CN108602035A - 微粒生产方法和设备 - Google Patents

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Abstract

提供了一种用于生产固体聚合物微粒的设备，所述设备包括：多个液体液滴生成器，其用于形成第一液体的液体液滴；以及喷嘴，其用于形成第二液体的射流，其中所述多个液体液滴生成器和所述喷嘴相对于彼此布置成使得在使用中，来自所述多个液体液滴生成器的液体液滴穿过气体进入所述第二液体的射流。还提供了一种用于生产固体微粒的方法，所述方法包括：提供包含溶质和溶剂的第一液体，所述溶质包括生物相容性聚合物，所述第一液体中的聚合物的浓度为至少10％w/v，'w'为所述聚合物的重量并且'v'为溶剂的体积；提供可操作以生成液体液滴的多个液体液滴生成器；提供第二液体的射流；致使所述多个液体液滴生成器形成所述第一液体的液体液滴；使所述液滴穿过气体以接触所述第二液体的射流以便致使所述溶剂离开所述液滴，从而形成固体微粒，所述溶剂在所述第二液体中的溶解度为每100ml第二液体至少5g溶剂，所述溶剂与所述第二液体大致上可溶混。

Description

微粒生产方法和设备
技术领域
本发明涉及用于制造聚合物微粒的设备和方法，所述聚合物微粒包括囊封药物有效载荷的微粒。
发明背景
用于生产聚合物微球体的方法和相关设备是已知的。在特定过程中，通过在严格控制的参数内使两种流体混在一起，从而引起去溶剂化过程，来实现凝固的微球体的形成。被称为“分散相”的流体1包含溶解在一种或多种溶剂中的生物相容性聚合物。这种组合形成了溶液，诸如活性药物成分(API)的有效载荷可以溶解到这种溶液中。分散相的液滴被喷射到被称为“连续相”的第二流体中。这些物质之间的接触开始一种过程，由此从聚合物和有效载荷中提取溶剂，从而在然后可被视为废液的液体中产生沉淀的携载有效载荷的聚合物微球体。在某些过程中，液滴喷射过程利用压电效应，由此压电晶体在施加电脉冲时发生变形。这种变形导致压力脉冲，从而迫使液滴从喷嘴被喷射并且一旦液滴已经被喷射还产生负压以吸入更多的流体。许多现成的装置利用这种原理来生成液滴，特别是在打印行业内。
US6,998,074描述了一种用于形成聚合物微球体的方法，其中在将喷墨打印头的孔口浸没在液体中的同时从孔口分配聚合物材料。
WO95/13176描述了一种用于从塑料液滴生产塑料颗粒的方法和装置。
WO2012/042273和WO2012/042274描述了用于制备囊封生物活性剂并且适合用于持续释放(例如，通过贮库注射)的固体珠粒的设备和方法。
WO2013/014466描述了一种用于将珠粒与载液分离的珠粒收集装置和方法。
对提供与先前描述的生产方法相比有所增加的生产量和/或效率的微粒生产方法和相关设备的需要仍然未被满足。以受控方式生产具有均匀性质的大量微粒，同时使废料最小化的能力对于例如制药工业的扩大来说将是合乎需要的。本发明寻求解决这些需求和其他需求。
发明简述
大体来说，本发明涉及一种用于生产聚合物微粒的设备和方法，其中多个液滴生成器(例如，液滴生成器的阵列)被配置来将液体液滴分配到第二液体(连续相)的共同流中。本发明人已经令人惊讶地发现：第二液体流不需要与导管或流动通道接触，而是可以采取射流(即，从喷嘴投射到周围介质中的流体的连贯流)的形式。此外，液滴可以被平行地分配，沿第二液体流的流动方向间隔开。先前描述的方法设想液滴生成器与流动通道之间的1:1关系。然而，本发明人已经通过实验发现：液滴在与第二液体发生接触时的沉淀是几乎即时的，并且直接沿着第二液体流的流线分配液滴(例如，使液滴生成器喷嘴板与第二液体的射流的流线对齐)在没有过度聚结的情况下实现微粒的形成，并且导致第二液体(连续相)的消耗的显著减少，这进而减少了方法的成本和废物。
因此，在本发明的第一方面中提供了一种用于生产固体聚合物微粒的设备，所述设备包括：
多个液体液滴生成器，其用于形成第一液体的液体液滴；以及
喷嘴，其用于形成第二液体的射流，
其中所述多个液体液滴生成器和所述喷嘴相对于彼此布置成使得在使用中，来自所述多个液体液滴生成器的液体液滴穿过气体进入所述第二液体的射流。
在一些情况下，所述多个液体液滴生成器包括可操作以生成液滴的至少一个压电部件。具体地，所述液滴生成器可能以按需喷出模式(drop-on-demand mode)来操作。所述设备还可以包括可操作以向所述压电部件供应电场的信号生成器。
在一些情况下，所述多个液体液滴生成器呈喷墨打印头的形式。
在一些情况下，所述多个液体液滴生成器各自包括液滴生成器出口，并且其中所述液滴生成器出口成一条线或一个阵列。具体地，液滴生成器出口的所述线或阵列可以大致平行于所述喷嘴的射流方向。在此上下文中，大致平行被认为意味着从平行偏移不超过30°，任选地从平行偏移不超过5°。偏移角度可以例如通过以下方式来确定：从上方观察设备(“鸟瞰图”)，并且考虑来自喷嘴的射流方向的线和由液滴生成器出口形成的线，并且假想地将这些线延伸到其交点。在一些情况下，从上方观察时，来自喷嘴的射流方向将与由液滴生成器出口形成的线对齐(图3中描绘了这种布置的实例)。
在一些情况下，液体液滴生成器出口的数量在5至2500的范围内，任选地是256、512或1024。具体地，液体液滴生成器出口的数量可以在100至1024的范围内。
在一些情况下，所述多个液体液滴生成器可操作以生成具有在1至100pL的范围内、任选地在5至50pL的范围内的单独液滴体积的液体液滴。
在一些情况下，所述多个液体液滴生成器可操作来以在0.1至100kHz、任选地在1至10kHz的范围内的频率生成液体液滴。
在一些情况下，所述设备还包括用于接收分散在液体射流中的固体微粒的微粒接收装置。具体地，所述微粒接收装置可以包括具有开口的导管，所述开口被布置成使得在使用中，所述第二液体的射流在所述液体液滴进入所述第二液体的射流的所述射流的区域下游进入所述开口。在一些情况下，所述微粒接收装置包括具有面向所述喷嘴的开口的管。所述管可以由柔性或刚性材料形成并且可以包括肘管弯头。通常，微粒接收装置能够将含微粒射流的大体水平运动转换成向下的垂直运动，以用于收集微粒和/或将微粒与第二液体分离。
在一些情况下，所述微粒接收装置包括可操作以从所述微粒接收装置移除流体的流体移除装置、以及可操作以从所述微粒接收装置移除微粒的微粒收集装置。
在一些情况下，所述设备还包括用于生成所述第二液体通过所述喷嘴的流的装置。具体地，用于生成流的所述装置可以包括用于产生所述液体的无脉冲流的调节的压力系统。在某些情况下，用于生成流的所述装置可以包括用于保存所述第二液体的储存器，所述储存器具有与所述喷嘴流体连通的出口。
在一些情况下，所述喷嘴的截面积在流动方向上减小，以便增加穿过喷嘴的液体的流速并且由此形成射流。
在一些情况下，所述设备还包括用于监测由所述多个液体液滴生成器生成的液体液滴的相机。可替代地或另外，所述设备还可以包括用于照亮由所述多个液体液滴生成器生成的液体液滴的光源。具体地，所述光源可以包括与所述多个液体液滴生成器电气上协调配合的LED闪光灯，使得在使用中，所述相机能够在喷射所述液体液滴之后的预定(但通常是用户可调整的)时间段捕获从所述多个液体液滴生成器喷射的液体液滴的图像。例如，所述LED闪光灯可以具有可调整的闪光灯延迟设置、可调整的闪光灯强度设置和/或可调整的脉冲宽度设置，由此允许调整在喷射所述液滴之后的所述预定时间段。
在一些情况下，所述设备还包括至少一个温度调节器，所述至少一个温度调节器用于控制进入所述多个液体液滴生成器的液体的温度和/或进入所述喷嘴的液体的温度。具体地，所述至少一个温度调节器可以包括第一冷却器，所述第一冷却器用于将进入所述多个液体液滴生成器的第一液体的温度控制在5℃至30℃、任选地在12℃至16℃或16℃至20℃的范围内。在某些情况下，所述至少一个温度调节器包括第二冷却器，所述第二冷却器用于将进入所述喷嘴的第二液体的温度控制在0℃至20℃、任选地在2℃至8℃或3℃至9℃的范围内。
在一些情况下，所述喷嘴被布置成使得在使用中，所述射流被引导以便限定在所述多个液体液滴生成器下方经过的水平线或弧。具体地，所述多个液体液滴生成器可以被布置成使得在使用中，所述液体液滴以初始速度和/或在重力的帮助下被向下喷射、通过所述气体、进入所述第二液体的射流中。所述多个液体液滴生成器可以被布置成使得在从上方观察时，多个液体液滴生成器的相应出口与所述喷嘴的射流方向对齐且在其上方。
在一些情况下，所述液体液滴生成器的出口以相等的间隔间隔开。具体地，相邻液体液滴生成器的出口可以间隔开0.1与0.2mm之间，这是在各个出口中心之间测得的。
在一些情况下，所述多个液体液滴生成器相对于所述喷嘴进行定位，使得液体液滴从液体液滴生成器的出口到所述射流的最近点的行进距离在2至10mm、任选地在4至6mm的范围内。
在第二方面中，本发明提供了一种用于生产固体微粒的方法，所述方法包括：
提供包含溶质和溶剂的第一液体，所述溶质包括生物相容性聚合物，所述第一液体中的聚合物浓度为至少10％w/v，'w'为所述聚合物的重量并且'v'为溶剂的体积，
提供可操作以生成液体液滴的多个液体液滴生成器，
提供第二液体的射流，
致使所述多个液体液滴生成器形成所述第一液体的液体液滴，
使所述液体液滴穿过气体以接触所述第二液体的射流以便致使所述溶剂离开所述液滴，从而形成固体微粒，
所述溶剂在所述第二液体中的溶解度为每100ml第二液体至少5g溶剂，所述溶剂与所述第二液体大致上可溶混。
在一些情况下，第一液体还包括期望被囊封在微粒内的至少一种(例如，1、2、3、4、5种或更多种不同的靶材料)靶材料(也被称为“有效载荷”)，所述靶材料作为颗粒或在溶液中被并入所述第一液体中。在某些情况下，所述靶材料包括药物活性剂或药物活性剂的前体。具体地，靶材料可以是用于治疗肿瘤、中枢神经系统(CNS)疾患、眼睛疾患、感染(例如，病毒、细菌或其他病原体)或炎性疾患(包括自身炎性疾患)的药物活性剂。
在一些情况下，靶材料可以是肽、激素治疗剂、化学治疗剂或免疫抑制剂。具体地，所述靶材料可以包括奥曲肽或其盐(例如，醋酸奥曲肽)、或者环孢素A或其盐。
在一些情况下，靶材料可以包括多个纳米颗粒。具体地，纳米颗粒可以具有(直接或经由一个或多个连接体)与其共价或非共价(例如，静电)结合的药物活性剂或药物活性剂的前体。例如，纳米颗粒可以例如如2015年11月11日提交的PCT/EP2015/076364(作为WO2016/075211 A1公开，其全部内容以引用的方式明确并入本文)中所述的。
在一些情况下，所述多个液体液滴生成器包括可操作以生成液滴的至少一个压电部件。具体地，所述液滴生成器可能以按需喷出模式来操作。
在一些情况下，所述多个液体液滴生成器的相应出口与所述第二液体的射流大致对齐，使得所述液体液滴沿着所述第二液体的射流平行间隔地接触所述第二液体的射流。
在一些情况下，所述液体液滴生成器出口的数量在5至2500的范围内，诸如100至1200，任选地是256、512或1024。
在一些情况下，液体液滴生成频率在0.1至100kHz、任选地在1至10kHz的范围内。
在一些情况下，液体液滴具有1至100pL、任选地20至60pL的单独液滴体积。
在一些情况下，固体微粒的平均最大尺寸(通常是直径)在1至200μm、任选地10至100μm或15至25μm或20至40μm的范围内。
在一些情况下，所述微粒的最大尺寸的变异系数是0.1或更小，所述变异系数是所述微粒的最大尺寸的标准偏差除以所述平均最大尺寸。本发明人已经发现，尽管本发明的方法的生产规模有所增加，但所得的微粒表现出优异的尺寸和形状均匀性，即，它们形成大致单分散的群体。
在一些情况下，所述微粒的最大尺寸与最小尺寸之比在2至1、任选地在1.1至1.01的范围内。具体地，微粒可以是大致球形的(“微球体”)。
在一些情况下，通过提供所述第二液体的连续、无脉冲流并且使第二液体的所述流穿过喷嘴来生成所述第二液体的射流，所述喷嘴致使可用于流动的截面积减小并且由此增加所述第二液体的流速，所述喷嘴终止于孔口，所述第二液体的射流从所述孔口冒出。
在一些情况下，所述第二液体的射流穿过气体(例如，空气)。
在一些情况下，所述第二液体的射流在其长度的至少一部分上不与任何壁或通道接触。这不同于先前描述的方法，在所述先前描述的方法中通常将连续相提供为通道或池(诸如敞顶式容器中的搅拌池)中的流。在特定实施方案中，所述射流的长度的不与任何壁或通道接触的所述部分包括接触区，所述接触区是所述液体液滴与所述射流进行接触的所述射流的区。
在一些情况下，所述液体液滴在接触所述第二液体的射流之前穿过气体(例如，空气)达1至100mm、任选地2至10mm的距离。
在一些情况下，所述第二液体的射流大致垂直于液滴喷射的方向并且大致平行于所述多个液体液滴生成器出口的纵向轴线流动。
在一些情况下，所述多个液体液滴生成器位于所述第二液体的射流上方，并且所述液体液滴以初始速度和/或在重力的帮助下朝向所述第二液体的射流向下喷射。
在一些情况下，多个液体液滴生成器同时从其相应的出口分配液体液滴。具体地，液体液滴可以在接触所述第二液体的射流之前平行地穿过气体。
在一些情况下，所述第二液体的射流的流速和液体液滴生成的所述频率被选择为使得所述液体液滴和/或所述固体微粒不会聚结。具体地，所述第二液体的射流的流率可以在10至500毫升/分钟、诸如20至200毫升/分钟或20至100毫升/分钟的范围内。
在一些情况下，在无菌条件下、任选地在层流柜内进行所述方法。当靶材料是药物时和/或当微粒意图用于治疗或其他临床用途时，这是特别合适的。在层流柜中进行所述方法的情况下，所述多个液体液滴生成器和所述第二液体的射流的相对位置可以被选择以考虑到层流柜的空气流的方向和速度，由此致使所述液体液滴接触所述第二液体的射流。
在一些情况下，本发明的方法还包括在已经生成至少一个液体液滴之后的预定时间点捕获所述液体液滴中的至少一个的一个或多个图像。具体地，所述方法还可以包括从所述一个或多个图像推导出至少一个液体液滴性质，所述至少一个液体液滴性质选自由以下各项组成的组：液滴速度、液滴体积、液滴半径和液滴从其初始轨迹的偏移。以此方式，可以整合或反馈对液滴性质的监测(包括连续实时监测)，以便在必要时调整一个或多个方法参数，诸如液滴生成频率、第二液体的射流的流率、或第一液体和/或第二液体的温度，以便控制所生产的微粒的尺寸和其他性质。
在一些情况下，进入所述多个液体液滴生成器的第一液体的温度在5℃至30℃的范围内、任选地在12℃至16℃或16℃至20℃的范围内。
在一些情况下，进入所述喷嘴的第二液体的温度在0℃至20℃的范围内、任选地在2℃至8℃或3℃至9℃的范围内。
在一些情况下，溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)。
在一些情况下，第二液体包括水和醇(例如，叔丁醇)或水和除醇以外的水溶性有机化合物的混合物。具体地，第二液体可以是15％w/w的叔丁醇水溶液。
在一些情况下，所述聚合物包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚己内酯、聚酸酐和/或乳酸和乙醇酸的共聚物，或者是所述聚合物或共聚物的任意组合。具体地，聚合物可以包括：Resomer RG752H、Purasorb PDL 02A、Purasorb PDL 02、Purasorb PDL 04、PurasorbPDL 04A、Purasorb PDL 05、Purasorb PDL 05A、Purasorb PDL 20、Purasorb PDL 20A；Purasorb PG 20；Purasorb PDLG 5004、Purasorb PDLG 5002、Purasorb PDLG 7502、Purasorb PDLG 5004A、Purasorb PDLG 5002A、Resomer RG755S、Resomer RG503、ResomerRG502、Resomer RG503H、Resomer RG502H、Resomer RG752或其任何组合。
在一些情况下，所述方法还包括通过将所述固体微粒与所述第二液体分离来收集所述固体微粒。具体地，所述方法还可以包括使所述微粒经受一个或多个生产后的处理步骤，所述一个或多个生产后的处理步骤选自由以下各项组成的组：洗涤、加热、干燥、冷冻干燥和灭菌。
在一些情况下，所述方法还包括将所述微粒配制或包装成药物组合物或递送形式。例如，微粒可以与药学上可接受的载体、稀释剂或运载体组合。在一些实施方案中，所述药物组合物或递送形式可以是贮库注射。
在一些情况下，本发明的第二方面的方法采用根据本发明的第一方面的设备。
在第三方面中，本发明提供了通过本发明的第二方面的方法来生产或可生产的微粒。
在第四方面中，本发明提供了包括本发明的第三方面的多个微粒和药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂、盐和/或溶液的药物组合物。
在第五方面中，本发明提供了包括悬浮在液体中的多个固体聚合物微粒的液体流，其中所述液体流的流率在0.8cm3/s至5cm3/s的范围内，并且所述液体流中的微粒的密度在100000个微粒/cm3至750000微粒/cm3的范围内。这可以例如通过使液体流具有在50毫升/分钟至300毫升/分钟之间的流率并且从512个液体液滴生成器出口中的每一个以1000Hz至6000Hz的射速将其喷射到流液体液滴中来提供。液体液滴通过去溶剂化方法(参见上文)凝固并且每秒提供512000至3072000个微粒，所述微粒由液体流的流携载。流中的微粒的相对高密度导致更有效率的微粒生产，同时减少连续相的废物。
本发明的这个方面的液体流的微粒可以是如结合本发明的第二方面所定义的。具体地，所述微粒可以囊封靶材料，所述靶材料选自由以下各项组成的组：
(i)药物活性剂或药物活性剂的前体；
(ii)用于治疗肿瘤、中枢神经系统(CNS)疾患、眼睛疾患、感染或炎性疾患的药物活性剂；
(iii)肽、激素治疗剂、化学治疗剂或免疫抑制剂；以及
(iv)多个纳米颗粒。靶材料的具体实例包括奥曲肽或其盐(例如，醋酸奥曲肽)和环孢菌素A或其盐。
在一些情况下，所述固体微粒的平均最大尺寸在1至200μm、任选地10至100μm或15至25μm或20至40μm的范围内。所述微粒的最大尺寸的变异系数可以是0.1或更小，所述变异系数是所述微粒的最大尺寸的标准偏差除以所述平均最大尺寸。所述微粒的最大尺寸与最小尺寸之比可以在2至1、任选地在1.1至1.01的范围内。所述微粒可以是大致球形的。
在一些情况下，液体流可以呈射流的形式。射流可以是如结合本发明的第二方面所定义的。在一些情况下，本发明的这个方面的液体流可以是使用根据本发明第一方面的设备来生产的或可生产的。
本发明包括所描述的方面和优选特征的组合，除非这种组合明显是不允许的或者被陈述为要明确避免的。本发明的这些和另外的方面和实施方案在下面参照所附实施例和附图更详细地进行描述。
附图简述
图1示出去溶剂化过程的图解(未按比例)，通过所述过程，溶剂从与连续相接触的液体液滴中扩散出来，由此产生固体微球体。
图2示出压电液滴生成器(打印头)的示意图。
图3示出本发明的设备实施方案的示意图。
发明详述
在描述本发明时，将采用以下术语，并且所述术语意图如下文所指示的加以定义。
微粒
根据本发明的微粒可以呈固体珠粒的形式。如本文结合微粒或珠粒所使用的，固体意图包含凝胶。如本文所使用的微粒具体包括微米级(直径通常是从1μm一直到999μm)的任何聚合物微粒或珠粒。微粒可以具有大致球形的几何形状(在本文中也称为“微球体”)。具体地，微粒的最长尺寸与最短尺寸之比可以不超过5、4、3、2、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.05，或不超过1.01。
射流
如本文所使用，“射流”是从喷嘴或孔投射到周围介质中的流体的连贯流。具体地，第二液体(连续相)的射流可以是从喷嘴投射到气体(通常为空气)中的第二液体的连贯流。射流可以限定流动路径，其至少一部分不与任何固体壁、导管或通道接触。射流可以限定与从多个液滴生成器分配的液体液滴的一个或多个路径相交的流动路径(例如，线或弧)。例如，射流可以是在多个液滴生成器下方穿过空气的第二液体流，由此从液滴生成器分配的液体液滴在重力的帮助下穿过气体进入第二液体流并且由所述第二液体流携载。通常，第二液体的表面张力有助于使射流呈连贯流的形式。在一些情况下，射流具有大体圆形的截面。然而，特别考虑了其他截面形状(例如，扁平的或椭圆状的)并且可以例如通过特定的喷嘴形状来提供其他截面形状。
生物相容性聚合物
聚合物通常是生物相容性聚合物。“生物相容性”通常被认为是指与活的细胞、组织、器官或系统相容，并且受到损伤、毒性或被免疫系统排斥的风险是最小的或没有。可使用的聚合物的实例是：聚丙交酯(具有各种端基)，诸如Purasorb PDL 02A、Purasorb PDL02、Purasorb PDL 04、Purasorb PDL 04A、Purasorb PDL 05、Purasorb PDL 05A、PurasorbPDL 20、Purasorb PDL 20A；聚乙交酯(具有多种端基)，诸如Purasorb PG 20；聚己内酯；聚酐、以及乳酸和乙醇酸的共聚物(可以包括各种端基、L：G比和分子量)，诸如Purasorb PDLG5004、Purasorb PDLG 5002、Purasorb PDLG 7502、Purasorb PDLG 5004A、Purasorb PDLG5002A、resomer RG755S、Resomer RG503、Resomer RG502、Resomer RG503H、ResomerRG502H、RG752、RG752H或其组合。在一些情况下，优选的是,溶质大致不溶于水(使用水作为第二液体是方便的)。如果第二液体包括水，则优选的是，溶剂是水溶性有机溶剂，诸如二甲基亚砜(DMSO)、n-甲基吡咯烷酮、六氟异丙醇、四氢呋喃聚乙二醇醚、PEG200和PEG400。
聚合物的重均分子量(MW)可以是4至700k道尔顿，特别是在聚合物包括聚(α-羟基)酸的情况下。如果聚合物包括乳酸和乙醇酸的共聚物(通常称为“PLGA”)，则所述聚合物可具有4至120k道尔顿，优选地是4至15k道尔顿的重均分子量。
如果聚合物包括聚丙交酯，则所述聚合物可具有4至700k道尔顿的重均分子量。
聚合物可以具有0.1-2dl/g的特性粘度，特别是在聚合物包括聚(α-羟基)酸的情况下。如果聚合物包括乳酸和乙醇酸的共聚物(通常称为“PLGA”)，则所述聚合物可以具有0.1至1dl/g，并且任选地是0.14至0.22dl/g的特性粘度。如果聚合物包括聚丙交酯，则所述聚合物可以具有0.1至2dl/g，并且任选地是0.15至0.25dl/g的特性粘度。如果聚合物包括聚乙交酯，则所述聚合物可以具有0.1至2dl/g，并且任选地是1.0至1.6dl/g的特性粘度。优选的是，第一液体包括期望被囊封在固体微粒内的靶材料。然而，本文中特别考虑的是，本发明的方法在某些情况下可以不包括靶材料。例如，所述方法可用于生产安慰剂微粒，例如用作实验或临床试验中的阴性对照。
靶材料
靶材料(也称为“有效载荷”)可以作为颗粒并入第一液体中或可以溶解。靶材料可以包括药物活性剂，或者可以是药物活性剂的前体。在一些情况下，靶材料包括用于治疗肿瘤、中枢神经系统(CNS)疾患、眼睛疾患、感染或炎性疾患的药物活性剂或其前体(例如，前药)。在一些情况下，靶材料可以包括肽、激素治疗剂、化学治疗剂或免疫抑制剂。在某些情况下，所述靶材料包括多个纳米颗粒(例如，金纳米颗粒)。当存在时，此类纳米颗粒可以具有与其共价或非共价结合的药物活性剂或其前体。
药物活性剂的实例包括例如适合用于胃肠外递送的任何药剂，包括但不限于催孕药、激素治疗剂、蛋白质治疗剂、抗感染药、抗生素、抗真菌剂、癌症药物、止痛药、疫苗、CNS药物和免疫抑制剂。具体实例包括奥曲肽或其盐(例如，醋酸奥曲肽)和环孢菌素A或其盐。
在例如具有不良水溶性、高毒性、不良吸收特性的药物的情况下，在聚合物微粒中递送药物(特别是通过控释的胃肠外递送、玻璃体内递送或颅内递送)具有特别的优点，尽管本发明不限于与此类药剂一起使用。例如，活性剂可以是小分子药物，或更复杂的分子(诸如聚合物分子)。药物活性剂可以包括肽剂。术语“肽剂”包括通常一般称为“肽”、“寡肽”、“多肽”和“蛋白质”的聚(氨基酸)。这个术语还包括肽剂类似物、衍生物、酰化衍生物、糖基化衍生物、聚乙二醇化衍生物、融合蛋白等。可在本发明的方法中使用的肽剂包括(但不限于)酶、细胞因子、抗体、疫苗、生长激素和生长因子。
与聚合物的重量相比，可能以2-60％w/w、任选地5至40％w/w、进一步任选地5至30％w/w、以及更任选地5-15％w/w的量提供靶材料(特别是在药物活性剂或其前体的情况下)。
如果靶材料包括肽剂，则第一液体可以包括一种或多种三级结构变更抑制剂。三级结构变更抑制剂的实例是：糖类、包括糖类部分的化合物、多元醇(诸如乙二醇、甘露醇、乳糖醇和山梨醇)、固体或溶解的缓冲剂(诸如碳酸钙和碳酸镁)和金属盐(诸如CaCl2、MnCl2、NaCl和NiCl2)。第一液体可以包括高达25％w/w的三级结构变更抑制剂，所述三级结构变更抑制剂的重量百分比被计算为聚合物的重量的百分比。例如，第一液体可包括0.1至10％w/w(任选地1至8％w/w和进一步任选地3至7％w/w)的金属盐、以及0.1至15％w/w(任选地0.5至6％w/w和进一步任选地1至4％w/w)的多元醇。
第二液体
第二液体(在本文中也称为“连续相”)可以包含溶质(通常为聚合物)大致不溶于其中的任何液体。这种液体有时被称为“反溶剂”。例如合适的液体可以包括：水、甲醇、乙醇、丙醇(例如，1-丙醇、2-丙醇)，丁醇(例如，1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇)、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和高级醇；二乙醚、甲基叔丁基醚、二甲醚、二丁醚、简单烃，包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、环庚烷、辛烷、环辛烷和高级烃。如果需要，可以使用液体混合物。
第二液体优选地包括水，任选地具有一种或多种表面活性剂，例如醇，诸如甲醇、乙醇、丙醇(例如，1-丙醇、2-丙醇)、丁醇(例如，1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇)、异丙醇、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60和聚山梨醇酯80。表面活性剂(诸如醇)减小接收液滴的第二液体的表面张力，这减少了液滴在其撞击第二液体时的变形，从而减小形成非球形液滴的可能性。在从液滴中快速提取溶剂时这是特别重要的。如果第二液体包括水和一种或多种表面活性剂，则第二液体可以包括1至95％v/v、任选地1至30％v/v、任选地1至25％v/v、进一步任选地5％至20％v/v、以及更进一步任选地10至20％v/v的表面活性剂含量。表面活性剂的％体积是相对于第二液体的体积来计算的。
打印头
如本文所使用的，“打印头”或“喷墨打印头”可以是通常用于喷墨打印或喷墨材料沉积的部件，这个部件包括：一个或多个腔室，其充当用于将要喷射的流体的储存器；以及至少两个喷嘴，通过所述至少两个喷嘴，借助于以按需喷出模式操作的压电材料所施加的力来喷射流体的液滴。喷墨打印头的喷嘴可能布置成规则图案，诸如单行或具有多于一行的阵列。喷墨打印头可以是“按原样”使用的市售“现有”喷墨打印头，或者可以适于在本发明的微粒生成方法中使用，或者可以被定制以在本发明的微粒生成方法中使用。用于根据本发明来使用的打印头的实例是Konica Minolta 512LH打印头，例如，KM512LH-010532。
出于所有目的，WO2012/042274、WO 2012/042273和WO 2013/014466的全部内容以引用的方式明确并入本文。
下文以举例的方式呈现并且不应被解释为对权利要求书的范围的限制。
实施例
实施例1-微球体生成
本发明旨在提供活性药物化合物在聚合物微球体内的一致且精确的囊封，所述聚合物微球体被设计成以受控方式在很长的一段时间内将药物释放到体内。
本实施例采用按需喷出的喷墨技术来产生皮升(pL)范围内的液滴。所述技术已经被证明跨多个喷嘴以若干kHz的频率产生离散的、可重复的液滴。通过调整所供应的电场的量值和持续时间来实现压力脉冲的优化。还可以控制喷嘴板处的温度以便改变喷射点处的流体的粘度。
使用由ImageXpert供应的先进观察系统(“JetXpert”)来跟踪液滴形成。所述系统包括相机和LED闪光灯，所述LED闪光灯在每次激发信号(5伏的P-P方波，50％占空比)被发送到液滴生成器的致动器时被触发。结果是在喷射后的预定时间段内的喷射液滴的静态单色图像，这个图像在预定时间内刷新，从而允许监测可能脱离规格的液滴。这个时间段被称为闪光灯延迟并且可以由方法操作者输入到软件中。延迟是可变的，并且因此整个液滴形成周期是可追踪的。所述系统允许通过以纳秒分配开始值、结束值和步长来观察“运动中”的液滴，这进而自动开始增加闪光灯延迟以跟随液滴形成和喷射路径直到预设终止点。
观察系统可以被校准以允许用户确定喷射液滴的重要性质；即，速度(米/秒)、体积(pL)、半径(μm)以及它与其原始轨迹的偏差(各个值是通过平均值、标准偏差、最小值和最大值来提供的)。这些数据可以被自动记录在电子表格中以充当批记录。未记录数据时也可能会拍摄图像和视频。
第二流体横穿生成器的下侧。液滴最初被喷射到空气中，然后被流体的水平交叉流(即，射流)捕获，从而在一个流中收集来自所有喷嘴的所有液滴。
如图3所示，液滴生成器下方的流是层流(即，第二液体的射流限定了在液滴生成器下方经过的大体水平的线或弧)。本发明人已经设计一种喷嘴，其可用于流动的圆形截面积骤然减小。这用于增加紧接在生成器下方的区域中的流速，目的是确保喷射液滴不会聚结。射流的速度使得液滴立即从它们后面的液滴的路径被移除。连续、无脉冲流由调节的压力系统提供。
逻辑将表明，避免聚结的最佳方式将是提供与生成器的喷嘴板成90°的宽流动通道。然而，本发明人已经通过实验发现：沉淀是几乎即时的，并且直接沿着喷嘴板的线的射出导致连续相的消耗的显著减少，这进而减少了方法的成本和废物。
连续相喷嘴安装在由本发明人设计的订制支架上，所述支架附接到到定制的外观就绪的框架，JetXpert外围设备进而附接到所述框架。在液滴生成器的另一侧上与喷嘴直接相对的是接收肘管，其用于捕获现在包含凝固球体的流。
两种过程流体的温度都由可编程的冷却系统控制。反溶剂在反溶剂喷嘴的上游处对齐地冷却。在其接触点处，连续相是3-9℃。分散相保持在约16℃以便维持载药制剂的稳定性，而且还避免了在通过灌注和真空变化进行搅动时发生冻结。
与WO2012/042273和WO2012/042274中描述的每通道单液滴生成器喷嘴的方法相比，发现上述的微粒生成方法每单位时间产生更大数量的微粒，并且每个产生的微粒需要相对更低体积的反溶剂。例如，当采用具有512个液体液滴生成器出口并且射速为2000至6000Hz的喷墨打印头时，所产生的微粒的数量在每秒1024000至3072000个微粒的范围内。因此，上述方法为工业规模生产和提高的效率提供了更大可能性。包含所形成的固体微粒的液体流具有更大的微粒密度，使得对于给定数量的所生产微粒，存在更低水平的连续相废物。然而，发现所生产的微粒表现出优异的均匀性，即，它们是高度单分散的。
实施例2-装载奥曲肽的微粒
以上在实施例1中描述的微粒生产方法的具体实施例是现在描述的装载奥曲肽的微球体(Q-OctreotideTM)的生产。
奥曲肽(也被称为诺华制药公司的商标名称)是在药理学上模拟生长抑素的八肽。奥曲肽具有以下化学结构：
奥曲肽用于治疗：产生肿瘤的生长激素(肢端肥大症和巨人症)、分泌促甲状腺激素的垂体肿瘤(促甲状腺素瘤)、与类癌综合征相关联的腹泻和潮红发作、以及血管活性肠肽分泌性肿瘤(VIPomas)患者的腹泻。
材料
方法
主要配方由以下各项组成：
Resomer RG752H
醋酸奥曲肽
DMSO
活性溶液维持在12-16℃。
抗溶剂
15％w/w的叔丁醇。
分配液滴
以设置为4kHz的频率运行KM512LH头。
抗溶剂流
125毫升/分钟，2-8℃。
使用珠粒收集器(参见WO2013/014466)对装载奥曲肽的微球体进行收集、洗涤、冷冻干燥并最终灭菌(例如，使用γ射线或电子束灭菌)。
装载奥曲肽的微球体被确定为单分散的并且适合于缓释药物用途。
本文引用的所有参考文献的全部内容出于所有目的以引用的方式并入本文，其程度就如同已特别且个别地指示将各个别公布或专利或专利申请的全部内容以引用的方式并入本文一般。
本文描述的具体实施方案是以举例的方式而不是限制的方式提供的。本文中的任何子标题仅为了方便而被包括，并且不应被解释为以任何方式限制本公开。

Claims (84)

1.一种用于生产固体聚合物微粒的设备，所述设备包括：
多个液体液滴生成器，其用于形成第一液体的液体液滴；以及
喷嘴，其用于形成第二液体的射流，
其中所述多个液体液滴生成器和所述喷嘴相对于彼此布置成使得在使用中，来自所述多个液体液滴生成器的液体液滴穿过气体进入所述第二液体的射流。
2.根据权利要求1所述的设备，其中所述多个液体液滴生成器包括可操作以生成液滴的至少一个压电部件。
3.根据权利要求2所述的设备，其中所述液滴生成器以按需喷出模式来操作。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的设备，其还包括可操作以向所述压电部件供应电场的信号生成器。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的设备，其中所述多个液体液滴生成器呈喷墨打印头的形式。
6.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述多个液体液滴生成器各自包括液滴生成器出口，并且其中所述液滴生成器出口成一条线或一个阵列。
7.根据权利要求6所述的设备，其中液滴生成器出口的所述线或阵列大致平行于所述喷嘴的射流方向。
8.根据权利要求7所述的设备，其中大致平行意味着从平行偏移不超过30°，任选地从平行偏移不超过5°。
9.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中液体液滴生成器出口的数量在5至2500的范围内，任选地是256、512或1024。
10.根据权利要求9所述的设备，其中液体液滴生成器出口的所述数量在100至1024的范围内。
11.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述多个液体液滴生成器可操作以产生具有在1至100pL的范围内、任选地在5至50pL的范围内的单独液滴体积的液体液滴。
12.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中在使用中，所述多个液体液滴生成器可操作来以在0.1至100kHz、任选地在1至10kHz的范围内的频率产生液体液滴。
13.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其还包括用于接收分散在液体的射流中的固体微粒的微粒接收装置。
14.根据权利要求13所述的设备，其中所述微粒接收装置包括具有开口的导管，所述开口被布置成使得在使用中，所述第二液体的射流在所述液体液滴进入所述第二液体的射流的所述射流的区域下游进入所述开口。
15.根据权利要求14所述的设备，其中所述微粒接收装置包括具有面向所述喷嘴的开口的管，所述管包括肘管弯头和/或由柔性或刚性管材料形成。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的设备，其中所述微粒接收装置包括可操作以从所述微粒接收装置移除流体的流体移除装置、以及可操作以从所述微粒接收装置移除微粒的微粒收集装置。
17.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其还包括用于生成通过所述喷嘴的液体的流的装置。
18.根据权利要求17所述的设备，其中用于生成流的所述装置包括用于产生液体的无脉冲流的调节的压力系统。
19.根据权利要求17或权利要求18所述的设备，其中用于生成流的所述装置包括用于保存流体的储存器，所述储存器具有与所述喷嘴流体连通的出口。
20.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述喷嘴的截面积在流动方向上减小，以便增加液体穿过所述喷嘴的流速并且由此形成射流。
21.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其还包括用于监测由所述多个液体液滴生成器生成的液体液滴的相机。
22.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其还包括用于照亮由所述多个液体液滴生成器生成的液体液滴的光源。
23.根据从属于权利要求21的权利要求22所述的设备，其中所述光源包括与所述多个液体液滴生成器电气上协调配合的LED闪光灯，使得在使用中，所述相机能够在喷射所述液体液滴之后的预定时间段捕获从所述多个液体液滴生成器喷射的液体液滴的图像。
24.根据权利要求23所述的设备，其中所述LED闪光灯具有可调整的闪光灯延迟设置、可调整的闪光灯强度设置和/或可调整的脉冲宽度设置，由此允许调整在喷射所述液滴之后的所述预定时间段。
25.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其还包括至少一个温度调节器，所述至少一个温度调节器用于控制进入所述多个液体液滴生成器的液体的温度和/或进入所述喷嘴的液体的温度。
26.根据权利要求25所述的设备，其中所述至少一个温度调节器包括第一冷却器，所述第一冷却器用于将进入所述多个液体液滴生成器的所述第一液体的温度控制在5℃至30℃、任选地在12℃至16℃或16℃至20℃的范围内。
27.根据权利要求25或权利要求26所述的设备，其中所述至少一个温度调节器包括第二冷却器，所述第二冷却器用于将进入所述喷嘴的所述第二液体的温度控制在0℃至20℃、任选地在2℃至8℃或3℃至9℃的范围内。
28.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述喷嘴被布置成使得在使用中，所述射流被横向引导以便限定在所述多个液体液滴生成器下方经过的水平线或弧。
29.根据权利要求28所述的设备，其中所述多个液体液滴生成器被布置成使得在使用中，所述液体液滴以初始速度和/或在重力的帮助下被向下喷射、通过所述气体、进入所述第二液体的射流中。
30.根据权利要求29所述的设备，其中所述多个液体液滴生成器被布置成使得在从上方观察时，所述多个液体液滴生成器的相应出口在所述喷嘴的所述射流方向上方并与其对齐。
31.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述液体液滴生成器的所述出口以相等的间隔间隔开。
32.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中相邻液体液滴生成器的所述出口间隔开0.1和0.2mm之间，这是在各个出口中心之间测得的。
33.根据前述权利要求中任一项所述的设备，其中所述多个液体液滴生成器相对于所述喷嘴进行定位，使得液体液滴从液体液滴生成器的出口到所述射流的行进距离在2至10mm的范围内。
34.一种用于生产固体微粒的方法，所述方法包括：
提供包含溶质和溶剂的第一液体，所述溶质包括生物相容性聚合物，所述第一液体中的聚合物的浓度为至少10％w/v，'w'为所述聚合物的重量并且'v'为所述溶剂的体积，
提供可操作以生成液体液滴的多个液体液滴生成器，
提供第二液体的射流，
致使所述多个液体液滴生成器形成所述第一液体的液体液滴，
使所述液滴穿过气体以接触所述第二液体的所述射流以便致使所述溶剂离开所述液滴，从而形成固体微粒，
所述溶剂在所述第二液体中的溶解度为每100ml第二液体至少5g溶剂，所述溶剂与所述第二液体大致上可溶混。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述第一液体还包括期望被囊封在所述微粒内的靶材料，所述靶材料作为颗粒或在溶液中被并入所述第一液体中。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述靶材料包括药物活性剂或药物活性剂的前体。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述靶材料包括用于治疗肿瘤、中枢神经系统(CNS)疾患、眼睛疾患、感染或炎性疾患的药物活性剂。
38.根据权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述靶材料包括肽、激素治疗剂、化学治疗剂或免疫抑制剂。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述靶材料包括奥曲肽或其盐、或者环孢素A或其盐。
40.根据权利要求35至39中任一项所述的方法，其中所述靶材料包括多个纳米颗粒。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述纳米颗粒具有与其共价或非共价结合的药物活性剂或药物活性剂的前体。
42.根据权利要求34至41中任一项所述的方法，其中所述多个液体液滴生成器包括可操作以生成液滴的至少一个压电部件。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述液滴生成器以按需喷出模式来操作。
44.根据权利要求34至43中任一项所述的方法，其中所述多个液体液滴生成器的相应出口与所述第二液体的射流大致对齐，使得所述液体液滴沿着所述第二液体的射流平行间隔地接触所述第二液体的射流。
45.根据权利要求34至44中任一项所述的方法，其中液体液滴生成器出口的数量在5至2500的范围内，任选地是256、512或1024。
46.根据权利要求34至45中任一项所述的方法，其中液体液滴生成的频率在0.1至100kHz、任选地在1至10kHz的范围内。
47.根据权利要求34至46中任一项所述的方法，其中所述液体液滴具有1至100pL、任选地20至60pL的单独液滴体积。
48.根据权利要求34至47中任一项所述的方法，其中所述固体微粒的平均最大尺寸在1至200μm、任选地10至100μm或15至25μm或20至40μm的范围内。
49.根据权利要求34至48中任一项所述的方法，其中所述微粒的最大尺寸的变异系数是0.1或更小，所述变异系数是所述微粒的最大尺寸的标准偏差除以所述平均最大尺寸。
50.根据权利要求34至49中任一项所述的方法，其中所述微粒的最大尺寸与最小尺寸之比在2至1、任选地在1.1至1.01的范围内。
51.根据权利要求34至50中任一项所述的方法，其中所述微粒是大致球形的。
52.根据权利要求34至51中任一项所述的方法，其中通过提供所述第二液体的连续、无脉冲流并且使第二液体的所述流穿过喷嘴来生成所述第二液体的射流，所述喷嘴致使可用于流动的截面积减小并且由此增加所述第二液体的流速，所述喷嘴终止于孔口，所述第二液体的射流从所述孔口冒出。
53.根据权利要求34至52中任一项所述的方法，其中所述第二液体的射流穿过气体。
54.根据权利要求52或权利要求53所述的方法，其中所述第二液体的射流在其长度的至少一部分上不与任何壁或通道接触。
55.根据权利要求54所述的方法，其中所述射流的长度的不与任何壁或通道接触的所述部分包括接触区，所述接触区是所述液体液滴与所述射流进行接触的所述射流的区。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述液体液滴在接触所述第二液体的射流之前穿过气体达1至100mm、任选地10至50mm的距离。
57.根据权利要求34至56中任一项所述的方法，其中所述第二液体的射流大致垂直于液滴喷射的方向、并且大致平行于所述多个液体液滴生成器出口的纵向轴线流动。
58.根据权利要求34至57中任一项所述的方法，其中所述多个液体液滴生成器位于所述第二液体的射流上方，并且所述液体液滴以初始速度和/或在重力的帮助下朝向所述第二液体的射流向下喷射。
59.根据权利要求34至58中任一项所述的方法，其中所述多个液体液滴生成器同时从其相应的出口分配液体液滴，并且其中所述液体液滴在接触所述第二液体的射流之前平行地穿过气体。
60.根据权利要求34至59中任一项所述的方法，其中所述第二液体的射流的所述流速和液体液滴生成的所述频率被选择为使得所述液体液滴和/或所述固体微粒不会聚结。
61.根据权利要求34至60中任一项所述的方法，其中所述方法在无菌条件下、任选地在层流柜内进行。
62.根据权利要求34至61中任一项所述的方法，其中所述第二液体的射流的流率在10至500毫升/分钟、任选地20至200毫升/分钟或20至100毫升/分钟的范围内。
63.根据权利要求61所述的方法，其中所述多个液体液滴生成器和所述第二液体的射流的相对位置被选择以考虑到所述层流柜的空气流的方向和速度，由此致使所述液体液滴接触所述第二液体的射流。
64.根据权利要求34至63中任一项所述的方法，其还包括在已经生成所述至少一个液体液滴之后的预定时间点捕获所述液体液滴中的至少一个的一个或多个图像。
65.根据权利要求64所述的方法，其还包括从所述一个或多个图像推导出至少一个液体液滴性质，所述至少一个液体液滴性质选自由以下各项组成的组：液滴速度、液滴体积、液滴半径和液滴从其初始轨迹的偏移。
66.根据权利要求34至65中任一项所述的方法，其中进入所述多个液体液滴生成器的所述第一液体的温度在5℃至30℃的范围内、任选地在12℃至16℃或16℃至20℃的范围内。
67.根据权利要求34至66中任一项所述的方法，其中进入所述喷嘴的所述第二液体的温度在0℃至20℃的范围内、任选地在2℃至8℃或3℃至9℃的范围内。
68.根据权利要求34至67中任一项所述的方法，其中所述溶剂包括二甲基亚砜(DMSO)。
69.根据权利要求34至68中任一项所述的方法，其中所述第二液体包括：
水和醇的混合物，任选地是10％至20％w/w的叔丁醇水溶液；或者
水和除醇以外的水溶性有机化合物。
70.根据权利要求34至69中任一项所述的方法，其中所述聚合物包括聚(丙交酯)、聚(乙交酯)、聚己内酯、聚酸酐和/或乳酸和乙醇酸的共聚物，或者是所述聚合物或共聚物的任意组合。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述聚合物包括：Resomer RG752H、PurasorbPDL 02A、Purasorb PDL 02、Purasorb PDL 04、Purasorb PDL 04A、Purasorb PDL 05、Purasorb PDL 05A、Purasorb PDL 20、Purasorb PDL 20A；Purasorb PG 20；PurasorbPDLG 5004、Purasorb PDLG 5002、Purasorb PDLG 7502、Purasorb PDLG 5004A、PurasorbPDLG 5002A、Resomer RG755S、Resomer RG503、Resomer RG502、Resomer RG503H、ResomerRG502H、Resomer RG752或其任何组合。
72.根据权利要求34至72中任一项所述的方法，其中所述方法还包括通过将所述固体微粒与所述第二液体分离来收集所述固体微粒。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述方法还包括使所述微粒经受一个或多个生产后的处理步骤，所述一个或多个生产后的处理步骤选自由以下各项组成的组：洗涤、加热、干燥、冷冻干燥和灭菌。
74.根据权利要求72或权利要求73所述的方法，其中所述方法还包括将所述微粒配制或包装成药物组合物或递送形式。
75.根据权利要求74所述的方法，其中所述药物组合物或递送形式包括贮库注射。
76.根据权利要求34至75中任一项所述的方法，其中所述方法采用根据权利要求1至33中任一项所述的设备。
77.一种微粒，其通过根据权利要求34至76中任一项所述的方法来生产。
78.一种药物组合物，其通过根据权利要求74或权利要求75所述的方法来生产。
79.一种液体流，其包括悬浮在所述液体中的多个固体聚合物微粒，其中所述液体流的流率在0.8cm3/s至5cm3/s的范围内，并且所述液体流中的微粒的密度在100000个微粒/cm3至750000个微粒/cm3的范围内。
80.根据权利要求79所述的液体流，其中所述微粒囊封靶材料，所述靶材料选自由以下各项组成的组：
(i)药物活性剂或药物活性剂的前体；
(ii)用于治疗肿瘤、中枢神经系统(CNS)疾患、眼睛疾患、感染或炎性疾患的药物活性剂；
(iii)肽、激素治疗剂、化学治疗剂或免疫抑制剂；以及
(iv)多个纳米颗粒。
81.根据权利要求80所述的液体流，其中所述靶材料包括奥曲肽或其盐、或者环孢素A或其盐。
82.根据权利要求79至81中任一项所述的液体流，其中：
(i)所述固体微粒的平均最大尺寸在1至200μm、任选地10至100μm、15至25μm或20至40μm的范围内；
(ii)所述微粒的最大尺寸的变异系数是0.1或更小，所述变异系数是所述微粒的最大尺寸的标准偏差除以所述平均最大尺寸；
(iii)所述微粒的最大尺寸与最小尺寸之比在2至1、任选地在1.1至1.01的范围内；且/或
(iv)所述微粒是大致球形的。
83.根据权利要求79至82中任一项所述的液体流，其中所述流呈现射流的形式。
84.根据权利要求79至83中任一项所述的液体流，其中所述流由根据权利要求1至33中任一项所述的设备产生。
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