BR112013007325B1 - Aparelho para a fabricação de contas sólidas e kit para construção do aparelho - Google Patents

Aparelho para a fabricação de contas sólidas e kit para construção do aparelho Download PDF

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Abstract

aparelho e método para a fabricação de contas sólidas. a presente invenção refere-se a um aparelho para a confecção de contas sólidas, o aparelho compreendendo pelo menos um gerador de gotícula de líquido operável para gerar gotículas compreendendo um soluto dissolvido em um solvente, e pelo menos um canal de fluxo para portar um segundo líquido, pelo menos um gerador de gotícula de líquido e pelo menos um canal de fluxo espaçados em relação a cada outro, de modo que, em uso, as gotículas de líquido passagem através de um gás para um segundo líquido provido no referido canal de fluxo, o solvente sendo solúvel no segundo líquido, de modo a se fazer com que o solvente saia das gotículas, assim se formando contas sólidas. um método de preparação de contas sólidas também é provido.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um aparelho e um método para a fabricação de contas sólidas, em particular, mas não exclusivamente para a fabricação de pequenas contas sólidas (tipicamente tendo uma dimensão maior média a partir de 20 a 200 mícrons) de um tamanho relativamente uniforme.
[002] Há vários aparelhos conhecidos usados para a fabricação de contas sólidas de tamanho relativamente uniforme. Por exemplo, é conhecido o uso de um circuito microfluídico no qual, tipicamente, um fluido carreador transportado em um primeiro conduto microfluídico impinge sobre um fluido funcional transportado em um segundo conduto microfluídico em uma junção em que os primeiro e segundo condutos microfluídicos convergem. As gotículas de líquido de fluido funcional então são congeladas e dessolvatadas. Um dispositivo como esse provê excelente controle de tamanho de partícula e excelente uniformidade de tamanho. Contudo, é difícil produzir grandes volumes de partículas usando esses dispositivos. O aparelho da presente invenção busca amenizar este problema.
[003] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é provido um aparelho para a fabricação de contas sólidas, o aparelho compreendendo pelo menos um gerador de gotículas de líquido operável para a geração de gotículas compreendendo um soluto dissolvido em um solvente, e pelo menos um canal de fluxo para transportar um segundo líquido, pelo menos um gerador de gotículas de líquido e pelo menos um canal de fluxo sendo espaçado em relação a cada outro, de modo que, em uso, as gotículas de líquido passem através de um gás para um segundo líquido provido no referido canal de fluxo, o solvente
Petição 870180168807, de 28/12/2018, pág. 5/13
2/31 sendo solúvel no segundo líquido, de modo a fazer que o solvente saia das gotículas, e assim formar contas sólidas.
[004] O gerador de gotículas de líquido pode ser operável para ejetar as gotículas de líquido com uma velocidade inicial não nula através do gás para contato com o segundo líquido. Tipicamente, pelo menos um gerador de gotícula de líquido está localizado acima de um canal de fluxo, de modo que as gotículas geradas pelo gerador de gotícula possam impactar um segundo líquido provido no canal de fluxo.
[005] O aparelho da presente invenção mostrou gerar contas sólidas de um tamanho relativamente uniforme. Mais ainda, o aparelho pode ser usado para a fabricação dessas contas de forma relativamente rápida.
[006] O aparelho da presente invenção facilita a produção de contas substancialmente sólidas. O solvente provido nas gotículas de líquido se dissolve no segundo líquido, desse modo removendo o componente líquido da gotícula para deixar uma conta substancialmente sólida. O soluto (preferencialmente compreendendo um polímero) de preferência é insolúvel no segundo líquido.
[007] O aparelho também pode compreender um meio para a geração de fluxo em pelo menos um canal de fluxo. Um meio como esse pode incluir uma bomba. O meio para a geração de um fluxo é operável para a geração de uma vazão de pelo menos 50 ml/min.
[008] O aparelho da presente invenção pode compreender uma pluralidade de geradores de gotículas de líquido. O aparelho pode compreender uma pluralidade de canais de fluxo para portarem um segundo líquido. Cada gerador de gotículas de líquido tipicamente é disposto para depositar gotículas de líquido em um canal de fluxo. Cada gerador de gotícula pode ser associado ao canal de fluxo, de modo que um (e apenas um) gerador de gotícula deposita gotículas de líquido em um canal de fluxo. Alternativamente, mais de um gerador de
3/31 gotícula pode ser disposto para depositar gotículas de líquido em um canal de fluxo. Se o aparelho compreender uma pluralidade de canais de fluxo, os canais de fluxo poderão ser substancialmente paralelos um ao outro por pelo menos uma parte do comprimento (opcionalmente pela maior parte do comprimento) dos referidos canais de fluxo. [009] O aparelho pode ser provido com meios para a monitoração da região de um ou mais canais de fluxo em que as gotículas impactam o segundo líquido portado em um canal de fluxo. Se o aparelho compreender uma pluralidade de canais de fluxo, o aparelho poderá ser provido com meios para a monitoração da referida região de mais de um (operação a maioria de e, opcionalmente, cada um) canal de fluxo. Os meios para monitoração podem compreender uma ou mais câmeras. Por exemplo, se o aparelho compreender uma pluralidade de canais de fluxo, os meios para monitoração poderão compreender uma pluralidade de câmeras, uma (e apenas uma) câmara monitorando cada canal.
[0010] O aparelho pode compreender um receptáculo de coleta de conta para recebimento de contas a partir de um ou mais canais de fluxo. Se o aparelho compreender uma pluralidade de canais de fluxo, o receptáculo de coleta de conta poderá ser disposto para receber contas a partir de cada um dos canais de fluxo.
[0011] O aparelho pode ser provido com um ou mais receptáculos de coleta de resíduo. O aparelho pode ser provido com um receptáculo de coleta de resíduo para cada gerador de gotículas de líquido.
[0012] As dimensões de um canal de fluxo podem variar, de acordo com condições experimentais típicas. Por exemplo, o comprimento de um canal de fluxo pode ser ditado até certa extensão pela velocidade de dessolvatação de uma gotícula de líquido e pela vazão do segundo líquido através de um canal de fluxo. Tipicamente, o comprimento de um canal de fluxo pode ser a partir de 10 a 1000 mm, opcio
4/31 nalmente, a partir de 20 a 200 mm e, ainda mais opcionalmente, de 30 a 100 mm.
[0013] É preferido que um gerador de gotícula e um canal de fluxo sejam dispostos de modo que o comprimento do canal de fluxo a jusante do ponto no qual uma gotícula primeiramente contata o segundo líquido seja pelo menos uma vez (opcionalmente pelo menos duas vezes e, mais opcionalmente pelo menos três vezes) maior do que o comprimento do canal de fluxo a montante do referido ponto de introdução de gotícula.
[0014] Pelo menos um (e, opcionalmente, mais de um, mais opcionalmente, a maioria de e, ainda mais opcionalmente, cada um) canal de fluxo pode ter uma seção transversal substancialmente uniforme.
[0015] Pelo menos um (e, opcionalmente, mais de um, mais opcionalmente, a maioria de e, ainda mais opcionalmente, cada um) canal de fluxo pode ser de seção transversal substancialmente em formato de U. O formato é simples de fabricar. O formato em U pode ser um formato em U de fundo plano ou de fundo arredondado.
[0016] Pelo menos um (e, opcionalmente, mais de um, mais opcionalmente, a maioria de e, ainda mais opcionalmente, cada um) canal de fluxo pode ser de seção transversal substancialmente em formato de V.
[0017] A profundidade de pelo menos um (opcionalmente, mais de um, mais opcionalmente, a maioria de e, ainda mais opcionalmente, cada um) canal de fluxo é maior do que sua largura. Um arranjo como esse pode prover uma blindagem das gotículas (as quais são tipicamente de massa muito baixa) de quaisquer movimentos do ar ambiente.
[0018] A largura de pelo menos um (opcionalmente, mais de um, mais opcionalmente, a maioria de e, ainda mais opcionalmente, cada
5/31 um) canal de fluxo pode ser de 0,5 a 20 mm, opcionalmente, de 1 a 10 mm e, mais opcionalmente de 2 a 6 mm. Um canal como esse é suficientemente largo para permitir uma regulagem relativamente simples do aparelho, enquanto não requer grandes volumes de segundo líquido. Por exemplo, um alinhamento de um gerador de gotícula e um canal de fluxo é simplificado por ter um canal de fluxo dessa largura. Mais ainda, esses canais facilitam a obtenção dessas velocidades de fluxo desejadas.
[0019] A profundidade de pelo menos um (opcionalmente, mais de um, mais opcionalmente, a maioria de e, ainda mais opcionalmente, cada um) canal de fluxo pode ser de 0,5 a 20 mm, opcionalmente de 1 a 10 mm e, mais opcionalmente, de 2 a 10 mm. Um canal como esse é suficientemente profundo para prover alguma blindagem de quaisquer movimentos de ar ambiente, o que pode ter um efeito indesejado sobre as gotículas.
[0020] O gerador de gotícula pode compreender um orifício de geração de gotícula. O espaçamento mais próximo entre o orifício de geração de gotícula e a superfície de um fluxo de segundo líquido pode tipicamente ser de 1 a 50 mm, opcionalmente de 1 a 30 mm, mais opcionalmente de 2 a 25 mm e mais opcionalmente de 3 a 20 mm.
[0021] Tipicamente, um fluxo de segundo líquido pode ter de 0,5 a 2 mm de profundidade, e, assim, o espaçamento mais próximo ente o orifício de geração de gotícula e o fundo de um canal de fluxo tipicamente pode ser de 3 a 50 mm, opcionalmente de 3 a 30 mm, mais opcionalmente de 4 a 25 mm e mais opcionalmente de 4 a 20 mm.
[0022] Pelo menos um (opcionalmente, mais de um, mais opcionalmente, a maioria de e, ainda mais opcionalmente, cada um) gerador de gotículas de líquido compreende um componente piezoelétrico operável para gerar gotículas. Tipicamente, o componente piezoelétrico é operável para gerar pressão em um reservatório ou uma câmara,
6/31 assim fazendo com que o líquido seja expelido através de uma abertura e as gotículas sejam formadas.
[0023] O aparelho pode compreender pelo menos um suporte para um gerador de gotículas de líquido. Um suporte como esse pode manter um gerador de gotícula em uma relação espaçada com um canal de fluxo. Um suporte como esse pode suportar mais de um gerador de gotículas de líquido.
[0024] Se o aparelho compreender uma pluralidade de geradores de gotículas de líquido, o suporte poderá suportar uma maioria e, opcionalmente, todos os referidos geradores de gotículas de líquido. O suporte também pode suportar os meios para monitoração da região de um ou mais canais de fluxo em que as gotículas impactam o segundo líquido portado em um canal de fluxo, caso presente.
[0025] O aparelho pode compreender pelo menos um gerador de sinal operável para controlar a operação de pelo menos um gerador de gotículas de líquido. Um único gerador de sinal pode ser usado para controle da operação de mais de um (e, opcionalmente, de cada um) gerador de gotículas de líquido. Se pelo menos um gerador de gotículas de líquido compreender um componente piezoelétrico, um gerador de sinal poderá ser operável para aplicar ao componente piezoelétrico um sinal tendo uma frequência a partir de 200 a 10000 Hz, opcionalmente de 400 a 6000 Hz e, ainda opcionalmente, de 500 a 4000 Hz. O formato de sinal pode ser quadrado, por exemplo. O gerador de sinal pode ser operável para aplicar ao componente piezoelétrico um sinal tendo um comprimento de pulso a partir de 3 a 50 ps, opcionalmente de 5 a 30 ps e, ainda opcionalmente, de 7 a 20 ps. O intervalo entre pulsos pode ser de 400 a 2000 ps. Por exemplo, se a frequência do sinal elétrico dor de 500 a 800 Hz, o intervalo entre pulsos poderá tipicamente ser de 1200 a 1600 ps. Por exemplo, se a frequência do sinal elétrico for de 1700 a 2300 Hz, o intervalo entre pulsos tipicamente
7/31 poderá ser de 400 a 600 ps.
[0026] O aparelho pode compreender um aquecedor para aquecimento do líquido, antes da formação das gotículas. Se pelo menos um gerador de gotículas de líquido compreender um componente piezoelétrico, será preferido que pelo menos um referido gerador de gotículas de líquido compreenda um bocal para a distribuição de gotículas, com o aquecedor sendo operável para aquecimento do bocal até uma temperatura de até 80 °C. O aquecimento do primeiro líquido reduz sua viscosidade, desse modo facilitando a formação de gotículas.
[0027] O aparelho pode compreender um aquecedor operável para aquecer o segundo líquido. O aparelho pode compreender um resfriador operável para resfriar o segundo líquido. Um dispositivo tal como um dispositivo de Peltier, pode ser usado para aquecimento e resfriamento do segundo líquido. Foi descoberto que a temperatura do segundo líquido pode afetar uma ou mais características das contas sólidas e, portanto, pode ser desejável aquecer ou resfriar o segundo líquido. Por exemplo, a temperatura do segundo líquido pode afetar um ou mais dentre tamanho, porosidade e eficiência com a qual a base encapsula qualquer carga, tal como um produto farmacêutico.
[0028] O canal de fluxo pode ser formado em um transportador de canal de fluxo.
[0029] O canal de fluxo pode ser móvel lateralmente. Isto pode ajudar no alinhamento do canal de fluxo e do gerador de gotículas de líquido um em relação ao outro (isto sendo importante ao garantir que as gotículas geradas pelo gerador de gotículas de líquido caiam no canal de fluxo). Nesse sentido, o transportador de canal de fluxo (caso presente) pode ser montado para movimento lateral.
[0030] O canal de fluxo pode ser móvel de forma pivotante. Isto pode ajudar no alinhamento do canal de fluxo e do gerador de gotículas de líquido um em relação ao outro (isto sendo importante na garan
8/31 tia que as gotículas geradas pelo gerador de gotículas de líquido caiam no canal de fluxo). Nesse sentido, o transportador de canal de fluxo (caso presente) pode ser montado para movimento pivotante.
[0031] O aparelho pode ser provido com meios para alinhamento do canal de fluxo e do gerador de gotículas de líquido um em relação ao outro para garantir que o gerador de gotículas de líquido seja operável para a distribuição de gotículas para o segundo líquido no canal de fluxo.
[0032] Os meios para alinhamento do canal de fluxo e do gerador de gotículas de líquido podem compreender uma ou mais superfícies de alinhamento para contato com o transportador de canal de fluxo (caso presente), o contato de uma ou mais superfícies de alinhamento com o transportador de canal de fluxo fazendo com que o transportador de canal de fluxo seja alinhado para receber gotículas a partir do gerador de gotículas de líquido. Os meios para alinhamento do canal de fluxo e do gerador de gotículas de líquido podem compreender uma ou mais superfícies de alinhamento, tipicamente uma em qualquer lado do transportador de canal de fluxo. Pelo menos uma parte de pelo menos uma das superfícies de alinhamento pode ser curvada. As duas superfícies de alinhamento podem definir um espaçamento entre eles. O espaçamento entre as duas superfícies de alinhamento pode ser maior em uma extremidade das superfícies de alinhamento do que na outra extremidade. Isto facilita um alinhamento simples do canal de fluxo em relação ao gerador de gotícula.
[0033] Uma ou mais superfícies de alinhamento podem ser associadas ao gerador de gotículas de líquido. O aparelho pode ser provido com um suporte de gerador de gotículas de líquido, em cujo caso uma ou mais superfícies de alinhamento podem ser integrais com ou afixadas ao suporte de gerador de gotículas de líquido. Esse aparelho facilita o alinhamento do canal de fluxo em relação ao gerador de gotículas
9/31 de líquido. Tipicamente, quando o aparelho está sendo configurado, o movimento de translação do gerador de gotículas de líquido e das duas superfícies de alinhamento faz com que o transportador de canal de fluxo seja recebido no espaçamento entre as duas superfícies de alinhamento. O espaçamento entre as duas superfícies de alinhamento é tal que, quando o transportador de canal de fluxo estiver em sua posição final, o canal de fluxo e o gerador de gotículas de líquido estejam alinhados apropriadamente, de modo que gotículas possam ser distribuídas para o centro do canal de fluxo.
[0034] O canal de fluxo pode ser inclinado. A inclinação do canal de fluxo ajuda no movimento de contas ao longo do canal e ajuda a evitar que as contas adiram à extremidade do canal. Isto pode ser um problema, se o canal for formado em um material o qual não tem uma energia de superfície baixa, esse material sendo aço. O ângulo de inclinação pode ser d 0,5 a 30° e, opcionalmente, de 1 a 20°.
[0035] O ângulo de inclinação pode ser variável, por exemplo, de 0,5 a 30° e, opcionalmente, de 1 a 20°.
[0036] O aparelho pode compreender um meio para inclinação do canal de fluxo. O meio para inclinação do canal de fluxo tipicamente compreende um meio para inclinação do transportador de canal de fluxo (se o aparelho compreender um transportador de canal de fluxo). O meio para inclinação do canal de fluxo pode ser operável para variação do ângulo de inclinação. O meio para inclinação do canal de fluxo pode compreender uma ou mais (e, tipicamente, duas) primeiras superfícies associadas ao canal de fluxo e uma ou mais (e, tipicamente, duas) segundas superfícies associadas ao gerador de gotículas de líquido, cada primeira superfície se encaixando com uma segunda superfície correspondente para inclinar o canal de fluxo. Uma ou mais (e, tipicamente cada uma) das primeiras superfícies tipicamente se voltam substancialmente para baixo. Uma ou mais (e, tipicamente cada uma)
10/31 das segundas superfícies tipicamente se voltam substancialmente para ima. Pelo menos uma (e, tipicamente, cada uma) das primeiras superfícies pode ser provida por uma virola que se projeta lateralmente, a qual pode se projetar para dentro ou para fora. O aparelho tipicamente compreende duas dessas virolas, uma em qualquer lado do canal de fluxo. Pelo menos uma das primeiras superfícies pode ser inclinada em relação ao canal de fluxo. Pelo menos uma (e, tipicamente, cada uma) das segundas superfícies pode ser provida por uma projeção. As referidas projeções podem se projetar opcionalmente para fora.
[0037] O aparelho pode ser operável de forma que um movimento do gerador de gotículas de líquido cause um movimento de pelo menos uma segunda superfície, um movimento de pelo menos uma segunda superfície em relação à primeira superfície fazendo com que o grau de inclinação do canal de fluxo mude.
[0038] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é provido um kit para a construção de um aparelho de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, o kit compreendendo pelo menos um gerador de gotículas de líquido e pelo menos um canal de fluxo para portar um segundo líquido. Pelo menos um canal de fluxo e pelo menos um gerador de gotículas de líquido podem compreender aqueles recursos descritos acima em relação ao aparelho do primeiro aspecto da presente invenção.
[0039] O kit ainda pode compreender instruções para a disposição de pelo menos um gerador de gotículas de líquido e pelo menos um canal de fluxo em uma relação espaçada um com o outro para a construção de um aparelho de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção.
[0040] O kit também pode compreender um ou mais dentre: pelo menos um suporte, pelo menos um meio para a geração de fluxo em
11/31 pelo menos um canal de fluxo e pelo menos um gerador de sinal. Aqueles componentes podem ter aqueles recursos descritos acima em relação ao aparelho do primeiro aspecto da presente invenção.
[0041] De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é provido um método de fabricação de contas sólidas, o método compreendendo:
a geração de gotículas de líquido de um primeiro líquido, o primeiro líquido compreendendo um soluto dissolvido em um solvente, a passagem das referidas gotículas de líquido através de um gás, o contato das referidas gotículas de líquido com um fluxo de um segundo líquido, o solvente sendo solúvel no segundo líquido, de modo a se fazer com que o solvente saia das referidas gotículas, assim se formando contas sólidas.
[0042] O método da presente invenção mostrou ser surpreendentemente bom na produção de contas as quais são substancialmente esféricas. O soluto (tipicamente compreendendo um polímero) tipicamente é insolúvel no segundo solvente, de modo que o solvente (e não o soluto) seja extraído a partir da gotícula.
[0043] O método pode compreender a ejeção das referidas gotículas de líquido através de um gás em contato com o segundo líquido. O método pode compreender, de forma adicional ou alternativa, a passagem de gotículas de líquido através de um gás sob a influência da gravidade em contato com o segundo líquido. Por exemplo, um distribuidor piezoelétrico disposto em uma orientação típica ejeta gotículas para baixo com uma velocidade inicial não nula. As gotículas também caem sob a influência da gravidade, se o distribuidor piezoelétrico for disposto para distribuir gotículas para baixo.
[0044] As gotículas podem passar através de 1 a 50 mm de gás (tipicamente, ar), opcionalmente de 1 a 30 mm, ainda opcionalmente
12/31 de 2 a 25 mm e mais opcionalmente de 3 a 20 mm de gás.
[0045] A vazão do segundo líquido pode ser de pelo menos 50 ml/min.
[0046] O método da presente invenção tipicamente pode ser usado para a fabricação de contas sólidas tendo uma dimensão maior média de 10 a 200 pm, preferencialmente de 20 a 150 pm e, mais preferencialmente, de 40 a 120 pm. É preferido que o coeficiente de variação da maior dimensão das contas seja de 0,1 ou menos e, preferencialmente, de 0,06 ou menos. O coeficiente de variação é o desvio padrão da maior dimensão dividido pela dimensão maior média.
[0047] A relação do diâmetro médio das gotículas de líquido para a dimensão maior média das contas (tipicamente, o diâmetro médio, se as contas forem substancialmente esféricas) pode ser de menos do que em torno de 4:1, opcionalmente, de menos do que em torno de 3:1, ainda opcionalmente de menos do que em torno de 2:1, e, opcionalmente, menos do que em torno de 1,5:1. O tamanho das gotículas pode ser medido, por exemplo, usando-se uma câmera de alta velocidade.
[0048] O soluto pode compreender um polímero, tipicamente um polímero biocompatível. “Biocompatível” tipicamente é tomado como significando compatível com células vivas, tecidos, órgãos ou sistemas e não impondo risco de ferimentos, toxicidade ou rejeição pelo sistema imune. Os exemplos de polímeros os quais podem ser usados são polilactídeos (com uma variedade de grupos de terminação), tais como Purasorb PDL 02A, Purasorb PDL 02, Purasorb PDL 04, Purasorb PDL 04A, Purasorb PDL 05, Purasorb PDL 05A Purasorb PDL 20, Purasorb PDL 20A; poliglicolídeos (com uma variedade de grupos de terminação), tais como Purasorb PG 20; policaprolactonas; polianidridos, e copolímeros de ácido láctico e ácido glicólico (com uma variedade de grupos de terminação, relações L:G e peso molecular podem
13/31 ser incluídos), tais como Purasorb PDLG 5004, Purasorb PDLG 5002, Purasorb PDLG 7502, Purasorb PDLG 5004A, Purasorb PDLG 5002A, Resomer RG755S, Resomer RG503, Resomer RG502, Resomer RG503H, Resomer RG502H, RG752, RG752H, ou combinação dos mesmos. Em alguns casos, é preferido que o soluto seja substancialmente insolúvel em água (é conveniente usar água como o segundo líquido).
[0049] A concentração de polímero no primeiro líquido pode ser a partir de 1 a 50% p/v, tipicamente de pelo menos 7% p/v, opcionalmente de pelo menos 10% p/v, tipicamente de pelo menos 15% p/v, opcionalmente de 15 a 35% p/v, opcionalmente de pelo menos 20% p/v, opcionalmente de 20 a 45% p/v e ainda opcionalmente de 30 a 45% p/v. O peso (‘p’) mencionado acima é o peso do polímero e ‘v’ é o volume do solvente.
[0050] Conforme indicado previamente, o solvente é solúvel no segundo líquido, “solúvel” indicando uma solubilidade de pelo menos 2 g de solvente em 100 ml de segundo líquido à temperatura na qual o método está sendo realizado.
[0051] É preferido que a solubilidade do solvente no segundo líquido seja de pelo menos 5 g de solvente por 100 ml de segundo líquido e, opcionalmente, pelo menos 10 g/ 100 ml de segundo líquido.
[0052] É preferido que o solvente seja miscível com o segundo líquido. Se o segundo líquido compreender água, será preferido que o solvente seja um solvente orgânico miscível em água, tal como dimetilsulfóxido (DMSO), n-metil pirrolidona, PEG-200, PEG-400, glicofurol e hexafluoro-isopropanol.
[0053] O peso molecular médio em peso (MW) do polímero pode ser de 4 a 700 kDalton, particularmente se o polímero compreender um poli (α-hidróxi) ácido. Se o polímero compreender um copolímero de ácido láctico e glicólico (frequentemente denominado “PLGA”), o
14/31 referido polímero poderá ter um peso molecular médio em peso de 4 a 120 kDaltons, preferencialmente de 4 a 15 kDaltons.
[0054] Se o polímero compreender um polilactídeo, o referido polímero poderá ter um peso molecular médio em peso de 4 a 700 kDaltons.
[0055] O polímero pode ter uma viscosidade inerente de 0,1 a 2 dl/g, particularmente se o polímero compreender um poli (α-hidróxi) ácido. Se o polímero compreender um copolímero de ácido láctico e glicólico (frequentemente denominado “PLGA”), o referido polímero poderá ter uma viscosidade inerente de 0,1 a 1 dl/g, e opcionalmente de 0,14 a 0,22 dl/g. Se o polímero compreender um polilactídeo, o referido polímero poderá ter uma viscosidade inerente de 0,1 a 2 dl/g, e opcionalmente de 0,15 a 0,25 dl/g. Se o polímero compreender um poliglicolídeo, o referido polímero poderá ter uma viscosidade inerente de 0,1 a 2 dl/g, e opcionalmente de 1,0 a 1,6 dl/g.
[0056] É preferido que o primeiro líquido compreenda um material alvo, o qual se deseja que seja encapsulado nas contas sólidas. O material alvo pode ser incorporado no primeiro líquido como um particulado ou pode ser dissolvido. O material alvo pode compreender um agente ativo em termos farmacêuticos, ou ser um precursor de um agente ativo em termos farmacêuticos. O agente ativo em termos farmacêuticos pode ser, por exemplo, qualquer agente que seja adequado para administração parenteral, incluindo, sem limitação, medicamentos para fertilidade, hormônios terapêuticos, agentes terapêuticos com proteína, antiinfecciosos, antibióticos, antifúngicos, medicamentos para o câncer, analgésicos, vacinas, medicamentos para SNC, e imunossupressores. A administração de medicamentos em contas de polímero, especialmente pela administração parenteral de liberação controlada, tem vantagens em particular no caso de medicamentos os quais, por exemplo, têm solubilidade em água ruim, alta toxicidade,
15/31 características de absorção ruins, embora a invenção não esteja limitada ao uso com esses agentes. O agente ativo pode ser, por exemplo, um pequeno medicamento molecular, ou uma molécula mais complexa, tal como uma molécula polimérica. Em uma modalidade vantajosa, o agente ativo em termos farmacêuticos pode compreender um agente de peptídio. O termo “agente de peptídio” inclui poli(amino ácidos), frequentemente referidos como “peptídios”, “oligopeptídios”, “polipeptídios” e “proteínas”. O termo também inclui análogos, derivados, derivados acilatados, derivados glicosilados, derivados peguilatados, proteínas de fusão de agente de peptídio e similares. Os agentes de peptídio os quais podem ser usados no método da presente invenção incluem (mas não estão limitados a) enzimas, citocinas, anticorpos, vacinas, hormônios de crescimento e fatores de crescimento. Outros exemplos de agentes de peptídio adequados são dados no US2007/0196416 (veja, em particular, os parágrafos [0034] a [0040]). Em uma modalidade preferida, o agente ativo em termos farmacêuticos é um agonista de receptor de hormônio de liberação de gonadotropina (GnRHR). Os agonistas de receptor de hormônio de liberação de gonadotropina frequentemente são conhecidos por aqueles versados na técnica como agonistas de hormônio de liberação de gonadotropina (GnRH). Por exemplo, o agonista de GnRHR pode ser leuprorelina (comumente conhecido como leuprolide) ou um precursor do mesmo.
[0057] O material alvo (especialmente no caso de um agente ativo em termos farmacêuticos ou um precursor do mesmo) pode ser provido em uma quantidade de 2 a 60% p/p, se comparado com o peso do polímero, opcionalmente de 5 a 40% p/p, ainda opcionalmente de 5 a 30% p/p e, mais opcionalmente, de 5 a 15% p/p.
[0058] Se o material alvo compreender um agente de peptídeo, o primeiro líquido poderá compreender um ou mais inibidores de altera
16/31 ção de estrutura terciária. Os exemplos de inibidores de alteração de estrutura terciária são: sacarídeos, compostos compreendendo parcelas de sacarídeo, polióis (tais como glicol, manitol, lactitol e sorbitol), agentes tampões sólidos ou dissolvidos (tais como carbonato de cálcio e carbonato de magnésio) e sais de metal (tais como CaCl2, MnCl2, NaCl e NiCl2). O primeiro líquido pode compreender até 25% p/p de inibidores de alteração de estrutura terciária, o percentual em peso do inibidor de alteração de estrutura terciária sendo calculado como uma percentagem do peso do polímero. Por exemplo, o primeiro líquido pode compreender de 0,1 a 10% p/p (opcionalmente de 1 a 8% p/p e ainda opcionalmente de 3 a 7% p/p) de sal de metal e de 0,1 a 15% p/p (opcionalmente de 0,5 a 6% p/p e ainda opcionalmente de 1 a 4% p/p) de poliol.
[0059] O segundo líquido pode compreender qualquer líquido no qual o soluto (tipo um polímero) seja substancialmente insolúvel. Um líquido como esse às vezes é referido como um “antissolvente”. Os líquidos adequados podem incluir, por exemplo, água, metanol, etanol, propanol (por exemplo, 1-propanol, 2 propanol), butanol (por exemplo, 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol), pentanol, hexanol, heptanol, octanol e álcoois mais altos; éter dietílico, éter metil-terc-butílico, éter dimetílico, éter dibutílico, hidrocarbonetos simples, incluindo pentano, ciclopentano, hexano, ciclo-hexano, heptano, ciclo-heptano, octano, ciclooctano e hidrocarbonetos mais altos. Se desejado, uma mistura de líquidos pode ser usada.
[0060] O segundo líquido preferencialmente compreende água, opcionalmente com um ou mais atentes de superfície ativa, por exemplo, álcoois, tais como metanol, etanol, propanol (por exemplo, 1propanol, 2 propanol), butanol (por exemplo, 1-butanol, 2-butanol, tercbutanol), álcool isopropílico, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60 e polissorbato 80. Os agentes de superfície ativa, tais como
17/31 álcoois, reduzem a tensão superficial do segundo líquido recebendo as gotículas, o que reduz a deformação das gotículas quando elas atingem o segundo líquido, assim se diminuindo a probabilidade de formação de gotículas não esféricas. Isto é particularmente importante quando a extração de um solvente a partir da gotícula for rápida.
[0061] Se o segundo líquido compreender água e um ou mais agentes de superfície ativa, o teor de agente de superfície ativa poderá ser de 1 a 95% v/v, opcionalmente de 1 a 30% v/v, opcionalmente de 1 a 25% v/v, ainda opcionalmente de 5% a 20% v/v e, ainda mais opcionalmente de 10 a 20% v/v. O % em volume de agente de superfície ativa é calculado em relação ao volume do segundo líquido.
[0062] É possível que a composição do segundo líquido possa variar como uma função da distância a partir do ponto no qual as gotículas de líquido primeiramente contatam o segundo líquido. Por exemplo, a concentração de agente de superfície ativa no segundo líquido pode variar como uma função da distância a partir do ponto no qual as gotículas de líquido primeiramente contatam o segundo líquido. Por exemplo, no ponto no qual as gotículas contatam o segundo líquido, a concentração do agente de superfície ativa pode ser relativamente alta (por exemplo, de 30 a 50% v/v) para facilitar a formação de contas esféricas. A jusante do ponto no qual as gotículas primeiramente contatam o segundo líquido, a concentração de agente de superfície ativa pode ser mais baixa. Isto pode ser obtido, por exemplo, pela introdução de mais daquele líquido, o qual constitui a maioria do segundo líquido (tal como água) ao fluxo do segundo líquido. A introdução do referido líquido pode aumentar a taxa na qual o solvente é extraído das gotículas de modo a formar contas.
[0063] O método da presente invenção pode compreender, portanto, subsequentemente ao contato das referidas gotículas com o segundo líquido, a redução da concentração de um agente de superfície
18/31 ativa no segundo líquido circundando as referidas gotículas.
[0064] A concentração de agente de superfície ativa no segundo líquido a jusante do ponto no qual as gotículas são primeiramente contatadas com o segundo líquido pode ser mais baixa, portanto, do que a concentração de agente de superfície ativa no segundo líquido no ponto no qual as gotículas são primeiramente contatadas com o segundo líquido.
[0065] É preferido que o segundo líquido compreenda água (isto é, seja aquoso), e tenha uma tensão de superfície de menos de 60 mNm1, opcionalmente de menos do que 50 mNm-1, ainda opcionalmente de menos do que 40 mNm-1 e ainda opcionalmente de menos do que 35 mNm-1.
[0066] Se o material alvo for provido no primeiro líquido, o segundo líquido poderá ser provido com um ou mais agentes de alteração de osmolaridade, tais como sais e polióis. Os agentes de alteração de osmolaridade são adicionados ao segundo líquido para a produção de uma osmolaridade a qual ajuda na retenção do material alvo dentro das contas, uma vez formadas, pela inibição de uma quantidade significativa de difusão do material alvo no segundo líquido. O agente de alteração de osmolaridade pode compreender sais de metal (tais como cloretos de sódio e magnésio) e polióis, tais como glicol, manitol, lactitol e sorbitol.
[0067] A concentração total de agentes de alteração de osmolaridade pode ser a partir de 0,1 a 2 M, tipicamente de 0,2 a 1 M e, opcionalmente, de 0,3 a 0,8 M. Por exemplo, um segundo líquido pode compreender uma solução 0,4 M de NaCl e uma solução 0,4 M de sorbitol, o segundo líquido compreendendo, portanto, uma concentração total de agentes de alteração de osmolaridade de 0,8 M.
[0068] A temperatura do segundo líquido conforme ele é primeiramente contatado pelas gotículas pode ser a temperatura ambiente ou
19/31 acima dela. Geralmente, não há necessidade no método da presente invenção de resfriar o segundo líquido de modo a resfriar as gotículas. Pode ser desejável, às vezes, que o segundo líquido esteja a menos do que a temperatura ambiente. A temperatura do segundo líquido conforme é primeiramente contatado pelas gotículas pode ser de 0 a 25 °C, opcionalmente de 5 a 20 °C, opcionalmente de 5 a 15 °C, e, opcionalmente, de 5 a 10 °C. Foi descoberto que a temperatura do segundo líquido pode afetar uma ou mais características das contas assim produzidas. Por exemplo, foi descoberto que, quando o segundo líquido está a uma temperatura mais baixa, então, a contas feitas podem conter uma quantidade maior de carga (tal como um produto farmacêutico), podem ser menos porosas e liberar a carga por uma escala de tempo mais longa.
[0069] O pH do segundo líquido pode ser de 3 a 10, por exemplo. Foi descoberto que o pH do segundo líquido pode ter um efeito sobre a morfologia da conta.
[0070] Na região do segundo líquido na qual as gotículas primeiramente contatam o segundo líquido, o segundo líquido pode ter uma profundidade de pelo menos 0,1 mm, opcionalmente de pelo menos 0,3 mm, e, ainda opcionalmente, uma profundidade de 0,3 a 1 mm.
[0071] Na região do segundo líquido na qual as gotículas primeiramente contatam o segundo líquido, o segundo líquido pode ter uma profundidade de pelo menos duas vezes a dimensão maior média das gotículas, opcionalmente pelo menos três vezes a dimensão maior média das gotículas e, ainda opcionalmente, uma profundidade entre três vezes e cinquenta vezes a dimensão maior média das gotículas. [0072] O soluto pode compreender um polímero biocompatível, a concentração do polímero no primeiro líquido sendo de pelo menos 20% p/v (e, preferencialmente, de 20 a 45% p/v), e o solvente é miscível no segundo líquido, ‘p’ indicando o peso do polímero e ‘v’ indicando
20/31 o volume do solvente. Isto provê um método efetivo de produção de contas sólidas. A miscibilidade do solvente no segundo líquido facilita uma dessolvatação rápida das gotículas. Uma concentração de polímero alta facilita a produção de contas estruturalmente boas, as quais se acredita que sejam menos porosas do que aquelas produzidas usando-se soluções de concentração de polímero baixa.
[0073] O soluto pode compreender um polímero biocompatível, a concentração do polímero no primeiro líquido sendo de pelo menos 20% p/v (e, preferencialmente, de 20 a 45% p/v), e as contas assim produzidas têm um coeficiente de variação em sua dimensão maior de 0,1 ou menos (e, preferencialmente de 0,06 ou menos), ‘p’ indicando o peso do polímero e ‘v’ indicando o volume do solvente.
[0074] O soluto T pode compreender um polímero biocompatível, a concentração do polímero no primeiro líquido sendo de pelo menos 20% p/v (e, preferencialmente, de 20 a 45% p/v), e as gotículas de líquido do primeiro líquido são geradas usando-se um componente piezoelétrico, ‘p’ indicando o peso do polímero e ‘v’ indicando o volume do solvente. Uma concentração alta de polímero facilita a produção de contas estruturalmente boas, as quais se acredita que sejam menos porosas do que aquelas produzidas usando-se soluções de polímero de concentração baixa.
[0075] A etapa de geração de gotículas de líquido pode ser realizada usando-se qualquer técnica adequada que facilite a distribuição de gotículas através de um gás (preferencialmente ar). Esta etapa é preferencialmente realizada usando-se um componente piezoelétrico. A etapa de geração de gotículas de líquido pode compreender a aplicação de um sinal elétrico ao componente piezoelétrico. A frequência do sinal elétrico pode ser de 200 a 10000 Hz, opcionalmente de 400 a 6000 Hz e, ainda opcionalmente, de 500 a 4000 Hz. O formato de sinal pode ser quadrado, por exemplo. O sinal pode ter um comprimento de
21/31 pulso a partir de 3 a 50 ps, opcionalmente de 5 a 30 ps e, ainda opcionalmente, de 7 a 20 ps. O intervalo entre pulsos pode ser de 400 a 2000 ps. Por exemplo, se a frequência do sinal elétrico dor de 500 a 800 Hz, o intervalo entre pulsos poderá tipicamente ser de 1200 a 1600 ps. Por exemplo, se a frequência do sinal elétrico for de 1700 a 2300 Hz, o intervalo entre pulsos tipicamente poderá ser de 400 a 600 ps. A voltagem do sinal pode ser a partir de 30 a 100 V e, opcionalmente, de 40 a 80 V.
[0076] O método pode compreender o aquecimento do primeiro líquido antes da formação de gotículas de líquido. O primeiro líquido pode estar localizado a uma temperatura a partir de 50 a 100 °C e, opcionalmente, de 50 a 80 °C. O aquecimento do primeiro líquido reduz a viscosidade, desse modo facilitando a formação de gotículas.
[0077] O método pode compreender a provisão de um ou mais dos seguintes:
um ou mais canais de fluxo nos quais o segundo líquido flui; um ou mais geradores de gotículas de líquido para a geração de gotículas do primeiro líquido;
um ou mais meios para a produção do fluxo do segundo líquido;
um ou mais suportes para suporte do gerador de gotículas de líquido; e um ou mais geradores de sinal para controle da operação do gerador de gotículas de líquido.
[0078] O(s) referido(s) canal(is) de fluxo, o(s) gerador(es) de gotícula de líquido, os meios para a produção do fluxo do segundo líquido, o(s) suporte(s) e o(s) gerador(es) de sinal podem ter aqueles recursos descritos acima em relação ao aparelho do primeiro aspecto da presente invenção. Se um ou mais canais de fluxo forem providos, os canais de fluxo poderão ser inclinados.
22/31 [0079] Para se evitarem dúvidas, as contas sólidas podem ser na forma de géis.
[0080] É possível que o primeiro líquido não precise compreender um soluto dissolvido em um solvente. Pode ser possível que o primeiro líquido compreenda um líquido carreador no qual um particulado sólido é disperso. Da mesma forma, o líquido distribuído pelo gerador de gotículas de líquido no aparelho do primeiro aspecto da presente invenção pode compreender um líquido carreador no qual um particulado sólido seja disperso.
[0081] O método pode compreender a provisão de um aparelho de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção.
[0082] De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, são providas uma ou mais contas feitas ou fabricáveis por um método de acordo com o método do terceiro aspecto da presente invenção.
[0083] A invenção será descrita, agora, a título de exemplo apenas, com referência às figuras a seguir, nas quais:
[0084] a figura 1 mostra uma vista em seção transversal de um exemplo e uma modalidade de um aparelho de acordo com a presente invenção;
[0085] as figuras 2A e 2B são imagens de micrografia de varredura de elétrons de contas feitas usando-se o aparelho da figura 1;
[0086] a figura 3 é um histograma mostrando a distribuição de tamanho de contas feitas usando-se o aparelho da figura 1;
[0087] a figura 4 mostra um exemplo adicional de uma modalidade de um aparelho de acordo com a presente invenção;
[0088] a figura 5 é uma vista explodida de parte de um exemplo adicional de um aparelho de acordo com a presente invenção;
[0089] a figura 6 é uma vista em perspectiva da parte do aparelho mostrada na figura 5; e [0090] a figura 7 é uma vista em perspectiva de um outro exemplo
23/31 profético de um aparelho de acordo com a presente invenção.
[0091] A figura 1 mostra um exemplo de um aparelho de acordo com a presente invenção. A figura 1 mostra uma seção transversal lateral através do aparelho e uma vista final de parte do aparelho. O aparelho é denotado geralmente pelo número de referência 1, e compreende um canal de fluxo 2 em uma relação espaçada com um gerador de gotícula piezoelétrico 3 [Microdrop Technologies GmbH, Norderstedt, Alemanha]. O canal 2 é formado em aço inoxidável 316, e tem duas partes; uma primeira porção “aberta” denotada geralmente pelo número de referência 6, esta porção do canal sendo de 6 mm de profundidade e 12 mm de largura, e uma segunda porção (encerrada) 5. Um bocal (não mostrado) é inserido na cavidade 13 e uma bomba (não mostrada) envia um líquido 4 para o canal de fluxo 2. A bomba é uma bomba de engrenagens anulares, mas pode ser qualquer dispositivo de fluxo sem pulso. A distância entre o bocal de distribuição (não mostrado) do gerador de gotícula piezoelétrica e a superfície do líquido 4 é de 12 mm. O líquido no presente caso é álcool terc-butílico a 15% v/v (Sigma Aldrich, UK) em água. A profundidade de líquido é determinada pela altura da porção encerrada 5 do canal de fluxo 2. No presente caso, a profundidade do líquido 4 é de em torno de 0,5 mm. A vazão do líquido 4 foi de em torno de 60 ml/min. Isto é calculado a partir da vazão volumétrica e da seção transversal do perfil de fluxo.
[0092] As gotículas de polímero dissolvidas em um solvente foram distribuídas pelo gerador de gotícula piezoelétrico 3 conforme se segue. Uma solução a 20% p/v de um copolímero de ácidos lácticos e glicólicos (Resomer RG752H, Boehringer Ingelheim, Alemanha) em dimetilsulfóxido (DMSO) foi preparada. Leuprolide também foi dissolvido no DMSO, a quantidade de leuprolide sendo de 12,5% p/p, se comparada com o peso do polímero. O gerador de gotícula piezoelétrico 3 foi usado para a distribuição de gotículas da solução de polímero
24/31 pela aplicação de um sinal elétrico de uma frequência de 2000 Hz, um comprimento de pulso de 7 microssegundos e uma voltagem de 82 V ao gerador de gotícula piezoelétrico 3. O bocal de distribuição do gerador de gotícula piezoelétrico 3 foi aquecido para uma temperatura de 70 °C para facilitar a distribuição do líquido. As gotículas de solução de polímero foram distribuídas no fluxo de líquido 4 a uma distância de em torno de 80 mm a partir da extremidade do canal de fluxo 2. O líquido fluindo continuamente 4 assegurou que as gotículas e as contas no líquido fluindo fossem espaçadas umas das outras de modo que não coalescessem. Acredita-se que o DMSO se dissolva no líquido 4, para gerar uma conta sólida. O DMSO é miscível com a mistura de água / álcool (líquido 4), mas o polímero de PLGA é insolúvel na mistura de água / álcool.
[0093] O líquido 4 foi coletado conforme ele deixava o canal de fluxo 2. Foi descoberto que as gotículas já tinham formado contas sólidas no momento em que elas deixavam o canal de fluxo 2, indicando que uma dessolvatação das gotículas foi rápida. As figuras 2A e 2B mostram imagens de microscopia de elétrons das contas feitas conforme descrito. Aquelas figuras mostram a esfericidade das contas e sua natureza monodispersa. Um histograma que mostra a distribuição de tamanho das contas das figuras 2A e 2B é mostrado na figura 3. O diâmetro de conta médio foi de 45 pm, com um coeficiente de variação de 5%. As contas, uma vez isoladas do líquido 4, foram um pó branco fluindo livre fino. As contas poderiam ser recolocadas em suspensão em um transportador líquido e passadas através de uma agulha hipodérmica de tamanho adequado (tal como uma agulha 23G ou 27G).
[0094] A tensão superficial de líquido 4 o qual recebe as gotículas foi medida para ser de em torno de 30,5 mNm-1 usando um método de placa de Wilhelmy. O experimento descrito acima foi repetido usandose água como o líquido 4, isto é, sem qualquer álcool terc-butílico. As
25/31 gotículas formaram contas lenticulares, isto é, contas no formato de uma lente. As contas pareceram ser de diâmetro grande em comparação com as contas esféricas geradas quando o álcool foi usado. Mais ainda, as contas não pareceram ser tão monodispersas quanto as contas esféricas feitas quando o álcool foi usado. A tensão superficial medida de água foi de 68 mNm-1. Embora não desejando ser limitado pela teoria, é pensado que a tensão superficial mais alta da água (quando usada sem álcool) causa uma deformação maior da gotícula quando ela impacta a superfície do líquido. Mais ainda, o DMSO pode deixar a gotícula de líquido mais rapidamente quando imerso em água apenas do que quando imerso em uma mistura de água e álcool terc-butílico. O DMSO, portanto, pode deixar a gotícula, quando imerso em água apenas, antes de a gotícula poder recuperar seu formato esférico anterior.
[0095] O efeito de mudança da concentração de polímero no solvente foi investigado usando-se o método geral descrito acima em relação às figuras 1, 2A, 2B e 3. O líquido recebendo as gotículas foi uma solução a 15% v/v de álcool terc-butílico em água. O solvente foi DMSO e o polímero foi Resomer RG752H (Boehringer Ingelheim, Alemanha). O diâmetro de conta médio, o coeficiente de variação e a eficiência de encapsulação média são mostrados na Tabela 1 como uma função da concentração da solução de polímero usada para a fabricação das gotículas.
Concentração de polímero (% p/v) Diâmetro médio (pm) Coeficiente de variação Eficiência de encapsulação média (%)
10 34,9 0,072 33,3
20 39,1 0,069 43,5
30 47,6 0,041 56,6
40 49,6 0,056 59,5
Tabela 1
26/31 [0096] A eficiência de encapsulação média foi medida usando-se uma análise de HPLC. Uma técnica a qual poderia ser usada para a medição da eficiência de encapsulação média é a técnica da British Pharmacopeia, conforme é bem conhecido por aqueles versados na técnica.
[0097] As contas mostraram uma alta esfericidade. Mais ainda, em cada caso, é estimado que as contas foram formadas (isto é, as gotículas dessolvatadas) em uma questão de 5 a 15 segundos.
[0098] Foram feitas tentativas para a fabricação de contas usandose um líquido compreendendo 5% p/v de polímero em solvente. As contas feitas usando-se esta solução foram mal definidas e polidispersas e foram formadas com uma produção baixa.
[0099] A data da Tabela 1 demonstra que é possível fabricar contas sólidas monodispersas rapidamente com uma eficiência de encapsulação adequada, e para sintonizar as características de conta pela adaptação do método usado para a fabricação das contas.
[00100] As contas foram feitas pela deposição de gotículas compreendendo 20% p/v de PLGA em solvente de DMSO e 10% p/p de acetato de Leuprolide (10% em peso de peptídio em relação ao peso de polímero) em uma mistura de água e terc-butanol (85%: 15%), o que atuou como um antissolvente, conforme descrito acima. O efeito da temperatura do líquido de recebimento de gotícula na estrutura física das contas assim produzidas foi estudado usando-se microscopia de varredura de elétrons (SEM). Quando a temperatura do líquido de recebimento de gotícula era de aproximadamente 18 °C, as imagens de SEM indicaram que as contas tinham uma morfologia de superfície lisa e tinham uma estrutura interna altamente porosa. Quando a temperatura do líquido de recebimento de gotícula era de aproximadamente 12 °C, as contas tiveram uma estrutura interna mais densa, e os poros dentro da conta foram de tamanho menor. Quando a temperatura
27/31 do líquido de recebimento de gotícula era de aproximadamente 5 °C, as imagens de SEM indicaram que as contas tinham uma estrutura interna mais densa. É antecipado que a estrutura interna da conta tenha um efeito na escala de tempo pela qual qualquer carregamento na conta é liberado. Portanto, é possível usar a temperatura do líquido de recebimento de gotícula para alterar a característica de liberação de carga da conta.
[00101] Outras contas foram feitas pela deposição de gotículas compreendendo 40% p/v de PLGA em solvente de DMSO e 20% de Leuprolide em [água - terc-butanol (85:15)], o que atuou como um antissolvente, conforme descrito acima. O efeito da temperatura do líquido de recebimento de gotícula sobre o diâmetro de conta médio e a eficiência de encapsulação foi investigado, e os resultados mostrados na Tabela 2:
Temperatura de antissolvente (°C) Diâmetro médio (pm) Eficiência de encapsulação (%)
20 53 41
9,6 42 59
4,9 36 68
Tabela 2.
[00102] A tabela 2 indica que é possível mudar o tamanho e a eficiência de encapsulação pela mudança da temperatura do antissolvente.
[00103] A figura 4 mostra um outro exemplo de uma modalidade de um aparelho de acordo com a presente invenção. O aparelho, denotado geralmente pelo número de referência 101, compreende oito geradores de gotícula piezoelétricos 103a a h, cada um estando localizado diretamente acima de um canal de fluxo 102a a h. Cada gerador de gotícula piezoelétrico 103a a h e cada canal de fluxo 102a a h são operáveis para a geração de contas sólidas substancialmente conforme descrito acima em relação à figura 1. Um rebaixo de recebimento de
28/31 conta 107 é provido para receber contas a partir de todos os canais de fluxo 102a a h. Oito receptáculos de resíduo (apenas dois dos quais são rotulados, por clareza, 105a, 105b) são providos para o recebimento do resíduo dos geradores de gotícula piezoelétricos 103a a h durante a partida e a limpeza. Uma câmera de vídeo (não mostrada) é provida acima de cada canal de fluxo 102a a h para facilitar a monitoração do processo de produção de conta. Um suporte 108 é provido, o qual suporta os geradores de gotícula piezoelétricos 103a a h em uma relação espaçada com os respectivos canais de fluxo 102a a h.
[00104] Uma modalidade adicional de um aparelho de acordo com a presente invenção será descrita agora, com referência às figuras 5 e
6. O aparelho é denotado geralmente pelo número de referência 200. O aparelho 200 compreende uma base 208, um transportador de canal de fluido 204 e um suporte de gerador de gotículas de líquido 201. O transportador de canal de fluido 204 é provido com um canal 205, o qual, em uso, porta um fluido no qual as gotículas de líquido são depositadas usando-se o gerador de gotículas de líquido 201. O transportador de canal de fluido 204 é afixado de forma pivotante à base 208. Um pino 207 provido no transportador de canal de fluido 204 é inserido na abertura 210 formada na base 208. O pino 209 provido na base 208 é inserido em uma fenda 206 provida no transportador de canal de fluido 204. A fenda 206 é arqueada e permite um movimento pivotante do transportador de canal de fluido 204 em torno do eixo geométrico pivotante formado pelo pino 207 e pela abertura 210. O movimento pivotante do transportador de canal de fluido 204 facilita um alinhamento do canal de fluido 205 e do gerador de gotículas de líquido 203, conforme será descrito, agora. O gerador de gotículas de líquido 203 é montado em um suporte de gerador de gotículas de líquido 201. O suporte é provido com duas porções laterais, 202a, 202b. Estas são mostradas estando destacadas do restante do suporte 201 na figura 5,
29/31 mas isto é meramente para fins ilustrativos. Quando o aparelho 200 está sendo configurado, o transportador de canal de fluido 204 é colocado no topo da base 208. O suporte de gerador de gotículas de líquido (com o gerador de gotículas de líquido 203 no lugar) é colocado no topo do transportador de canal de fluido 204, com a extremidade (E) de transportador de canal de fluido 204 sendo colocada entre as partes mais dianteiras das porções laterais 202a, 202b, as partes mais dianteiras sendo denotadas por F. O espaçamento entre as partes mais dianteiras das porções laterais é maior do que a largura do transportador de canal de fluido 204. O suporte de gerador de gotículas de líquido 201 então é movido através do transportador de canal de fluido 204 (neste caso, da esquerda para a direita nas figuras 5 e 6), de modo que o transportador de canal de fluido 204 esteja localizado entre as porções laterais 202a, 202b, conforme é mostrado na figura 6. O espaçamento entre as porções laterais 202a, 202b na traseira das porções laterais (a traseira sendo denotada por E) é essencialmente o mesmo que a largura do transportador de canal de fluido 204, de modo que o transportador de canal de fluido 204 se adapte firmemente entre as partes traseiras das porções laterais 202a, 202b. Este ajuste firme assegura que o canal de fluido 205 seja alinhado corretamente com o distribuidor de gotícula de líquido 203 toda vez em que o aparelho 200 for configurado.
[00105] Um exemplo profético de uma modalidade adicional em um aparelho de acordo com a presente invenção será descrito, agora, com referência à figura 7. O aparelho é denotado geralmente pelo número de referência 300. O aparelho 300 compreende um distribuidor de gotícula de líquido 308 localizado acima de um canal de fluido 306, de modo que as gotículas de líquido possam ser distribuídas a partir do distribuidor 308 para um líquido provido no canal de fluido 306. O distribuidor de gotícula de líquido 308 é suportado por um suporte de
30/31 distribuidor de gotícula de líquido 307. O suporte 307 é provido com duas porções de asa que se projetam para fora 309, 310. A superfície superior de cada porção de asa 309, 310 contata a superfície inferior de virolas que se projetam para dentro 304, 305 afixadas ao transportador de canal de fluido 301 com pernas 302, 303. As virolas 304, 305 são inclinadas, conforme mostrado na figura 7. Um movimento do suporte 307 em relação ao transportador de canal de fluido 301 faz com que as porções de asa 309, 310 se movam ao longo das virolas 304, 305, respectivamente. Este movimento, acoplado à natureza inclinada das virolas 304, 305, faz com que o transportador de canal de fluido 301 se incline, o transportador de canal de fluido 301 se inclinando em torno de uma junta esférica 311. A inclinação do canal de fluido provou ser benéfica para ajudar a evitar que as contas adiram à extremidade do canal 306, o que pode acontecer se o canal 306 for formado em um material o qual não tenha uma energia de superfície baixa.
[00106] Foram produzidas contas as quais contêm outros ingredientes ativos além de leuprolide. Por exemplo, foram feitas contas as quais encapsulam acetato de leuprolide, acetato de octreotide, acetato de Exenatide e calcitonina de salmão. Por exemplo, aqueles versados na técnica perceberão que as contas podem ser usadas para a encapsulação de materiais ativos em termos farmacêuticos (ou precursores dos mesmos), os quais não compreendem peptídios.
[00107] As contas foram produzidas a partir de gotículas envolvendo um outro solvente além de DMSO. Por exemplo, N-metilpirrolidona (frequentemente conhecida como NMP) e misturas de glicofurol e poli(etileno glicol) foram usadas. Aqueles versados na técnica perceberão que outros líquidos podem ser usados para a formação de gotículas.
[00108] Foram produzidas contas pela deposição de gotículas em uma variedade de líquidos de recebimento de gotícula. Por exemplo,
31/31 várias misturas de água e álcoois foram usadas. Os álcoois usados incluem álcool terc-butílico e álcool isopropílico.
[00109] O efeito de pH sobre a morfologia das contas foi investigado pela formação de contas geralmente conforme mencionado acima e pela deposição delas em um líquido em um dado pH (o pH escolhido tipicamente sendo de 3 a 9). A morfologia de superfície das contas então foi determinada usando-se SEM. Dados qualitativos indicam que um pH baixo pode causar a formação da morfologia de superfície lisa. Portanto, pode ser possível adaptar o pH do líquido no qual as gotículas são depositadas para mudança da morfologia da conta a ser produzida.
[00110] É desejável remover as contas do líquido. As contas podem ser filtradas, por exemplo, usando-se uma malha (por exemplo, PharmaSep, Sweco, Estados Unidos), a qual pode ser disposta para vibrar. Outros sistemas de filtragem a vácuo apropriados ou dispositivos também podem ser usados. Alternativamente, as contas podem ser separadas por separação por densidade (por exemplo, ao ser permitido que afundem até o fundo de um receptáculo adequadamente conformado). [00111] O rebaixo 107 pode ser substituído por uma pluralidade de rebaixos individuais, cada rebaixo individual sendo disposto para receber contas a partir de um (e apenas um) canal de fluxo.
[00112] Quando, na descrição precedente, integrantes ou elementos são mencionados, os quais têm equivalentes conhecidos, óbvios ou previsíveis equivalentes, então, esses equivalentes são aqui incorporados como se individualmente estabelecidos. Uma referência deve ser feita às reivindicações para a determinação do verdadeiro escopo da presente invenção, a qual deve ser construída de modo a englobar quaisquer equivalentes como esses. Também será apreciado pelo leitor que integrantes ou recursos da invenção que são descritos como preferíveis, vantajosos, convenientes ou similares são opcionais, e não limitam o escopo das reivindicações independentes.

Claims (3)

1. Aparelho (1, 101, 200, 300) para a fabricação de contas sólidas, o aparelho compreendendo pelo menos um gerador de gotículas de líquido (3, 103a-h, 203, 308 ) operável para gerar gotículas compreendendo um soluto dissolvido em um solvente, e pelo menos um canal de fluxo (2, 102a-h, 205, 306) para portar um segundo líquido (4), pelo menos um gerador de gotículas de líquido (3) e pelo menos um canal de fluxo (2) sendo espaçados um em relação ao outro, de modo que, em uso, as gotículas de líquido passem através de um gás em um segundo líquido (4) proporcionado no dito canal de fluxo (2), o solvente sendo solúvel no segundo líquido (4), de modo a fazer com que o solvente saia das gotículas, e assim formar contas sólidas caracterizado pelo fato de que cada gerador de gotículas compreende um componente piezoelétrico (3, 103a-h); e o aparelho compreende uma câmera para monitorar a produção das gotículas.
2/3 ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que compreende um meio para monitoramento da região de um ou mais canais de fluxo no qual as gotículas se chocam com o segundo fluido transportado em um canal de fluxo.
6. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende um receptáculo de coleta de conta para receber contas de um ou mais canais de fluxo (102a-h) e/ou um ou mais receptáculos de coleta de resíduos (105a, 105b).
7. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o gerador de gotículas compreende um orifício de geração de gotículas, o espaçamento mais próximo entre o orifício de geração de gotículas e a superfície de um fluxo de segundo líquido sendo de 1 a 50 mm.
8. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende pelo menos um gerador de sinal operável para controlar a operação de pelo menos um gerador de gotículas de líquido.
9. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que compreende um aquecedor para aquecer líquido, antes da formação das gotículas, um aquecedor para aquecer o segundo líquido e/ou um resfriador operável para resfriar o segundo líquido.
10. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que compreende meios (206, 207, 209, 304, 305, 309, 310, 311) para alinhar o canal de fluxo e o gerador de gotículas de líquido em relação um ao outro para garantir que o gerador de gotículas de líquido seja operável para distribuir gotículas no segundo líquido no canal de fluxo.
11. Kit para a construção de um aparelho como definido em
Petição 870180168807, de 28/12/2018, pág. 7/13
2. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o gerador de gotículas de líquido (3) é operável para ejetar gotículas de líquido com uma velocidade inicial não nula através do gás para contato com o segundo líquido.
3. Aparelho, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o pelo menos um gerador de gotículas de líquido está localizado acima de um canal de fluxo, de modo que as gotículas geradas pelo gerador de gotícula possam se chocar com um segundo líquido (4) proporcionado no canal de fluxo (2).
4. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que compreende uma pluralidade (103a-h) de geradores de gotículas de líquido.
5. Aparelho, de acordo com qualquer uma das reivindicaPetição 870180168807, de 28/12/2018, pág. 6/13
3/3 qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o kit compreende pelo menos um gerador de gotículas de líquido (3, 103a-h, 203, 308 ), pelo menos um canal de fluxo (2, 102a-h, 205, 306) para transporte de um segundo líquido (4) e ou mais dentre: instruções para a colocação do pelo menos um gerador de gotículas de líquido e do pelo menos um canal de fluxo em relação espaçada um com o outro para a construção de um aparelho como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, pelo menos um suporte (108, 201, 307), pelo menos um meio para gerar fluxo em pelo menos um canal de fluxo e pelo menos um gerador de sinal.
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