ES2855989T3 - Aparato y método para producir microesferas sólidas - Google Patents
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Abstract
Un aparato (1, 101) para producir microesferas sólidas, donde el aparato comprende al menos un generador de gotas de líquido que puede utilizarse para generar gotas que comprenden un soluto disuelto en un disolvente, y al menos un canal (2, 102 a-h) de flujo para portar un segundo líquido, al menos un generador de gotas de líquido y al menos un canal de flujo que están distanciados entre sí de manera que, en uso, se hagan pasar unas gotas de líquido a través de un gas hacia el segundo líquido provisto en dicho canal de flujo, donde el disolvente es soluble en el segundo líquido para hacer que el disolvente deje las gotas, formando de este modo microesferas sólidas, comprendiendo el aparato un medio para generar un flujo del segundo líquido en dicho al menos un canal de flujo, caracterizado por que el aparato comprende uno o ambos de entre un calentador que se utiliza para calentar el segundo líquido y un refrigerador que se utiliza para enfriar el segundo líquido, y en donde cada generador de gotas de líquido comprende un componente (3, 103 a-h) piezoeléctrico que puede utilizarse para generar gotas.
Description
DESCRIPCIÓN
Aparato y método para producir microesferas sólidas
La presente solicitud hace referencia a un aparato y un método para producir microesferas sólidas, en particular, pero no exclusivamente para producir microesferas sólidas pequeñas (que tienen habitualmente una dimensión máxima media de 20 a 200 micras) de un tamaño relativamente uniforme.
Son conocidos diversos aparatos utilizados para la fabricación de microesferas sólidas de un tamaño relativamente uniforme. Por ejemplo, se conoce la utilización de un circuito microfluídico en el cual, habitualmente, un fluido portador portado en un primer conducto microfluídico impacta sobre un fluido funcional portado en un segundo conducto microfluídico en una unión en la que convergen el primer y el segundo conducto microfluídico. Las gotas de líquido del fluido funcional son entonces congeladas y desolvatadas. Un dispositivo de este tipo proporciona un control excelente del tamaño de partícula y una excelente uniformidad del tamaño. Sin embargo, es difícil producir grandes volúmenes de partículas utilizando tales dispositivos. Un dispositivo de este tipo se divulga en el documento WO2010/004253. El aparato de la presente invención busca mitigar este problema. El documento US3845179 divulga un método para el tratamiento de fluoruro de uranilo (un material reactivo, potencialmente radiactivo) convirtiendo el fluoruro de uranilo a óxido de uranio y encapsulando el óxido de uranio en almidón. El documento US5500162 describe hacer pasar unas gotas que comprenden óxido de aluminio y un polímero a través de un gas reactivo que causa la gelificación del polímero antes de que la gota impacte en un baño de líquido.
De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un aparato para producir microesferas sólidas de acuerdo con la reivindicación 1.
El generador de gotas de líquido puede utilizarse para eyectar gotas de líquido con una velocidad inicial distinta a cero a través del gas, para ponerlas en contacto con el segundo líquido. Habitualmente, al menos un generador de gotas de líquido está situado sobre un canal de flujo, de manera que las gotas generadas por el generador de gotas puedan impactar con un segundo líquido provisto en el canal de flujo.
Se ha observado que el aparato de la presente invención genera microesferas sólidas de un tamaño relativamente uniforme. Además, el aparato puede ser utilizado para producir microesferas de forma relativamente rápida.
El aparato de la presente invención facilita la producción de microesferas sustancialmente sólidas. El disolvente provisto en las gotas de líquido se disuelve en el segundo líquido, retirando de este modo el componente líquido de la gota para dejar una microesfera sustancialmente sólida. El soluto (que comprende preferiblemente un polímero) es, preferiblemente, sustancialmente insoluble en el segundo líquido.
El medio para generar flujo puede incluir una bomba. El medio para generar flujo puede utilizarse para generar un caudal de al menos 50 ml/min.
El aparato de la presente invención puede comprender una pluralidad de generadores de gotas de líquido. El aparato puede comprender una pluralidad de canales de flujo para portar un segundo líquido. Cada generador de gotas de líquido se dispone habitualmente para depositar gotas de líquido en el interior de un canal de flujo. Cada generador de gotas puede asociarse con un canal de flujo, de manera que un generador (y sólo uno) de gotas deposite gotas de líquido en el interior de un canal de flujo. Alternativamente, más de un generador de gotas puede disponerse para depositar gotas de líquido en el interior de un canal de flujo. Si el aparato comprende una pluralidad de canales de flujo, los canales de flujo pueden ser sustancialmente paralelos entre sí durante al menos parte de la longitud (opcionalmente, durante la mayor parte de la longitud y opcionalmente durante sustancialmente la totalidad de la longitud) de dichos canales de flujo.
El aparato puede estar provisto de medios para la monitorización del área de uno o más canales de flujo en los que las gotas impactan con el segundo fluido portado en un canal de flujo. Si el aparato comprende una pluralidad de canales de flujo, el aparato puede estar provisto de medios para monitorizar dicha área de más de un canal de flujo (opcionalmente la mayor parte, y opcionalmente cada uno de ellos). Los medios para la monitorización pueden comprender una o más cámaras. Por ejemplo, si el aparato comprende una pluralidad de canales de flujo, los medios para la monitorización pueden comprender una pluralidad de cámaras, donde una cámara (y solo una) monitoriza cada canal.
El aparato puede comprender un receptáculo de recolección de microesferas para recibir microesferas de uno o más canales de flujo. Si el aparato comprende una pluralidad de canales de flujo, el receptáculo de recolección de microesferas puede disponerse para recibir microesferas de cada uno de los canales de flujo.
El aparato puede estar provisto de uno o más receptáculos de recolección de desechos. El aparato puede estar provisto de un receptáculo de recolección de desechos para cada generador de gotas de líquido.
Las dimensiones de un canal de flujo pueden variar de acuerdo con condiciones experimentales habituales. Por ejemplo, la longitud de un canal de flujo puede estar determinada, en cierto grado, por la velocidad de desolvatación de una gota de líquido y el caudal del segundo líquido a través de un canal de flujo. Habitualmente, la longitud de un canal de flujo puede ser de 10 a 1000 mm, opcionalmente de 20 a 200 mm y de forma opcional adicionalmente de 30 a 100 mm.
Se prefiere que un generador de gotas y un canal de flujo estén dispuestos de manera que la longitud del canal de flujo aguas abajo del punto en el que una gota entra en contacto, en una primera instancia, con el segundo líquido sea al menos una vez (opcionalmente al menos 2 veces y de forma opcional adicionalmente al menos 3 veces) mayor que la longitud del canal de flujo aguas arriba de dicho punto de introducción de gotas.
Al menos un canal de flujo (opcionalmente más de uno, de forma opcional adicionalmente una mayor parte y de forma adicionalmente más opcional cada uno de ellos) puede presentar una sección transversal sustancialmente uniforme.
Al menos un canal de flujo (opcionalmente más de uno, de forma opcional adicionalmente una mayor parte y de forma adicionalmente más opcional cada uno de ellos) puede tener una forma sustancialmente en U en su sección transversal. La forma es sencilla de fabricar. La forma en U puede ser una forma en U con la base plana o con la base redondeada.
Al menos un canal de flujo (opcionalmente más de uno, de forma opcional adicionalmente una mayor parte y de forma adicionalmente más opcional cada uno de ellos) puede tener sustancialmente forma de V en su sección transversal.
La profundidad de al menos un canal de flujo (opcionalmente más de uno, de forma opcional adicionalmente una mayor parte y de forma adicionalmente más opcional cada uno de ellos) es mayor que su ancho. Una disposición de este tipo puede proporcionar un apantallamiento para las gotas (que son habitualmente de una masa muy baja) ante cualquier movimiento del aire ambiente.
El ancho de al menos un canal de flujo (opcionalmente más de uno, de forma opcional adicionalmente una mayor parte y de forma adicionalmente más opcional cada uno de ellos) puede ser de 0,5 a 20 mm, opcionalmente de 1 a 10 mm y de forma opcional adicionalmente de 2 a 6 mm. Un canal de este tipo es lo suficientemente ancho para permitir un montaje del aparato relativamente sencillo, a la vez que no se requiere de grandes volúmenes del segundo líquido. Por ejemplo, el alineamiento de un generador de gotas y un canal de flujo se simplifica teniendo un canal de flujo de dicho ancho. Además, dichos canales facilitan la obtención de unas velocidades de flujo deseadas. La profundidad de al menos un canal de flujo (opcionalmente más de uno, de forma opcional adicionalmente una mayor parte y de forma adicionalmente más opcional cada uno de ellos) puede ser de 0,5 a 20 mm, opcionalmente de 1 a 10 mm y de forma opcional adicionalmente de 2 a 10 mm. Un canal de este tipo es lo suficientemente profundo para proporcionar cierto apantallamiento ante cualquier movimiento del aire ambiente, el cual puede tener un efecto no deseado sobre las gotas.
El generador de gotas puede comprender un orificio de generación de gotas. El espacio más cercano entre el orificio de generación de gotas y la superficie del flujo del segundo líquido puede ser habitualmente de 1 a 50 mm, opcionalmente de 1 a 30 mm, de forma opcional adicionalmente de 2 a 25 mm y más opcionalmente de 3 a 20 mm. Habitualmente, el flujo de un segundo líquido puede tener de 0,5 a 2 mm de profundidad, y de este modo el espacio más cercano entre el orificio de generación de gotas y el fondo de un canal de flujo puede ser habitualmente de 3 a 50 mm, opcionalmente de 3 a 30 mm, de forma opcional adicionalmente de 4 a 25 mm y más opcionalmente de 4 a 20 mm.
Habitualmente, el componente piezoeléctrico puede utilizarse para generar una presión en un depósito o cámara, causando de este modo que el líquido sea expulsado a través de una abertura y que se formen gotas.
El aparato puede comprender al menos un soporte para un generador de gotas de líquido. Dicho soporte puede mantener un generador de gotas en una relación distanciado con respecto a un canal de flujo. Dicho soporte puede soportar más de un generador de gotas de líquido.
51 el aparato comprende una pluralidad de generadores de gotas de líquido, el soporte puede soportar una mayor parte, y opcionalmente todos, de dichos generadores de gotas de líquido. El soporte puede también soportar los medios para monitorizar el área de uno o más canales de flujo en la que impactan las gotas con el segundo fluido portado en un canal de flujo, si se encontrara presente.
El aparato puede comprender al menos un generador de señales que se utiliza para controlar la operación de al menos un generador de gotas de líquido. Puede utilizarse un único generador de señales para controlar la operación de más de un generador (y opcionalmente cada uno de ellos) de gotas de líquido. Si al menos un generador de gotas de líquido comprende un componente piezoeléctrico, un generador de señales puede utilizarse para aplicar al componente piezoeléctrico una señal que tenga una frecuencia de 200 a 10000 Hz, opcionalmente de 400 a 6000 Hz y de forma opcional adicionalmente de 500 a 4000 Hz. La forma de la señal puede ser cuadrada, por ejemplo. El generador de señales puede utilizarse para aplicar al componente piezoeléctrico una señal que tenga una longitud de pulso de 3 a 50 js, opcionalmente de 5 a 30 js y de forma opcional adicionalmente de 7 a 20 js. El distanciamiento entre pulsos puede ser de 400 a 2000 js. Por ejemplo, si la frecuencia de la señal eléctrica es de 500-800 Hz, el distanciamiento entre pulsos puede ser habitualmente de 1200 a 1600 js. Por ejemplo, si la frecuencia de la señal eléctrica es de 1700-2300 Hz, el distanciamiento entre pulsos puede ser habitualmente de 400 a 600 js.
El aparato puede comprender un calentador para calentar el líquido previamente a la formación de gotas. Si al menos un generador de gotas de líquido comprende un componente piezoeléctrico, se prefiere que dicho al menos un generador de gotas de líquido comprende una boquilla para la dispensación de gotas, con el calentador pudiendo utilizarse para calentar la boquilla a una temperatura de hasta 80°C. Calentar el primer líquido reduce su viscosidad, facilitando de este modo la formación de gotas.
Un dispositivo, tal como un dispositivo Peltier, puede utilizarse para calentar y enfriar el segundo líquido. Se ha observado que la temperatura del segundo líquido puede tener un efecto sobre una o más características de las microesferas sólidas, y por lo tanto puede resultar deseable calentar o enfriar el segundo líquido. Por ejemplo, la temperatura del segundo líquido puede tener un efecto sobre una o más características de entre el tamaño, la porosidad y la eficiencia con la que las microesferas encapsulan cualquier carga, tal como un producto farmacéutico.
El canal de flujo puede estar formado en un elemento portador de canales de flujo.
El canal de flujo puede moverse lateralmente. Esto puede ayudar en el alineamiento del canal de flujo y el generador de gotas de líquido una en relación a la otra (siendo esto importante a la hora de asegurar que las gotas generadas por el generador de gotas de líquido caigan en el interior del canal de flujo). En relación con esto, el elemento portador de canales de flujo (si estuviera presente) puede montarse para su movimiento lateral.
El canal de flujo puede moverse de forma pivotante. Esto puede ayudar en el alineamiento del canal de flujo y el generador de gotas de líquido una en relación a otra (siendo esto importante a la hora de asegurar que las gotas generadas por el generador de gotas de líquido caigan en el interior del canal de flujo). En relación con esto, el elemento portador de canales de flujo (si estuviera presente) puede montarse para su movimiento pivotante.
El aparato puede estar provisto de medios para alinear el canal de flujo y el generador de gotas de líquido uno en relación con el otro para asegurar que el generador de gotas de líquido pueda utilizarse para dispensar gotas en el segundo líquido en el canal de flujo.
Los medios para alinear el canal de flujo y el generador de gotas de líquido pueden comprender una o más superficies de alineamiento para entrar en contacto con el elemento portador de canales de flujo (si se encuentra presente), donde el contacto de dicha o más superficies de alineamiento con el elemento portador de canales de flujo causa que el elemento portador de canales de flujo se alinee para recibir gotas del generador de gotas de líquido. Los medios para alinear el canal de flujo y el generador de gotas de líquido pueden comprender dos superficies de alineamiento, habitualmente una a cada lado del elemento portador de canales de flujo. Al menos parte de al menos una de las superficies de alineamiento pueden ser curvas. Las dos superficies de alineamiento pueden definir un espacio entre las mismas. El espacio entre las dos superficies de alineamiento puede ser más grande en un extremo de las superficies de alineamiento que en el otro extremo. Esto facilita el alineamiento simple del canal de flujo en relación al generador de gotas.
Dicha una o más superficies de alineamiento pueden asociarse con el generador de gotas de líquido. El aparato puede estar provisto de un soporte del generador de gotas de líquido, en cuyo caso dicha una o más superficies de alineamiento pueden ser integrales, o estar acopladas, con el soporte del generador de gotas de líquido. Un aparato de este tipo facilita el alineamiento del canal de flujo en relación con el generador de gotas de líquido. Habitualmente, cuando el aparato se está montando, el movimiento de traslación del generador de gotas de líquido y las dos superficies de alineamiento causa que el elemento portador del canal de flujo sea recibido en el espacio entre las dos superficies de alineamiento. El espacio entre las dos superficies de alineamiento es tal que, cuando el elemento portador de canales de flujo está en su posición final, el canal de flujo y el generador de gotas de líquido se alinean adecuadamente de manera que las gotas puedan dispensarse en el centro del canal de flujo.
El canal de flujo puede estar inclinado. La inclinación del canal de flujo ayuda en el desplazamiento de las microesferas a lo largo del canal y ayuda a evitar que las microesferas se adhieran al extremo del canal. Esto puede
ser un problema si el canal está formado de un material que no tenga baja energía superficial, tal como un material que sea de acero. El ángulo de inclinación puede ser de 0,5 a 30° y opcionalmente de 1 a 20°.
El ángulo de inclinación puede ser variable, por ejemplo, de 0,5 a 30° y opcionalmente de 1 a 20°.
El aparato puede comprender un medio para inclinar el canal de flujo. Los medios para inclinar el canal de flujo habitualmente comprenden un medio para inclinar el elemento portador del canal de flujo (si el aparato comprende un elemento portador de canales de flujo). Los medios para inclinar el canal de flujo pueden utilizarse para variar el ángulo de inclinación. Los medios para inclinar el canal de flujo pueden comprender una o más (y habitualmente dos) primeras superficies asociadas con el canal de flujo y una o más (y habitualmente dos) segundas superficies asociadas con el generador de gotas de líquido, cada primera superficie acoplándose con una correspondiente segunda superficie para inclinar el canal de flujo. Una o más (y habitualmente cada una) de las primeras superficies habitualmente está orientada de cara sustancialmente hacia abajo. Una o más (y habitualmente cada una) de las segundas superficies habitualmente está orientada de cara hacia arriba. Al menos una (y habitualmente cada una) de las primeras superficies puede encontrarse prevista mediante una pestaña que sobresale lateralmente, la cual puede sobresalir hacia dentro o hacia fuera. El aparato comprende generalmente dos pestañas de este tipo, una a cada lado del canal de flujo. Al menos una de las primeras superficies puede estar en forma de rampa en relación al canal de flujo. Al menos una (y habitualmente cada una) de las segundas superficies puede estar provista mediante un saliente. Dichos salientes pueden sobresalir opcionalmente hacia fuera.
El aparato puede utilizarse de tal manera que el desplazamiento del generador de gotas de líquido cause el desplazamiento de al menos una superficie, donde el desplazamiento de la al menos una superficie en relación a la primera superficie hace que el grado de inclinación del canal de flujo cambie.
De acuerdo con una realización meramente ilustrativa, se proporciona un kit para la construcción de un aparato de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención, donde el kit comprende al menos un generador de gotas de líquido y al menos un canal de flujo para portar un segundo líquido. Dicho al menos un canal de flujo y el al menos un generador de gotas de líquido pueden comprender las características descritas anteriormente en relación con al aparato del primer aspecto de la presente invención.
El kit puede además comprender instrucciones para disponer el al menos un generador de gotas de líquido y el al menos un canal de flujo, en una relación distanciado uno con respecto al otro para construir un aparato de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención.
El kit puede además comprender uno o más de: al menos un soporte, al menos un medio para generar flujo en al menos un canal de flujo y al menos un generador de señales. Esos componentes pueden presentar las características descritas anteriormente en relación con el aparato del primer aspecto de la presente invención. De acuerdo con un segundo aspecto de la presente invención, se proporciona un método para producir microesferas sólidas de acuerdo con la reivindicación 10.
Se ha observado que el método de la presente invención es sorprendentemente bueno a la hora de producir microesferas que son sustancialmente esféricas. El soluto es habitualmente insoluble en el segundo disolvente de manera que el disolvente (y no el soluto) es extraído de la gota.
El método puede comprender eyectar dichas gotas de líquido a través de un gas para ponerlas en contacto con el segundo líquido. El método puede comprender adicionalmente o alternativamente hacer pasar las gotas de líquido a través de un gas bajo la influencia de la gravedad, para ponerlas en contacto con el segundo líquido. Por ejemplo, un dispensador piezoeléctrico dispuesto en una orientación habitual eyecta las gotas hacia abajo con una velocidad inicial distinta a cero. Las gotas también caen bajo la influencia de la gravedad si el dispensador piezoeléctrico está dispuesto para dispensar las gotas hacia abajo.
Las gotas pueden pasar a través de 1 a 50 mm de gas (habitualmente aire), opcionalmente de 1 a 30 mm, de forma opcional adicionalmente de 2 a 25 mm y más opcionalmente de 3 a 20 mm de gas.
El caudal del segundo líquido puede ser al menos 50 ml/min. El método de la presente invención puede habitualmente utilizarse para producir microesferas sólidas con una dimensión máxima media de 10 a 200 pm, preferiblemente de 20 a 150 pm y más preferiblemente de 40 a 120 pm. Se prefiere que las microesferas sólidas sean sustancialmente esféricas. Se prefiere que el coeficiente de variación de la dimensión máxima de las microesferas sea 0,1 o menor y preferiblemente 0,06 o menor. El coeficiente de variación es la desviación estándar de la dimensión máxima dividida por la dimensión máxima media.
La relación del diámetro medio de las gotas de líquido con respecto a la dimensión más grande de las microesferas (habitualmente el diámetro medio, si las gotas son sustancialmente esféricas), puede ser menor de aproximadamente 4:1, opcionalmente menor de aproximadamente 3:1, de forma opcional adicionalmente menor de
aproximadamente 2:1 y opcionalmente menor de aproximadamente 1,5:1. El tamaño de las gotas puede medirse, por ejemplo, utilizando una cámara de alta velocidad.
El soluto puede comprender un polímero biocompatible. El término "biocompatible" se entiende habitualmente como compatible con células, tejidos, órganos o sistemas vivos, y no suponen un riesgo de daño, toxicidad, o rechazo por parte del sistema inmunitario. Ejemplos de polímeros que pueden utilizarse son ácidos polilácticos (con una variedad de grupos terminales), tales como Purasorb PDL 02A, Purasorb PDL 02, Purasorb PDL 04, Purasorb PDL 04A, Purasorb PDL 05, Purasorb PDL 05A Purasorb PDL 20, Purasorb PDL 20A; ácidos poliglicólicos (con una variedad de grupos terminales), tal como Purasorb PG 20; policaprolactonas; polianhídridos, y copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico (con una variedad de grupos terminales, las relaciones L:G y el peso molecular pueden incluirse), tales como Purasorb PDLG 5004, Purasorb PDLG 5002, Purasorb PDLG 7502, Purasorb PDLG 5004A, Purasorb PDLG 5002A, Resomer RG755S, Resomer RG503, Resomer RG502, Resomer RG503H, Resomer RG502H, RG752, RG752H, o combinaciones de los mismos. En algunos casos, se prefiere que el soluto sea sustancialmente insoluble en agua (es conveniente utilizar agua como el segundo líquido). La concentración de polímero en el primer líquido puede ser de 1 a 50% p/v, habitualmetne al menos 7% p/v, opcionalmente al menos 10% p/v, habitualmente al menos 15% p/v, opcionalmente de 15 a 35% p/v, opcionalmente al menos 20% p/v, opcionalmente de 20 a 45% p/v y de forma opcional adicionalmente de 30 a 45% p/v. El peso ('p') mencionado anteriormente es el peso del polímero y 'v' es el volumen del disolvente.
Tal como se ha indicado previamente, el disolvente es soluble en el segundo líquido, el término “soluble” indicando una solubilidad de al menos 2g de disolvente en 100 ml del segundo líquido a la temperatura a la que el método se está realizando.
Si el segundo líquido comprende agua, se prefiere que el disolvente sea un disolvente orgánico miscible en agua, tal como dimetilsulfóxido (DMSO), n-metilpirrolidona, PEG-200, PEG-400, glicofurol y hexafluoro-isopropanol.
El peso molecular promedio (MW) del polímero puede ser de 4 a 700 kDaltons, en particular si el polímero comprende un poli(a-hidroxiácido). Si el polímero comprende un copolímero de ácido láctico y glicólico (a menudo denominado “PLGA”), dicho polímero puede tener un peso molecular promedio de 4 a 120kDaltons, preferiblemente de 4 a 15kDaltons.
Si el polímero comprende un ácido poliláctico, dicho polímero puede tener un peso molecular promedio de 4 a 700 kDaltons.
El polímero puede tener una viscosidad inherente de 0,1-2 dl/g, en particular si el polímero comprende un poli(ahidroxiácido) Si el polímero comprende un copolímero de ácido láctico y glicólico (a menudo denominado “PLGA”), dicho polímero puede tener una viscosidad inherente de 0,1 a 1 dl/g, y opcionalmente de 0,14 a 0,22 dl/g. Si el polímero comprende un ácido poliláctico, dicho polímero puede tener una viscosidad inherente de 0,1 a 2 dl/g, y opcionalmente de 0,15 a 0,25 dl/g. Si el polímero comprende un ácido poliglicólico, dicho polímero puede tener una viscosidad inherente de 0,1 a 2 dl/g, y opcionalmente de 1,0 a 1,6 dl/g.
El material objetivo puede incorporarse en el primer líquido en forma de partículas o puede ser disuelto. El agente farmacéuticamente activo puede ser, por ejemplo, cualquier agente que sea adecuado para una administración parenteral, incluyendo, sin limitación, fármacos para favorecer la fertilidad, terapias hormonales, terapias proteicas, agentes antiinfecciosos, antibióticos, antifúngicos, fármacos contra el cáncer, analgésicos, vacunas, fármacos para el sistema nervioso central (SNC), e inmunosupresores. La administración de fármacos en microesferas poliméricas, especialmente mediante administración parenteral de liberación controlada, presenta unas ventajas en particular en el caso de fármacos que, por ejemplo, tienen poca solubilidad en agua, una alta toxicidad, características de absorción pobres, aunque la invención no se limita al uso de tales agentes. El agente activo puede ser, por ejemplo, un fármaco de moléculas pequeñas, o una molécula más compleja tal como una molécula polimérica. En una realización ventajosa, el agente farmacéuticamente activo puede comprender un agente peptídico. El término “agente peptídico” incluye poli(aminoácidos), a menudo denominados en general como “péptidos”, “oligopéptidos”, “polipéptidos” y “proteínas”. El término también incluye análogos de agentes peptídicos, derivados, derivados acilados, derivados glicosilados, derivados pegilados, proteínas de fusión y similar. Los agentes peptídicos que pueden ser utilizados en el método de la presente invención incluyen (pero no se limitan a) enzimas, citoquinas, anticuerpos, vacunas, hormonas del crecimiento y factores de crecimiento. Ejemplos adicionales de agentes peptídicos adecuados se proporcionan en el documento US2007/0196416 (ver en particular, los párrafos [0034] a [0040]). En una realización preferida, el agente farmacéuticamente activo es un agonista del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR). Los agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina son conocidos con frecuencia por los expertos como agonistas del receptor de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRHR). Por ejemplo, el agonista del GnRHR puede ser leuprorelina (conocida comúnmente como leuprolide) o un precursor de la misma.
El material objetivo (especialmente en el caso de un agente farmacéuticamente activo o un precursor del mismo) puede proporcionarse en una cantidad de 2-60% p/p en comparación con el peso del polímero, opcionalmente de 5 a 40% p/p, de forma opcional adicionalmente de 5 a 30% p/p y más opcionalmente de 5-15% p/p.
Si el material objetivo comprende un agente peptídico, el primer líquido puede comprender uno o más inhibidores de la alteración de la estructura terciaria. Ejemplos de inhibidores de la alteración de la estructura terciaria adecuados son: sacáridos, compuestos que comprenden fracciones de sacáridos, polioles (tales como glicol, manitol, lactitol y sorbitol), agentes tampón sólidos o disueltos (tales como carbonato cálcico o carbonato de magnesio) y sales de metal (tales como CaCb, MnCb, NaCl y NiCb). El primer líquido puede comprender hasta 25% p/p de inhibidores de la alteración de la estructura terciaria, donde el porcentaje del inhibidor de la alteración de la estructura terciaria se calcula como un porcentaje del peso del polímero. Por ejemplo, el primer líquido puede comprender de 0,1 a 10% p/p (opcionalmente de 1 a 8% p/p y de forma opcional adicionalmente de 3 a 7% p/p) de sal de metal y 0,1 a 15% p/p (opcionalmente de 0,5 a 6% p/p y de forma opcional adicionalmente de 1 a 4% p/p) de poliol.
El segundo líquido puede comprender cualquier líquido en el que el soluto (habitualmente un polímero) sea sustancialmente insoluble. Dicho líquido se conoce algunas veces como un “anti-disolvente”. Los líquidos adecuados pueden incluir, por ejemplo, agua, metanol, etanol, propanol (p.ej., 1-propanol, 2-propanol), butanol (p.ej., 1-butanol, 2-butanol, terc-butanol), pentanol, hexanol, heptanol, octanol y alcoholes superiores; éter dieílico, éter metílico de terc-butilo, éter dimetílico, dibutil éter, hidrocarburos simples, incluyendo pentano, ciclopentano, hexano, ciclohexano, heptano, cicloheptano, octano, ciclooctano e hidrocarburos superiores. Si se desea, puede utilizarse una mezcla de líquidos.
El segundo líquido preferiblemente comprende agua, opcionalmente con uno o más agentes tensoactivos, por ejemplo, alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol (p.ej., 1-propanol, 2-propanol), butanol (p.ej., 1-butanol, 2-butanol, terbutanol), alcohol isopropílico, Polisorbato 20, Polisorbato 40, Polisorbato 60 y Polisorbato 80. Los agentes tensoactivos, tales como alcoholes, reducen la tensión superficial del segundo líquido que recibe las gotas, lo cual reduce la deformación de las gotas cuando chocan con el segundo líquido, disminuyendo de este modo la probabilidad de que se formen gotas no esféricas. Esto es particularmente importante cuando la extracción del disolvente de la gota es rápida.
Si el segundo líquido comprende agua y uno o más agentes tensioactivos, el contenido de agente tensioactivo puede ser de 1 a 95% v/v, opcionalmente de 1 a 30% v/v, opcionalmente de 1 a 25% v/v, de forma opcional adicionalmente de 5% a 20% v/v y de forma adicionalmente más opcional de 10 a 20% v/v. El porcentaje % en volumen del agente tensioactivo se calcula en relación al volumen del segundo líquido.
Es posible que la composición del segundo líquido pueda variar en función de la distancia del punto en el que las gotas de líquido entran en contacto en una primera instancia con el segundo líquido. Por ejemplo, la concentración del agente tensioactivo en el segundo líquido puede variar en función de la distancia del punto en el que las gotas de líquido entran en contacto en una primera instancia con el segundo líquido. Por ejemplo, en el punto en el que las gotas entran en contacto con el segundo líquido, la concentración del agente tensioactivo puede ser relativamente alta (por ejemplo, 30-50% v/v) para facilitar la formación de microesferas esféricas. Aguas abajo del punto en el que las gotas entran en contacto en una primera instancia con el segundo líquido, la concentración del agente tensioactivo puede ser inferior. Esto puede lograrse, por ejemplo, introduciendo más cantidad del líquido que constituya la mayor parte del segundo líquido (tal como agua) en el flujo del segundo líquido. La introducción de dicho líquido puede incrementar la velocidad a la que el disolvente se extrae de las gotas para formar microesferas. El método de la presente invención puede por lo tanto, comprender, posterior a poner en contacto dichas gotas con el segundo líquido, reduciendo la concentración del agente tensioactivo en el segundo líquido que rodea dichas gotas.
La concentración del agente tensioactivo en el segundo líquido aguas abajo del punto en el que las gotas se ponen en contacto en una primera instancia con el segundo líquido, puede por lo tanto ser inferior a la concentración del agente tensioactivo en el segundo líquido en el punto en el que las gotas se ponen en contacto en una primera instancia con el segundo líquido.
Se prefiere que el segundo líquido comprenda agua (es decir, sea acuoso), y tiene una tensión superficial de menos de 60 mNirr1, opcionalmente menos de 50 mNirr1, de forma opcional adicionalmente menos de 40 mNirr1 y de forma opcional adicionalmente menos de 35 mNirr1.
Si un material objetivo se encuentra previsto en el primer líquido, el segundo líquido puede estar provisto de uno o más agentes que alteran la osmolaridad, tales como sales y/o polioles. Los agentes que alteran la osmolaridad se añaden al segundo líquido para producir una osmolaridad que ayuda a la hora de retener el material objetivo en el interior de las microesferas, una vez formadas, inhibiendo una cantidad significativa de difusión del material objetivo
en el segundo líquido. El agente que altera la osmolaridad puede comprender sales de metal (tales como cloruros de sodio y magnesio) y polioles tales como glicol, manitol, lactitol y sorbitol.
La concentración total de agentes que alteran la osmolaridad puede ser de 0,1 a 2M, habitualmente de 0,2 a 1M y opcionalmente de 0,3 a 0,8M. Por ejemplo, un segundo líquido puede comprender una solución de NaCl 0,4M y una solución de sorbitol 0,4M, donde el segundo líquido comprende por lo tanto una concentración total de agentes que alteran la osmolaridad de 0,8M.
La temperatura del segundo líquido a medida que se pone en contacto con las gotas en una primera instancia, puede ser de 0 a 25°C, opcionalmente de 5 a 20°C, opcionalmente de 5 a 15°C y opcionalmente de 5 a 10°C. Se ha observado que la temperatura del segundo líquido puede afectar una o más características de las microesferas producidas de este modo. Por ejemplo, se ha observado que cuando el segundo líquido está a una temperatura inferior, entonces las microesferas realizadas pueden contener una mayor cantidad de carga (tal como un producto farmacéutico), puede ser menos porosa y liberar la carga durante una escala de tiempo de mayor duración.
El pH del segundo líquido puede ser de 3 a 10, por ejemplo. Se ha observado que el pH del segundo líquido puede tener un efecto sobre la morfología de la superficie de la microesfera.
En el área del segundo líquido en la que las gotas entran en contacto en una primera instancia con el segundo líquido, el segundo líquido puede tener una profundidad de al menos 0,1 mm, opcionalmente al menos 0,3 mm, y de forma opcional adicionalmente una profundidad de 0,3 a 1 mm.
En el área del segundo líquido en la que las gotas entran en contacto en una primera instancia con el segundo líquido, el segundo líquido puede tener una profundidad de al menos dos veces la dimensión máxima media de las gotas, opcionalmente al menos tres veces la dimensión máxima media de las gotas y de manera adicionalmente opcional una profundidad de entre tres veces y cincuenta veces la dimensión máxima media de las gotas.
El soluto puede comprender un polímero biocompatible, la concentración del polímero en el prime líquido siendo al menos 20% p/v (y preferiblemente de 20 a 45% p/v), y el disolvente es miscible en el segundo líquido, donde 'p' indica el peso del polímero y 'v' indica el volumen del disolvente. Esto proporciona un método efectivo para la producción de microesferas sólidas. La miscibilidad del disolvente en el segundo líquido facilita la rápida desolvatación de las gotas. La alta concentración de polímero facilita la producción de microesferas estructuralmente sólidas las cuales se cree que son menos porosas que las producidas únicamente utilizando soluciones con baja concentración de polímero.
El soluto puede comprender un polímero biocompatible, donde la concentración del polímero en el primer líquido es al menos 20% p/v (y preferiblemente de 20 a 45% p/v), y las microesferas producidas de este modo tienen un coeficiente de variación en su dimensión máxima de 0,1 o menos (y preferiblemente de 0,06 o menos), donde 'p' indica el peso del polímero y V indica el volumen del disolvente.
El soluto puede comprender un polímero biocompatible, donde la concentración del polímero en el primer líquido es al menos 20% p/v (y preferiblemente de 20 a 45 p/v), y las gotas de líquido del primer líquido se generan utilizando un componente piezoeléctrico, donde 'p' indica el peso del polímero y 'v' indica el volumen del disolvente. La alta concentración de polímero facilita la producción de microesferas estructuralmente sólidas las cuales se cree que son menos porosas que las producidas utilizando soluciones con baja concentración de polímero.
La etapa de generación de gotas de líquido puede comprender aplicar una señal eléctrica al componente piezoeléctrico. La frecuencia de la señal eléctrica puede ser de 200 a 10000 Hz, opcionalmente de 400 a 6000 HZ y de forma opcional adicionalmente de 500 a 4000 Hz. La forma de la señal puede ser cuadrada, por ejemplo. La señal puede tener una longitud de pulso de 3 a 50 ps, opcionalmente de 5 a 30 ps y adicionalmente opcional de 7 a 20 ps. El distanciamiento entre pulsos puede ser de 400 a 2000 ps. Por ejemplo, si la frecuencia de la señal eléctrica es de 500-800 Hz, el distanciamiento entre pulsos puede ser habitualmente de 1200 a 1600 ps. Por ejemplo, si la frecuencia de la señal eléctrica es de 1700-2300 Hz, el distanciamiento entre pulsos puede ser habitualmente de 400 a 600 ps. La tensión de la señal puede ser de 30 a 100V y opcionalmente de 40 a 80V.
El método puede comprender calentar el primer líquido antes de la formación de gotas de líquido. El primer líquido puede calentarse a una temperatura de 50 a 100°C y opcionalmente de 50 a 80°C. Calentar el primer líquido reduce la viscosidad, facilitando de este modo la formación de gotas.
El método puede comprender proporcionar uno o más de:
Uno o más canales de flujo en los que fluye el segundo líquido;
Uno o más generadores de gotas de líquido para generar gotas del primer líquido;
Uno o más medios para producir el flujo del segundo líquido;
Uno o más soportes para soportar el generador de gotas de líquido; y
Uno o más generadores de señales para controlar la operación del generador de gotas de líquido.
Dicho canal o canales de flujo, generador o generadores de gotas de líquido, medios para producir el flujo del segundo líquido, soporte o soportes y generador o generadores de señales pueden tener aquellas características descritas anteriormente en relación al aparato del primer aspecto de la presente invención. Si se encuentra previsto uno o más canales de flujo, el canal o canales de flujo pueden estar inclinados.
Para evitar dudas, las microesferas sólidas pueden ser en forma de geles.
Es posible que el primer líquido no necesita comprender un soluto disuelto en un disolvente. Puede ser posible que el primer líquido comprenda un líquido portador en el que se dispersen partículas sólidas. Del mismo modo, el líquido dispensado por el generador de gotas de líquido en el aparato del primer aspecto de la presente invención puede comprender un líquido portador en el que se dispersen partículas sólidas.
El método puede comprender proporcionar un aparato de acuerdo con el primer aspecto de la presente invención. De acuerdo con una realización ilustrativa adicional se proporciona una o más microesferas realizadas o que pueden producirse mediante un método de acuerdo con el método del segundo aspecto de la presente invención.
La invención se describirá a continuación a modo de ejemplo únicamente en referencia a las siguientes figuras de las cuales:
La Figura 1 muestra una perspectiva de corte de un ejemplo de realización de un aparato de acuerdo con la presente invención;
Las Figuras 2A y 2B son imágenes de micrografías electrónicas de barrido de las microesferas realizadas utilizando el aparato de la Figura 1;
La Figura 3 es un histograma que muestra la distribución de tamaños de las microesferas utilizando el aparato de la Figura 1;
La Figura 4 muestra un ejemplo adicional de una realización de un aparato de acuerdo con la presente invención; La Figura 5 es una vista en despiece de parte de un ejemplo adicional de un aparato de acuerdo con la presente invención;
La Figura 6 es una vista en perspectiva de la parte del aparato que se muestra en la Figura 5; y
La Figura 7 es una vista en perspectiva de un ejemplo adicional predictivo de un aparato de acuerdo con la presente invención.
La Figura 1 muestra un ejemplo de un aparato de acuerdo con la presente invención. La Figura 1 muestra una sección transversal lateral a través del aparato y una vista longitudinal de parte del aparato. El aparato se indica generalmente con el número 1 de referencia, y comprende un canal 2 de flujo en una relación distanciado con un generador 3 de gotas piezoeléctrico [Microdrop Technologies GmbH,Norderstedt, Alemania]. El canal 2 está formado de acero inoxidable 316, y presenta dos partes; una primera parte “abierta” indicada generalmente con el número de referencia 6, donde esta parte del canal es de 6mm de profundo y 12 mm de ancho, y una segunda parte 5 (cerrada). Una boquilla (no se muestra) se introduce en el interior de una cavidad 13 y una bomba (no se muestra) administra un líquido 4 en el interior del canal 2 de flujo. La bomba es una bomba de engranaje anular, pero puede ser un dispositivo de flujo sin pulsos. La distancia entre la boquilla dispensadora (no se muestra) del generador de gotas piezoeléctrico y la superficie del líquido 4 es de 12 mm. El líquido en el presente caso es alcohol terc-butílico al 15% v/v (Sigma Aldrich, r U) en agua. La profundidad del líquido se determina por la altura de la parte 5 cerrada del canal 2 de flujo. En el presente caso, la profundidad del líquido 4 es de aproximadamente 0,5 mm. El caudal del líquido 4 fue aproximadamente de 60 ml/min. Esto se calcula a partir del caudal volumétrico y la sección transversal del perfil de flujo.
Las gotas de polímero disueltas en un disolvente fueron dispensadas por el generador 3 de gotas piezoeléctrico de la siguiente forma. Se preparó una solución al 20% p/v de un copolímero de ácidos láctico y glicólico (Resomer RG752H, Boehringer Ingelheim, Alemania) en dimetilsulfóxido (DMSO). También se disolvió leuprolide en el DMSO,
donde la cantidad de leuprolide es de 12,5 % p/p en comparación con el peso del polímero. El generador 3 de gotas piezoeléctrico se utilizó para dispensar unas gotas de la solución de polímero aplicando una señal eléctrica de una frecuencia de 2000 Hz, una longitud de pulso de 7 microsegundos y una tensión de 82V al generador 3 de gotas piezoeléctrico. La boquilla dispensadora del generador 3 de gotas piezoeléctrico se calentó a una temperatura de 70°C para facilitar la dispensación del líquido. Las gotas de la solución de polímero se dispensaron en el flujo de líquido 4 a una distancia de aproximadamente 80 mm desde el extremo del canal 2 de flujo. El líquido 4 en flujo constante aseguró que las gotas y las microesferas en el líquido que fluye estén distanciados entre sí de manera que no se fusionen. Se cree que el DMSO se disuelve en el líquido 4, para generar una microesfera sólida. El DMSO es miscible con la mezcla de agua/alcohol (líquido 4), pero el polímero PLGA es insoluble en la mezcla de agua/alcohol.
El líquido 4 fue recogido a medida que dejó el canal 2 de flujo. Se observó que las gotas ya habían formado microesferas sólidas cuando habían dejado el canal 2 de flujo, lo que indica que la desolvatación de las gotas ha sido rápida. Las Figuras 2A y 2B muestran imágenes de microscopio electrónico de las microesferas realizadas tal como se ha descrito. Las figuras muestran la esfericidad de las microesferas y su naturaleza monodispersa. Un histograma que muestra la distribución de tamaños de las microesferas de las Figuras 2A y 2B, se muestra en la Figura 3. El diámetro medio de la microesfera fue de 45 pm, con un coeficiente de variación del 5%. Las microesferas, una vez que se aíslan del líquido 4, consistían en un polvo blanco fino de flujo libre. Las microesferas podrían ser resuspendidas en un líquido portador y hacerse pasar a través de una aguja hipodérmica con el tamaño adecuado (tal como una aguja 23G o 27G).
Se midió que la tensión superficial del líquido 4 que recibe las gotas era de aproximadamente 30,5 mNm-1 utilizando el método de la placa de Wilhelmy. El experimento descrito anteriormente fue repetido utilizando agua como líquido 4, es decir sin ningún alcohol terc-butílico. Las gotas formaron microesferas lenticulares, es decir microesferas en la forma de una lente. Las microesferas parecían ser grandes en diámetro en comparación con las microesferas esféricas generadas cuando se utilizó el alcohol. Además, las microesferas no parecían tan monodispersas como las microesferas esféricas realizadas cuando se utilizó el alcohol. La tensión superficial medida del agua fue de 68 mNm-1. Sin pretender estar sujetos a una teoría, se cree que una mayor tensión superficial del agua (cuando se utiliza sin alcohol) causa una mayor deformación de la gota cuando impacta con la superficie del líquido. Además, el DMSO puede dejar la gota de líquido más rápidamente cuando se encuentra sumergido solo en agua que cuando se encuentra sumergido en una mezcla de agua y alcohol terc-butílico. El DMSO puede por lo tanto dejar la gota, cuando se encuentra inmerso solo en agua, antes de que la gota pueda recuperar su anterior forma esférica.
El efecto de cambiar la concentración de polímero en el disolvente se investigó utilizando el método general descrito anteriormente en relación a las Figuras 1, 2A, 2B y 3. El líquido que recibe las gotas fue una solución al 15 % v/v de alcohol terc-butílico en agua. El disolvente era DMSO y el polímero era Resomer RG752H (Boehringer Ingelheim, Alemania). El diámetro medio de la microesfera, el coeficiente de variación, y la eficiencia media de encapsulación se muestra en la Tabla 1 en función de la concentración de la solución de polímero utilizada para realizar las gotas.
Tabla 1
La eficiencia media de encapsulación se midió utilizando un análisis de HPLC. Una técnica que podría utilizarse para medir la eficiencia media de encapsulación consiste en la técnica de Farmacopea Británica, ya que es muy conocida para los expertos en la técnica.
Las microesferas mostraron una alta esfericidad. Además, en cada caso, se calcula que las microesferas se formaron (es decir, las gotas fueron desolvatadas) en un periodo de 5-15 segundos.
Se han realizado intentos para producir microesferas utilizando un líquido que comprende 5% p/v de polímero en el disolvente. Las microesferas realizadas utilizando esta solución resultaron poco definidas y polidispersas y se formaron en bajo rendimiento.
Los datos de la Tabla 1 demuestran que es posible producir microesferas sólidas monodispersas rápidamente, con una eficiencia de encapsulación adecuada, y ajustar las características de las microesferas adaptando el método utilizado para producir las microesferas.
Se realizaron las microesferas depositando unas gotas que comprenden 20% p/v de PLGA en disolvente DMSO y 10% p/p de acetato de Leuprolide (10% en peso del péptido en relación al peso del polímero) en una mezcla de agua y terc-butanol (85%:15%) que actúa como un anti-disolvente tal como se ha descrito anteriormente. El efecto de la temperatura del líquido receptor de gotas sobre la estructura física de las microesferas producidas de este modo fue estudiado utilizando microscopio electrónico de barrido (SEM). Cuando la temperatura del líquido receptor de gotas fue de aproximadamente 18°C, las imágenes del SEM indicaron que las microesferas tenían una morfología superficial regular y presentaban una estructura interna altamente porosa. Cuando la temperatura del líquido receptor de gotas fue de aproximadamente 12°C, las microesferas presentaron una estructura interna más densa, y los poros en el interior de la microesfera fueron de menor tamaño. Cuando la temperatura del líquido receptor de gotas fue de aproximadamente 5°C, las imágenes del SEM indicaron que las microesferas presentaron una estructura interna más densa. Se anticipa que la estructura interna de la microesfera tiene un efecto sobre la escala de tiempo en el cual es liberada cualquier carga dentro de la microesfera. Es por lo tanto posible utilizar la temperatura del líquido receptor de gotas para alterar la característica de liberación de la carga de la microesfera.
Además, se realizaron microesferas depositando unas gotas que comprenden 40% p/v de PLGA en disolvente DMSO y Leuprolide al 20% en [agua-terc butanol (85:15)] que actuaron como un antidisolvente tal como se ha descrito anteriormente. Se investigó el efecto de la temperatura del líquido receptor de gotas sobre el diámetro medio de la microesfera y la eficiencia de encapsulación, y los resultados se muestran en la Tabla 2:
Tabla 2
La Tabla 2 indica que es posible cambiar el tamaño y la eficiencia de encapsulación cambiando la temperatura del anti-disolvente.
La Figura 4 muestra un ejemplo adicional de una realización de un aparato de acuerdo con la presente invención. El aparato, indicado generalmente con el número de referencia 101, comprende ocho generadores 103 a-h de gotas piezoeléctricos, donde cada uno de ellos se encuentra situado directamente sobre un canal 102 a-h de flujo correspondiente. Cada generador 103 a-h de gotas piezoeléctrico y cada canal 102 a-h de flujo puede utilizarse para generar microesferas sustancialmente sólidas, tal como se ha descrito anteriormente en relación a la Figura 1. Se encuentra previsto un canal 107 receptor de microesferas para recibir microesferas de todos los canales 102 a-h de flujo. Se encuentran previstos ocho receptáculos para desechos (sólo dos de los cuales están marcados por razones de claridad, 105a, 105b) para recibir desechos de los generadores 103 a-h de gotas piezoeléctricos durante el inicio y la limpieza. Se encuentra prevista una vídeo cámara (no se muestra) sobre cada canal 102 a-h de flujo para facilitar la monitorización del proceso de producción de microesferas. Se encuentra previsto un soporte 108 que soporta los generadores 103 a-h de gotas piezoeléctrico en relación distanciada de los respectivos canales 102 a-h de flujo.
Una realización adicional de un aparato de acuerdo con la presente invención se describirá a continuación en referencia a las Figuras 5 y 6. El aparato está indicado en general con el número de referencia 200. El aparato 200 comprende una base 208, un elemento portador 204 del canal de fluido y un soporte 201 para generador de gotas de líquido. El elemento portador 204 está provisto de un canal 205 que, en uso, porta un fluido en el interior del cual se depositan gotas de líquido utilizando el generador 201 de gotas de líquido. El elemento portador 204 del canal de fluido se encuentra acoplado de forma pivotante a la base 208. El pasador 207 previsto en el elemento portador 204 del canal de fluido se introduce en una abertura 210 formada en la base 208. El pasador 209 previsto en la base 208 se introduce en la ranura 206 prevista en el elemento portador 204 del canal de fluido. La ranura 206 es arqueada y permite el movimiento pivotante del elemento portador 204 alrededor del eje pivotante formado por el pasador 207 y
la abertura 210. El movimiento pivotante del elemento portador 204 del canal de fluido facilita el alineamiento del canal 205 de fluido y el generador 203 de gotas de líquido, tal como se describirá a continuación. El generador 203 de gotas de líquido se monta sobre un soporte 201 para generador de gotas de líquido. El soporte está provisto de dos partes 202a, 202b laterales. Estas se muestran estando separadas del resto del soporte 201 en la Figura 5, pero esto es simplemente por razones ilustrativas. Cuando el aparato 200 se está montando, el elemento portador 204 del canal de fluido se coloca encima de la base 208. El soporte de generador de gotas de líquido (con el generador 203 de gotas de líquido en su lugar) se coloca sobre el elemento portador 204 del canal de fluido, donde el extremo (E) del elemento portador 204 del canal de fluido está situado entre las partes más adelantadas de las partes 202a, 202b, laterales, dichas partes más adelantadas estando indicadas con la referencia F. El espacio entre las partes más frontales de las partes más adelantadas de las partes laterales es mayor que el ancho del elemento portador 204 de canales de fluido. El soporte 201 del generador de gotas de líquido se desplaza entonces a través del elemento portador 204 del canal de fluido (en este caso, de derecha a izquierda en las Figuras 5 y 6) de manera que el elemento portador 204 del canal de fluido se sitúe entre las partes 202a, 202b laterales tal como se muestra en la Fig. 6. El espacio entre las partes 202a, 202b laterales en la parte posterior de las partes laterales (estando la parte posterior indicada con la referencia R) es esencialmente el mismo que el ancho del elemento portador 204 del canal de fluido, de manera que el elemento portador 204 del canal de fluido se ajuste cómodamente entre las partes posteriores de las partes 202a, 202b laterales. Este cómodo ajuste asegura que el canal 205 de fluido se alinee correctamente con el dispensador 203 de gotas de líquido cada vez que el aparato 200 se monte.
Un ejemplo predictivo de una realización adicional sobre un aparato de acuerdo con la presente invención se describirá a continuación en referencia a la Figura 7. El aparato se indica en general con el número de referencia 300. El aparato 300 comprende un dispensador 308 de gotas de líquido situado por encima de un canal 306 de fluido de manera que las gotas de líquido puedan dispensarse desde el dispensador 308 en un líquido provisto en el canal 306 de fluido. El dispensador 308 de gotas de líquido está soportado por un soporte 307 del dispensador de gotas de líquido. El soporte 307 está provisto de dos partes 309, 310 de alas que sobresalen hacia afuera. La superficie superior de cada parte 309, 310 de ala entra en contacto con la superficie inferior de unas pestañas 304, 305 que sobresalen hacia el interior acopladas al elemento portador 301 del canal de fluido con unos soportes 302, 303. Las pestañas 304, 305 se encuentran en ángulo tal como se muestra en la Figura 7. El desplazamiento del soporte 307 en relación al elemento portador 301 del canal de fluido causa que las partes 309, 310 de alas se desplacen a lo largo de las pestañas 304, 305 respectivamente. Este desplazamiento, junto con la naturaleza en ángulo de las pestañas 304, 305, hace que el elemento portador 301 del canal de fluido se incline, donde el elemento portador 301 del canal de fluido se inclina alrededor de una junta 311 de rótula. La inclinación del canal de fluido ha demostrado ser beneficiosa a la hora de ayudar a evitar que las microesferas se adhieran al extremo del canal 306, lo que puede ocurrir si el canal 306 se forma de un material que no tenga una baja energía superficial.
Se han producido microesferas que contienen ingredientes activos distintos del leuprolide. Por ejemplo, se han producido microesferas que encapsulan acetato de leuprolide acetate, acetato de octreotida, acetato de exenatida y calcitonina de salmón. Por ejemplo, los expertos en la técnica podrán percatarse de que pueden utilizarse microesferas para encapsular materiales farmacéuticamente activos (o precursores de los mismos) que no comprendan péptidos.
Se han producido microesferas a partir de gotas utilizando un disolvente diferente del DMSO. Por ejemplo, se han utilizado N-metilpirrolidona (conocida a menudo como NMP) y mezclas de glicofurol y poli(etilenglicol). Los expertos en la técnica se podrán percatar de que pueden utilizarse otros líquidos para formar gotas.
Se han producido microesferas depositando gotas en una variedad de líquidos receptores de gotas. Por ejemplo, se han utilizado diversas mezclas de agua y alcoholes. Los alcoholes utilizados incluyen alcohol terc-butílico y alcohol isopropílico.
El efecto del pH sobre la morfología de las microesferas se ha investigado formando microesferas generalmente tal como se ha mencionado anteriormente, y depositándolas en un líquido a un pH determinado (donde el pH elegido es habitualmente de 3 a 9). La morfología de la superficie de las microesferas se determinó entonces utilizando un SEM. Los datos cualitativos indican que un pH bajo puede causar la formación de una morfología de superficie suave. Puede por lo tanto ser posible adaptar el pH del líquido en el que las gotas se depositan para cambiar la morfología de la microesfera producida.
Es deseable retirar las microesferas a partir del líquido. Las microesferas pueden filtrarse, por ejemplo, utilizando una malla (p.ej., PharmaSep, Sweco, EE.UU.), que pueden disponerse para vibrar. También pueden utilizarse otros sistemas o dispositivos de filtración por vacío adecuados. Alternativamente, las microesferas pueden separarse por separación por densidad (por ejemplo, dejándolas que se hundan hasta el fondo de un receptáculo con la forma adecuada).
El canal 107 puede ser reemplazado por una pluralidad de canales individuales, cada canal individual estando dispuesto para recibir microesferas desde un (uno y solo uno) canal de flujo.
Debe hacerse referencia a las reivindicaciones para determinar el verdadero alcance de la presente invención. También podrá ser apreciado por el lector que los números enteros o las características de la invención que se describen como preferibles, ventajosas, convenientes o similar son opcionales y no limitan el alcance de las reivindicaciones independientes.
Claims (14)
1. Un aparato (1, 101) para producir microesferas sólidas, donde el aparato comprende al menos un generador de gotas de líquido que puede utilizarse para generar gotas que comprenden un soluto disuelto en un disolvente, y al menos un canal (2, 102 a-h) de flujo para portar un segundo líquido, al menos un generador de gotas de líquido y al menos un canal de flujo que están distanciados entre sí de manera que, en uso, se hagan pasar unas gotas de líquido a través de un gas hacia el segundo líquido provisto en dicho canal de flujo, donde el disolvente es soluble en el segundo líquido para hacer que el disolvente deje las gotas, formando de este modo microesferas sólidas, comprendiendo el aparato un medio para generar un flujo del segundo líquido en dicho al menos un canal de flujo, caracterizado por que
el aparato comprende uno o ambos de entre un calentador que se utiliza para calentar el segundo líquido y un refrigerador que se utiliza para enfriar el segundo líquido, y en donde cada generador de gotas de líquido comprende un componente (3, 103 a-h) piezoeléctrico que puede utilizarse para generar gotas.
2. Un aparato según la reivindicación 1, en donde el generador de gotas de líquido se utiliza para eyectar gotas de líquido con una velocidad inicial distinta a cero a través del gas para ponerlas en contacto con el segundo líquido.
3. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende una pluralidad de generadores de gotas de líquido.
4. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende una pluralidad de canales de flujo para portar un segundo líquido, cada generador de gotas de líquido estando dispuesto habitualmente para depositar gotas de líquidos en el interior de un canal de flujo.
5. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende una o más cámaras para monitorizar el área de uno o más canales de flujo en los que las gotas impactan con el segundo fluido portado en un canal de flujo.
6. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el generador de gotas comprende un orificio generador de gotas, donde el espacio más cercano entre el orificio generador de gotas y la superficie de un flujo del segundo líquido es de 2 a 25 mm.
7. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el canal de flujo se mueve lateralmente y/o el canal de flujo se mueve de forma pivotante.
8. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende medios para alinear el canal de flujo y el generador de gotas de líquido, uno en relación al otro, para asegurar que el generador de gotas de líquido se utilice para dispensar gotas en el segundo líquido en el canal de flujo.
9. Un aparato según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que el canal de flujo está inclinado.
10. Un método de producción de microesferas sólidas, donde el método comprende:
generar gotas de líquido de un primer líquido, el primer líquido comprendiendo un soluto disuelto en un disolvente y un material objetivo que va a ser encapsulado dentro de las microesferas sólidas, el soluto comprendiendo un polímero;
hacer pasar dichas gotas de líquido a través de un gas,
poner en contacto dichas gotas de líquido con un flujo de un segundo líquido, donde el disolvente es soluble en el segundo líquido para hacer que el disolvente deje dichas gotas formando de este modo microesferas sólidas, siendo el disolvente sustancialmente miscible con el segundo líquido,
caracterizado por que
un componente (3, 103 a-h) se utiliza para generar las gotas.
el material objetivo comprende un agente farmacéuticamente activo o un precursor del mismo, la concentración del polímero es al menos 10% p/v, 'p' siendo el peso del polímero y'v' siendo el volumen del disolvente; y
el método comprende calentar y/o enfriar el flujo del segundo líquido.
11. Un método según la reivindicación 10, en donde la concentración de polímero en el primer líquido es al menos 15% p/v.
12. Un método según la reivindicación 11, en donde la concentración de polímero en el primer líquido es de 15 a 45% p/v.
13. Un método según la reivindicación 12, en donde la concentración del polímero en el primer líquido es de 15 a 35% p/v.
14. Un método según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde el segundo líquido comprende agua y el disolvente es un disolvente orgánico miscible en agua.
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| US4043507A (en) | 1971-05-05 | 1977-08-23 | United Kingdom Atomic Energy Authority | Apparatus for the formation of liquid droplets |
| US4375347A (en) | 1981-04-29 | 1983-03-01 | Ortho Diagnostics, Inc. | Apparatus for promoting the formation of microparticles |
| CH656884A5 (de) | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
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| PH30995A (en) | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| US5232707A (en) | 1989-07-10 | 1993-08-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Solvent extraction process |
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| DE4214272A1 (de) * | 1992-05-04 | 1993-11-11 | Nukem Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Mikrokugeln |
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| NZ260909A (en) | 1993-07-05 | 1995-04-27 | Takeda Chemical Industries Ltd | Production of sustained release preparation by allowing a water-soluble polypeptide to permeate into a biodegradable matrix in an aqueous solution |
| US5705197A (en) | 1994-05-16 | 1998-01-06 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Extraction process for producing PLGA microspheres |
| US5415679A (en) | 1994-06-20 | 1995-05-16 | Microfab Technologies, Inc. | Methods and apparatus for forming microdroplets of liquids at elevated temperatures |
| US5633018A (en) * | 1995-01-20 | 1997-05-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Apparatus for forming crystalline polymer pellets |
| US5922253A (en) * | 1995-05-18 | 1999-07-13 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Production scale method of forming microparticles |
| CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
| US5945126A (en) | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
| US5891212A (en) | 1997-07-14 | 1999-04-06 | Aeroquip Corporation | Apparatus and method for making uniformly |
| JPH11244683A (ja) * | 1998-02-27 | 1999-09-14 | Japan Atom Energy Res Inst | 湿式造粒方法及び装置 |
| US6270700B1 (en) | 1998-07-23 | 2001-08-07 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Encapsulation of water soluble peptides |
| DE19850233C2 (de) | 1998-10-27 | 2000-11-16 | Inst Physikalische Hochtech Ev | Probensortier-, Übergabe- und Übernahmevorrichtung für Mikroperlen und Verfahren zu deren Betrieb |
| US6565874B1 (en) | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
| US6270802B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-08-07 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules |
| JP2000309734A (ja) | 1999-02-17 | 2000-11-07 | Canon Inc | インクジェット用インク、導電性膜、電子放出素子、電子源および画像形成装置の製造方法 |
| US6440463B1 (en) | 1999-04-05 | 2002-08-27 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Methods for fine powder formation |
| GB9915975D0 (en) * | 1999-07-07 | 1999-09-08 | Bradford Particle Design Ltd | Method for the formation of particles |
| US6626870B1 (en) | 2000-03-27 | 2003-09-30 | Artix Laboratories, Inc. | Stoppering method to maintain sterility |
| DE60140625D1 (de) | 2000-08-15 | 2010-01-07 | Univ Illinois | Verfahren zur herstellung von mikropartikeln |
| WO2002028386A1 (fr) | 2000-10-03 | 2002-04-11 | Debiopharm S.A. | Procede de preparation de microspheres contenant une substance soluble dans l'eau |
| US6579479B1 (en) * | 2000-11-09 | 2003-06-17 | Honeywell International Inc. | Methods of forming a plurality of spheres; and pluralities of spheres |
| AU2001298061A1 (en) | 2000-12-13 | 2003-07-09 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation of drugs by solvent exchange |
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| BR0006272A (pt) | 2000-12-22 | 2002-08-13 | Maria Cristina Marcucc Ribeiro | Processo de identificação de tipagens da própolis brasileira |
| ES2292655T3 (es) | 2002-03-15 | 2008-03-16 | Alrise Biosystems Gmbh | Microparticulas y procedimiento para su preparacion. |
| US6998051B2 (en) | 2002-07-03 | 2006-02-14 | Ferro Corporation | Particles from supercritical fluid extraction of emulsion |
| US6998074B1 (en) | 2002-08-30 | 2006-02-14 | Microfab Technologies, Inc. | Method for forming polymer microspheres |
| GB0300338D0 (en) * | 2003-01-08 | 2003-02-05 | Bradford Particle Design Ltd | Particle formation |
| US7455797B2 (en) * | 2003-02-28 | 2008-11-25 | Ferro Corporation | Method and apparatus for producing particles using supercritical fluid |
| US7208106B2 (en) | 2003-10-24 | 2007-04-24 | Ferro Corporation | Method of forming particles |
| US20070154560A1 (en) | 2003-12-24 | 2007-07-05 | Mg Pharmacy Inc. | Process for producing microsphere and apparatus for producing the same |
| JP4639624B2 (ja) * | 2004-03-30 | 2011-02-23 | 東ソー株式会社 | 微小流路構造体 |
| EP1763397A1 (en) | 2004-06-29 | 2007-03-21 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | System for manufacturing micro-spheres |
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| DE102005018949A1 (de) | 2005-04-18 | 2006-10-19 | Ami-Agrolinz Melamine International Gmbh | Harnstoffpartikel, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung |
| JP2007038117A (ja) * | 2005-08-02 | 2007-02-15 | Fujifilm Holdings Corp | 粒子製造方法 |
| PT1968549E (pt) | 2005-12-22 | 2014-08-29 | Novartis Ag | Formulação de libertação controlada compreendendo octreotida e dois ou mais polímeros de polilactídeo-co-glicolídeo |
| WO2007084460A2 (en) | 2006-01-18 | 2007-07-26 | Qps, Llc | Pharmaceutical compositions with enhanced stability |
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| JP5076742B2 (ja) * | 2006-09-01 | 2012-11-21 | 東ソー株式会社 | 微小流路構造体およびそれを用いた微小粒子製造方法 |
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