CN103269783B - 用于制造固体珠粒的设备和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制造固体珠粒的设备，该设备包括至少一个液体液滴发生器，该液体液滴发生器可操作用于产生包括溶解到溶剂中的溶质的液滴，以及至少一个流动通道，用于运载第二液体，所述至少一个液体液滴发生器和所述至少一个流动通道相对于彼此间隔开，使得在使用时，穿过气体的液体液滴进入所述流体通道中的第二液体，溶剂可溶解到第二液体中，引起溶剂脱离液滴，从而形成固体珠粒。本发明还提供了一种制造所述固体珠粒的方法。

Description

用于制造固体珠粒的设备和方法
技术领域
本发明涉及一种制造固体珠粒的设备和方法，特别地，但非限制地涉及制造相对均匀尺寸的小固体珠粒(一般具有20-200微米的平均最大尺寸)。
背景技术
现有几种已知的用于制造相对均匀尺寸固体珠粒的设备。例如，众所周知，使用微流体电路，在该微流体电路中，运载在第一微流体电路中的载体流体在第一和第二微流体电路汇集之处冲击着运载在第二微流体电路中的功能性流体。该功能性流体的液滴随后冻结并去溶剂化。这种装置提供了颗粒尺寸的良好控制以及良好的尺寸均匀性。然而，使用这种设备难以产生大体积的颗粒。本发明的设备寻求解决这种问题。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种制造固体珠粒的设备，所述设备包括至少一个液体液滴发生器和至少一个流动通道，所述液体液滴发生器可操作来产生液滴，该液滴包含溶解在溶剂中的溶质，所述流动通道用于运载第二液体，所述至少一个液体液滴发生器和所述至少一个流动通道相对于彼此间隔开，使得在使用时，液体液滴穿过气体进入所述流动通道内的第二液体中，所述溶剂可溶于第二液体中，以使得该溶剂脱离液滴，从而形成固体珠粒。
该液体液滴发生器可操作来以非零的初始速度来喷射液滴，穿过气体，并与第二液体接触。一般来说，至少一个液体液滴发生器位于流动通道的上方，使得由液滴发生器产生的液滴可撞击流动通道内的第二液体。
本发明的该设备被发现可用于产生相对均匀尺寸的固体珠粒。此外，该设备可用于相对快速地制造这种珠。
本发明的设备可促进大量固体珠粒的生产。在液滴中的溶剂溶解到第二液体中，以此除去液滴的液体成分，以留下大量的固体珠粒。溶质(优选地包括聚合物)优选地在第二液体中大量溶解。
该设备可同样包括流生成装置，用于使所述至少一个流动通道内产生流。这种装置可包括泵。流生成装置可操作来产生至少50ml/min的流动速度。
本发明的设备可包括多个液体液滴发生器。该设备可包括多个运载第二液体的流动通道。每个液滴发生器一般设置来沉积液滴到流动通道中。每个液滴发生器可与一个流动通道相连，使得一种(至少一种)液滴发生器将液滴沉积到一个流动通道中。可替代地，可设置多种液体液滴发生器来将液滴沉积到流动通道中。如果该设备包括多个流动通道，该流动通道可在所述流动通道的至少部分长度上(选择性的大部分长度，以及选择性的基本整个长度)基本相互平行。
该设备可具有监控装置，该监控装置用于监控一个或多个流动通道的以下区域：在该区域中，液滴撞击流动通道中运载的第二流体。如果设备包括多个流动通道，该设备可具有用于监控多于一个流动通道(选择性的大部分和选择性地每个流动通道)的所述区域。该监控装置可包括一个或多个照相机。例如，如果该设备包括多个流动通道，该监控装置可包括多个照相机，每个(以及仅有一个)照相机监控每个通道。
该设备可包括珠收集容器，用于接受来自一个或多个流动通道的珠。如果该设备包括多个流动通道，该珠收集容器可设置来接收来自每个流动通道的珠。
该设备可具有一个或多个废料收集容器。该设备可提供有用于每个液体液滴发生器的废料收集容器。
流动通道的尺寸可根据一般实验条件的不同而可变。例如，流动通道的长度在一定程度上受制于液滴去溶剂化速度和通过流动通道中第二液体的流速。一般来说，流动通道的长度可为10-1000mm，可选择地为20-200mm，并进一步选择为30-100mm。
优选地，液滴发生器和流动通道的设置使得在液滴第一次接触第二液体的点处的下游流动通道的长度比所述液滴引入点的上游流动通道的长度至少大一倍(可选择地为至少2倍，并进一步可选择为至少3倍)。
至少一个(可选择地多于一个，进一步可选择为大多数，且更进一步选择为每个)流动通道可具有基本均匀的横截面。
至少一个(可选择地多于一个，进一步可选择为大多数，且更进一步选择为每个)流动通道可具有大致U形截面。这种形状制造简单。该U形可为平坦底部或圆形底部U形。
至少一个(可选择地多于一个，进一步可选择为大多数，且更进一步选择为每个)流动通道可具有基本V形截面。
至少一个(可选择地多于一个，进一步可选择为大多数，且更进一步选择为每个)流动通道的深度大于其宽度。这种设置可提供液滴受到任何周围空气运动影响的遮挡。
至少一个(可选择地多于一个，进一步可选择为大多数，且更进一步选择为每个)流动通道的宽度可在0.5-20mm之间，可选择为1-10mm，进一步选择为2-6mm。这种通道有足够的宽度使得在不需要大量第二液体的同时实现设备的相对简单的安装。例如，通过具有这种宽度的流动通道来对齐液滴发生器和流动通道。此外，这种通道促进获得理想流速。
至少一个(可选择地多于一个，进一步可选择为大多数，且更进一步选择为每个)流动通道的深度可为0.5-20mm，可选择为1-10mm，并进一步选择为2-10mm。这种通道足够深以提供对液滴的防护，以避免受到周围任何空气运动的影响。
液滴发生器可包括液滴产生孔。该液滴产生孔和第二液体流表面之间的最近距离一般在1-50mm，可选择为1-30mm，更进一步选择为2-25mm，并进一步选择为3-20mm。
一般来说，该第二液体流的深度可为0.5-2mm，因此，液滴产生孔和流动通道的底部之间的最近距离可一般为3-50mm，可选择地为3-30mm，进一步地选择为4-25mm，且进一步选择为4-20mm。
至少一个(可选择地多于一个，进一步可选择为大多数，且更进一步选择为每个)液体液滴发生器包括压电元件，该压电元件可操作来产生液滴。一般来说，该压电元件可操作来产生容器或室内的压力，以此引起液体排出孔，并形成液滴。
该设备可包括用于液体液滴发生器的至少一个支撑件。这个支撑件可保持液滴发生器相对于流动通道具有一定间隔。这种支撑件可支撑多于一个液体液滴发生器。
如果该设备包括多个液体液滴发生器，该支撑件可支撑大多数，选择性的所有所述液体液滴发生器。该支撑件也可支撑所述监控装置，该监控装置如果存在的话，用于监控一个或多个流动通道的以下区域：在该区域中，液滴撞击流动通道中运载的第二流体。
该设备可包括至少一个信号发生器，该信号发生器可操作来控制至少一个液体液滴发生器的操作。可使用单一的信号发生器来控制多于一个(选择性的每个)液体液滴发生器的操作。如果至少一个液体液滴发生器包括压电元件，单一的发生器可操作来将具有200-10000Hz，优选为400-6000Hz，进一步优选为500-4000Hz频率的信号到该压电元件上。该信号形状可例如为方形。该信号发生器可操作来将具有3-50ms，选择性为5-30ms，进一步选择为7-20ms脉冲长度的信号施加到该压电元件上。这些脉冲之间的间隔可为400-2000ms。例如，如果电信号的频率为500-800Hz，这些脉冲之间的间隔可一般为1200-1600ms。例如，如果电信号的频率为1700-2300Hz，这些脉冲之间的间隔可一般为400-600ms。
该设备可包括加热器，用于在液滴形成之前加热液体。如果至少一个液体液滴发生器包括压电元件，那么所述至少一个液体液滴发生器优选地包括用于分配液滴的喷嘴，该液体液滴发生器具有加热器，该加热器可操作来加热喷嘴至达到80℃的温度。加热第一液体减少其粘性，以此来促进液滴的形成。
该设备可包括加热器，该加热器可操作来加热第二液体。该设备可包括冷却器，该冷却器可操作来冷却该第二液体。一种设备，例如：匹尔特(Peltier)设备可用于加热和冷却该第二液体。现发现该第二液体的温度可影响固体珠粒的一个或多个特性，并因此理想地加热或冷却该第二液体。例如，第二液体的温度可影响以下的一个或多个因素：大小、孔隙率，以及对任何负载、如药物进行封装的有效性。
该流动通道可在流动通道载体中形成。
流动通道可以横向移动。这可有助于流动通道与液体液滴发生器彼此对齐(这是重要的，以确保液体液滴发生器产生的液滴落入流动通道内)。以这种连接方式，可安装流动通道载体(如果有)，以进行横向移动。
流动通道可以枢转地移动。这可有助于流动通道与液体液滴发生器彼此对齐(这是重要的，以确保液体液滴发生器产生的液滴落入流动通道内)。以这种连接方式，可安装流动通道载体(如果有)，以进行枢转移动。
该设备可设有用于使流动通道和液体液滴发生器彼此对齐的对齐装置，以确保该液体液滴发生器可操作来分配液滴至流动通道中的第二液体内。
用于对齐流动通风道和液体液滴发生器的装置可包括一个或多个对齐表面，用于接触流动通道(如果存在)，一个或多个对齐表面与流动通道载体的接触引起流动通道载体对齐，来接纳来自液体液滴发生器的液滴。该用于对齐流动通道和液体液滴发生器的装置可包括两个对齐表面，一般情况下流动通道载体的两侧各一个。至少一个对齐表面的至少一部分为可弯曲。两个对齐表面可确定它们之间的间距。两个对齐表面之间的间距可在对齐表面的一端大于另一端。这促进了流动通道相对于液滴发生器的简单对齐。
一个或多个对齐表面可与液体液滴发生器连接。该设备可设置有液体液滴发生器支撑件，在这种情况下，所述一个或多个对齐表面与所述液体液滴发生器支撑件形成为一体，或者连接至所述液体液滴发生器支撑件。这种设备促进了流动通道相对于液体液滴发生器的对齐。一般情况下，当设备进行设置时，液体液滴发生器和两个对齐表面的平移运动引起流动通道载体在两个对齐表面之间的间距处接纳。该两个对齐表面之间的间距的设置使得当流动通道载体在其最终位置时，该流动通道和液体液滴发生器适当地对齐，从而液滴可分配到流动通道的中心内。
流动通道可为倾斜。倾斜流动通道有助于珠沿着通道运动，并有助于防止珠粘附在通道末端处。如果通道以不具有低表面能的材料，例如钢材料来形成的话，这会成为一个问题。倾斜的角度可为0.5-30°，并选择性地为1-20°。
可变化倾斜的角度，例如，为0.5-30°，并选择性地为1-20°。
该设备可包括用于倾斜流动通道的装置。该用于倾斜流动通道的装置一般包括倾斜流动通道载体的装置(如果设备包括流动通道载体)。用于倾斜流动通道的装置可操作来改变倾斜的角度。该用于倾斜流动通道的装置可包括一个或多个(一般为两个)与流动通道连接的第一表面，以及一个或多个(一般为两个)与液体液滴发生器连接的第二表面，每个第一表面与相应的第二表面接合，来倾斜流动通道。一个或多个(一般为每个)所述第一表面一般基本朝下。一个或多个(一般为每个)第二表面一般基本朝上。至少一个第一表面具有横向突出唇，该横向突出唇可朝内或朝外突出。该设备一般在流动通道的任一侧具有两个这样的唇。至少一个第一表面可相对于流动通道倾斜。至少一个(一般为每个)第二表面可设置有突出部分。所述突出部分可选择地朝外突出。
该设备可操作使得液体液滴发生器的运动引起至少一个第二表面的运动，至少一个第二表面相对于第一表面的运动引起流动通道倾斜角度发生改变。
根据本发明第二方面，提供了一种用于构建根据本发明第一方面的设备的套件，该套件包括至少一个液体液滴发生器，至少一个流动通道，用于运载第二液体。该至少一个流动通道和至少一个液体液滴发生器可包括上述的与本发明第一方面设备相关的特征。
该套件可进一步包括一个说明，该说明用于设置至少一个液体液滴发生器，和互相间隔的至少一个流动通道，来构建根据本发明第一方面的设备。
该套件可同样包括一个或多个：至少一个支撑件，使至少一个流动通道中产生流动的至少一个流生成装置，以及至少一个信号发生器。这些部件可具有上述的与本发明第一方面的设备有关的特征。
根据本发明的第三个方面，提供了一种用于制造固体珠粒的方法，该方法包括：
产生第一液体的液滴，该第一液体包括溶解在溶剂中的溶质，
将所述液滴穿过气体，
将所述液滴与第二液体流接触，将溶剂溶解到第二液体中，使该溶剂脱离所述液滴，并因此形成固体珠粒。
本发明的方法被意外地认为有用于生产大致球状的珠。该溶质(一般包含聚合物)在第二溶剂中一般不溶解，使得溶剂(并非溶质)从液滴中提取出来。
该方法可包括将所述液滴喷射穿过气体来与第二液体接触。该方法可额外地或选择性地包括在重力的影响下传递所述液滴穿过气体，与第二液体接触。例如，设置为一般方向的压电分配器以非零的初始速度来朝下喷射液滴。如果压电分配器设置为朝下分配液滴时，该液滴同样在重力的影响之下下落。
该液滴可穿过1-50mm气体(一般为空气)，选择性为1-30mm，进一步选择为2-25mm，并进一步选择为3-20mm的气体。
该第二液体的流速可至少为50ml/min。
本发明的方法可一般用于制造固体珠粒，该固体珠粒的平均最大尺寸为10-200μm，优选为20-150μm，并更优选为40-120μm。固体珠粒优选为大致球状。珠的最大尺寸的差异系数优选为0.1或更少，并优选为0.06或更少。差异系数为最大尺寸的标准偏差除以平均最大尺寸。
液滴平均直径和珠平均最大尺寸(如果珠基本为球状时，一般为平均直径)的比例可小于约4:1，选择性地小于约3:1，进一步选择性地小于约2:1，并选择性地小于约1.5:1。可使用，例如高速照相机来测量液滴的尺寸。
溶质可包括聚合物，该聚合物一般为生物相容性聚合物。“生物相容的”通常指与活细胞、组织、器官或系统相容，不会有造成损伤、中毒或被免疫系统排斥的风险。可使用的聚合物的例子为：聚乳酸(具有多个末端基)，例如Purasorb PDL 02A,Purasorb PDL 02,Purasorb PDL 04,Purasorb PDL 04A,Purasorb PDL 05,Purasorb PDL 05A PurasorbPDL 20,Purasorb PDL 20A；聚乙交酯(具有多个末端基)，例如Purasorb PG 20；聚己内酯；聚酐类；以及乳酸与甘醇酸共聚物(具有多个末端基，可推断出L:G比例和分子量)，例如Purasorb PDLG 5004,Purasorb PDLG 5002,Purasorb PDLG 7502,Purasorb PDLG 5004A,Purasorb PDLG 5002A,Resomer RG755S,Resomer RG503,Resomer RG502,ResomerRG503H,Resomer RG502H,RG752,RG752H，或其组合。在一些情形中，优选地，溶质在水中基本是不可溶的(用水作为第二液体很方便)。
所述聚合物在所述第一液体中的浓度为1-50％w/v，一般至少为7％w/v，选择性地至少为10％w/v，一般至少为15％w/v，选择性地为15-35％w/v，选择性为20％w/v，选择性地为20-45％w/v，并进一步选择为30-45％w/v。上述提及的重量(‘w’)是聚合物的重量，而‘v’为溶剂的体积。
如前面所述，溶剂可在第二液体中溶解，“可溶”指在实施该方法的温度下，100ml第二液体中至少2g溶剂的溶解度。
优选地，在第二液体中溶剂的溶解度为每100ml的第二液体中至少具有5g溶剂，并选择性为10g/100ml的第二液体。
优选地，溶剂可与第二液体混合。如果第二液体包括水，优选地，该溶剂为水-可溶有机溶剂，例如：二甲亚砜(DMSO)，n-甲基吡咯烷酮，PEG-200,PEG-400，四氢呋喃聚乙二醇醚和六氟-异丙醇。
聚合物的平均分子量(MW)为4-100k k道尔顿，尤其当聚合物包括多元(a-羟化)酸时。如果聚合物包括乳酸与甘醇酸的共聚物(通常缩写为PLGA)，则所述聚合物的平均分子量在4-120k道尔顿之间，优选地在4-15k道尔顿之间。
如果聚合物包括聚乳酸，则所述聚合物的平均分子量可在4到700k道尔顿之间。
聚合物的固有粘度可为0.1-2dl/g不等，尤其当聚合物包括多元(α-羟基)酸时。如果聚合物包括乳酸与甘醇酸的共聚物(通常缩写为PLGA)，则所述聚合物的固有粘度可从0.1-1dl/g，选择性为0.14-0.22dl/g。如果聚合物包括聚乳酸，则所述聚合物的固有粘度为0.1-2dl/g，可选地为0.15-0.25dl/g。如果聚合物包括聚乙二醇，则所述聚合物的固有粘度可为0.1-2dl/g，可选地为1.0-1.6dl/g。
优选地，第一液体包括想要被包囊在固体珠粒内的目标材料。目标材料可作为第一液体中的微粒，或可溶解在第一液体中。目标材料可包括药物活性剂，或可以是药物活性剂的前体。药物活性剂可以是例如任何适于进行非肠道给药的药剂，包括但不限于生育药、荷尔蒙治疗剂、蛋白质治疗剂、抗感染药、抗生素、抗真菌药物、治疗癌症的药物、止痛药、疫苗、中枢神经系统药物和消炎药等。以聚合物珠粒的形式给药，尤其通过受控的非肠道释放给药，对于以下这些药物具有特别的优点，例如，药物水溶性差、毒性高、吸收特性差等，当然，本发明并不限于使用这类药物。活性剂可以是，例如，小分子药物，或更复杂的分子，如聚合物分子。在一个优选的实施例中，药物活性剂可以包括肽剂。术语“肽剂”包括聚(氨基酸)，通常称为“肽”、“寡肽”、“多肽”和“蛋白质”。该术语还包括肽类药物的类似物、衍生物、酰化衍生物、糖基化衍生物、聚乙二醇衍生物、融合蛋白等。本发明的方法中可以使用的肽剂包括(但不限于)酶、细胞因子、抗体、疫苗、生长激素和生长因子。US2007/0196416中给出合适的肽剂的进一步例子，(尤其参见第[0034]至[0040]段)。药物活性剂可以是促性腺素释放激素受体(GnRHR)激动剂。促性腺素释放激素受体激动剂作为促性腺素释放激素(GnRH)激动剂，这是本领域技术人员通常已知的。例如，促性腺激素释放激素受体激动剂可以是亮丙瑞林(俗称为醋酸亮丙瑞林)或其前体。
相对于聚合物的重量，靶材料(特别是在anpharmaceutically活性剂或其前体的情况下)的量可设置为2-60％w/w，可选地为5-40％w/w，进一步可选地为5-30％w/w，更可选地为5-15％w/w。
如果目标材料包括肽剂，则第一液体可包括一种或多种三级结构改变抑制剂。该三级结构改变抑制剂的例子有：糖类、包括糖类基团的化合物、多元醇(如乙二醇、甘露糖醇、乳糖醇、山梨糖醇)、固体或溶解缓冲剂(如碳酸钙和碳酸镁)以及金属盐(如CaCl2,MnCl2,NaCl和NiCl2)。第一液体可包括达到25％w/w的三级结构改变抑制剂，该三级结构改变抑制剂的重量百分比作为聚合物的重量百分比来计算。例如，第一液体可包括从0.1％到10％w/w(可选地为1-8％w/w，进一步可选为3-7％w/w)的金属盐，以及0.1-15％w/w(可选为0.5-6％w/w、进一步可选地为1-4％w/w)的多元醇。
第二液体可包括任何液体，其中的溶质(通常是聚合物)是基本上不溶解的。这种液体有时称为“反溶剂”。适当的液体可包括，例如水、甲醇、乙醇、丙醇(如1-丙醇，2-丙醇)、丁醇(如1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇)、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和高级醇；二乙基醚、甲基叔丁基醚、二甲醚、二丁基醚、简单烃类，包括戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、庚烷、环庚烷、辛烷、环辛烷和更高级的烃。如果需要，也可使用液体的混合物。
第二液体优选地包括水，可选地具有一种或多种表面活性剂，例如醇类，如甲醇、乙醇、丙醇(如1-丙醇，2-丙醇)、丁醇(例如1-丁醇，2-丁醇或叔丁醇)、异丙基醇、聚山梨醇酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80。表面活性剂例如醇类，其降低用于容纳液滴的第二液体的表面张力，因此在液滴撞击第二液体时，减轻液滴的形变，从而降低了非球体液滴形成的可能性。在快速从液滴中提取溶剂时，这一点尤为重要。
如果第二液体包括水和一种或多种表面活性剂，则所述第二液体所含表面活性剂的含量为1-95％v/v，可选地为1-30％v/v，可选地为1-25％v/v，进一步可选地从5-20％v/v，并且进一步可选地为10-20％v/v。表面活性剂的体积比是相对于第二液体的体积而计算的。
第二液体的成分可随着到液滴首次接触第二液体的点的距离而改变，这是可能的。例如，表面活性剂在第二液体中的浓度可能随着到液滴首次接触第二液体的点的距离而改变。例如，在液滴与第二液体的接触点处，表面活性剂的浓度可以是相对较高的(例如，30％到50％v/v)，以促进形成球形珠粒。在液滴与第二液体的首次接触点的下游，表面活性剂的浓度可能较低。这可以通过例如向第二液体流中引入组成大部分第二液体的液体(例如水)来实现的。所述液体的引入可增大溶剂从液滴中提取出来、从而形成珠粒的速率。
因此，本发明的方法可进一步包括，在使所述液滴与所述第二液体接触后，降低所述液滴周围的所述第二液体中的表面活性剂的浓度。
因此，液滴与第二液体的首次接触点下游的第二液体中的表面活性剂的浓度，可低于液滴与第二液体首次接触点处的第二液体中的表面活性剂的浓度。
优选地，第二液体包括水(即，含水的)，且表面张力小于60mNm-1，可选地小于50mNm-1，进一步可选地小于40mNm-1，以及更进一步可选地小于35mNm-1。
如果第一液体中提供有目标材料，则第二液体中可具有一种或多种渗透性改变剂，如盐和/或多元醇。将这种渗透性改变剂添加至第二液体中，以产生渗透压，该渗透压有助于在珠粒形成后，通过抑制扩散到第二液体中的显著量的靶材料，使靶材料保持在珠粒内。渗透压改变剂可包括金属盐(如钠和镁的氯化物)和多元醇，如乙二醇、甘露糖醇、乳糖醇和山梨糖醇。
渗透压改变剂的总浓度为0.1M到2M，通常为0.2M到1M，可选地从0.3M到0.8M。例如，第二液体可包括0.4M的NaCl溶液和0.4M的山梨糖醇溶液，因此，第二液体包括总浓度为0.8M的渗透压改变剂。
由液滴首次接触的第二液体的温度可以是室温或以上。在本发明的方法中，通常没有必要使第二液体冷却，以便冷却液滴。一些时候对于第二液体这可能是可取的，因为要使第二液体低于环境温度。由液滴首次接触的第二液体的温度可从0℃到25℃，可选地从5℃到20℃，可选地从5℃到l5℃，可选地从5℃到l0℃。已发现，第二液体的温度可影响如此形成的珠粒的一个或多个特性。例如，已发现，当第二液体在低温时，制成的珠粒可包含较大量的负载(如药物)，可具有较少孔隙，并在更长的时间范围内释放负载。
第二液体的pH值可例如从3到10。已发现，第二液体的pH值可影响珠粒的表面形态。
在液滴与第二液体首次接触的第二液体区域内，第二液体可具有不少于0.1mm的深度，可选地为至少0.3mm，进一步可选地为0.3mm-1mm的深度。
在液滴与第二液体首次接触的第二液体区域，第二液体可具有的深度至少是液滴平均最大直径的两倍，可选地为液滴平均最大直径的三倍，进一步可选地为液滴平均最大直径的三倍到五倍之间。
溶质可包括生物可相容性聚合物，该聚合物在第一液体中的浓度为至少20％w/v(优选为20-45％w/v)，而溶质可与第二液体混合。‘w’代表聚合物的重量，而‘v’代表溶剂的体积。这提供了制造固体珠粒的有效方法。溶剂在第二液体中的能混溶性促进了液滴的快速去溶剂化。高聚合物浓度促进了结构-稳健的珠粒，与使用低集合物浓度溶液制造的珠粒相比，这些珠粒被认为更少孔。
溶质可包括生物可相容性聚合物，该聚合物在第一液体中的浓度为至少20％w/v(优选为20-45％w/v)，而这样制造的珠粒可具有的差异系数为珠粒最大尺寸的0.1或更小(可选地为0.06或更小)，‘w’代表聚合物的重量，而‘v’代表溶剂的体积。
T溶剂可包括生物可相容性聚合物，该聚合物在第一液体中的浓度为至少20％w/v(优选为20-45％w/v)，而第一液体的液滴用压电元件产生，‘w’代表聚合物的重量，而‘v’代表溶剂的体积。高聚合物浓度促进了结构-稳健的珠粒，与使用低集合物浓度溶液制造的珠粒相比，这些珠粒被认为更少孔。
可使用任何合适的，促进分配穿过气体的液滴的技术来进行产生液滴的步骤。该步骤优选地使用压电元件来执行，产生液滴的步骤可包括对压电元件施加一电信号。电信号的频率可以是从200Hz到10000Hz，可选地从400Hz到6000HZ，进一步可选地从500Hz到4000Hz。信号的形状可以是例如方形的。信号可具有的脉冲长度为从3μs到50μs，可选地从5μs到30μs，进一步可选地从7μs到20μs。脉冲之间的间隔可从400μs到2000μs。例如，如果电信号的频率是从500Hz到800HZ，则脉冲之间的间隔通常可从1200μs到1600μs。例如，如果电信号的频率是从1700Hz到2300Hz，则脉冲之间的间隔通常是从400μs到600μs。信号的电压可从30V到100V，可选地从40V到80V。
该方法可包括在液滴形成之前加热所述第一液体。可将第一液体加热至50℃到100℃，可选地从50℃到80℃。加热所述第一液体，降低其粘度，从而促进液滴的形成。
所述方法可包括提供以下中一个或多个：
一个或多个流动通道，第二液体流在其中流过；
一个或多个液体液滴发生器，用于产生第一液体的液滴；
一个或多个装置，用于产生第二液体流；
一个或多个支撑件，用于支撑所述液体液滴发生器，以及
一个或多个信号发生器，用于控制液体液滴发生器的操作。
所述流动通道，液体液滴发生器，用于产生第二液体流的装置，支撑件和信号发生器可具有上述的，与本发明第一方面设备有关的特征。如果提供有一个或多个流动通道，可倾斜该流动通道。
为了避免疑虑，固体珠粒具有凝胶的形式。
第一液体无需包括溶解于溶剂中的溶质，这是可能的。第一液体可包括载体液体，在该载体液体中分散有固体珠粒。类似地，由上述设备中的液滴分散器分散的液体可包括载体液体，在该载体液体中分散有固体微粒。
该方法可包括提供有根据本发明第一方面的设备。
对应于本发明的第四方面，提供了一个或多个珠粒，该珠粒通过本发明第三方面所述的方法来制造或建造。
附图说明
本发明以实施例，通过以下附图来详细说明。
图1展示了本发明设备一个实施例的截面图剖视图。
图2A和2B为使用图1设备制造的珠粒的扫描电子显微照片。
图3展示了使用图1设备制造的珠粒的尺寸分布。
图4展示了根据本发明设备的实施例的另一个实施例。
图5为根据本发明设备的另一实施例的分解图。
图6为图5中所展示的设备的部分透视图；以及
图7为本发明设备另一预示实施例的透视图。
具体实施方式
图1展示了用在本发明的方法中的设备。图1展示了设备的横截面，以及部分设备的后端视图。所述设备由附图标记1表示，其包括流动通道2，以及与该流动通道2隔开分布的压电式液滴发生器3(德国的Microdrop Technologies GmbH,Norderstedt)。所述通道2由316不锈钢制成，具有两部分：第一“打开”部分，大致用附图标记6表示，这部分通道为6mm深、12mm宽，以及第二(封闭)部分5。喷嘴(未图示)插入在腔13中，泵(未图示)将液体4输送至流动通道2中。所述泵是环形齿轮泵，但也可以是任何无脉式流动装置。压电式液滴发生器的分散喷嘴(未图示)与液体4表面之间的距离是12mm。本例中的液体是在水中体积比为15％的叔丁醇(英国的Sigma Aldrich)。液体的深度是由流动通道2的封闭部分5的高度决定的。在本例中，液体4的深度约为0.5mm。液体4的流速约为60ml/分钟。这是从容积流率和流量剖面计算得到的。
溶解于溶剂中的聚合物液滴通过压电式液滴发生器3分散开来。制备在二甲亚砜(DMSO)中占20％w/v的乳酸与甘醇酸共聚物(德国的Resomer RG752H,BoehringerIngelheim)的溶液。亮脯瑞林(Leuprolide)也溶解在二甲亚砜中，与聚合物的重量相比，其含量为12.5％w/w。压电式液滴发生器3通过施加频率为2000Hz、脉冲长度为7微秒、电压为82V的电信号，使聚合物溶液中的液滴分散开来。将压电式液滴发生器3的分散喷嘴加热至70℃，以协助液体分散。聚合物溶液的液滴分散进距离流动通道2端部约80m的液体4中。流动液体4的连续性确保流动液体中的液滴和珠粒彼此隔开分布，从而不彼此结合。据信，二甲亚砜溶解在液体4中，以生成固体珠粒。二甲亚砜与水/乙醇混合物(液体4)是能混溶的，但乳酸-羟基乙酸共聚物(PLGA)在水/乙醇混合物中是不可溶的。
液体4在离开流动通道2时被收集。液滴在离开流动通道2前已经形成了固体珠粒，表示液滴的反溶性是快速的。图2A和2B展示了以上述方式制得的珠粒的电子显微图像。这些图展示了珠粒的球体及其单分散特性。图3以直方图形式展示了图2A和2B中的珠粒的尺寸分布。珠粒的平均直径为45μm，差异系数为5％。珠粒从液体4中分离后是精细的自由流动的白色粉末。珠粒可再悬浮在液体载体中，并穿过尺寸合适的皮下注射针头(例如23G或27G针头)。
使用威海姆(Wilhelmy)平板法，测得容纳液滴的液体4的表面张力为约30.5mNm-1。使用不含叔丁醇的水作为液体4，重复进行上述实验。液滴形成双凸状珠粒，即透镜形状的珠粒。与使用醇类时形成的圆球珠粒相比，透镜状珠粒的直径较大。另外，所述珠粒不像使用醇类时得到的球形珠粒那样呈现出单分散性。测得水的表面张力是68mNm-1。尽管不希望受制于理论的约束，然而认为，更大的水的表面张力(在使用不含醇类的水时)导致液滴在撞击液体表面时产生更大程度的形变。另外，在仅浸没于水中时，二甲亚砜将比浸没于水和叔丁醇混合物中时更快地离开液体液滴。因此，在液滴恢复其原先球形形状之前，仅浸没于水中时，二甲亚砜可离开液滴。
使用与图1、2A，2B和3相关的上述一般方法，来研究改变溶剂中的聚合物浓度的效果。容纳液滴的液体是15％v/v的叔丁醇水溶液。溶剂是使用与图1、2A和2B相关的上述一般方法，来研究改变溶剂中的聚合物浓度的效果。容纳液滴的液体是15％v/v的叔丁醇水溶液。溶剂是二甲亚砜，聚合物是Resomer RG752H(德国的Boehringer Ingelheim)。表1给出了平均珠粒直径、差异系数、以及平均包囊效率，其随着制造液滴所用的聚合物溶液的浓度而变化。
表1
使用HPLC分析法来测量平均包囊效率。一种可用来测量平均包囊效率的技术是英国药典(British Pharmacopeia)技术，这是本领域技术人员已知的。
珠粒表现出高的球体性。另外，在每种情形中，预测在5到15秒期间形成珠粒(即去溶剂化的液滴)。
尝试过使用溶剂中含5％w/v的聚合物的液体来制得珠粒。使用这种溶液制得的珠粒界限不清，且是多分散的，并且产量低。
表1的数据显示，快速地制得具有适当包囊效率的多分散固体珠粒，以及通过调整制造珠粒的方法来调节珠粒的特性，这都是有可能的。
使包括含20％w/vPLGA的DMSO溶剂、以及10％w/w醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)(占聚合物重量的10％的肽)的液滴在水与叔丁醇(85％:15％)混合物中沉淀，以此制得珠粒，所述叔丁醇用作反溶剂。使用扫描电子显微镜(scanningelectronmicroscopy,SEM)来研究液滴容纳液体的温度对珠粒物理结构的作用效应。当液滴容纳液体的温度约为18℃时，扫描电子显微镜的图像显示，珠粒具有平滑的表面形态，以及高度多孔的内部结构。当液滴容纳液体的温度约为12℃时，珠粒具有更密致的内部结构，珠粒内的空隙的尺寸更小。当液滴容纳液体的温度约为5℃时，扫描电子显微镜图像显示，珠粒具有更密致的内部结构。预期到，珠粒的内部结构对珠粒内任何负荷的释放所需的时标产生作用。因此，可以使用液滴容纳液体的温度来改变珠粒的负荷释放特性。
进一步地，使包括含40％w/vPLGA的DMSO溶剂、以及20％w/w醋酸亮丙瑞林的液滴在水与叔丁醇(85％:15％)混合物中沉淀，制得珠粒，所述叔丁醇用作反溶剂。研究了液滴容纳液体的温度对珠粒平均直径和包囊效率的作用效应，结果如表2所示：
反溶剂温度(℃) 平均直径(μm) 包囊效率(％)
20 53 41
9.6 42 59
4.9 36 68
表2
表2显示，通过改变反溶剂温度来改变尺寸和包囊效率，这是可能的。
图4展示了对应于本发明的设备的另一实施例的例子。所述设备由附体标记101表示，包括8个压电式液滴发生器103a-h，每个都直接位于相应的流动通道102a-h上方。每个压电式液滴发生器103a-h和流动通道102a-h可操作以产生大致如结合图1所述的固体珠粒。提供了珠粒容纳槽107，以容纳来自所有流动通道102a-h的珠粒。还提供了8个废料容器(为清楚起见，仅图示了两个废料容器105a和105b)，用于在开机时和清洁时接收来自压电式液滴发生器103a-h的废料。在每个流动通道102a-h上方设置有摄像机(未图示)，以协助监控珠粒生产过程。设置了支撑件108，以支托压电式液滴发生器103a-h，使其与各流动通道102a-h隔开分布。
以下将结合图5和图6描述用在本发明对应的方法中的设备的另一实施例。该设备由附图标记200表示。所述设备200包括底座208、流体通道载体204和液体液滴发生器支撑件201。所述流体通道载体204设置有通道205，在使用中，该通道205将流体带至使用液体液滴发生器201来沉淀液体液滴的位置。流体通道载体204枢接至底座208。设置在流体通道载体204上的针207插入底座208上形成的孔隙210中。设置在底座208上的针209插入在流体通道载体204上的空位206中。该空位206是弓形的，允许流体通道载体204围绕针207和孔隙210形成的枢转轴枢转运动。流体通道载体204的枢转运动协助流体通道205与液体液滴发生器203对齐，如以下将要描述的。液体液滴发生器203安装在流体液滴发生器支撑件201上。所述支撑件设置有两个侧部202a和202b。出于阐释目的，图5中这两个侧部从支撑件201上拆卸了下来。当设备200装配好时，流体通道载体204被置于底座208的顶部。液体液滴发生器支撑件(液体液滴发生器203已在位)放置在流体通道载体204顶上，流体通道载体204的端部(E)位于侧部202a和202b的最前面部分之间，箭头F表示所述最前面部分。侧部的最前面部分之间的间隔大于流体通道载体204的宽度。液体液滴发生器支撑件201随后跨过流体通道载体204移动(在该例中，是从图5和6的右侧到左侧)，这样，流体通道载体204位于侧部202a与202b之间，如图6所示。在侧部后端处(R表示后端)侧部202a和202b之间的间隔大致与流动通道载体204的宽度相同，从而流体通道载体204紧紧地适配在侧部202a与202b的后端之间。这一紧密的适配确保设备200每次装配时，流体通道205正确地与液体液滴分散器203对齐。
以下将结合图7，描述适用于本发明的方法的设备的进一步实施例。所述设备用附图标记300表示。设备300包括液体液滴分散器308，其位于流体通道306的上方，使液体液滴可从分散器308被分散至流体通道306内的液体中。液体液滴分散器308由液体液滴分散器支撑件307所支撑。该支撑件307设置有两个朝外突出的翼部309和310。每个翼部309和310的上表面与朝内突出的唇部304和305相接触，所述唇部304和305通过腿部302和303连接至流体通道载体301。唇部304和305呈现如图7所示的角度。支撑件307相对于流体通道载体301的移动引起翼部309和310分别沿着唇部304和305移动。这一移动连同唇部304和305的角度，使流体通道载体301倾斜，因此流体通道载体301围绕球窝接头311倾斜。流体通道的倾斜被证实为有助于防止珠粒粘附在通道305的端部，而在通道306由不具有低的表面能量的材料制成时，粘附是有可能发生的。
形成含有活性成分、而不是亮丙瑞林的珠粒。例如，制得的珠粒包囊有醋酸亮丙瑞林、醋酸奥曲肽、醋酸艾塞那肽(Exenatide acetate)和鲑降钙素。例如，本领域技术人员将意识到，珠粒可用于包囊不包含肽类的药物活性材料(或其前体)。
使用DMSO的溶剂，制得珠粒。例如，使用N-甲基吡咯烷酮(亦作NMP)和三缩四乙二醇(glycofurol)与多元醇(乙二醇)的混合物。本领域技术人员应当意识到，其它液体也可用来形成液滴。
通过将液滴沉淀在各种微滴容纳液体中，来形成珠粒。例如，使用了水和醇类的各种混合物。使用的醇类包括叔丁醇和异丙醇。
通过形成大致如上所述的珠粒，并将其沉淀在具有给定pH值的液体(该选定pH值通常在3到9范围内)中，来研究pH值对珠粒形态的影响。使用扫描电子显微镜(SEM)来确定珠粒的表面形态。定性数据表明，低pH值可导致光滑的表面形态的形成。因此，调节微滴沉淀所在的液体的pH值、从而改变要生成的珠粒的形态，这是可能的。
理想的是将珠粒从液体中移除。可对珠粒进行过滤，例如，使用筛网(如美国的PharmaSep,Sweco)，该筛网是可振动的。也可使用其它适当的真空过滤系统或装置。替代性地，珠粒可通过密度分离而分离出来(例如，通过沉在具有适当形状的容器的底部)。
槽107可由多个单独的槽取代，每个单独槽用于容纳来自一个(且仅一个)流动通道的珠粒。
在前述说明书中，所涉及的整体或部分，如果是已知的、显而易见的或可预见的等同例，则这些等同例在此并入本文。确定本发明真实范围时可参照权利要求，而权利要求应当解释为涵盖任何这类等同例。读者还应当清楚，以优选的、先进的、便利或类似方式描述的本发明的整体或特征都是可选的，并不限制权利要求的范围。

Claims (47)

1.一种用于制造固体珠粒的设备，其特征在于，所述设备包括：
多个液体液滴发生器，所述液体液滴发生器包括压电元件，所述压电元件可操作用于产生第一液体的液滴，该液滴包含溶解在溶剂中的溶质，每个液体液滴发生器包括液滴产生孔；
流动通道，所述流动通道用于运载第二液体，每个所述液体液滴发生器相对于所述流动通道相隔开，使得在使用时，液体液滴穿过气体进入所述流动通道内的第二液体中，所述溶剂可溶于第二液体中，以使得该溶剂脱离液滴，从而形成固体珠粒，所述液体液滴发生器的所述液滴产生孔和所述流动通道的底部之间的最近距离为1.5-20mm；
监控装置，该监控装置用于监控液滴产生过程；
冷却器，其可操作用于冷却所述第二液体；和
对齐装置，用于将流动通道和液体液滴发生器相对于彼此对齐，以确保所述液体液滴发生器可操作来分配液滴至流动通道内的第二液体中。
2.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述液体液滴发生器可操作来将所述液体液滴以非零的初始速率喷射穿过气体、与第二液体接触。
3.根据前述任一项权利要求所述的设备，其特征在于，所述设备包括流生成装置，用于使所述流动通道内产生流动。
4.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述监控装置包括一个或多个照相机。
5.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述设备包括珠粒收集器，所述珠粒收集器用于接收来自所述流动通道的珠粒。
6.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述设备包括一个或多个废料收集器。
7.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道的长度为10-1000mm。
8.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道的长度为30-100mm。
9.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道的截面大致为U形。
10.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道的截面大致为V形。
11.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道的深度大于其宽度。
12.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道的宽度为0.5-20mm。
13.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道的宽度为2-6mm。
14.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道的深度为0.5-20mm。
15.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道的深度为1-10mm。
16.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，包括用于支撑大多数所述液体液滴发生器的支撑件。
17.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述设备包括至少一个信号发生器，所述信号发生器可操作用于控制至少一个液体液滴发生器的操作。
18.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述设备包括加热器，所述加热器在液滴形成之前加热所述第一液体。
19.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道形成于流动通道载体内。
20.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道可横向移动。
21.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道可枢转移动。
22.根据权利要求19所述的设备，其特征在于，所述流动通道被形成在所述流动通道载体内，且其中用于将流动通道与液体液滴发生器对齐的所述对齐装置包括一个或多个对齐表面，用于接触流动通道载体，该一个或多个对齐表面与流动通道载体的接触使得流动通道载体被对齐，以接受来自液体液滴发生器的液滴。
23.根据权利要求22所述的设备，其特征在于，用于将流动通道与液体液滴发生器对齐的所述对齐装置包括两个对齐表面，流动通道载体的两侧各一个。
24.根据权利要求22或23所述的设备，其特征在于，所述一个或多个对齐表面与液体液滴发生器连接。
25.根据权利要求24所述的设备，其特征在于，所述设备具有液体液滴发生器支撑件，此时，所述一个或多个对齐表面与所述液体液滴发生器支撑件形成为一体，或者连接至所述液体液滴发生器支撑件。
26.根据权利要求1所述的设备，其特征在于，所述流动通道为倾斜的。
27.根据权利要求26所述的设备，其特征在于，其中倾斜的角度为1-20°。
28.根据权利要求26所述的设备，其特征在于，其中倾斜的角度可变化。
29.根据权利要求26-28中任一项所述的设备，其特征在于，所述设备包括用于倾斜流动通道的装置。
30.根据权利要求29所述的设备，其特征在于，所述用于倾斜流动通道的装置包括一个或多个第一表面，所述第一表面与流动通道连接，以及包括一个或多个第二表面，所述第二表面与液体液滴发生器连接，每个第一表面与对应的第二表面接合，以倾斜所述流动通道。
31.根据权利要求30所述的设备，其特征在于，所述一个或多个第一表面基本朝下，而所述一个或多个第二表面朝上。
32.根据权利要求31所述的设备，其特征在于，至少一个所述第一表面还具有横向凸出唇。
33.根据权利要求31或32所述的设备，其特征在于，至少一个所述第二表面具有突起。
34.根据权利要求30所述的设备，其特征在于，所述设备可操作使得液体液滴发生器的移动引起至少一个第二表面的移动，所述至少一个第二表面相对于第一表面的移动引起流动通道倾斜角度的改变。
35.一种制造平均最大尺寸在10至200微米之间的固体珠粒的方法，其特征在于，所述方法包括：
利用多个液体液滴发生器来产生第一液体的液体液滴，所述液体液滴发生器包括可用于操作来产生液滴的压电元件，所述第一液体包含溶解在溶剂中的溶质，所述溶质包括聚合物，所述聚合物在所述第一液体中的浓度为至少10％w/v，其中w为所述聚合物的重量，v为所述溶剂的体积；
使所述液体液滴穿过1-20毫米的气体；
使所述液体液滴与深度为0.5-2.0mm的第二液体的流接触，所述第二液体被冷却，所述溶剂可溶于该第二液体中，从而导致该溶剂脱离所述液滴，因而形成固体珠粒，所述溶剂能够与所述第二液体混溶。
36.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，使所述液体液滴喷射穿过气体、与第二液体接触。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其特征在于，在重力的影响下，使所述液体液滴穿过气体，与所述第二液体接触。
38.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述聚合物在第一液体中的浓度至少为15％w/v。
39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于，所述聚合物在第一液体中的浓度为15-35％w/v。
40.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述第二液体液滴包括水，而溶剂为能与水混溶的有机溶剂。
41.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述第一液体包括意图包封在固体珠粒内的目标材料，所述目标材料包括药物活性剂，或药物活性剂的前体。
42.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述第二液体包括水和一种或多种表面活性剂。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于，第二液体的成分可随其距液体液滴首次接触第二液体的点的距离的变化而变化。
44.根据权利要求42或43所述的方法，其特征在于，所述表面活性剂在第二液体中的浓度随着到液体液滴首次接触第二液体的点的距离的变化而变化。
45.根据权利要求44所述的方法，其特征在于，在液滴与第二液体的接触点处，表面活性剂的浓度比所述点的下游处的表面活性剂浓度要高。
46.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，当把液体液滴引入第二液体中时，所述第二液体的温度为5-15℃。
47.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，所述第二液体的pH值为3-9。
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