BR112016030368B1 - Composição oftálmica e uso da mesma - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÃO OFTÁLMICA. É aqui fornecida uma composição oftálmica. Em algumas modalidades, a composição oftálmica inclui uma concentração baixa de um agente oftálmico para o tratamento de um distúrbio ou condição oftálmica; e um carreador oftalmicamente aceitável, em que o agente oftálmico está distribuído com uniformidade substancial por todo o carreador oftalmicamente aceitável. É ainda revelada nesse relatório descritivo uma composição oftálmica que inclui uma concentração baixa de um agente oftálmico e água deuterada. Também são revelados nesse relatório descritivo métodos de interrupção ou prevenção do desenvolvimento de miopia por administração a um olho de um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de uma composição oftálmica como descrita nesse relatório descritivo.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA

[001] Esse pedido reivindica o benefício dos Pedidos U.S. Provisórios Nos 62/016.502, depositado em 24 de junho de 2014; 62/096.433, depositado em 23 de dezembro de 2014 e 62/151.926, depositado em 23 de abril de 2015; e é uma continuação em parte do Pedido U.S. N° 14/726.139, depositado em 29 de maio de 2015, que são incorporados nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.

FUNDAMENTOS DA DIVULGAÇÃO

[002] Formulações farmacêuticas possuem uma data de validade que se baseia na degradação do ingrediente ativo.

SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO

[003] São fornecidas nesse relatório descritivo composições oftálmicas. Em algumas modalidades, é revelada nesse relatório descritivo uma composição oftálmica, que compreende de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,05% do peso de um antagonista muscarínico e água deuterada, em um pD de cerca de 4,2 até cerca de 7,9.

[004] Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina,atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[005] Em algumas modalidades, a composição oftálmica possui um pD de um de: menos do que cerca de 7,3, menos do que cerca de 7,2, menos do que cerca de 7,1, menos do que cerca de 7, menos do que cerca de 6,8, menos do que cerca de 6,5, menos do que cerca de 6,4, menos do que cerca de 6,3, menos do que cerca de 6,2, menos do que cerca de 6,1, menos do que cerca de 6, menos do que cerca de 5,9, menos do que cerca de 5,8, menos do que cerca de 5,2, ou menos do que cerca de 4,8 após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[006] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende um de: pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% do antagonista muscarínico com base na concentração inicial após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Como descrito nessa divulgação, a porcentagem do agente oftálmico na composição após armazenamento se baseia na quantidade de agente oftálmico que está inicialmente presente na composição (ou seja, antes da condição de armazenamento).

[007] Em algumas modalidades, a composição oftálmica ainda possui uma potência de um de: pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 93%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Como descrito nessa divulgação, a potência do agente oftálmico na composição após armazenamento se baseia na potência de agente oftálmico que está inicialmente presente na composição (ou seja, antes da condição de armazenamento).

[008] Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é um de: cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 8 meses, cerca de 10 meses, cerca de 12 meses, cerca de 18 meses, cerca de 24 meses, cerca de 36 meses, cerca de 4 anos ou cerca de 5 anos.

[009] Em algumas modalidades, a condição de armazenamento possui uma temperatura de armazenamento de cerca de 2°C até cerca de 10°C ou de cerca de 16°C até cerca de 26°C. Em algumas modalidades, a condição de armazenamento possui uma temperatura de armazenamento de cerca 25°C. Em algumas modalidades, a condição de armazenamento possui uma temperatura de armazenamento de cerca 40°C. Em algumas modalidades, a condição de armazenamento possui uma temperatura de armazenamento de cerca 60°C.

[0010] Em algumas modalidades, a condição de armazenamento possui uma umidade relativa de cerca de 60%. Em algumas modalidades, a condição de armazenamento possui uma umidade relativa de cerca de 75%.

[0011] Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico está presente na composição em uma concentração de um de: de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,04% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,03% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,025% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,02% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,01% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,008% do peso ou de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,005% do peso.

[0012] Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 20% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 15% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[0013] Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 10% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 5% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 2,5% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 2,0% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 1,5% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 1,0% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,5% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,4% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,3% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,2% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,1% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, o degradante importante é ácido trópico. Como descrito nessa divulgação, a porcentagem do degradante primário na composição após armazenamento se baseia na quantidade de agente oftálmico que está inicialmente presente na composição (ou seja, antes da condição de armazenamento).

[0014] Em algumas modalidades, a composição está em uma forma de uma solução aquosa.

[0015] Em algumas modalidades, a composição ainda compreende um agente de ajuste da osmolaridade. Em algumas modalidades, o agente de ajuste da osmolaridade é cloreto de sódio.

[0016] Em algumas modalidades, a composição oftálmica ainda compreende um conservante. Em algumas modalidades, o conservante é selecionado de cloreto de benzalcônio, cetrimônio, perborato de sódio, complexo de oxicloro estabilizado, SofZia, Polyquaternium-1, clorobutanol, edetato dissódico, polihexametileno biguanida, ou combinações destes.

[0017] Em algumas modalidades, a composição oftálmica ainda compreende um agente-tampão. Em algumas modalidades, o agente-tampão é selecionado de boratos, complexos de borato-poliol, agentes de tamponamento de fosfato, agentes de tamponamento de citrato, agentes de tamponamento de acetato, agentes de tamponamento de carbonato, agentes de tamponamento orgânicos, agentes de tamponamento de aminoácido, ou combinações destes.

[0018] Em algumas modalidades, a composição oftálmica ainda compreende um agente de ajuste da tonicidade. Em algumas modalidades, o agente de ajuste da tonicidade é selecionado de cloreto de sódio, nitrato de sódio, sulfato de sódio, bissulfato de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de zinco, acetato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, tiossulfato de sódio, sulfato de magnésio, hidrogenofosfato dissódico, diidrogenofosfato de sódio, diidrogenofosfato de potássio, dextrose, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, uréia, propilenoglicol, glicerina, ou uma combinação destes.

[0019] Em algumas modalidades, a composição é armazenada em um recipiente plástico. Em algumas modalidades, o material do recipiente plástico compreende polietileno de baixa densidade (LDPE).

[0020] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é basicamente livre de procaína e benactizina, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destas.

[0021] Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 50%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 40%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 30%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 20%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 10%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 5%. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 10 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 8 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 5 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 3 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 2 doses consecutivas.

[0022] Em algumas modalidades, a composição ainda compreende um agente de ajuste do pD. Em algumas modalidades, o agente de ajuste do pD compreende DCl, NaOD, CD3COOD ou C6D8O7.

[0023] Em algumas modalidades, a composição ainda compreende um carreador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o carreador oftalmicamente aceitável ainda compreende pelo menos um agente de aumento da viscosidade. Em algumas modalidades, o agente de aumento da viscosidade é selecionado de polímeros à base de celulose, copolímeros tribloco de polioxietileno-polioxipropileno, polímeros à base de dextrana, álcool polivinílico, dextrina, polivinilpirrolidona, polialquileno glicóis, quitosana, colágeno, gelatina, ácido hialurônico, ou combinações destes.

[0024] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende um de: menos do que 60% de H2O, menos do que 55% de H2O, menos do que 50% de H2O, menos do que 45% de H2O, menos do que 40% de H2O, menos do que 35% de H2O, menos do que 30% de H2O, menos do que 25% de H2O, menos do que 20% de H2O, menos do que 15% de H2O, ou menos do que 10% de H2O.

[0025] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende um de: menos do que 5% de H2O, menos do que 4% de H2O, menos do que 3% de H2O, menos do que 2% de H2O, menos do que 1% de H2O, menos do que 0,5% de H2O, menos do que 0,1% de H2O, ou 0% de H2O.

[0026] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada abaixo da temperatura ambiente antes do primeiro uso. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada entre cerca de 2°C até cerca de 10°C antes do primeiro uso. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada entre cerca de 4°C até cerca de 8°C antes do primeiro uso.

[0027] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada em temperatura ambiente após o primeiro uso. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada entre cerca de 16°C até cerca de 26°C após o primeiro uso.

[0028] Em algumas modalidades, a composição oftálmica não é formulada como uma formulação injetável.

[0029] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é formulada como uma solução oftálmica para o tratamento de um distúrbio oftálmico. Em algumas modalidades, o distúrbio ou condição oftálmica é pré-miopia, miopia ou progressão de miopia. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é formulada como uma solução oftálmica para o tratamento de pré-miopia, miopia ou progressão de miopia.

[0030] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma solução.

[0031] Em algumas modalidades, é revelado nesse relatório descritivo um método de interrupção do desenvolvimento de miopia que compreende a administração a um olho de um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de uma composição oftálmica descrita nesse relatório descritivo. Também é descrito nesse relatório descritivo um método de prevenção do desenvolvimento de miopia que compreende a administração a um olho de um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de uma composição oftálmica descrita nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, é descrito nesse relatório descritivo um método de interrupção ou prevenção do desenvolvimento de miopia, que compreende a administração a um olho de um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de uma composição oftálmica que compreende de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,05% do peso de um antagonista muscarínico e água deuterada, em um pD de cerca de 4,2 até cerca de 7,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada em intervalos de tempo predeterminados ao longo de um período de tempo estendido. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada uma vez ao dia. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada em dias alternados. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada ao longo de 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 11 anos ou 12-15 anos. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada abaixo da temperatura ambiente antes do primeiro uso. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada entre cerca de 2°C até cerca de 10°C antes do primeiro uso. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada entre cerca de 4°C até cerca de 8°C antes do primeiro uso. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada em temperatura ambiente após o primeiro uso. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada entre cerca de 16°C até cerca de 26°C após o primeiro uso.

[0032] Em algumas modalidades, é revelada nesse relatório descritivo uma solução oftálmica que compreende de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,05% do peso de um antagonista muscarínico e água deuterada, em um pD de cerca de 4,2 até cerca de 7,9. Em algumas modalidades, a solução oftálmica possui um pD de um de: menos do que cerca de 7,3, menos do que cerca de 7,2, menos do que cerca de 7,1, menos do que cerca de 7, menos do que cerca de 6,8, menos do que cerca de 6,5, menos do que cerca de 6,4, menos do que cerca de 6,3, menos do que cerca de 6,2, menos do que cerca de 6,1, menos do que cerca de 6, menos do que cerca de 5,9, menos do que cerca de 5,8, menos do que cerca de 5,2, ou menos do que cerca de 4,8 após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, a solução oftálmica compreende um de: menos do que 5% de H2O, menos do que 4% de H2O, menos do que 3% de H2O, menos do que 2% de H2O, menos do que 1% de H2O, menos do que 0,5% de H2O, menos do que 0,1% de H2O ou 0% de H2O. Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende um de: pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% do antagonista muscarínico com base na concentração inicial após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição oftálmica ainda possui uma potência de um de: pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 93%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é um de: cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 8 meses, cerca de 10 meses, cerca de 12 meses, cerca de 18 meses, cerca de 24 meses, cerca de 36 meses, cerca de 4 anos ou cerca de 5 anos. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico está presente na composição em uma concentração de um de: de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,04% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,03% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,025% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,02% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,01% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,008% do peso ou de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,005% do peso. Em algumas modalidades, a condição de armazenamento possui uma temperatura de armazenamento de cerca de 2°C até cerca de 10°C ou de cerca de 16°C até cerca de 26°C. Em algumas modalidades, a composição oftálmica possui uma variação de concentração de antagonista muscarínico de dose para dose de um de: menos do que 50%, menos do que 40%, menos do que 30%, menos do que 20%, menos do que 10%, ou menos do que 5%. Em algumas modalidades, a variação de concentração de antagonista muscarínico de dose para dose se baseia em um de: 10 doses consecutivas, 8 doses consecutivas, 5 doses consecutivas, 3 doses consecutivas ou 2 doses consecutivas.

[0033] Em algumas modalidades, é revelada nesse relatório descritivo uma composição oftálmica, que compreende de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,05% do peso de um antagonista muscarínico e água, em um pH de cerca de 3,8 até cerca de 7,5.

[0034] Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina ou sulfato de atropina.

[0035] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende um de: pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98%, ou pelo menos cerca de 99% do antagonista muscarínico com base na concentração inicial após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[0036] Em algumas modalidades, a composição oftálmica possui um pH de um de: menos do que cerca de 7,3, menos do que cerca de 7,2, menos do que cerca de 7,1, menos do que cerca de 7, menos do que cerca de 6,8, menos do que cerca de 6,5, menos do que cerca de 6,4, menos do que cerca de 6,3, menos do que cerca de 6,2, menos do que cerca de 6,1, menos do que cerca de 6, menos do que cerca de 5,9, menos do que cerca de 5,8, menos do que cerca de 5,2, menos do que cerca de 4,8 ou menos do que cerca de 4,2 após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[0037] Em algumas modalidades, a composição oftálmica ainda possui uma potência de um de: pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 93%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[0038] Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é um de: cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 8 meses, cerca de 10 meses, cerca de 12 meses, cerca de 18 meses, cerca de 24 meses, cerca de 36 meses, cerca de 4 anos ou cerca de 5 anos.

[0039] Em algumas modalidades, a condição de armazenamento possui uma temperatura de armazenamento de um de: cerca de 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a condição de armazenamento possui uma temperatura de armazenamento de cerca de 2°C até cerca de 10°C ou de cerca de 16°C até cerca de 26°C.

[0040] Em algumas modalidades, a condição de armazenamento possui uma umidade relativa de cerca de 60% ou cerca de 75%.

[0041] Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico está presente na composição em uma concentração de um de: de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,04% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,03% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,025% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,02% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,01% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,008% do peso ou de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,005% do peso.

[0042] Em algumas modalidades, a composição oftálmica ainda compreende um agente de ajuste da osmolaridade. Em algumas modalidades, o agente de ajuste da osmolaridade é cloreto de sódio.

[0043] Em algumas modalidades, a composição oftálmica ainda compreende um conservante. Em algumas modalidades, o conservante é selecionado de cloreto de benzalcônio, cetrimônio, perborato de sódio, complexo de oxicloro estabilizado, SofZia, Polyquaternium-1, clorobutanol, edetato dissódico, polihexametileno biguanida, ou combinações destes.

[0044] Em algumas modalidades, a composição oftálmica ainda compreende um agente-tampão. Em algumas modalidades, o agente-tampão é selecionado de boratos, complexos de borato-poliol, agentes de tamponamento de fosfato, agentes de tamponamento de citrato, agentes de tamponamento de acetato, agentes de tamponamento de carbonato, agentes de tamponamento orgânicos, agentes de tamponamento de aminoácido, ou combinações destes.

[0045] Em algumas modalidades, a composição oftálmica ainda compreende um agente de ajuste da tonicidade. Em algumas modalidades, o agente de ajuste da tonicidade é selecionado de cloreto de sódio, nitrato de sódio, sulfato de sódio, bissulfato de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de zinco, acetato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, tiossulfato de sódio, sulfato de magnésio, hidrogenofosfato dissódico, diidrogenofosfato de sódio, diidrogenofosfato de potássio, dextrose, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, uréia, propilenoglicol, glicerina, ou uma combinação destes.

[0046] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é armazenada em um recipiente plástico. Em algumas modalidades, o material do recipiente plástico compreende polietileno de baixa densidade (LDPE).

[0047] Em algumas modalidades, a composição oftálmica possui uma variação de concentração de antagonista muscarínico de dose para dose de um de: menos do que 50%, menos do que 40%, menos do que 30%, menos do que 20%, menos do que 10%, ou menos do que 5%.

[0048] Em algumas modalidades, a variação de concentração de antagonista muscarínico de dose para dose se baseia em um de: 10 doses consecutivas, 8 doses consecutivas, 5 doses consecutivas, 3 doses consecutivas ou 2 doses consecutivas.

[0049] Em algumas modalidades, a composição oftálmica possui um pH de um de: de cerca de 3,8 até cerca de 7,5, de cerca de 4,2 até cerca de 7,5, de cerca de 4,8 até cerca de 7,3, de cerca de 5,2 até cerca de 7,2, de cerca de 5,8 até cerca de 7,1, de cerca de 6,0 até cerca de 7,0 ou de cerca de 6,2 até cerca de 6,8.

[0050] Em algumas modalidades, A composição oftálmica ainda compreende um agente de ajuste do pH. Em algumas modalidades, o agente de ajuste do pH compreende HCl, NaOH, CH3COOH ou C6H8O7.

[0051] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende um de: menos do que 60% de D2O, menos do que 55% de D2O, menos do que 50% de D2O, menos do que 45% de D2O, menos do que 40% de D2O, menos do que 35% de D2O, menos do que 30% de D2O, menos do que 25% de D2O, menos do que 20% de D2O, menos do que 15% de D2O ou menos do que 10% de D2O.

[0052] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende um de: menos do que 5% de D2O, menos do que 4% de D2O, menos do que 3% de D2O, menos do que 2% de D2O, menos do que 1% de D2O, menos do que 0,5% de D2O, menos do que 0,1% de D2O, ou 0% de D2O. Em algumas modalidades, composição oftálmica é basicamente livre de D2O.

[0053] Em algumas modalidades, a composição ainda compreende um carreador farmaceuticamente aceitável.

[0054] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é formulada como uma solução oftálmica para o tratamento de um distúrbio oftálmico. Em algumas modalidades, o distúrbio ou condição oftálmica é pré-miopia, miopia ou progressão de miopia.

[0055] Em algumas modalidades, a composição oftálmica não é formulada como uma formulação injetável.

[0056] Outras características e efeitos técnicos dos métodos e composições descritos nesse relatório descritivo ficarão evidentes a partir da descrição detalhada seguinte. Deve ser subentendido, no entanto, que a descrição detalhada e os exemplos específicos, embora indiquem modalidades específicas, são oferecidos apenas como ilustração.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0057] As novas características da divulgação são descritas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente divulgação será obtida por referência à descrição detalhada seguinte que apresenta modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da divulgação são utilizados, e nos desenhos que a acompanham, dos quais:

[0058] As Figs. 1A-Fig. 1C mostram a previsão da validade da solução de sulfato de atropina 0,01% com um degradante primário RRT 0,87-0,89, e um n.m.t. de 0,5% da área, com base em dados obtidos de amostras armazenadas a 25°C e 40°C. A faixa de pH da solução de sulfato de atropina é de 5,96,2.

[0059] As Fig. 2A-Fig. 2C mostram a previsão da validade da solução de sulfato de atropina 0,01% com um degradante primário RRT 0,87-0,89, e um n.m.t. de 0,5% da área, com base em dados obtidos de amostras armazenadas a 25°C e 60°C. A faixa de pH da solução de sulfato de atropina é de 5,96,2.

[0060] A Fig. 3 ilustra equilíbrio de massa na condição de 4 semanas e a 60°C para formulações de sulfato de atropine reveladas no Exemplo 9.

[0061] A Fig. 4 ilustra a estabilidade da formulação de sulfato de atropina (0,010%) em ácido acético. A formulação de sulfato de atropina é formulada com ácido acético e com H2O (painel superior, Formulação 3) ou D2O (painel inferior, Formulação 7). A Formulação 3 possui um pH de 4,8 e a Formulação 7 possui um pD de 5,2. Ambas as formulações são armazenadas a 60°C por 4 semanas antes da análise.

[0062] A Fig. 5 ilustra a estabilidade da formulação de sulfato de atropina (0,01%) em ácido cítrico. A formulação de sulfato de atropina é formulada com ácido cítrico e com H2O (painel superior, Formulação 5) ou D2O (painel inferior, Formulação 8). A Formulação 5 possui um pH de 5,8 e a Formulação 8 possui um pD de 6,2. Ambas as formulações são armazenadas a 60°C por 4 semanas antes da análise.

[0063] A Fig. 6 ilustra uma comparação de RS total e ácido trópico para a formulação de sulfato de atropina (0,025%) (Formulação 4) em pH 4,8 em H2O.

[0064] A Fig. 7 ilustra uma comparação de RS total e ácido trópico para a formulação de sulfato de atropina (0,01%) (Formulação 7) em pD 5,2 em D2O.

[0065] A Fig. 8 ilustra uma comparação de RS total e ácido trópico para a formulação de sulfato de atropina (0,01%) (Formulação 5) em pH 5,8 em H2O.

[0066] A Fig. 9 ilustra uma comparação de RS total e ácido trópico para a formulação de sulfato de atropina (0,025%) (Formulação 6) em pH 5,8 em H2O.

[0067] A Fig. 10 ilustra validades estimadas para formulações com D2O e H2O reveladas nos Exemplos 11 e 12.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA DIVULGAÇÃO

[0068] A presente divulgação reconhece que há uma necessidade por uma composição oftálmica estabilizada com validade estendida mediante armazenamento. A presente divulgação também reconhece que há uma necessidade por estabilização de uma composição oftálmica por meio da interrupção ou redução da hidrólise de pelo menos alguns de seus agentes ativos. A presente divulgação ainda reconhece que há uma necessidade por uma composição oftálmica que forneça liberação conveniente e eficaz de um antagonista muscarínico como, por exemplo, atropina, no olho de um paciente.

[0069] A presente divulgação reconhece que o antagonista muscarínico (por exemplo, atropina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis) evita ou interrompe o desenvolvimento de miopia em humanos, por exemplo, como evidenciado por redução da taxa de aumento de miopia em pessoas jovens. A presente divulgação também reconhece os efeitos do antagonista muscarínico (por exemplo, atropina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis) sobre a redução de alongamento axial e miopia em olhos de pintos visualmente prejudicados, e sobre o crescimento ocular e receptores colinérgicos muscarínicos em macacos rhesus jovens.

[0070] Além disso, a presente divulgação reconhece que a absorção sistêmica de antagonista muscarínico (por exemplo, atropina) algumas vezes leva a efeitos colaterais indesejáveis, e que a liberação localizada de antagonista muscarínico (por exemplo, atropina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis) reduz ou evita a exposição sistêmica mencionada anteriormente.

[0071] Além disso, a presente divulgação reconhece que algumas composições líquidas de antagonista muscarínico (por exemplo, atropina) são formuladas em uma faixa de pH relativamente menor (por exemplo, menos do que 4,5) para estabilidade do antagonista muscarínico (por exemplo, atropina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis). Para alguns indivíduos, a faixa de pH menor, em alguns casos, causa desconforto ou outros efeitos colaterais como, por exemplo, dor ou sensação de queimação no olho, que é evitada ou aliviada por formulação de composições de antagonista muscarínico (por exemplo, atropina) em faixas de pH maiores. Para alguns indivíduos, o pH menor, em alguns casos, desperta uma resposta de lágrimas que reduz a absorção do fármaco no olho e, portanto, a eficácia.

[0072] Além disso, a presente divulgação reconhece que algumas composições líquidas de antagonista muscarínico (por exemplo, atropina) formuladas em concentrações menores (por exemplo, 0,001% a 0,05%) apresentam desafios de estabilidade que são menores em concentrações maiores (por exemplo, 0,1-1%). Sem se prender a uma teoria em particular, é contemplado que alguns antagonistas muscarínicos (por exemplo, atropina) contribuem para a estabilidade de uma composição oftálmica, por exemplo, uma solução aquosa. Por exemplo, a concentração do antagonista muscarínico (por exemplo, atropina) em algumas modalidades afeta o pH ou pD da composição oftálmica, por exemplo, com o antagonista muscarínico atuando como um agente de tamponamento. Além disso, a concentração do antagonista muscarínico (por exemplo, atropina), em algumas modalidades, afeta a interação entre o antagonista muscarínico e outros ingredientes da composição oftálmica, o que, por sua vez, afeta a estabilidade da composição oftálmica.

[0073] Finalmente, a presente divulgação reconhece que água deuterada estabiliza composições oftálmicas. Em alguns casos, a água deuterada é um ácido fraco quando comparada com H2O, na medida em que essa água deuterada compreende uma concentração menor da espécie reativa (por exemplo, -OD) o que, em alguns casos, leva à hidrólise catalisada por base de um agente ativo na composição oftálmica. Dessa forma, em alguns casos, composições que compreendem água deuterada levam à hidrólise catalisada por base reduzida, quando comparadas com composições que compreendem H2O. Em alguns casos, água deuterada reduz ainda mais a capacidade de tamponamento de uma composição oftálmica, levando a menos reflexo de lacrimejamento no olho.

[0074] A miopia, o alongamento axial do olho, afeta uma grande proporção da população. O surgimento da miopia é geralmente durante os anos escolares iniciais e progride até o crescimento do olho estar completo. A presente divulgação reconhece a importância de composições e tratamentos para prevenção ou interrupção do desenvolvimento da miopia, especialmente composições e tratamentos que permitam a administração conveniente, reduzam os efeitos colaterais potenciais, possuam estabilidade adequada e/ou forneçam efeitos terapêuticos relativamente consistentes.

Composição oftálmica de antagonista muscarínico

[0075] É aqui fornecida uma composição oftálmica que contém concentrações baixas de um agente oftálmico. Em algumas modalidades, a composição oftálmica inclui de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,05% do peso de um agente oftálmico para o tratamento de um distúrbio ou condição oftálmica; e um carreador oftalmicamente aceitável, em que o agente oftálmico está distribuído com uniformidade substancial por todo o carreador oftalmicamente aceitável. Em alguns casos, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico.

[0076] É aqui fornecida uma composição oftálmica que contém concentrações baixas de um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, a composição oftálmica inclui de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,05% do peso de um antagonista muscarínico para o tratamento de um distúrbio ou condição oftálmica; e um carreador oftalmicamente aceitável, em que o antagonista muscarínico está distribuído com uniformidade substancial por todo o carreador oftalmicamente aceitável.

[0077] Em alguns casos, o antagonista muscarínico inclui atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N- óxido, tropina, ácido trópico, metonitrato de atropina, difenidramina, dimenhidrinato, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, tiotrópio, hioscina, escopolamina (L-hioscina), hidroxizina, ipratrópio, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, solifenacina, darifenacina, benzatropina, mebeverina, prociclidina, brometo de aclidínio, triexifenidil/benzhexol, tolterodina, ou uma combinação destes. Em alguns casos, o antagonista muscarínico inclui atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou pró-fármaco destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[0078] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende um antagonista muscarínico selecionado de atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N- óxido, tropina, ácido trópico, metonitrato de atropina, difenidramina, dimenhidrinato, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, tiotrópio, hioscina, escopolamina (L-hioscina), hidroxizina, ipratrópio, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, solifenacina, darifenacina, benzatropina, mebeverina, prociclidina, brometo de aclidínio, triexifenidil/benzhexol, tolterodina, ou uma combinação destes. Em alguns casos, o antagonista muscarínico inclui atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina ou homatropina.

[0079] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende dois ou mais antagonistas muscarínicos, em que os dois ou mais antagonistas muscarínicos compreendem atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, metonitrato de atropina, difenidramina, dimenhidrinato, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, tiotrópio, hioscina, escopolamina (L-hioscina), hidroxizina, ipratrópio, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, solifenacina, darifenacina, benzatropina, mebeverina, prociclidina, brometo de aclidínio, triexifenidil/benzhexol, tolterodina, ou uma combinação destes. Em alguns casos, o antagonista muscarínico inclui atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N- óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou qualquer combinação destes.

[0080] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende um ou mais antagonistas muscarínicos em combinação com um ou mais agonistas simpáticos. Em algumas modalidades, o agonista simpático é selecionado de fenilefrina ou hidroxianfetamina. Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende um ou mais de um antagonista muscarínico: atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, metonitrato de atropina, difenidramina, dimenhidrinato, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, tiotrópio, hioscina, escopolamina (L-hioscina), hidroxizina, ipratrópio, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, solifenacina, darifenacina, benzatropina, mebeverina, prociclidina, brometo de aclidínio, triexifenidil/benzhexol ou tolterodina; em combinação com um ou mais agonistas simpáticos: fenilefrina ou hidroxianfetamina.

[0081] É aqui fornecida uma composição oftálmica que contém concentrações baixas de atropina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Em algumas modalidades, a composição oftálmica inclui de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,05% do peso de atropina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de um distúrbio ou condição oftálmica; e um carreador oftalmicamente aceitável, em que o agente oftálmico está distribuído com uniformidade substancial por todo o carreador oftalmicamente aceitável.

[0082] É aqui fornecida uma composição oftálmica que contém concentrações baixas de sulfato de atropina. Em algumas modalidades, a composição oftálmica inclui de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,05% do peso de sulfato de atropina para o tratamento de um distúrbio ou condição oftálmica; e um carreador oftalmicamente aceitável, em que o agente oftálmico está distribuído com uniformidade substancial por todo o carreador oftalmicamente aceitável.

[0083] Em algumas modalidades, o distúrbio ou condição oftálmica é pré-miopia, miopia ou progressão de miopia.

[0084] A presente divulgação ainda reconhece que o uso clínico de atropina como uma terapia era limitado em função de seus efeitos colaterais oculares, incluindo glare decorrente da dilatação pupilar e visão borrada em consequência da perda de acomodação. Sem se prender a uma teoria em particular, é contemplado que o uso limitado de atropina contra o desenvolvimento de miopia, incluindo seus efeitos colaterais oculares, é atribuível à concentração de atropina usada em formulações oftálmicas conhecidas (por exemplo, 1% do peso ou maior).

[0085] A presente divulgação ainda reconhece os desafios presentes na formulação de composições que contêm concentrações baixas, especialmente concentrações muito baixas (por exemplo, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,5% do peso) de agentes oftálmicos, por exemplo, antagonista muscarínico (por exemplo, atropina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis). Em particular, composições farmacêuticas com agente oftálmico nessas concentrações baixas são difíceis de manter uniformidade de dose para dose em termos de teor e/ou distribuição do agente oftálmico.

[0086] Em alguns aspectos, são descritas nesse relatório descritivo formulações ou soluções de antagonista muscarínico (por exemplo, atropina) formuladas em água deuterada. Em alguns aspectos, formulações ou soluções de antagonista muscarínico (por exemplo, atropina) formuladas em água deuterada são estáveis em temperaturas diferentes, em umidades relativas diferentes, com um pD ácido, e com uma potência de pelo menos 80% em relação ao agente oftálmico. Em aspectos adicionais, formulações ou soluções de antagonista muscarínico (por exemplo, atropina) formuladas em água deuterada possuem uma capacidade de tamponamento reduzida. Nesses casos, a capacidade de tamponamento reduzida das formulações oftálmicas ou soluções quando administradas no olho permite que a formulação ou solução oftálmica alcance pH fisiológico em uma taxa mais rápida do que comparada com uma formulação ou solução oftálmica equivalente formulada em H2O.

[0087] Em alguns aspectos, são descritas nesse relatório descritivo formulações de antagonista muscarínico (por exemplo, atropina) em concentrações baixas que não possuem uma variação de dose para dose. Em alguns aspectos, são descritas nesse relatório descritivo formulações de antagonista muscarínico (por exemplo, atropina) em concentrações baixas que são estáveis em temperaturas diferentes, em umidades relativas diferentes, com um pD ácido, e com uma potência de pelo menos 80% em relação ao agente oftálmico.

[0088] Outros aspectos descritos nesse relatório descritivo incluem a formulação da composição oftálmica como um gel oftálmico ou uma pomada oftálmica. Por exemplo, um gel oftálmico ou uma pomada oftálmica descrita nesse relatório descritivo permite uma uniformidade de dose para dose desejável, exposição sistêmica reduzida ou limitada, ou combinações destas.

Composição de solução oftálmica de antagonista muscarínico

[0089] É revelada nesse relatório descritivo, em certas modalidades, uma composição oftálmica formulada como uma solução aquosa. Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,05% do peso de um antagonista muscarínico e água deuterada. Como usada nesse relatório descritivo, água deuterada se refere a D2O, DHO, água pesada e/ou óxido de deutério.

[0090] Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 80% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 81% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 82% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 83% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 84% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 85% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 86% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 87% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 88% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 89% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 90% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 91% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 92% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 93% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 94% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 95% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 96% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 97% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 98% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende pelo menos cerca de 99% do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) por um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[0091] Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos cerca de 80% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos cerca de 81% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos cerca de 82% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos cerca de 83% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos cerca de 84% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos cerca de 85% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos cerca de 86% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos cerca de 87% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos cerca de 88% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos cerca de 89% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos 90% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos 91% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos 92% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos 93% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos 94% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos 95% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos 96% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos 97% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos 98% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição possui uma potência de pelo menos 99% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[0092] Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 1 semana. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 2 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 3 semanas. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 1 mês. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 2 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 3 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 4 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 5 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 6 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 7 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 8 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 9 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 10 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 11 meses. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 12 meses (ou seja, 1 ano). Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 18 meses (ou seja, 1,5 ano). Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 24 meses (ou seja, 2 anos). Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 36 meses (ou seja, 3 anos). Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 3 anos. Em algumas modalidades, o período de tempo estendido é pelo menos 5 anos, ou mais.

[0093] Em algumas modalidades, a temperatura da condição de armazenamento é entre cerca de 20°C e cerca de 70°C. Em algumas modalidades, a temperatura da condição de armazenamento é entre cerca de 25°C e cerca de 65°C, cerca de 30°C e cerca de 60°C, cerca de 35°C e cerca de 55°C ou cerca de 40°C e cerca de 50°C. Em algumas modalidades, a temperatura da condição de armazenamento é cerca de 25°C. Em algumas modalidades, a temperatura da condição de armazenamento é cerca de 40°C. Em algumas modalidades, a temperatura da condição de armazenamento é cerca de 60°C.

[0094] Em algumas modalidades, a umidade relativa da condição de armazenamento é entre cerca de 50% e cerca de 80%, ou entre cerca de 60% e cerca de 75%. Em algumas modalidades, a umidade relativa da condição de armazenamento é cerca de 60%. Em algumas modalidades, a umidade relativa da condição de armazenamento é cerca de 75%.

[0095] Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 60% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 55% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 50% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 45% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 40% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 35% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 30% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 25% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 20% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 15% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 10% de H2O.

[0096] Em algumas modalidades, a composição compreende de menos do que 5% de H2O até 0% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 5% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 4,5% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 4% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 3,5% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 3% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 2,5% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 2% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 1,5% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 1% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,5% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,4% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,3% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,2% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,1% de H2O. Em algumas modalidades, a composição compreende 0% de H2O.

[0097] Em algumas modalidades, a composição possui um pD entre cerca de 4 e cerca de 8, cerca de 4,5 e cerca de 7,8, cerca de 5 e cerca de 7,5 ou cerca de 5,5 e cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,9. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,8. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,9. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,8. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,9. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,8. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4.

[0098] Em algumas modalidades, a composição que compreende água deuterada possui uma capacidade de tamponamento reduzida do que uma composição equivalente que compreende H2O. Como descrito em outro lugar nesse relatório descritivo, em algumas modalidades, a capacidade de tamponamento reduzida permite que a composição que compreende água deuterada normalize até o pH fisiológico em uma taxa mais rápida do que uma composição que compreende H2O. Em algumas modalidades, a capacidade de tamponamento reduzida permite que a composição induza menos reflexo de lacrimejamento do que uma composição equivalente que compreende H2O.

[0099] Em alguns casos, a composição que compreende água deuterada estabiliza o antagonista muscarínico (por exemplo, atropina). Em algumas modalidades, isso é consequência de uma concentração menor da espécie reativa (por exemplo, -OD) no sistema aquoso de D2O, comparada com a concentração da espécie reativa (por exemplo, -OH) em um sistema aquoso de H2O equivalente. Em alguns casos, a hidrólise catalisada por base leva à presença de degradante de atropina tropina. Em alguns casos, com uma concentração menor da espécie reativa que causa a formação de degradante tropina, a solução de atropina é mais estável em um sistema aquoso de D2O do que comparado com um sistema aquoso de H2O equivalente. Em algumas modalidades, a composição oftálmica formulada com água deuterada permite uma composição oftálmica mais estável em relação à composição oftálmica formulada com H2O.

[00100] Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 20% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 15% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[00101] Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 10% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 5% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 2,0% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 1,5% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 1,0% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,5% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,4% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,3% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,2% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição compreende menos do que 0,1% de degradante importante com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, o degradante importante é ácido trópico.

[00102] Em algumas modalidades, o degradante primário é uma substância relacionada que elui inicialmente em RRT de 0,87-0,89 de acordo com o método de UPLC descrito nesse relatório descritivo (Tabela 10). Em alguns casos, a substância relacionada que elui inicialmente é denominada RRT 0,87-0,89. Em algumas modalidades, o degradante primário é RRT 0,87-0,89.

Concentração oftálmica de antagonista muscarínico

[00103] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo possuem uma concentração de agente oftálmico entre cerca de 0,001% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,005% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,010% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,015% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,020% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,025% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,030% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,035% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,040% até cerca de 0,050%, ou entre cerca de 0,045% até cerca de 0,050% do agente oftálmico, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em alguns casos, o pró-fármaco do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) é convertido quimicamente no agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico) após a administração da composição oftálmica. Em um exemplo não limitante, o pró-fármaco do antagonista muscarínico possui uma ligação química que é clivável por uma ou mais enzimas nas lágrimas. Em algumas modalidades, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina. Como descrito nesse relatório descritivo, o agente oftálmico inclui estereoisômeros opticamente puros, estereoisômeros opticamente enriquecidos e uma mistura racêmica de estereoisômeros. Por exemplo, algumas composições oftálmicas reveladas nesse relatório descritivo incluem atropina ou sulfato de atropina, em que a atropina é uma mistura racêmica de D- e L-isômeros; e algumas composições oftálmicas reveladas nesse relatório descritivo incluem atropina ou sulfato de atropina, em que a atropina está opticamente enriquecida em favor do L-isômero mais oftalmicamente ativo.

[00104] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo possuem uma concentração de agente oftálmico entre cerca de 0,001% até cerca de 0,045%, entre cerca de 0,005% até cerca de 0,045%, entre cerca de 0,010% até cerca de 0,045%, entre cerca de 0,015% até cerca de 0,045%, entre cerca de 0,020% até cerca de 0,045%, entre cerca de 0,025% até cerca de 0,045%, entre cerca de 0,030% até cerca de 0,045%, entre cerca de 0,035% até cerca de 0,045%, ou entre cerca de 0,040% até cerca de 0,045% do agente oftálmico, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em algumas modalidades, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[00105] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo possuem uma concentração de agente oftálmico entre cerca de 0,001% até cerca de 0,040%, entre cerca de 0,005% até cerca de 0,040%, entre cerca de 0,010% até cerca de 0,040%, entre cerca de 0,015% até cerca de 0,040%, entre cerca de 0,020% até cerca de 0,040%, entre cerca de 0,025% até cerca de 0,040%, entre cerca de 0,030% até cerca de 0,040%, entre cerca de 0,035% até cerca de 0,040% do ingrediente ativo, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em algumas modalidades, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina,ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[00106] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo possuem uma concentração de agente oftálmico entre cerca de 0,001% até cerca de 0,035%, entre cerca de 0,005% até cerca de 0,035%, entre cerca de 0,010% até cerca de 0,035%, entre cerca de 0,015% até cerca de 0,035%, entre cerca de 0,020% até cerca de 0,035%, entre cerca de 0,025% até cerca de 0,035%, ou entre cerca de 0,030% até cerca de 0,035% do agente oftálmico, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em algumas modalidades, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[00107] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo possuem uma concentração de agente oftálmico entre cerca de 0,001% até cerca de 0,030%, entre cerca de 0,005% até cerca de 0,030%, entre cerca de 0,010% até cerca de 0,030%, entre cerca de 0,015% até cerca de 0,030%, entre cerca de 0,020% até cerca de 0,030%, ou entre cerca de 0,025% até cerca de 0,030% do ingrediente ativo, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em algumas modalidades, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[00108] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo possuem uma concentração de agente oftálmico entre cerca de 0,001% até cerca de 0,025%, entre cerca de 0,005% até cerca de 0,025%, entre cerca de 0,010% até cerca de 0,025%, entre cerca de 0,015% até cerca de 0,025%, ou entre cerca de 0,020% até cerca de 0,025% do agente oftálmico, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em algumas modalidades, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[00109] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo possuem uma concentração de agente oftálmico entre cerca de 0,001% até cerca de 0,020%, entre cerca de 0,005% até cerca de 0,020%, entre cerca de 0,010% até cerca de 0,020%, ou entre cerca de 0,015% até cerca de 0,020% do ingrediente ativo, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em algumas modalidades, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[00110] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo possuem uma concentração de agente oftálmico entre cerca de 0,001% até cerca de 0,015%, entre cerca de 0,005% até cerca de 0,015%, ou entre cerca de 0,010% até cerca de 0,015% do agente oftálmico, ou pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em algumas modalidades, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[00111] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo possuem uma concentração de agente oftálmico entre cerca de 0,001% até cerca de 0,010%, entre cerca de 0,005% até cerca de 0,010%, ou entre cerca de 0,008% até cerca de 0,010% do agente oftálmico, ou pró- fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em algumas modalidades, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[00112] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo possuem uma concentração de agente oftálmico cerca de 0,001%, 0,005%, 0,010%, 0,015%, 0,020%, 0,025%, 0,030%, 0,035%, 0,040%, 0,045% ou 0,050% do agente oftálmico, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em algumas modalidades, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é atropina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta. Em algumas modalidades, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[00113] Sem se prender a uma teoria em particular, é contemplado nesse relatório descritivo que a concentração baixa do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico como, por exemplo, atropina ou sulfato de atropina) na composição oftálmica revelada fornece benefícios terapêuticos suficientes e consistentes a um indivíduo necessitado reduzindo ou evitando, ao mesmo tempo, os efeitos colaterais oculares, incluindo glare decorrente da dilatação pupilar e visão borrada em consequência da perda de acomodação que estão associados com formulações oftálmicas que contêm concentrações maiores do agente oftálmico (por exemplo, antagonista muscarínico como, por exemplo, atropina ou sulfato de atropina).

Estabilidade da solução aquosa

[00114] Em algumas modalidades, a composição descrita nesse relatório descritivo compreende um tampão. Em algumas modalidades, um tampão é selecionado de boratos, complexos de borato-poliol, agentes de tamponamento de fosfato, agentes de tamponamento de citrato, agentes de tamponamento de acetato, agentes de tamponamento de carbonato, agentes de tamponamento orgânicos, agentes de tamponamento de aminoácido, ou combinações destes. Em algumas modalidades, a composição descrita nesse relatório descritivo compreende um tampão que compreende água deuterada. Em algumas modalidades, um tampão deuterado é selecionado de boratos, complexos de borato-poliol, agentes de tamponamento de fosfato, agentes de tamponamento de citrato, agentes de tamponamento de acetato, agentes de tamponamento de carbonato, agentes de tamponamento orgânicos, agentes de tamponamento de aminoácido, ou combinações destes, formulado em água deuterada.

[00115] Em alguns casos, boratos incluem ácido bórico, sais de ácido bórico, outros boratos farmaceuticamente aceitáveis, e combinações destes. Em alguns casos, boratos incluem ácido bórico, borato de sódio, borato de potássio, borato de cálcio, borato de magnésio, borato manganês, e outros desses sais de borato.

[00116] Como usado nesse relatório descritivo, o termo poliol inclui qualquer composto que possui pelo menos um grupo hidroxil em cada um de dois átomos de carbono adjacentes que não estão em configuração trans entre eles. Em algumas modalidades, o poliol é linear ou cíclico, substituído ou não substituído, ou misturas destes, desde que o complexo resultante seja hidrossolúvel e farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, exemplos de poliol incluem: açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar e ácidos urônicos. Em alguns casos, polióis incluem, sem limitação: manitol glicerina, xilitol e sorbitol.

[00117] Em algumas modalidades, agentes de tamponamento de fosfato incluem ácido fosfórico; fosfatos de metal alcalino como, por exemplo, hidrogenofosfato dissódico, diidrogenofosfato de sódio, fosfato trissódico, hidrogenofosfato dipotássico, diidrogenofosfato de potássio, e fosfato tripotássico; fosfatos de metal alcalino terroso como, por exemplo, fosfato de cálcio, hidrogenofosfato de cálcio, diidrogenofosfato de cálcio, fosfato de monomagnésio, fosfato de dimagnésio (hidrogenofosfato de magnésio) e fosfato de trimagnésio; fosfatos de amônio como, por exemplo, hidrogenofosfato de diamônio e diidrogenofosfato de amônio; ou uma combinação destes. Em alguns casos, o agente de tamponamento de fosfato é um anidrido. Em alguns casos, o agente de tamponamento de fosfato é a hidrato.

[00118] Em algumas modalidades, complexos de borato- poliol incluem aqueles descritos na Patente U.S. N° 6.503.497. Em alguns casos, os complexos de borato-poliol compreendem boratos em uma quantidade de cerca de 0,01 até cerca de 2,0% p/v, e um ou mais polióis em uma quantidade de cerca de 0,01% até cerca de 5,0% p/v.

[00119] Em alguns casos, agentes de tamponamento de citrato incluem ácido cítrico e citrato de sódio.

[00120] Em alguns casos, agentes de tamponamento de acetato incluem ácido acético, acetato de potássio e acetato de sódio.

[00121] Em alguns casos, agentes de tamponamento de carbonato incluem bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.

[00122] Em alguns casos, agentes de tamponamento orgânicos incluem tampão de Good como, por exemplo, ácido 2- (N-morfolino)etanossulfônico (MES), ácido N-(2- acetamido)iminodiacético, ácido N- (carbamoilmetil)iminodiacético (ADA), ácido piperazina- N,N’-bis(2-etanossulfônico) (PIPES), ácido N-(2-acetamido)- 2-aminoetanossulfônico (ACES), ácido β-hidr0xi-4- morfolinopropanossulfônico, ácido 3-morfolino-2- hidroxipropanossulfônico (MOPSO), cloreto de colamina, ácido 3-(N-morfolino)propanossulfônico (MOPS), ácido N,N-bis(2- hidroxietil)-2-aminoetanossulfônico (BES), ácido 2-[(2- hidróxi-1,1-bis(hidroximetil)etil)amino]etanossulfônico (TES), ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (HEPES), ácido 3-(N,N-Bis[2-hidroxietil]amino)-2- hidroxipropanossulfônico (DIPSO), acetamidoglicina, ácido 3- {[1,3-diidróxi-2-(hidroximetil)-2-propanil]amino}-2- hidróxi-1-propanossulfônico (TAPSO), ácido piperazina-1,4,- bis(2-hidroxipropanossulfônico) (POPSO), hidrato de ácido 4- (2-hidroxietil)piperazina-1-(2-hidroxipropanossulfônico) (HEPPSO), ácido 3-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]propanossulfônico (HEPPS), tricina,glicinamida, bicina ou ácido N-tris(hidroximetil)metil-3- aminopropanossulfônico sódico (TAPS); glicina; e dietanolamina (DEA).

[00123] Em alguns casos, agentes de tamponamento de aminoácido incluem taurina, ácido aspártico e seus sais (por exemplo, sais de potássio etc.), ácido E-aminocapróico, e semelhantes.

[00124] Em alguns casos, a composição descrita nesse relatório descritivo ainda compreende um agente de ajuste da tonicidade. Um agente de ajuste da tonicidade é um agente introduzido em uma preparação como, por exemplo, uma composição oftálmica para reduzir a irritação local por prevenção de choque osmótico no local da aplicação. Em alguns casos, solução-tampão e/ou um agente de ajuste do pD que mantém amplamente a solução oftálmica em uma concentração iônica e pD particulares são considerados como agentes de ajuste da tonicidade. Em alguns casos, agentes de ajuste da tonicidade incluem vários sais, por exemplo, sais de haleto de um cátion monovalente. Em alguns casos, agentes de ajuste da tonicidade incluem manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, uréia e glicerina. Em alguns casos, ajustadores da tonicidade adequados compreendem cloreto de sódio, nitrato de sódio, sulfato de sódio, bissulfato de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de zinco, acetato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, tiossulfato de sódio, sulfato de magnésio, hidrogenofosfato dissódico, diidrogenofosfato de sódio, diidrogenofosfato de potássio, dextrose, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, uréia, propilenoglicol, glicerina, ou uma combinação destes.

[00125] Em alguns casos, a concentração do agente de ajuste da tonicidade em uma composição descrita nesse relatório descritivo é entre cerca de 0,5% e cerca de 2,0%. Em alguns casos, a concentração do agente de ajuste da tonicidade em uma composição descrita nesse relatório descritivo é entre cerca de 0,7% e cerca de 1,8%, cerca de 0,8% e cerca de 1,5% ou cerca de 1% e cerca de 1,3%. Em alguns casos, a concentração do agente de ajuste da tonicidade é cerca de 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9%, 1,0%, 1,1%, 1,2%, 1,3%, 1,4%, 1,5%, 1,6%, 1,7%, 1,8% ou 1,9%. Em alguns casos, a porcentagem é uma porcentagem por peso.

[00126] Em alguns casos, a composição descrita nesse relatório descritivo ainda compreende um agente de ajuste do pD. Em algumas modalidades, o agente de ajuste do pD usado é um ácido ou uma base. Em algumas modalidades, a base consiste em óxidos, hidróxidos, carbonatos, bicarbonatos e semelhantes. Em alguns casos, os óxidos são óxidos de metal como, por exemplo, óxido de cálcio, óxido de magnésio e semelhantes; hidróxidos são de metais alcalinos e metais alcalinos terrosos como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de cálcio e semelhantes, ou seus equivalentes deuterados, e carbonatos são carbonato de sódio, bicarbonatos de sódio, bicarbonatos de potássio e semelhantes. Em alguns casos, o ácido é ácido mineral e ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico e semelhantes, ou seus equivalentes deuterados. Em alguns casos, o agente de ajuste do pD inclui, sem limitação, acetato, bicarbonato, cloreto de amônio, citrato, fosfato, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e combinações ou misturas destes. Em algumas modalidades, o agente de ajuste do pD compreende DCl e NaOD.

[00127] Em alguns casos, a composição possui um pD entre cerca de 4 e cerca de 8, cerca de 4,5 e cerca de 7,8, cerca de 5 e cerca de 7,5 ou cerca de 5,5 e cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,9. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,8. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,9. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,8. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,9. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,8. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD de menos do que cerca de 4. Em algumas modalidades, o pD é o pD da composição após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[00128] Em alguns casos, a composição possui um pD inicial entre cerca de 4 e cerca de 8, cerca de 4,5 e cerca de 7,8, cerca de 5 e cerca de 7,5 ou cerca de 5,5 e cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 7,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 7,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 7,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 7,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 7,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 6,9. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 6,8. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 6,7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 6,6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 6,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 6,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 6,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 6,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 6,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 5,9. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 5,8. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 5,7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 5,6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 5,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 5,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 5,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 5,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 5,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 4,9. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 4,8. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 4,7. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 4,6. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 4,5. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 4,4. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 4,3. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 4,2. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 4,1. Em algumas modalidades, a composição possui um pD inicial de cerca 4.

[00129] Em algumas modalidades, o pD da composição descrita nesse relatório descritivo está associado à estabilidade da composição. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD entre cerca de 4 e cerca de 8, cerca de 4,5 e cerca de 7,8, cerca de 5 e cerca de 7,5 ou cerca de 5,5 e cerca de 7. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7,5. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7,4. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7,3. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7,2. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7,1. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,9. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,8. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,7. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,6. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,5. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,4. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,3. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,2. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,1. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,9. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,8. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,7. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,6. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,5. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,4. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,3. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,2. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,1. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,9. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,8. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,7. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,6. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,5. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,4. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,3. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,2. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,1. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4.

[00130] Como descrito em outro lugar nesse relatório descritivo, em alguns casos, o sistema aquoso de D2O estabiliza um antagonista muscarínico (por exemplo, atropina). Em algumas modalidades, isso é consequência de uma concentração menor da espécie reativa (por exemplo, -OD) no sistema aquoso de D2O, comparada com a concentração da espécie reativa (por exemplo, -OH) em um sistema aquoso de H2O equivalente. Em alguns casos, a concentração da espécie reativa (por exemplo, -OD) no sistema aquoso de D2O é cerca de um terço menor do que a concentração da espécie reativa (por exemplo, -OH) no sistema aquoso de H2O equivalente. Em alguns casos, isso é consequência de uma constante de dissociação mais baixa ou menor de D2O do que H2O. Por exemplo, a Ka (H2O) é 1 x 10-14, enquanto a Ka (D2O) é 1 x 1015. Dessa forma, D2O é um ácido mais frasco do que H2O. Em alguns casos, a hidrólise catalisada por base leva à presença de degradante de atropina tropina. Em alguns casos, com uma concentração menor da espécie reativa que causa a formação de degradante tropina, solução de atropina é mais estável em um sistema aquoso de D2O do que comparado com um sistema aquoso de H2O equivalente. Em algumas modalidades, a composição oftálmica formulada com água deuterada permite uma composição oftálmica mais estável em relação à composição oftálmica formulada com H2O.

[00131] Em algumas modalidades, a presença de água deuterada muda a pKa do tampão. Em algumas modalidades, a presença de água deuterada permite que a composição oftálmica simule a estabilidade de um sistema com pH menor. Em alguns casos, a capacidade de tamponamento da composição oftálmica é reduzida permitindo, dessa forma, uma mudança mais rápida no pH. Em alguns casos, a capacidade de tamponamento reduzida da composição oftálmica quando administrada no olho permite que a composição oftálmica alcance o pH fisiológico em uma taxa mais rápida do que comparada com uma composição oftálmica formulada em H2O. Em alguns casos, a composição oftálmica formulada com água deuterada permite uma produção de lágrimas menor, ou menos reflexo de lacrimejamento no olho, em comparação com uma composição oftálmica formulada com H2O.

[00132] Em alguns casos, a composição descrita nesse relatório descritivo ainda compreende um agente desinfetante. Em alguns casos, agentes desinfetantes incluem biguanidas poliméricas, compostos poliméricos de amônio quaternário, cloretos, bis-biguanidas, compostos de cloreto (por exemplo, cloreto de potássio, cloreto de sódio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, ou misturas destes), e uma combinação destes.

[00133] Em alguns casos, a composição descrita nesse relatório descritivo ainda compreende um conservante. Em alguns casos, um conservante é adicionado em uma concentração a uma composição descrita nesse relatório descritivo para evitar crescimento ou destruir um microorganismo introduzido na composição. Em alguns casos, microorganismos se referem a bactérias (por exemplo, Proteus mirabilis, Serratia marcesens), vírus (por exemplo, vírus do herpes simples, vírus do herpes zoster), fungo (por exemplo, fungos do gênero Fusarium), levedura (por exemplo, Candida albicans), parasitas (por exemplo, Plasmodium spp., Gnathostoma spp.), protozoários (por exemplo, Giardia lamblia), nematódeos (por exemplo, Onchocercus volvulus), vermes (por exemplo, Dirofilaria immitis) e/ou amebas (por exemplo, Acanthamoeba).

[00134] Em alguns casos, a concentração do conservante é entre cerca de 0,0001% e cerca de 1%, cerca de 0,001% e cerca de 0,8%, cerca de 0,004% e cerca de 0,5%, cerca de 0,008 % e cerca de 0,1%, e cerca de 0,01% e cerca de 0,08%. Em alguns casos, a concentração dos conservantes é cerca de 0,001%, 0,002%, 0,003%, 0,004%, 0,005%, 0,006%, 0,008%, 0,009%, 0,009%, 0,01%, 0,015%, 0,02%, 0,025%, 0,03%, 0,04%, 0,05%, 0,06%, 0,07%, 0,08%, 0,09%, 0,1%, 0,2%, 0,3%, 0,4%, 0,5%, 0,6%, 0,7%, 0,8%, 0,9% ou 1,0%.

[00135] Em algumas modalidades, o conservante é selecionado de cloreto de benzalcônio, cetrimônio, perborato de sódio, complexo de oxicloro estabilizado, SofZia (Alcon), Polyquaternium-1, clorobutanol, edetato dissódico, e polihexametileno biguanida.

[00136] Em algumas modalidades, a composição descrita nesse relatório descritivo é armazenada em um recipiente plástico. Em algumas modalidades, o material do recipiente plástico compreende polietileno de alta densidade (HDPE), polietileno de baixa densidade (LDPE), tereftalato de polietileno (PET), cloreto de polivinila (PVC), polipropileno (PP), poliestireno (PS), HDPE tratado com flúor, resina pós-consumidor (PCR), resina-K (SBC) ou bioplástico. Em algumas modalidades, o material do recipiente plástico compreende LDPE.

[00137] Em algumas modalidades, a composição descrita nesse relatório descritivo é armazenada em um recipiente plástico. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD entre cerca de 4 e cerca de 8, cerca de 4,5 e cerca de 7,9 ou cerca de 4,9 e cerca de 7,5. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 7,4. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 7,3. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 7,2. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 7,1. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 6,9. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 6,8. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 6,7. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 6,6. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 6,5. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 6,4. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 6,3. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 6,2. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 6,1. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 6. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 5,9. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 5,8. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 5,7. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 5,6. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 5,5. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 5,4. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 5,3. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 5,2. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 5,1. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 5. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 4,9. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 4,8. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 4,7. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 4,6. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 4,5. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 4,4. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 4,3. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 4,2. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 4,1. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui um pD de menos do que cerca de 4.

[00138] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 80% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 85% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 90% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 93% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 95% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 97% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 98% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 99% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em alguns casos, a condição de armazenamento compreende uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em alguns casos, o período de tempo estendido é pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses.

[00139] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 80% em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 85% em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 90% em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 93% em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 95% em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 97% em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 98% em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 99% em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C.

[00140] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 80% por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 85% por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 90% por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 93% por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 95% por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 97% por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 98% por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico possui uma potência de pelo menos 99% por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses.

[00141] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 20% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 15% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 10% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[00142] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende de menos do que 2,5% de degradante primário até menos do que 0,1% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 2,5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 2,0% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 1,5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 1,0% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,4% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,3% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,2% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,1% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento. Em alguns casos, a condição de armazenamento compreende uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em alguns casos, o período de tempo estendido é pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses.

[00143] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 20% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 15% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 10% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C.

[00144] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende de menos do que 2,5% de degradante primário até menos do que 0,1% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 2,5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 2,0% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 1,5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 1,0% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,4% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,3% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,2% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,1% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C.

[00145] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 20% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 15% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 10% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses.

[00146] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende de menos do que 2,5% de degradante primário até menos do que 0,1% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 2,5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 2,0% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 1,5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 1,0% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,5% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,4% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,3% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,2% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente plástico compreende menos do que 0,1% de degradante primário com base na concentração do agente oftálmico por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses.

[00147] Em algumas modalidades, a composição descrita nesse relatório descritivo é armazenada em um recipiente de vidro. Em algumas modalidades, o recipiente de vidro é um frasco de vidro como, por exemplo, um frasco de vidro do tipo I, tipo II ou tipo III. Em algumas modalidades, o recipiente de vidro é um frasco de vidro do tipo I. Em algumas modalidades, o frasco de vidro do tipo I é um frasco de vidro de borossilicato.

[00148] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente de vidro possui um pD maior do que cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente de vidro possui um pD maior do que cerca de 7,5. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente de vidro possui um pD maior do que cerca de 8. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente de vidro possui um pD maior do que cerca de 8,5. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente de vidro possui um pD maior do que cerca de 9.

[00149] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente de vidro possui uma potência de menos do que 60% em uma temperatura de cerca 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente de vidro possui uma potência de menos do que 60% por um período de pelo menos 1 semana, pelo menos 2 semanas, pelo menos 3 semanas, pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 18 meses ou pelo menos 24 meses.

[00150] Em algumas modalidades, a composição armazenada em um recipiente de vidro é menos estável do que uma composição armazenada em um recipiente plástico.

[00151] Em algumas modalidades, a composição é armazenada no escuro. Em alguns casos, a composição é armazenada na presença de luz. Em alguns casos, a luz é luz de recinto fechado, luz ambiente ou luz solar. Em alguns casos, a composição é estável enquanto armazenada na presença de luz.

[00152] Em algumas modalidades, a composição descrita nesse relatório descritivo é formulada como uma solução aquosa. Em algumas modalidades, a solução aquosa é uma solução aquosa estável. Em alguns casos, a solução aquosa é armazenada em um recipiente plástico, como descrito acima. Em alguns casos, a solução aquosa não é armazenada em um recipiente de vidro. Em alguns casos, a solução aquosa é armazenada no escuro. Em alguns casos, a solução aquosa é armazenada na presença de luz. Em alguns casos, a solução aquosa é estável na presença de luz.

[00153] Em uma modalidade específica, as formulações oftalmicamente aceitáveis alternativamente compreendem uma ciclodextrina. Ciclodextrinas são oligossacarídeos cíclicos que contêm 6, 7 ou 8 unidades de glicopiranose, denominadas α-ciclodextrina, β-ciclodextrina ou Y—ciclodextrina, respectivamente. Ciclodextrinas possuem um exterior hidrofílico, o que aumenta a hidrossolubilidade, e um interior hidrofóbico, que forma uma cavidade. Em um ambiente aquoso, porções hidrofóbicas de outras moléculas frequentemente entram na cavidade hidrofóbica da ciclodextrina para formar compostos de inclusão. Adicionalmente, ciclodextrinas também são capazes de outros tipos de interações não-ligação com moléculas que não estão dentro da cavidade hidrofóbica. Ciclodextrinas possuem três grupos hidroxil livres para cada unidade de glicopiranose, ou 18 grupos hidroxil em uma α-ciclodextrina, 21 grupos hidroxil em β-ciclodextrina e 24 grupos hidroxil em y- ciclodextrina. Em algumas modalidades, um ou mais desses grupos hidroxil são reagidos com qualquer um de diversos reagentes para formar uma grande variedade de derivados de ciclodextrina, incluindo hidroxipropil éteres, sulfonatos e sulfoalquiléteres. É mostrada abaixo a estrutura de β- ciclodextrina e da hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD).

[00154] Em algumas modalidades, o uso de ciclodextrinas nas composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo aumenta a solubilidade do fármaco. Compostos de inclusão estão envolvidos em muitos casos de solubilidade aumentada; no entanto, outras interações entre ciclodextrinas e compostos insolúveis também aumentam a solubilidade. Hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) é disponível comercialmente como um produto sem pirogênio. Ele é um pó branco não higroscópico que rapidamente se dissolve em água. HPβCD é termicamente estável e não se degrada em pH neutro. Dessa forma, as ciclodextrinas aumentam a solubilidade de um agente terapêutico em uma formulação ou composição. Consequentemente, em algumas modalidades, são incluídas ciclodextrinas para aumentar a solubilidade dos agentes oftálmicos oftalmicamente aceitáveis dentro das composições descritas nesse relatório descritivo. Em outras modalidades, as ciclodextrinas também servem como excipientes de liberação controlada dentro das formulações descritas nesse relatório descritivo.

[00155] Apenas como um exemplo, os derivados de ciclodextrina preferidos para uso incluem α-ciclodextrina, β-ciclodextrina, Y—ciclodextrina, hidroxietil β- ciclodextrina, hidroxipropil Y—ciclodextrina, β — ciclodextrina sulfatada, α-ciclodextrina sulfatada, sulfobutil éter β—ciclodextrina.

[00156] A concentração da ciclodextrina usada nas composições e métodos revelados nesse relatório descritivo pode variar de acordo com as propriedades físico—químicas, propriedades farmacocinéticas, efeitos colaterais ou eventos adversos, considerações de formulação ou outros fatores associados ao agente terapeuticamente oftálmico, ou um sal ou pró—fármaco deste, ou com as propriedades de outros excipientes na composição. Dessa forma, em certas circunstâncias, a concentração ou a quantidade de ciclodextrina usada de acordo com as composições e métodos aqui revelados pode variar, dependendo da necessidade. Quando usadas, a quantidade de ciclodextrinas necessária para aumentar a solubilidade e/ou função do agente oftálmico como um excipiente de liberação controlada em qualquer uma das composições descritas nesse relatório descritivo é selecionada com o uso dos princípios, exemplos e ensinamentos descritos nesse relatório descritivo.

[00157] Outros estabilizantes que são úteis nas formulações oftalmicamente aceitáveis reveladas nesse relatório descritivo incluem, por exemplo, ácidos graxos, álcoois graxos, álcoois, ésteres de ácido graxo de cadeia longa, ésteres de cadeia longa, derivados hidrofílicos de ácidos graxos, polivinil pirrolidonas, éteres polivinílicos, álcoois polivinílicos, hidrocarbonetos, polímeros hidrofóbicos, polímeros absorventes de umidade, e combinações destes. Em algumas modalidades, análogos de amida de estabilizantes também são usados. Em modalidades adicionais, o estabilizante escolhido altera a hidrofobicidade da composição, aumenta a misturação de vários componentes na composição, controla o nível de umidade na fórmula ou controla a mobilidade da fase.

[00158] Em outras modalidades, estabilizantes estão presentes em quantidades suficientes para inibir a degradação do agente oftálmico. Exemplos desses agentes estabilizantes incluem, sem limitação: glicerol, metionina, monotioglicerol, EDTA, ácido ascórbico, polissorbato 80, polissorbato 20, arginina, heparina, sulfato de dextrana, ciclodextrinas, polissulfato de pentosana e outros heparinóides, cátions divalentes como, por exemplo, magnésio e zinco, ou combinações destes.

[00159] Agentes de estabilização úteis adicionais para formulações oftalmicamente aceitáveis incluem um ou mais aditivos antiagregação para aumentar a estabilidade de formulações oftálmicas por redução da taxa de agregação de proteína. O aditivo antiagregação selecionado depende da natureza das condições às quais os agentes oftálmicos, por exemplo, um antagonista muscarínico (por exemplo, atropina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis), estão expostos. Por exemplo, certas formulações que passam por agitação e estresse térmico necessitam de um aditivo antiagregação diferente de uma formulação que passa por liofilização e reconstituição. Aditivos antiagregação úteis incluem, apenas como exemplo, uréia, cloreto de guanidínio, aminoácidos simples como, por exemplo, glicina ou arginina, açúcares, poliálcoois, polissorbatos, polímeros como, por exemplo, polietileno glicol e dextranas, alquil sacarídeos, por exemplo, alquil glicosídeo, e tensoativos.

[00160] Outras formulações úteis opcionalmente incluem um ou mais antioxidantes oftalmicamente aceitáveis para aumentar a estabilidade química, quando necessário. Antioxidantes adequados incluem, apenas como exemplo, ácido ascórbico, metionina, tiossulfato de sódio e metabissulfito de sódio. Em uma modalidade, antioxidantes são selecionados de agentes quelantes de metal, compostos que contêm tiol e outros agentes estabilizantes gerais.

[00161] Ainda outras composições úteis incluem um ou mais tensoativos oftalmicamente aceitáveis para aumentar a estabilidade física ou para outras finalidades. Tensoativos não iônicos adequados incluem, sem limitação, polioxietileno, glicerídeos de ácido graxo e óleos vegetais, por exemplo, polioxietileno (60), óleo de mamona hidrogenado; e alquiléteres e alquilfenil éteres de polioxietileno, por exemplo, octoxinol 10, octoxinol 40.

[00162] Em algumas modalidades, as formulações oftalmicamente aceitáveis farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo são estáveis com relação à degradação do composto (por exemplo, menos do que 30% de degradação, menos do que 25% de degradação, menos do que 20% de degradação, menos do que 15% de degradação, menos do que 10% de degradação, menos do que 8% de degradação, menos do que 5% de degradação, menos do que 3% de degradação, menos do que 2% de degradação, ou menos do que 5% de degradação) ao longo de um período de qualquer um de pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 5 semanas, pelo menos cerca de 6 semanas, pelo menos cerca de 7 semanas, pelo menos cerca de 8 semanas, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses ou pelo menos cerca de 6 meses sob condições de armazenamento (por exemplo, temperatura ambiente). Em outras modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo são estáveis com relação à degradação do composto ao longo de um período de pelo menos cerca de 1 semana. Também são descritas nesse relatório descritivo formulações que são estáveis com relação à degradação do composto ao longo de um período de pelo menos cerca de 1 mês.

[00163] Em outras modalidades, um tensoativo adicional (co-tensoativo) e/ou agente de tamponamento é combinado com um ou mais dos veículos farmaceuticamente aceitáveis previamente descritos nesse relatório descritivo, de modo que o tensoativo e/ou agente de tamponamento mantenha o produto em um pD ótimo para estabilidade. Co-tensoativos adequados incluem, sem limitação: a) agentes lipofílicos naturais e sintéticos, por exemplo, fosfolipídeos, colesterol e ésteres de ácido graxo de colesterol e derivados destes; b) tensoativos não iônicos, que incluem, por exemplo, ésteres de álcool graxo de polioxietileno, ésteres de ácido graxo de sorbitano (Spans), ésteres de ácido graxo de polioxietileno sorbitano (por exemplo, monooleato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 80), monoestearato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 60), monolaurato de polioxietileno (20) sorbitano (Tween 20) e outros Tweens, ésteres de sorbitano, ésteres de glicerol, por exemplo, Myrj e triacetato de glicerol (triacetina), polietileno glicóis, álcool cetílico, álcool cetoestearílico, álcool estearílico, polissorbato 80, poloxâmeros, poloxaminas, derivados de óleo de mamona de polioxietileno (por exemplo, Cremophor® RH40, Cremophor A25, Cremophor A20, Cremophor® EL) e outros Cremophor, sulfossuccinatos, alquil sulfatos (SLS); ésteres de ácido graxo de PEG gliceril como, por exemplo, PEG-8 gliceril caprilato/caprato (Labrasol), PEG-4 gliceril caprilato/caprato (Labrafac Hydro WL 1219), PEG-32 gliceril laurato (Gelucire 444/14), PEG-6 monooleato de glicerila (Labrafil M 1944 CS), PEG-6 linoleato de glicerila (Labrafil M 2125 CS); propilenoglicol mono- e diésteres de ácido graxo, por exemplo, laurato de propilenoglicol, caprilato/caprato de propilenoglicol; Brij® 700, ascorbil-6-palmitato, estearilamina, lauril sulfato de sódio, triricinoleato de polioxetilenoglicerol, e quaisquer combinações ou misturas destes; c) tensoativos aniônicos incluem, sem limitação, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose sódica, sulfossuccinato de sódio, dioctil, alginato de sódio, alquil polioxietileno sulfatos, lauril sulfato de sódio, estearato de trietanolamina, laurato de potássio, sais biliares, e quaisquer combinações ou misturas destes; e d) tensoativos catiônicos como, por exemplo, brometo de cetiltrimetilamônio e cloreto de laurildimetilbenzil-amônio.

[00164] Em uma modalidade adicional, quando um ou mais co-tensoativos são utilizados nas formulações oftalmicamente aceitáveis da presente divulgação, eles são combinados, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável e estão presentes na formulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia de cerca de 0,1% até cerca de 20%, de cerca de 0,5% até cerca de 10%.

[00165] Em uma modalidade, o tensoativo possui um valor de HLB de 0 a 20. Em modalidades adicionais, o tensoativo possui um valor de HLB de 0 a 3, de 4 a 6, de 7 a 9, de 8 a 18, de 13 a 15, de 10 a 18.pD

[00166] Em algumas modalidades, o pD de uma composição descrita nesse relatório descritivo é ajustado (por exemplo, por uso de um tampão e/ou um agente de ajuste do pD) até uma faixa de pD oftalmicamente compatível de cerca de 4 até cerca de 8, cerca de 4,5 até cerca de 7,5 ou cerca de 5 até cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica possui um pD de cerca de 5,0 até cerca de 7,0. Em algumas modalidades, a composição oftálmica possui um pD de cerca de 5,5 até cerca de 7,0. Em algumas modalidades, a composição oftálmica possui um pD de cerca de 6,0 até cerca de 7,0.

[00167] Em algumas modalidades, formulações úteis incluem um ou mais agentes de ajuste do pD ou agentes de tamponamento. Agentes de ajuste do pD ou tampões adequados incluem, sem limitação, acetato, bicarbonato, cloreto de amônio, citrato, fosfato, formas deuteradas de acetato, bicarbonato, cloreto de amônio, citrato, fosfato, sais farmaceuticamente aceitáveis destes e combinações ou misturas destes. Em algumas modalidades, os agentes de ajuste do pD ou tampões incluem ácido clorídrico deuterado (DCl), hidróxido de sódio deuterado (NaOD), ácido acético deuterado (CD3COOD) ou ácido cítrico deuterado (C6D8O7).

[00168] Em uma modalidade, quando um ou mais tampões são utilizados nas formulações da presente divulgação, eles são combinados, por exemplo, com um veículo farmaceuticamente aceitável e estão presentes na formulação final, por exemplo, em uma quantidade que varia de cerca de 0,1% até cerca de 20%, de cerca de 0,5% até cerca de 10%. Em certas modalidades da presente divulgação, a quantidade de tampão incluída nas formulações em gel são uma quantidade tal que o pD da formulação em gel não interfere com o sistema de tamponamento natural do corpo.

[00169] Em uma modalidade, também são usados diluentes para estabilizar compostos, pois eles fornecem um ambiente mais estável. Em alguns casos, sais dissolvidos em soluções tamponadas (que também fornecem controle ou manutenção do pD) são utilizados como diluentes na técnica incluindo, sem limitação, uma solução salina tamponada com fosfato.

[00170] Em algumas modalidades, o pD é calculado de acordo com a fórmula revelada em Glasoe e cols., “Use of Glass Electrodes to Measure Acidities in Deuterium Oxide”, J. Physical Chem. 64 (1): 188-190 (1960). Em algumas modalidades, o pD é calculado como pD = pH* + 0,4, em que pH* é o pH medido ou observado da composição oftálmica formulada em uma solução que compreende água deuterada (por exemplo, D2O).

[00171] Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4 e cerca de 8, entre cerca de 4,5 e cerca de 8, entre cerca de 4,9 e cerca de 7,9, entre cerca de 5,4 e cerca de 7,9, entre cerca de 5,9 e cerca de 7,9, entre cerca de 6,4 e cerca de 7,9, ou entre cerca de 7.4 e cerca de 7,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,57,5, entre cerca de 5,0 e cerca de 7,5, entre cerca de 5,5 e cerca de 7,5, entre cerca de 6,0 e cerca de 7,5, ou entre cerca de 7,0 e cerca de 7,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,57,0, entre cerca de 5,0 e cerca de 7,0, entre cerca de 5,5 e cerca de 7,0, entre cerca de 6,0 e cerca de 7,0, ou entre cerca de 6,5 e cerca de 7,0. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,97,4, entre cerca de 5,4 e cerca de 7,4, entre cerca de 5,9 e cerca de 7,4, entre cerca de 6,4 e cerca de 7,4, ou entre cerca de 6,9 e cerca de 7,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,56,5, entre cerca de 5,0 e cerca de 6,5, entre cerca de 5,5 e cerca de 6,5, ou entre cerca de 6,0 e cerca de 6,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,9-6,9, entre cerca de 5,4 e cerca de 6,9, entre cerca de 5,9 e cerca de 6,9, ou entre cerca de 6,4 e cerca de 6,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,5-6,0, entre cerca de 5,0 e cerca de 6,0, ou entre cerca de 5,5 e cerca de 6,0. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,9-6,4, entre cerca de 5,4 e cerca de 6,4, ou entre cerca de 5,9 e cerca de 6,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,5-5,5, ou entre cerca de 5,0 e cerca de 5,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita a relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,9-5,9, ou entre cerca de 5,4 e cerca de 5,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,5-5,0. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD entre cerca de 4,9-5,4.

[00172] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição oftálmica aquosa. Em alguns casos, a composição oftálmica aquosa possui um pD entre cerca de 4 e cerca de 8, cerca de 4,5 e cerca de 7,8, cerca de 5 e cerca de 7,5 ou cerca de 5,5 e cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 7,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 7,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 7,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 7,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 7,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 6,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 6,8. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 6,7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 6,6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 6,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 6,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 6,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 6,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 6,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 5,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 5,8. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 5,7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 5,6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 5,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 5,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 5,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 5,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 5,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 4,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 4,8. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 4,7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 4,6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 4,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 4,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 4,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 4,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 4,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de cerca 4. Em algumas modalidades, o pD é um pD inicial da composição oftálmica aquosa. Em algumas modalidades, o pD é o pD da composição oftálmica aquosa após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[00173] Em alguns casos, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial entre cerca de 4 e cerca de 8, cerca de 4,5 e cerca de 7,8, cerca de 5 e cerca de 7,5 ou cerca de 5,5 e cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 7,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 7,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 7,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 7,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 7,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 6,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 6,8. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 6,7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 6,6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 6,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 6,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 6,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 6,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 6,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 5,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 5,8. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 5,7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 5,6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 5,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 5,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 5,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 5,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 5,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 4,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 4,8. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 4,7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 4,6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 4,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 4,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 4,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 4,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 4,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD inicial de cerca 4.

[00174] Em alguns casos, a composição oftálmica aquosa possui um pD entre cerca de 4 e cerca de 8, cerca de 4,5 e cerca de 7,8, cerca de 5 e cerca de 7,5 ou cerca de 5,5 e cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 7,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 7,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 7,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 7,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 7,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 6,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 6,8. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 6,7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 6,6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 6,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 6,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 6,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 6,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 6,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 5,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 5,8. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 5,7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 5,6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 5,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 5,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 5,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 5,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 5,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 4,9. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 4,8. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 4,7. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 4,6. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 4,5. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 4,4. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 4,3. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 4,2. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 4,1. Em algumas modalidades, a composição oftálmica aquosa possui um pD de menos do que cerca de 4. Em algumas modalidades, o pD é o pD da composição oftálmica aquosa após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[00175] Em algumas modalidades, o pD da composição oftálmica aquosa descrita nesse relatório descritivo está associado à estabilidade da composição oftálmica aquosa. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD entre cerca de 4 e cerca de 8, cerca de 4,5 e cerca de 7,8, cerca de 5 e cerca de 7,5 ou cerca de 5,5 e cerca de 7. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7,5. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7,4. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7,3. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7,2. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7,1. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 7. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,9. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,8. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,7. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,6. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,5. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,4. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,3. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,2. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6,1. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 6. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,9. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,8. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,7. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,6. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,5. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,4. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,3. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,2. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5,1. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 5. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,9. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,8. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,7. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,6. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,5. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,4. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,3. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,2. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4,1. Em algumas modalidades, uma composição estável compreende um pD de menos do que cerca de 4.

[00176] Em algumas modalidades, o sistema aquoso de D2O estabiliza um antagonista muscarínico (por exemplo, atropina). Em algumas modalidades, isso é consequência de uma concentração menor da espécie reativa (por exemplo, -OD) no sistema aquoso de D2O, comparada com a concentração da espécie reativa (por exemplo, -OH) em um sistema aquoso de H2O equivalente. Em alguns casos, a concentração da espécie reativa (por exemplo, -OD) no sistema aquoso de D2O é cerca de um terço menor do que a concentração da espécie reativa (por exemplo, -OH) no sistema aquoso de H2O equivalente. Em alguns casos, isso é consequência de uma constante de dissociação mais baixa ou menor de D2O do que H2O. Por exemplo, a Ka (H2O) é 1 x 10-14, enquanto a Ka (D2O) é 1 x 1015. Dessa forma, D2O é um ácido mais frasco do que H2O. Em alguns casos, a hidrólise catalisada por base leva à presença de degradante de atropina tropina. Em alguns casos, com uma concentração menor da espécie reativa que causa a formação de degradante tropina, solução de atropina é mais estável em um sistema aquoso de D2O do que comparado com um sistema aquoso de H2O equivalente. Em algumas modalidades, a composição oftálmica formulada com água deuterada permite uma composição oftálmica mais estável em relação à composição oftálmica formulada com H2O.

[00177] Em algumas modalidades, a presença de água deuterada muda o pKa do tampão. Em algumas modalidades, a presença de água deuterada permite que a composição oftálmica simule a estabilidade de um sistema com pH menor. Em alguns casos, a capacidade de tamponamento da composição oftálmica é reduzida permitindo, dessa forma, uma mudança mais rápida no pH. Em alguns casos, a capacidade de tamponamento reduzida da composição oftálmica quando administrada no olho permite que a composição oftálmica alcance o pH fisiológico em uma taxa mais rápida do que comparada com uma composição oftálmica formulada em H2O. Em alguns casos, a composição oftálmica formulada com água deuterada permite uma produção de lágrimas menor, ou menos reflexo de lacrimejamento no olho, em comparação com uma composição oftálmica formulada com H2O.

[00178] Em algumas modalidades, a composição oftálmica em gel ou pomada descrita nesse relatório descritivo possui um pD de cerca 4, cerca de 4,1, cerca de 4,2, cerca de 4,3, cerca de 4,4, cerca de 4,5, cerca de 4,6, cerca de 4,7, cerca de 4,8, cerca de 4,9, cerca de 5,0, cerca de 5,1, cerca de 5,2, cerca de 5,3, cerca de 5,4, cerca de 5,5, cerca de 5,6, cerca de 5,7, cerca de 5,8, cerca de 5,9, cerca de 6,0, cerca de 6,1, cerca de 6,2, cerca de 6,3, cerca de 6,4, cerca de 6,5, cerca de 6,6, cerca de 6,7, cerca de 6,8, cerca de 6,9, cerca de 7,0, cerca de 7,1, cerca de 7,2, cerca de 7,3, cerca de 7,4, cerca de 7,5, cerca de 7,6, cerca de 7,7, cerca de 7,8 ou cerca de 7,9.

[00179] Em algumas modalidades, o pD da composição oftálmica aquosa, em gel ou em pomada descrita nesse relatório descritivo é adequado para esterilização (por exemplo, por filtração ou misturação asséptica ou tratamento térmico e/ou autoclavagem (por exemplo, esterilização terminal)) de formulações oftálmicas descritas nesse relatório descritivo. Como usado na presente divulgação, o termo “composição aquosa” inclui composições que são baseadas em D2O.

[00180] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo são estáveis com relação ao pD ao longo de um período de qualquer um de pelo menos cerca de 1 dia, pelo menos cerca de 2 dias, pelo menos cerca de 3 dias, pelo menos cerca de 4 dias, pelo menos cerca de 5 dias, pelo menos cerca de 6 dias, pelo menos cerca de 1 semana, pelo menos cerca de 2 semanas, pelo menos cerca de 3 semanas, pelo menos cerca de 4 semanas, pelo menos cerca de 5 semanas, pelo menos cerca de 6 semanas, pelo menos cerca de 7 semanas, pelo menos cerca de 8 semanas, pelo menos cerca de 1 mês, pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 7 meses, pelo menos cerca de 8 meses, pelo menos cerca de 9 meses, pelo menos cerca de 10 meses, pelo menos cerca de 11 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de 18 meses, pelo menos cerca de 24 meses, pelo menos cerca de 3 anos, pelo menos cerca de 4 anos, pelo menos cerca de 5 anos, pelo menos cerca de 6 anos, pelo menos cerca de 7 anos, pelo menos cerca de 8 anos, pelo menos cerca de 9 anos, pelo menos cerca de 10 anos, ou mais. Em outras modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo são estáveis com relação ao pD ao longo de um período de pelo menos cerca de 1 semana. Em outras modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo são estáveis com relação ao pD ao longo de um período de pelo menos cerca de 2 semanas. Em outras modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo são estáveis com relação ao pD ao longo de um período de pelo menos cerca de 3 semanas. Em outras modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo são estáveis com relação ao pD ao longo de um período de pelo menos cerca de 1 mês. Também são descritas nesse relatório descritivo formulações que são estáveis com relação ao pD ao longo de um período de pelo menos cerca de 2 meses, pelo menos cerca de 3 meses, pelo menos cerca de 4 meses, pelo menos cerca de 5 meses, pelo menos cerca de 6 meses, pelo menos cerca de 12 meses, pelo menos cerca de 18 meses, pelo menos cerca de 2 anos, ou mais.

Uniformidade de dose para dose da solução aquosa

[00181] Soluções oftálmicas aquosas típicas são embaladas em frascos de colírio e administradas como gotas. Por exemplo, uma administração única (ou seja, uma dose única) de uma solução oftálmica aquosa inclui uma única gota, duas gotas, três gotas ou mais nos olhos do paciente. Em algumas modalidades, uma dose da solução oftálmica aquosa descrita nesse relatório descritivo é uma gota da solução aquosa composição do frasco de colírio.

[00182] Em alguns casos, são descritas nesse relatório descritivo composições oftálmicas aquosas que fornecem concentrações uniformes de dose para dose. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose para dose não apresenta variações significantes do teor de fármaco de uma dose para outra. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose para dose fornece teor de fármaco consistente de uma dose para outra.

[00183] Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 50%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 40%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 30%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 20%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 10%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 5%.

[00184] Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 10 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 8 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 5 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 3 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 2 doses consecutivas.

[00185] Uma formulação que não forma depósitos não deve necessitar de agitação para dispersar o fármaco uniformemente. Uma formulação “sem necessidade de agitação” é potencialmente vantajosa em relação às formulações que necessitam de agitação pela simples razão de que o comportamento de agitação dos pacientes é uma fonte importante de variabilidade na quantidade de fármaco dosada. Foi relatado que pacientes frequentemente não agitam ou se esquecem de agitar suas composições oftálmicas que necessitam de agitação antes da administração de uma dose, apesar das instruções para agitar que foram marcadas nitidamente no rótulo. Por outro lado, até mesmo para aqueles pacientes que agitam o produto, normalmente não é possível determinar se a agitação é adequada em termos de intensidade e/ou duração para tornar o produto uniforme. Em algumas modalidades, as composições oftálmicas em gel e composições oftálmicas em pomada descritas nesse relatório descritivo são formulações “que não necessitam de agitação” que mantiveram a uniformidade de dose para dose descrita nesse relatório descritivo.

[00186] Para avaliar a uniformidade de dose para dose, frascos de gotas ou tubos contendo as composições oftálmicas aquosas, as composições oftálmicas em gel ou composições oftálmicas em pomada são armazenados virados para cima por um mínimo de 12 horas antes do início do teste. Para simular a dosagem recomendada desses produtos, um número predeterminado de gotas ou fitas é dispensado de cada um dos frascos ou tubos comerciais em intervalos de tempo predeterminados por um período de tempo estendido ou até que nenhum produto restasse no frasco ou tubo. Todas as gotas e fitas são dispensadas em frascos de vidro tarados, tampados e armazenados em temperatura ambiente até análise. As concentrações de um antagonista muscarínico como, por exemplo, atropina, nas gotas expressas foram determinadas com o uso de um método de HPLC de fase reversa.

Viscosidade da solução aquosa

[00187] Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 10 (0,01 Pa.s) até cerca de 50.000 cps (50 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1. Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 100 (0,1 Pa.s) até cerca de 40.000 cps (40 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1. Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 500 (0,5 Pa.s) até cerca de 30.000 cps (30 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1. Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 1.000 (1 Pa.s) até cerca de 20.000 cps (20 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1. Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 2.000 (2 Pa.s) até cerca de 10.000 cps (10 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1. Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 4.000 (4 Pa.s) até cerca de 8.000 cps (8 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1.

[00188] Em algumas modalidades, a formulação oftálmica aquosa contém um agente de aumento da viscosidade suficiente para fornecer uma viscosidade entre cerca de 500 (0,50 Pa.s) e 50.000 centipoise (50 Pa.s), entre cerca de 750 (0,75 Pa.s) e 50.000 centipoise (50 Pa.s); entre cerca de 1.000 (1 Pa.s) e 50.000 centipoise (50 Pa.s); entre cerca de 1.000 (1 Pa.s) e 40.000 centipoise (40 Pa.s); entre cerca de 2.000 (2 Pa.s) e 30.000 centipoise (30 Pa.s); entre cerca de 3.000 (3 Pa.s) e 20.000 centipoise (20 Pa.s); entre cerca de 4.000 (4 Pa.s) e 10.000 centipoise (10 Pa.s), ou entre cerca de 5.000 (5 Pa.s) e 8.000 centipoise (8 Pa.s).

[00189] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo são composições de baixa viscosidade na temperatura corporal. Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 1% até cerca de 10% de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, as composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 2% até cerca de 10% de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, as composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 5% até cerca de 10% de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, as composições de baixa viscosidade são substancialmente livres de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita nesse relatório descritivo fornece uma viscosidade aparente de cerca de 100 cP (0,1 Pa.s) até cerca de 10.000 cP (10 Pa.s). Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita nesse relatório descritivo fornece uma viscosidade aparente de cerca de 500 cP (0,5 Pa.s) até cerca de 10.000 cP (10 Pa.s). Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita nesse relatório descritivo fornece uma viscosidade aparente de cerca de 1.000 cP (1 Pa.s) até cerca de 10.000 cP (10 Pa.s).

Osmolaridade

[00190] Em algumas modalidades, uma composição revelada nesse relatório descritivo é formulada a fim de não romper o equilíbrio iônico do olho. Em algumas modalidades, uma composição revelada nesse relatório descritivo possui um equilíbrio iônico que é o mesmo ou substancialmente o mesmo que o olho. Em algumas modalidades, uma composição revelada nesse relatório descritivo não rompe o equilíbrio iônico do olho.

[00191] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “osmolaridade/osmolalidade prática” ou “osmolaridade/osmolalidade liberável” significa a osmolaridade/osmolalidade de uma composição como determinada por medição da osmolaridade/osmolalidade do agente oftálmico e todos os excipientes, exceto o agente gelificante e/ou o agente espessante (por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, carboximetilcelulose ou semelhantes). A osmolaridade prática de uma composição revelada nesse relatório descritivo é medida por um método adequado, por exemplo, um método de depressão do ponto de congelamento, como descrito em Viegas e cols., Int. J. Pharm., 1998, 160, 157-162. Em alguns casos, a osmolaridade prática de uma composição revelada nesse relatório descritivo é medida por osmometria de pressão de vapor (por exemplo, método de depressão da pressão de vapor) que permite a determinação da osmolaridade de uma composição em temperaturas maiores. Em alguns casos, o método de depressão da pressão de vapor permite a determinação da osmolaridade de uma composição que compreende um agente gelificante (por exemplo, um polímero termorreversível) em uma temperatura maior, em que o agente gelificante está na forma de um gel.

[00192] Em algumas modalidades, a osmolalidade em um local de ação-alvo (por exemplo, o olho) é aproximadamente a mesma que a osmolalidade liberada de uma composição descrita nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, uma composição descrita nesse relatório descritivo possui uma osmolaridade liberável de cerca de 150 mOsm/l até cerca de 500 mOsm/l, cerca de 250 mOsm/l até cerca de 500 mOsm/l, cerca de 250 mOsm/l até cerca de 350 mOsm/l, cerca de 280 mOsm/l até cerca de 370 mOsm/l ou cerca de 250 mOsm/l até cerca de 320 mOsm/l.

[00193] A osmolalidade prática de uma composição oftálmica revelada nesse relatório descritivo é de cerca de 100 mOsm/kg até cerca de 1.000 mOsm/kg, de cerca de 200 mOsm/kg até cerca de 800 mOsm/kg, de cerca de 250 mOsm/kg até cerca de 500 mOsm/kg ou de cerca de 250 mOsm/kg até cerca de 320 mOsm/kg ou de cerca de 250 mOsm/kg até cerca de 350 mOsm/kg ou de cerca de 280 mOsm/kg até cerca de 320 mOsm/kg. Em algumas modalidades, uma composição descrita nesse relatório descritivo possui uma osmolalidade prática de cerca de 100 mOsm/l até cerca de 1.000 mOsm/l, cerca de 200 mOsm/l até cerca de 800 mOsm/l, cerca de 250 mOsm/l até cerca de 500 mOsm/l, cerca de 250 mOsm/l até cerca de 350 mOsm/l, cerca de 250 mOsm/l até cerca de 320 mOsm/l ou cerca de 280 mOsm/l até cerca de 320 mOsm/l.

[00194] Em algumas modalidades, agentes de ajuste da tonicidade adequados incluem, sem limitação, qualquer açúcar farmaceuticamente aceitável, sal ou quaisquer combinações ou misturas destes como, por exemplo, sem limitação, dextrose, glicerina, manitol, sorbitol, cloreto de sódio, e outros eletrólitos. Em alguns casos, o agente de ajuste da tonicidade é selecionado de cloreto de sódio, nitrato de sódio, sulfato de sódio, bissulfato de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de zinco, acetato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, tiossulfato de sódio, sulfato de magnésio, hidrogenofosfato dissódico, diidrogenofosfato de sódio, diidrogenofosfato de potássio, dextrose, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, uréia, propilenoglicol, glicerina, ou uma combinação destes.

[00195] Em algumas modalidades, as composições oftálmicas descritas nesse relatório descritivo incluem um ou mais sais em uma quantidade necessária para levar a osmolalidade da composição até uma faixa aceitável. Esses sais incluem aqueles que possuem cátions de sódio, potássio ou amônio e ânions de cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato ou bissulfito; sais adequados incluem cloreto de sódio, cloreto de potássio, tiossulfato de sódio, bissulfito de sódio e sulfato de amônio.

Esterilidade

[00196] Em algumas modalidades, as composições são esterilizadas. Estão incluídos dentro das modalidades reveladas nesse relatório descritivo meios e processos para esterilização de uma composição farmacêutica revelada nesse relatório descritivo para uso em humanos. O objetivo é fornecer um produto farmacêutico seguro, relativamente livre de microorganismos que causam infecção. O FDA (“U.S. Food and Drug Administration” - agência governamental americana que regula e fiscaliza a fabricação de comestíveis, drogas e cosméticos) forneceu diretrizes regulatórias na publicação “Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing” disponível em: http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm, que é incorporado nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade.

[00197] Como usado nesse relatório descritivo, o termo “esterilização” significa um processo usado para destruir ou remover microorganismos que estão presentes em um produto ou embalagem. Qualquer método adequado disponível para esterilização de objetos e composições é usado. Métodos disponíveis para a inativação de microorganismos incluem, sem limitação, a aplicação de calor extremo, substâncias químicas letais ou radiação gama. Em algumas modalidades, um processo para a preparação de uma formulação oftálmica compreende a submissão da formulação a um método de esterilização selecionado de esterilização térmica, esterilização química, esterilização por radiação ou esterilização por filtração. O método usado depende em grande parte da natureza do dispositivo ou composição a ser esterilizada. Descrições detalhadas de muitos métodos de esterilização são dadas no Capítulo 40 de “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” publicado por Lippincott, Williams & Wilkins, e é incorporado por referência com relação a esse tema.

Filtração

[00198] A esterilização por filtração é um método usado para remover, mas não destruir, microorganismos de soluções. Filtros de membrana são usados para filtrar soluções termossensíveis. Esses filtros são polímeros homogêneos, fortes, de ésteres celulósicos mistos (MCE), fluoreto de polivinilideno (PVF; também conhecido como PVDF), ou politetrafluoretileno (PTFE) e possuem tamanhos de poro que variam de 0,1 a 0,22 μm. Soluções de várias características são opcionalmente filtradas usando membranas de filtro diferentes. Por exemplo, membranas de PVF e PTFE são bem adequadas à filtração de solventes orgânicos, enquanto soluções aquosas são filtradas através de membranas de PVF ou MCE. Aparelhos de filtro estão disponíveis para uso em muitas escalas, que variam desde filtro único descartável no ponto de utilização anexado a uma seringa, até filtros de escala comercial para uso em instalações de fabricação. Os filtros de membrana são esterilizados por autoclave ou esterilização química. A validação de sistemas de filtração por membrana é realizada de acordo com protocolos padronizados (“Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids”, Vol 4, N° 3. Washington, “D.C: Health Industry Manufacturers Association”, 1981), e envolve o ataque do filtro de membrana com uma quantidade conhecida (aproximadamente 107/cm2) de microorganismos excepcionalmente pequenos, por exemplo, Brevundimonas diminuta (ATCC 19146).

[00199] Composições farmacêuticas são opcionalmente esterilizadas por passagem através de filtros de membrana. Formulações que compreendem nanopartículas (Patente U.S. N° 6.139.870) ou vesículas multilamelares (Richard e cols., International Journal of Pharmaceutics (2006), 312 (1-2): 144-50) são passíveis de esterilização por filtração através de filtros de 0,22 μm, sem destruir sua estrutura organizada.

[00200] Em algumas modalidades, os métodos revelados nesse relatório descritivo compreendem a esterilização da formulação (ou de seus componentes) por meio de esterilização por filtração. Em composições oftálmicas em gel que incluem polímeros termoconsolidantes, a filtração é realizada abaixo (por exemplo, cerca de 5°C) da temperatura de gel (Tgel) de uma formulação descrita nesse relatório descritivo e com uma viscosidade que permita a filtração em um tempo razoável usando uma bomba peristáltica (por exemplo, abaixo de um valor teórico de 100 cP (0,1 Pa.s)).

[00201] Consequentemente, são fornecidos nesse relatório descritivo métodos para a esterilização de formulações oftálmicas que evitam a degradação de componentes poliméricos (por exemplo, agentes termoconsolidantes e/ou outros agentes de aumento da viscosidade) e/ou do agente oftálmico durante o processo de esterilização. Em algumas modalidades, a degradação do agente oftálmico (por exemplo, um antagonista muscarínico como, por exemplo, atropina ou sulfato de atropina) é reduzida ou eliminada por meio do uso de faixas de pD específicas para componentes de tamponamento e proporções específicas de agentes de aumento da viscosidade nas formulações. Em algumas modalidades, a escolha de agentes de aumento da viscosidade ou polímero termoconsolidante apropriados permite a esterilização de formulações descritas nesse relatório descritivo por filtração. Em algumas modalidades, o uso de um polímero termoconsolidante apropriado ou outros agentes de aumento da viscosidade em combinação com uma faixa de pD específica para a formulação permite a esterilização em temperatura elevada de formulações descritas, substancialmente sem degradação do agente terapêutico ou dos excipientes poliméricos. Uma vantagem dos métodos de esterilização fornecidos nesse relatório descritivo é que, em certos casos, as formulações são submetidas à esterilização terminal por meio de autoclavagem, sem nenhuma perda do agente oftálmico e/ou de excipientes e/ou agentes de aumento da viscosidade durante a etapa esterilização e se tornam substancialmente livres de micróbios e/ou pirogênios.

Esterilização por radiação

[00202] Uma vantagem da esterilização por radiação é a habilidade para esterilizar muitos tipos de produtos, sem degradação térmica ou outro dano. A radiação comumente empregada é a radiação beta ou, alternativamente, radiação gama de uma fonte de 60Co. A habilidade de penetração da radiação gama permite seu uso na esterilização de muitos tipos de produto, incluindo soluções, composições e misturas heterogêneas. Os efeitos germicidas da irradiação decorrem da interação da radiação gama com macromoléculas biológicas. Essa interação gera espécies com carga e radicais livres. Reações químicas subsequentes, por exemplo, rearranjos e processos de reticulação, resultam na perda da função normal para essas macromoléculas biológicas. As formulações descritas nesse relatório descritivo também são opcionalmente esterilizadas com o uso de irradiação beta.

Esterilização por calor

[00203] Muitos métodos estão disponíveis para esterilização pela aplicação de calor elevado. Um método é por meio do uso de uma autoclave de vapor saturado. Nesse método, vapor saturado em uma temperatura de pelo menos 121°C entra em contato com o objeto a ser esterilizado. A transferência de calor é diretamente ao microorganismo, no caso de um objeto a ser esterilizado, ou indiretamente ao microorganismo por aquecimento do volume de uma solução aquosa a ser esterilizada. Esse método é amplamente praticado, na medida em que permite flexibilidade, segurança e economia no processo de esterilização.

Microorganismos

[00204] Em algumas modalidades, as composições são substancialmente livres de microorganismos. Níveis de biocarga ou esterilidade aceitáveis se baseiam em padrões aplicáveis que definem composições terapeuticamente aceitáveis incluindo, sem limitação, “United States Pharmacopeia”, Capítulos <1111> et seq. Por exemplo, níveis de esterilidade aceitáveis (por exemplo, biocarga) incluem cerca de 10 unidades formadoras de colônia (cfu) por grama de formulação, cerca de 50 cfu por grama de formulação, cerca de 100 cfu por grama de formulação, cerca de 500 cfu por grama de formulação ou cerca de 1.000 cfu por grama de formulação. Em algumas modalidades, níveis de biocarga ou esterilidade aceitáveis para formulações incluem menos do que 10 cfu/ml, menos do que 50 cfu/ml, menos do que 500 cfu/ml ou menos do que 1.000 cfu/ml de agentes microbianos. Além disso, níveis de biocarga ou esterilidade aceitáveis incluem a exclusão de agentes microbiológicos proibidos especificados. Apenas como exemplo, agentes microbiológicos proibidos especificados incluem, sem limitação, Escherichia coli (E. coli), Salmonella sp., Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) e/ou outros agentes microbianos específicos.

[00205] Um componente importante da garantia de esterilidade controle de qualidade, garantia de qualidade e processo de validação é a testagem do método de esterilidade. A testagem da esterilidade, apenas como exemplo, é efetuada por dois métodos. O primeiro é a inoculação direta, na qual uma amostra da composição a ser testada é adicionada ao meio de crescimento e incubada por um período de tempo de até 21 dias. A turvação do meio de crescimento indica contaminação. Desvantagens desse método incluem o pequeno tamanho da amostragem de materiais volumoso, o que reduz a sensibilidade, e detecção de crescimento de microorganismos com base em uma observação visual. Um método alternativo é a testagem de esterilidade por filtração em membrana. Nesse método, um volume de produto é passado através de um pequeno papel de filtro de membrana. O papel de filtro é então colocado em meios para promover o crescimento de microorganismos. Esse método possui a vantagem de maior sensibilidade, na medida em que todo o volume do produto é testado. O sistema de testagem de esterilidade disponível comercialmente “Millipore Steritest” é opcionalmente usado para determinações por testagem de esterilidade por filtração em membrana. Para a testagem por filtração de cremes ou pomadas, o sistema de filtro Steritest N° TLHVSL210 é usado. Para a testagem por filtração de emulsões ou produtos viscosos, o sistema de filtro Steritest N° TLAREM210 ou TDAREM210 é usado. Para a testagem por filtração de seringas pré-preenchidas, o sistema de filtro Steritest N° TTHASY210 é usado. Para a testagem por filtração de material dispensado como um aerossol ou espuma, o sistema de filtro Steritest N° TTHVA210 é usado. Para a testagem por filtração de pós solúveis em ampolas ou frascos, o sistema de filtro Steritest N° TTHADA210 ou TTHADV210 é usado.

[00206] A testagem para E. coli e Salmonella inclui o uso de caldos de lactose incubados a 30-35°C por 24-72 horas, incubação em ágares de MacConkey e/ou EMB por 18-24 horas, e/ou o uso de meio de Rappaport. A testagem para a detecção de P. aeruginosa inclui o uso de ágar NAC. A “United States Pharmacopeia”, Capítulo <62>, ainda enumera procedimentos de testagem para microorganismos proibidos especificados.

[00207] Em certas modalidades, a formulação oftálmica descrita nesse relatório descritivo possui menos do que cerca de 60 unidades formadoras de colônia (CFU), menos do que cerca de 50 unidades formadoras de colônia, menos do que cerca de 40 unidades formadoras de colônia, ou menos do que cerca de 30 unidades formadoras de colônia de agentes microbianos por grama de formulação. Em certas modalidades, as formulações oftálmicas descritas nesse relatório descritivo são formuladas para serem isotônicas com o olho.

Endotoxinas

[00208] Um aspecto adicional do processo de esterilização é a remoção de subprodutos da morte de microorganismos (daqui por diante, “Produto”). O processo de despirogenização remove pirogênios da amostra. Pirogênios são endotoxinas ou exotoxinas que induzem uma resposta imune. Um exemplo de uma endotoxina é a molécula de lipopolissacarídeo (LPS) encontrada na parede celular de bactérias gram-negativas. Embora procedimentos de esterilização como, por exemplo, autoclavagem ou tratamento com óxido de etileno, matem as bactérias, o resíduo de LPS induz uma resposta imune pró- inflamatória, por exemplo, choque séptico. Como o tamanho molecular de endotoxinas varia amplamente, a presença de endotoxinas é expressa em “unidades de endotoxina” (EU). Uma EU é equivalente a 100 picogramas de LPS de E. coli. Em alguns casos, humanos desenvolvem uma resposta de apenas 5 EU/kg de peso corporal. A biocarga (por exemplo, limite microbiano) e/ou esterilidade (por exemplo, nível de endotoxina) é expressa em quaisquer unidades reconhecidas na técnica. Em certas modalidades, as composições oftálmicas descritas nesse relatório descritivo contêm níveis de endotoxina menores (por exemplo, < 4 EU/kg de peso corporal de um indivíduo), quando comparados com níveis convencionalmente aceitáveis de endotoxina (por exemplo, 5 EU/kg de peso corporal de um indivíduo). Em algumas modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 5 EU/kg de peso corporal de um indivíduo. Em outras modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 4 EU/kg de peso corporal de um indivíduo. Em modalidades adicionais, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 3 EU/kg de peso corporal de um indivíduo. Em modalidades adicionais, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 2 EU/kg de peso corporal de um indivíduo.

[00209] Em algumas modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 5 EU/kg de formulação. Em outras modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 4 EU/kg de formulação. Em modalidades adicionais, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 3 EU/kg de formulação. Em algumas modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 5 EU/kg Produto. Em outras modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 1 EU/kg Produto. Em modalidades adicionais, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 0,2 EU/kg Produto. Em algumas modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 5 EU/g de unidade ou Produto. Em outras modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 4 EU/g de unidade ou Produto. Em modalidades adicionais, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 3 EU/g de unidade ou Produto. Em algumas modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 5 EU/mg de unidade ou Produto. Em outras modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 4 EU/ mg de unidade ou Produto. Em modalidades adicionais, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 3 EU/mg de unidade ou Produto. Em certas modalidades, as formulações oftálmicas descritas nesse relatório descritivo contêm de cerca de 1 até cerca de 5 EU/ml de formulação. Em certas modalidades, as formulações oftálmicas descritas nesse relatório descritivo contêm de cerca de 2 até cerca de 5 EU/ml de formulação, de cerca de 3 até cerca de 5 EU/ml de formulação ou de cerca de 4 até cerca de 5 EU/ml de formulação.

[00210] Em certas modalidades, as composições oftálmicas descritas nesse relatório descritivo contêm níveis de endotoxina menores (por exemplo, < 0,5 EU/ml de formulação), quando comparados com níveis convencionalmente aceitáveis de endotoxina (por exemplo, 0,5 EU/ml de formulação). Em algumas modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 0,5 EU/ml de formulação. Em outras modalidades, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 0,4 EU/ml de formulação. Em modalidades adicionais, a formulação oftálmica possui menos do que cerca de 0,2 EU/ml de formulação.

[00211] A detecção de pirogênio, apenas como exemplo, é realizada por vários métodos. Testes adequados para esterilidade incluem testes descritos na “United States Pharmacopoeia” (USP) <71> “Sterility Tests” (23a Edição, 1995). O teste de pirogênio em coelhos e o teste de lisado de amebócito em Limulus são, ambos, especificados na “United States Pharmacopeia”, Capítulos <85> e <151> (USP23/NF 18, “Biological Tests”, “The United States Pharmacopeial Convention”, Rockville, MD, 1995). Foram desenvolvidos ensaios de pirogênio alternativos com base no ensaio de ativação de citocina em monócito. Linhagens de células uniformes adequadas para aplicações em controle de qualidade foram desenvolvidas e demonstraram a habilidade para detectar pirogenicidade em amostras que passaram pelo teste de pirogênio em coelhos e pelo teste de lisado de amebócito em Limulus (Taktak e cols., J. Pharm. Pharmacol. (1990), 43: 578-82). Em uma modalidade adicional, a formulação oftálmica é submetida à despirogenização. Em uma modalidade adicional, o processo para a fabricação da formulação oftálmica compreende a testagem da formulação quanto à pirogenicidade. Em certas modalidades, as formulações descritas nesse relatório descritivo são substancialmente livres de pirogênios.

Composição oftálmica de antagonista muscarínico - partícula penetrante no muco (MPP)

[00212] Partículas penetrantes no muco (MPPs) são partículas que rapidamente atravessam o muco (por exemplo, muco humano). Em alguns casos, MPPs são compostas por nanopartículas com um tamanho de partícula entre cerca de 200 nm e 500 nm. Em alguns casos, a nanopartícula é ainda revestida com um agente penetrante no muco. Em alguns casos, uma composição descrita nesse relatório descritivo é formulada com MPPs para penetração no muco. Em alguns casos, uma composição de agente oftálmico descrita nesse relatório descritivo é formulada com MPPs para penetração no muco. Em alguns casos, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico. Em alguns casos, uma composição de antagonista muscarínico descrita nesse relatório descritivo é formulada com MPPs para penetração no muco. Em alguns casos, um antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, metonitrato de atropina, difenidramina, dimenhidrinato, diciclomina, flavoxato, oxibutinina, tiotrópio, hioscina, escopolamina (L-hioscina), hidroxizina, ipratrópio, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, solifenacina, darifenacina, benzatropina, mebeverina, prociclidina, brometo de aclidínio, triexifenidil/benzhexol ou tolterodina. Em alguns casos, um antagonista muscarínico é atropina ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em alguns casos, um antagonista muscarínico é sulfato de atropina. Em alguns casos, uma composição de atropina descrita nesse relatório descritivo é formulada com MPPs para penetração no muco. Em alguns casos, uma composição de sulfato de atropina descrita nesse relatório descritivo é formulada com MPPs para penetração no muco. Em um exemplo não limitante, as MMPs para uso na composição revelada são obtidas de Kala Pharmaceuticals, Inc. (100 Beaver Street #201, Waltham, MA 02453).

[00213] Em algumas modalidades, a nanopartícula é composta por qualquer material adequado, por exemplo, um material orgânico, um material inorgânico, um polímero, ou combinações destes. Em alguns casos, a nanopartícula compreende material inorgânico como, por exemplo, um metal (por exemplo, Ag, Au, Pt, Fe, Cr, Co, Ni, Cu, Zn, e outros metais de transição), um semicondutor (por exemplo, silício, compostos e ligas de silício, seleneto de cádmio, sulfeto de cádmio, arsenieto de índio e fosfeto de índio), ou um isolante (por exemplo, cerâmicas como, por exemplo, óxido de silício). Em alguns casos, a nanopartícula compreende materiais orgânicos como, por exemplo, um polímero sintético e/ou um polímero natural. Exemplos de polímeros sintéticos incluem polímeros não degradáveis como, por exemplo, polimetacrilato e polímeros degradáveis como, por exemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico e copolímeros destes. Exemplos de polímeros naturais incluem ácido hialurônico, quitosana e colágeno.

[00214] Em algumas modalidades, a nanopartícula é revestida com um agente penetrante no muco. Em alguns casos, o agente penetrante no muco compreende qualquer material adequado, por exemplo, um material hidrofóbico, um material hidrofílico e/ou um material anfifílico. Em alguns casos, o agente penetrante no muco é um polímero. Em alguns casos, o polímero um polímero sintético (ou seja, um polímero não produzido na natureza). Em outras modalidades, o polímero é um polímero natural (por exemplo, uma proteína, polissacarídeo, borracha). Em certas modalidades, o polímero é um polímero tensoativo. Em certas modalidades, o polímero é um polímero não iônico. Em certas modalidades, o polímero é um copolímero em bloco não iônico. Em algumas modalidades, o polímero é um copolímero dibloco, um copolímero tribloco, por exemplo, por exemplo, em que um bloco é um polímero hidrofóbico e o outro bloco é um polímero hidrofílico. Em algumas modalidades, o polímero é carregado ou não carregado.

[00215] Exemplos adicionais de polímeros adequados incluem, sem limitação, poliaminas, poliéteres, poliamidas, poliésteres, policarbamatos, poliuréias, policarbonatos, poliestirenos, poliimidas, polissulfonas, poliuretanos, poliacetilenos, polietilenos, polietilenoiminas, poliisocianatos, poliacrilatos, polimetacrilatos, poliacrilonitrilas e poliarilatos. Exemplos não limitantes de polímeros específicos incluem poli(caprolactona) (PCL), polímero de etileno vinil acetato (EVA), poli(ácido lático) (PLA), poli(ácido L-lático) (PLLA), poli(ácido glicólico) (PGA), poli(ácido lático-co-ácido glicólico) (PLGA), poli(ácido L-lático-co-ácido glicólico) (PLLGA), poli(D,L- lactídeo) (PDLA), poli(L-lactídeo) (PLLA), poli(D,L- lactídeo-co-caprolactona), poli(D,L-lactídeo-co- caprolactona-co-glicolídeo), poli(D,L-lactídeo-co-PEO-co- D,L-lactídeo), poli(D,L-lactídeo-co-PPO-co-D,L-lactídeo), polialquil cianoacrilato, poliuretano, poli-L-lisina (PLL), hidroxipropil metacrilato (HPMA), poli(etileno glicol), ácido poli-L-glutâmico, poli(hidróxi ácidos), polianidridos, poliortoésteres, poli(éster amidas), poliamidas, poli(éster éteres), policarbonatos, polialquilenos como, por exemplo, polietileno e polipropileno, polialquileno glicóis como, por exemplo, poli(etileno glicol) (PEG), óxidos de polialquileno (PEO), polialquileno tereftalatos como, por exemplo, poli(etileno tereftalato), álcoois polivinílicos (PVA), polivinil éteres, polivinil ésteres como, por exemplo, poli(vinil acetato), polivinil haletos como, por exemplo, poli(cloreto de vinila) (PVC), polivinilpirrolidona, polisiloxanos, poliestireno (PS), poliuretanos, celuloses derivatizadas como, por exemplo, alquil celuloses, hidroxialquil celuloses, éteres de celulose, ésteres de celulose, nitroceluloses, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose, polímeros de ácidos acrílicos como, por exemplo, poli(metil(met)acrilato) (PMMA), poli(etil(met)acrilato), poli(butil(met)acrilato), poli(isobutil(met)acrilato), poli(hexil(met)acrilato), poli(isodecil(met)acrilato), poli(lauril(met)acrilato), poli(fenil(met)acrilato), poli(metil acrilato), poli(isopropil acrilato), poli(isobutil acrilato), poli(octadecil acrilato) (em conjunto denominados nesse relatório descritivo “ácidos poliacrílicos”), e copolímeros e misturas destes, polidioxanona e seus copolímeros, poliidroxialcanoatos, fumarato de polipropileno), polioximetileno, poloxâmeros, poli(orto)ésteres, poli(ácido butírico), poli(ácido valérico), poli(lactídeo-co- caprolactona), e carbonato de trimetileno, polivinilpirrolidona.

[00216] Em alguns casos, um agente oftálmico (por exemplo, um antagonista muscarínico como, por exemplo, atropina ou sulfato de atropina) está presente na formulação de MPP em uma concentração entre cerca de 0,001% do peso e cerca de 0,05% do peso, entre cerca de 0,005% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,010% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,015% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,020% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,025% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,030% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,035% até cerca de 0,050%, entre cerca de 0,040% até cerca de 0,050%, ou entre cerca de 0,045% até cerca de 0,050% do agente oftálmico, ou pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável deste, por peso da composição. Em alguns casos, agentes adicionais como, por exemplo, tampões, agentes de ajuste do pD e/ou conservantes, são formulados na formulação de MPP.

[00217] Em alguns casos, a composição de agente oftálmico-MPP é formulada com o uso de qualquer método adequado. Em algumas modalidades, um processo de moagem é usado para reduzir o tamanho de um material sólido para formar partículas na faixa de tamanho de micrômetro a nanômetro. Em alguns casos, processos de moagem seca e úmida como, por exemplo, moagem de jato, crio-moagem, moagem com bolas, moagem com meios e homogeneização, são conhecidos e são usados nos métodos descritos nesse relatório descritivo. Geralmente, em um processo de moagem úmida, uma suspensão do material a ser usado como a nanopartícula é misturada com meios de moagem com ou sem excipientes para reduzir o tamanho de partícula. A moagem seca é um processo no qual o material a ser usado como a nanopartícula é misturado com meios de moagem com ou sem excipientes para reduzir o tamanho de partícula. Em um processo de crio-moagem, uma suspensão do material a ser usado como a nanopartícula é misturada com meios de moagem com ou sem excipientes sob temperaturas resfriadas.

[00218] Em algumas modalidades, qualquer meio de trituração adequado é usado para moagem. Em algumas modalidades, um material cerâmico e/ou polimérico e/ou um metal é usado. Exemplos de materiais adequados incluem óxido de zircônio, carbeto de silício, óxido de silício, nitreto de silício, silicato de zircônio, óxido de ítrio, vidro, alumina, alfa- alumina, óxido de alumínio, poliestireno, poli(metil metacrilato), titânio, aço. Em alguns casos, um meio de trituração possui qualquer tamanho adequado. Por exemplo, o meio de trituração possui um diâmetro médio de pelo menos cerca de 0,1 mm, pelo menos cerca de 0,2 mm, pelo menos cerca de 0,5 mm, pelo menos cerca de 0,8 mm, pelo menos cerca de 1 mm, pelo menos cerca de 2 mm, ou pelo menos cerca de 5 mm. Em alguns casos, o meio de trituração possui um diâmetro médio menor ou igual a cerca de 5 mm, menor ou igual a cerca de 2 mm, menor ou igual a cerca de 1 mm, menor ou igual a cerca de 0,8, menor ou igual a cerca de 0,5 mm ou menor ou igual a cerca de 0,2 mm. Combinações das faixas citadas acima também são possíveis (por exemplo, um diâmetro médio de pelo menos cerca de 0,5 milímetros e menor ou igual a cerca de 1 mm). Outras faixas também são possíveis.

[00219] Em algumas modalidades, qualquer solvente adequado é usado para moagem. Em alguns casos, a escolha do solvente depende de fatores como, por exemplo, do material sólido (por exemplo, um antagonista muscarínico como, por exemplo, atropina) que está sendo moído, do tipo particular de estabilizante/agente penetrante no muco que está sendo usado (por exemplo, um que torna a partícula penetrante no muco), do material de trituração a ser usado, entre outros fatores. Em alguns casos, solventes adequados são aqueles que não dissolvem substancialmente o material sólido ou o material de trituração, mas dissolvem o estabilizante/agente penetrante no muco até um grau adequado. Exemplos não limitantes de solventes incluem, sem limitação, água, soluções tamponadas, outras soluções aquosas, álcoois (por exemplo, etanol, metanol, butanol), e misturas destes que opcionalmente incluem outros componentes como, por exemplo, excipientes farmacêuticos, polímeros, agentes farmacêuticos, sais, agentes conservantes, modificadores da viscosidade, modificador da tonicidade, agentes de mascaramento do sabor, antioxidantes, modificador do pD, e outros excipientes farmacêuticos. Em outras modalidades, um solvente orgânico é usado. Em alguns casos, um agente farmacêutico (por exemplo, um antagonista muscarínico como, por exemplo, atropina) possui qualquer solubilidade adequada nesses ou em outros solventes, por exemplo, uma solubilidade em uma ou mais das faixas descritas acima para solubilidade aquosa ou para solubilidade em uma solução de revestimento.

[00220] Em alguns casos, a MPP é uma MPP como descrita em WO 2013/166385. Em alguns casos, uma MPP é uma MPP como descrita em Lai e cols., “Rapid Transport of Large Polymeric Nanoparticles in Fresh Undiluted Human Mucus”, PNAS 104 (5): 1.482-1.487 (2007). Em alguns casos, uma composição de agente oftálmico-MPP é formulada como uso de um método como descrito em WO 2013/166385. Em alguns casos, uma composição de agente oftálmico-MPP é formulada como uso de um método como descrito em Lai e cols., “Rapid Transport of Large Polymeric Nanoparticles in Fresh Undiluted Human Mucus”, PNAS 104 (5): 1.482-1.487 (2007). Em alguns casos, o agente oftálmico é um antagonista muscarínico como, por exemplo, atropina ou sulfato de atropina.

Composição oftálmica em gel de antagonista muscarínico

[00221] Géis foram definidos de várias formas. Por exemplo, a “United States Pharmacopoeia” define géis como sistemas semi-sólidos que consistem em suspensões constituídas por pequenas partículas inorgânicas ou grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido. Géis incluem um sistema de fase única ou um sistema de duas fases. Um gel de fase única consiste em macromoléculas orgânicas distribuídas uniformemente por todo um líquido de tal forma que não existe nenhum limite aparente entre as macromoléculas dispersas e o líquido. Alguns géis de fase única são preparados a partir de macromoléculas sintéticas (por exemplo, carbômero) ou de gomas naturais (por exemplo, tragacanto). Em algumas modalidades, géis de fase única são geralmente aquosos, mas também serão feitos com o uso de álcoois e óleos. Géis de duas fases consistem em uma rede de pequenas partículas distintas.

[00222] Em algumas modalidades, géis também são classificados como sendo hidrofóbicos ou hidrofílicos. Em certas modalidades, a base de um exemplo não limitante de um gel hidrofóbico inclui uma parafina líquida com polietileno ou óleos graxos gelificados com sílica coloidal, ou sabões de alumínio ou zinco. Em contraste, a base de um exemplo não limitante de um gel hidrofílico inclui água, glicerol ou propilenoglicol gelificado com um agente gelificante adequado (por exemplo, tragacanto, amido, derivados de celulose, polímeros de carboxivinila e silicatos de magnésio-alumínio). Em certas modalidades, a reologia das composições reveladas nesse relatório descritivo é pseudo plástica, plástica, tixotrópica ou dilatável.

[00223] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é um gel oftálmico, e em que o carreador oftalmicamente aceitável compreende água e pelo menos um agente de aumento da viscosidade. Em algumas modalidades, o agente de aumento da viscosidade é selecionado de polímeros à base de celulose, copolímeros tribloco de polioxietileno-polioxipropileno, polímeros à base de dextrana, álcool polivinílico, dextrina, polivinilpirrolidona, polialquileno glicóis, quitosana, colágeno, gelatina, ácido hialurônico, ou combinações destes.

[00224] Em algumas modalidades, a composição de gel oftálmico descrita nesse relatório descritivo é um semi- sólido ou identificado em um estado gelificado antes de ser administrada topicamente (por exemplo, em temperatura ambiente). Por exemplo, agentes de aumento da viscosidade adequados para esses géis incluem, apenas como exemplo, agentes gelificantes e agentes de suspensão. Em uma modalidade, a formulação de viscosidade aumentada não inclui um tampão. Em outras modalidades, a formulação de viscosidade aumentada inclui um tampão farmaceuticamente aceitável. Cloreto de sódio ou outros agentes de tonicidade são opcionalmente usados para ajustar a tonicidade, se necessário.

[00225] Apenas como exemplo, o agente de viscosidade oftalmicamente aceitável inclui hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, polivinilpirrolidona, carboximetil celulose, álcool polivinílico, sulfato de condroitina sódico, hialuronato de sódio. Outros agentes de aumento da viscosidade compatíveis com o local ocular visado incluem, sem limitação, acácia (goma arábica), ágar, silicato de alumínio-magnésio, alginato de sódio, estearato de sódio, fúcus, bentonita, carbômero, carragenana, Carbopol, xantana, celulose, celulose microcristalina (MCC), Ceratonia, quitina, quitosana carboximetilada, Chondrus, dextrose, furcelarana, gelatina, goma Gatti, goma guar, hectorita, lactose, sacarose, maltodextrina, manitol, sorbitol, mel, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma estercúlia, goma xantana, goma tragacanto, etil celulose, etilhidroxietil celulose, etilmetil celulose, metil celulose, hidroxietil celulose, hidroxietilmetil celulose, hidroxipropil celulose, poli(hidroxietil metacrilato), oxipoligelatina, pectina, poligelina, povidona, propileno carbonato, copolímero de metil vinil éter/anidrido maléico (PVM/MA), poli(metoxietil metacrilato), poli(metoxietoxietil metacrilato), hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil-celulose (HPMC), carboximetil-celulose sódica (CMC), dióxido de silício, polivinilpirrolidona (PVP: povidona), Splenda® (dextrose, maltodextrina e sucralose) ou combinações destes. Em modalidades específicas, o excipiente de aumento da viscosidade é uma combinação de MCC e CMC. Em outra modalidade, o agente de aumento da viscosidade é uma combinação de quitosana carboximetilada, ou quitina, e alginato. A combinação de quitina e alginato com os agentes oftálmicos revelados nesse relatório descritivo atua como uma formulação de liberação controlada, que restringe a difusão dos agentes oftálmicos pela formulação. Além disso, a combinação de quitosana carboximetilada e alginato é opcionalmente usada para ajudar no aumento da permeabilidade dos agentes oftálmicos no olho.

[00226] Em algumas modalidades, é fornecida uma formulação de viscosidade aumentada, que compreende de cerca de 0,1 mM e cerca de 100 mM de um agente oftálmico, um agente de viscosidade farmaceuticamente aceitável, e água para injeção, a concentração do agente de viscosidade na água sendo suficiente para fornecer uma formulação de viscosidade aumentada com uma viscosidade final de cerca de 100 (0,1 Pa.s) até cerca de 100.000 cP (100 Pa.s). Em certas modalidades, a viscosidade do gel está na faixa de cerca de 100 (0,1 Pa.s) até cerca de 50.000 cP (50 Pa.s), cerca de 100 cP (0,1 Pa.s) até cerca de 1.000 cP (1 Pa.s), cerca de 500 cP (0,5 Pa.s) até cerca de 1500 cP (1,5 Pa.s), cerca de 1.000 cP (1 Pa.s) até cerca de 3.000 cP (3 Pa.s), cerca de 2.000 cP (2 Pa.s) até cerca de 8.000 cP (8 Pa.s), cerca de 4.000 cP (4 Pa.s) até cerca de 50.000 cP (50 Pa.s), cerca de 10.000 cP (10 Pa.s) até cerca de 500.000 cP (500 Pa.s), cerca de 15.000 cP (15 Pa.s) até cerca de 1.000.000 cP (1.000 Pa.s). Em outras modalidades, quando um meio ainda mais viscoso é desejado, o gel biocompatível compreende pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 75%, ou até mesmo pelo menos cerca de 80% ou equivalente por peso do agente oftálmico. Em amostras altamente concentradas, a formulação biocompatível de viscosidade aumentada compreende pelo menos cerca de 25%, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 45%, pelo menos cerca de 55%, pelo menos cerca de 65%, pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95% ou mais por peso do agente oftálmico.

[00227] Em uma modalidade, a formulação de viscosidade aumentada farmaceuticamente aceitável oftalmicamente aceitável compreende pelo menos um agente oftálmico e pelo menos um agente gelificante. Agentes gelificantes adequados para uso na preparação da formulação em gel incluem, sem limitação, celuloses, derivados de celulose, éteres de celulose (por exemplo, carboximetilcelulose, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, metilcelulose), goma guar, goma xantana, goma de alfarroba, alginatos (por exemplo, ácido algínico), silicatos, amido, tragacanto, polímeros de carboxivinila, carragenana, parafina, vaselina e quaisquer combinações ou misturas destes. Em algumas outras modalidades, hidroxipropilmetilcelulose (Methocel®) é utilizada como o agente gelificante. Em certas modalidades, os agentes de aumento da viscosidade descritos nesse relatório descritivo também são utilizados como o agente gelificante para as formulações em gel apresentadas nesse relatório descritivo.

[00228] Em algumas modalidades, a composição de gel oftálmico descrita nesse relatório descritivo é uma formulação em gel in situ. Em alguns casos, a formação do gel in situ se baseia em um tempo de residência pré-corneana aumentado da composição oftálmica, o que aumenta a biodisponibilidade ocular, mucoadesão corneana, interação lisossômica e gelificação iônica, absorção corneana aumentada, gelificação térmica, ou uma combinação destes. Em alguns casos, a formulação em gel in situ é ativada por pH, temperatura, íon, UV ou troca de solvente.

[00229] Em alguns casos, a composição de gel oftálmico compreende um antagonista muscarínico e um ou mais agentes gelificantes. Em alguns casos, o agente gelificante inclui, sem limitação, poloxâmero (por exemplo, Poloxâmero 407), tetrônicos, etil (hidroxietil) celulose, acetato ftalato de celulose (CAP), carbopol (por exemplo, Carbopol 1342P NF, Carbopol 980 NF), alginatos (por exemplo, goma gelana de baixo acetil (Gelrite®)), gelana, ácido hialurônico, plurônicos (por exemplo, Plurônico F-127), quitosana, álcool polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona (PVP), dextrana, hidróxi propil metil celulose (HPMC), hidroxietilcelulose (HEC), metilcelulose (MC), xiloglucano tiolado, ácido polimetacrílico (PMMA), polietileno glicol (PEG), pseudolátex, xiloglicanos, ou combinações destes.

[00230] Em alguns casos, a formação de gel in situ ainda compreende um intensificador da permeação. Em alguns casos, o intensificador da permeação inclui tensoativos (por exemplo, tensoativos não iônicos), cloreto de benzalcônio, EDTA, heteroglicosídeos tensoativos, quelantes de cálcio, hidroxil propil beta ciclodextrina (HP beta CD), sais biliares, e semelhantes.

[00231] Em algumas modalidades, outras formulações em gel são úteis, dependendo do agente oftálmico particular, de outro agente farmacêutico ou excipientes/aditivos usados e, dessa forma, são consideradas englobadas pelo escopo da presente divulgação. Por exemplo, outros géis à base de glicerina disponíveis comercialmente, compostos derivados de glicerina, géis conjugados ou reticulados, matrizes, hidrogéis e polímeros, bem como gelatinas e seus derivados, alginatos e géis à base de alginato, e até mesmo vários hidrogéis e compostos derivados de hidrogel nativos e sintéticos podem ser úteis nas formulações de agente oftálmico descritas nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, géis oftalmicamente aceitável incluem, sem limitação, hidrogéis de alginato SAF®-Gel (ConvaTec, Princeton, N.J.), Duoderm® Hydroactive Gel (ConvaTec), Nu- gel© (Johnson & Johnson Medical, Arlington, Tex.); Carrasyn®(V) Acemannan Hydrogel (Carrington Laboratories, Inc., Irving, Tex.); géis de glicerina Elta® Hydrogel (Swiss- American Products, Inc., Dallas, Tex.) e K-Y® Sterile (Johnson & Johnson). Em modalidades adicionais, géis biodegradáveis biocompatíveis também representam compostos presentes em formulações oftalmicamente aceitáveis reveladas e descritas nesse relatório descritivo.

[00232] Em algumas modalidades, o agente de aumento da viscosidade é um polímero à base de celulose selecionado de goma de celulose, alquilcelulose, hidroxil-alquil celulose, hidroxil-alquil alquilcelulose, carboxialquil celulose, ou combinações destes. Em algumas modalidades, o agente de aumento da viscosidade é hidroxil-alquil alquilcelulose. Em algumas modalidades, o agente de aumento da viscosidade é hidroxipropil metilcelulose.

[00233] Em certas modalidades, a formulação de viscosidade aumentada é caracterizada por uma transição de fase entre a temperatura ambiente e a temperatura corporal (incluindo um indivíduo com uma febre séria, por exemplo, até cerca de 42°C). Em algumas modalidades, a transição de fase ocorre a 1°C abaixo da temperatura corporal, a 2°C abaixo da temperatura corporal, a 3°C abaixo da temperatura corporal, a 4°C abaixo da temperatura corporal, a 6°C abaixo da temperatura corporal, a 8°C abaixo da temperatura corporal ou a 10°C abaixo da temperatura corporal. Em algumas modalidades, a transição de fase ocorre em torno de 15°C abaixo da temperatura corporal, em torno de 20°C abaixo da temperatura corporal ou em torno de 25°C abaixo da temperatura corporal. Em modalidades específicas, a temperatura de gelificação (Tgel) de uma formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 20°C, cerca de 25°C ou cerca de 30°C. Em certas modalidades, a temperatura de gelificação (Tgel) de uma formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 35°C ou cerca de 40°C. Está incluída dentro da definição de temperatura corporal a temperatura corporal de um indivíduo saudável, ou um indivíduo não saudável, incluindo um indivíduo com uma febre (até ~42°C). Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo são líquidas em torno de temperatura ambiente e são administradas na temperatura ambiente ou em torno dela.

[00234] Copolímeros polioxipropileno e polioxietileno (por exemplo, copolímeros tribloco de polioxietileno- polioxipropileno) formam géis termoconsolidantes quando incorporados em soluções aquosas. Esses polímeros possuem a habilidade de mudar do estado líquido para o estado em gel em temperaturas próximas à temperatura corporal permitindo, portanto, formulações úteis que são aplicadas ao local ocular visado. A transição de fase do estado líquido para o estado em gel depende da concentração de polímero e dos ingredientes na solução.

[00235] Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35% ou cerca de 40% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 10%, cerca de 11%, cerca de 12%, cerca de 13%, cerca de 14%, cerca de 15%, cerca de 16%, cerca de 17%, cerca de 18%, cerca de 19%, cerca de 20%, cerca de 21%, cerca de 22%, cerca de 23%, cerca de 24%, ou cerca de 25% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 7,5% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 10% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 11% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 12% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 13% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 14% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 15% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 16% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 17% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 18% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 19% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 20% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 21% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 23% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de polímero termoconsolidante (por exemplo, Poloxâmero 407) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 25% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de agente espessante (por exemplo, um agente gelificante) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 1%, cerca de 5%, cerca de 10% ou cerca de 15% do peso total da formulação. Em algumas modalidades, a quantidade de agente espessante (por exemplo, um agente gelificante) em qualquer formulação descrita nesse relatório descritivo é cerca de 0,5%, cerca de 1%, cerca de 1,5%, cerca de 2%, cerca de 2,5%, cerca de 3%, cerca de 3,5%, cerca de 4%, cerca de 4,5% ou cerca de 5% do peso total da formulação.

[00236] Em uma modalidade alternativa, o termogel é um copolímero tribloco de PEG-PLGA-PEG (Jeong e cols., Nature (1997), 388: 860-2; Jeong e cols., J. Control. Release (2000), 63: 155-63; Jeong e cols., Adv. Drug Delivery Rev. (2002), 54: 37-51). O polímero exibe comportamento de solgel ao longo de uma concentração de cerca de 5% p/p até cerca de 40% p/p. Dependendo das propriedades desejadas, a proporção molar de lactídeo/glicolídeo no copolímero de PLGA varia de cerca de 1:1 até cerca de 20:1. Os copolímeros resultantes são solúveis em água e formam um líquido fluido em temperatura ambiente, mas formam um hidrogel na temperatura corporal. Um copolímero tribloco de PEG-PLGA-PEG disponível comercialmente é RESOMER RGP t50106, fabricado por Boehringer Ingelheim. Esse material é formado por um copolímero de PLGA de 50:50 de poli(DL-lactídeo-co- glicolídeo) e é 10% p/p de PEG e possui um peso molecular de cerca de 6.000.

[00237] Poliésteres termoplásticos biodegradáveis adicionais incluem AtriGel® (fornecido por Atrix Laboratories, Inc.) e/ou aqueles revelados, por exemplo, nas Patentes U.S. Nos 5.324.519, 4.938.763, 5.702.716, 5.744.153 e 5.990.194, nas quais o poliéster termoplástico biodegradável adequado é revelado como um polímero termoplástico. Exemplos de poliésteres termoplásticos biodegradáveis adequados incluem polilactídeos, poliglicolídeos, policaprolactonas, copolímeros destes, terpolímeros destes, e quaisquer combinações destes. Em algumas dessas modalidades, o poliéster termoplástico biodegradável adequado é um polilactídeo, um poliglicolídeo, um copolímero destes, um terpolímero destes, ou uma combinação destes. Em uma modalidade, o poliéster termoplástico biodegradável é 50/50 poli(DL-lactídeo-co- glicolídeo) que possui um grupo terminal carbóxi; está presente em cerca de 30% do peso até cerca de 40% do peso da composição; e possui um peso molecular médio de cerca de 23.000 até cerca de 45.000. Alternativamente, em outra modalidade, o poliéster termoplástico biodegradável é 75/25 poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo) sem um grupo terminal carbóxi; está presente em cerca de 40% do peso até cerca de 50% do peso da composição; e possui um peso molecular médio de cerca de 15.000 até cerca de 24.000. Em modalidades adicionais ou alternativas, os grupos terminais do poli(DL- lactídeo-co-glicolídeo) são hidroxil, carboxil ou éster, dependendo do método de polimerização. A policondensação de ácido lático ou glicólico fornece um polímero com grupos terminais hidroxil e carboxil. A polimerização de abertura do anel dos monômeros cíclicos de lactídeo ou glicolídeo com água, ácido lático ou ácido glicólico fornece polímeros com os mesmos grupos terminais. No entanto, a abertura do anel dos monômeros cíclicos com um álcool monofuncional como, por exemplo, metanol, etanol ou 1-dodecanol, fornece um polímero com um grupo hidroxil e um grupo terminal éster. A polimerização de abertura do anel dos monômeros cíclicos com um diol como, por exemplo, 1,6-hexanodiol ou polietileno glicol, fornece um polímero com grupos terminais penas hidroxil.

[00238] Como os sistemas de polímero de géis termoconsolidantes se dissolvem mais completamente em temperaturas reduzidas, métodos de solubilização incluem a adição da quantidade necessária de polímero à quantidade de água a ser usada em temperaturas reduzidas. Geralmente após umedecimento do polímero por agitação, a mistura é tampada e colocada em uma câmara fria ou em um recipiente termostático em torno de 0-10°C a fim de dissolver o polímero. A mistura é agitada para causar uma dissolução mais rápida do polímero de gel termoconsolidante. O agente oftálmico e vários aditivos como, por exemplo, tampões, sais e conservantes, são subsequentemente adicionados e dissolvidos. Em alguns casos, o agente farmaceuticamente ativo é suspenso caso seja insolúvel em água. O pD é modulado pela adição de agentes de tamponamento apropriados.

Composição de pomada oftálmica de antagonista muscarínico

[00239] Uma pomada é uma preparação semi-sólida, homogênea, viscosa, mais comumente um óleo espesso, oleoso (por exemplo, óleo 80%-água 20%) com uma alta viscosidade, destinada à aplicação externa à pele ou às membranas mucosas. Pomadas possuem um número de água que define a quantidade máxima de água que elas contêm. Elas são usadas como emolientes ou para a aplicação de ingredientes ativos à pele para fins protetores, terapêuticos ou profiláticos e quando um grau de oclusão é desejado. Pomadas são usadas topicamente sobre diversas superfícies do corpo. Essas incluem a pele e as membranas mucosas do olho (uma pomada ocular), vulva, ânus e nariz.

[00240] O veículo de uma pomada é conhecido como base de pomada. A escolha de uma base depende da indicação clínica para a pomada. Os diferentes tipos de bases de pomada são: bases de hidrocarboneto, por exemplo, parafina dura, parafina mole, cera microcristalina e ceresina; bases de absorção, por exemplo, lanolina, cera de abelhas; bases hidrossolúveis, por exemplo, Macrogóis 200, 300, 400; bases emulsificantes, por exemplo, cera emulsificante, cetrimida; óleos vegetais, por exemplo, azeite de oliva, óleo de coco, óleo de gergelim, óleo de amêndoas e óleo de amendoim.

[00241] Pomadas são formuladas usando bases hidrofóbicas, hidrofílicas ou emulsificantes com água para fornecer preparações que são imiscíveis, miscíveis ou emulsificáveis com secreções cutâneas. Em algumas modalidades, elas também são derivadas de bases de hidrocarboneto (gordurosas), de absorção, removível com água ou hidrossolúveis. Os agentes ativos estão dispersos na base, e posteriormente eles se dividem após a penetração do fármaco nos locais-alvo (por exemplo, membranas, pele etc.).

[00242] A presente divulgação reconhece que algumas vezes é difícil incorporar na pomada um fármaco de concentração baixa com uniformidade de dose para dose suficiente para tratar efetivamente um distúrbio ou doença. Em algumas modalidades, poli(etilenoglicóis), óleos de mamona polietoxilados (Cremophor® EL), álcoois que possuem 12 a 20 átomos de carbono ou uma mistura de dois ou mais dos referidos componentes são excipientes eficazes para dispersão e/ou dissolução de quantidades eficazes de fármacos oftálmicos, em particular de derivados de ascomicina e estaurosporina, em uma base de pomada, em particular em uma base de pomada que compreende substancialmente componentes oleaginosos e de hidrocarboneto, e que as pomadas resultantes são excelentemente toleradas pela pele e por tecido ocular.

[00243] A presente divulgação ainda reconhece que fármacos oftálmicos, por exemplo, um antagonista muscarínico (por exemplo, atropina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis), incorporados nas composições de pomada descritas nesse relatório descritivo visam a coróide e/ou retina em um paciente quando as composições são administradas topicamente à superfície ocular, em particular à esclera do referido paciente. Em algumas modalidades, uma composição de pomada oftálmica inclui um fármaco oftálmico, uma base de pomada e um agente para dispersão e/ou dissolução do referido fármaco na base de pomada, selecionada de um poli(etileno - glicol), um óleo de mamona polietoxilado, um álcool que possui 12 a 20 átomos de carbono e uma mistura de dois ou mais dos referidos componentes.

[00244] Em algumas modalidades, as bases de pomada incluem bases de óleo e gordura oftalmicamente aceitáveis, por exemplo, cera natural, por exemplo, cera de abelhas branca e amarela, cera de carnaúba, cera de lã (lanolina), lanolina purificada, lanolina anidra; cera de petróleo, por exemplo, parafina dura, cerca microcristalina; hidrocarbonetos, por exemplo, parafina líquida, parafina mole branca e amarela, vaselina branca, vaselina amarela; ou combinações destes.

[00245] As bases de óleo e gordura mencionadas acima são descritas em mais detalhe, por exemplo, na “British Pharmacopoeia”, Edição 2001, ou na “European Pharmacopoeia”, 3a Edição.

[00246] Em algumas modalidades, a base de pomada está presente em quantidades de cerca 50 até cerca de 95, preferivelmente de 70 a 90% por peso com base no peso total da composição.

[00247] Uma base de pomada preferida compreende uma combinação de uma ou mais de uma ou mais ceras naturais como, por exemplo, aquelas indicadas acima, preferivelmente cera de lã (lanolina), e um ou mais hidrocarbonetos, como aqueles indicados acima, preferivelmente uma parafina mole ou uma vaselina, mais preferivelmente em combinação com parafina líquida.

[00248] Uma modalidade especial da base de pomada mencionada anteriormente compreende, por exemplo, 5 a 17 partes por peso de lanolina, e 50 a 65 partes por peso de vaselina branca, bem como 20 a 30 partes por peso de parafina líquida.

[00249] Em algumas modalidades, o agente para dispersão e/ou dissolução do fármaco oftálmico na base de pomada é selecionado de um poli(etilenoglicol), um óleo de mamona polietoxilado, um álcool que possui 12 a 20 átomos de carbono e uma mistura de dois ou mais dos referidos componentes. O agente é preferivelmente usado em quantidades de 1 a 20 por cento, mais preferivelmente 1 a 10 por cento por peso de toda a composição oftálmica semi-sólida.

[00250] Álcoois que possuem 12 a 20 átomos de carbono incluem particularmente álcool estearílico (C18H37OH), álcool cetílico (C16H33OH) e misturas destes. São preferidos os denominados álcoois cetoestearílicos, misturas de álcoois sólidos que consistem substancialmente em álcool estearílico e cetílico e que compreendem, preferivelmente, no mínimo 40 por cento por peso de álcool estearílico e uma soma de álcool estearílico e álcool cetílico totalizando até pelo menos 90 por cento por peso, e composições que compreendem no mínimo 80 por cento por peso de álcool cetilestearílico e um emulsificante, em particular cetoestearil sulfato de sódio e/ou lauril sulfato de sódio, preferivelmente em quantidades no mínimo 7 por cento por peso de emulsificante.

[00251] Óleos de mamona polietoxilados são produtos de reação de óleos de mamona naturais ou hidrogenados e etileno glicol. Em alguns casos, esses produtos são obtidos de forma conhecida, por exemplo, por reação de um óleo de mamona natural ou hidrogenado ou frações deste com óxido de etileno, por exemplo, em uma proporção molar de cerca de 1:30 até cerca de 1:60, com remoção opcional de componentes de polietileno glicol livres do produto, por exemplo, de acordo com os métodos revelados em German Auslegeschriften 1.182.388 e 1.518.819. Especialmente adequado e preferido é um produto disponível comercialmente sob o nome comercial Cremophor® EL que possui um peso molecular (por osmometria de vapor) = aproximadamente 1.630, um N° de saponificação = aproximadamente 65-70, um N° de ácido = aproximadamente 2, um N° de iodo = aproximadamente 28-32 e um nD 25 = aproximadamente 1,471. Também adequado para uso nessa categoria é, por exemplo, Nikkol® HCO-60, um produto de reação de óleo de mamona hidrogenado e óxido de etileno que exibe as seguintes características: N° de ácido = aproximadamente 0,3; N° de saponificação = aproximadamente 47,4; valor hidróxi = aproximadamente 42,5. pH (5%) = aproximadamente 4,6; Cor APHA = aproximadamente 40; m.p. = aproximadamente 36,0°C; Ponto de congelamento = aproximadamente 32,4°C; teor de H2O (%, KF)= aproximadamente 0,03.

[00253] Poli(etilenoglicóis) são usados, em algumas modalidades, como o agente para dispersão e/ou dissolução do fármaco oftálmico na base de pomada de acordo com a presente divulgação. Poli(etilenoglicóis) adequados são tipicamente misturas de compostos poliméricos da fórmula geral H-(OCH2- CH2)nOH, em que o índice n tipicamente varia de 4 a 230 e o peso molecular médio de cerca de 200 até cerca de 10.000. De preferência, n é um número de cerca de 6 até cerca de 22, e o peso molecular médio entre cerca de 300 e cerca de 1.000, mais preferivelmente n varia de cerca de 6 até cerca de 13 e o peso molecular médio de cerca de 300 até cerca de 600, mais preferivelmente ainda n possui um valor de cerca de 8,5 até cerca de 9 e o peso molecular relativo é cerca de 400. Poli(etilenoglicóis) adequados são prontamente disponíveis comercialmente, por exemplo, poli(etilenoglicóis) que possuem um peso molecular médio de cerca de 200, 300, 400, 600, 1.000, 1.500, 2.000, 3.000, 4.000, 6.000, 8.000 e 10.000.

[00254] Os poli(etilenoglicóis), em particular os tipos preferidos descritos no parágrafo precedente, são preferivelmente usados em quantidades de 1 a 10, mais preferivelmente 1 a 5 por cento por peso de toda a composição oftálmica semi-sólida.

[00255] Uma modalidade especialmente preferida das composições de acordo com a presente divulgação compreende um agente para dispersão e/ou dissolução do fármaco na base de pomada, que é selecionado de um poli(etilenoglicol), um óleo de mamona polietoxilado e, preferivelmente, uma mistura dos referidos componentes.

Viscosidade do gel/pomada

[00256] Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 10.000 (10 Pa.s) até cerca de 300.000 cps (300 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1. Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 15.000 (15 Pa.s) até cerca de 200.000 cps (200 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1. Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 50.000 (50 Pa.s) até cerca de 150.000 cps (150 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1. Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 70.000 (70 Pa.s) até cerca de 130.000 cps (130 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1. Em algumas modalidades, a composição possui uma viscosidade de Brookfield RVDV de cerca de 90.000 até cerca de 110.000 cps (10 Pa.s) a cerca de 20°C e taxa de cisalhamento de 1 s-1.

[00257] Em algumas modalidades, a formulação de gel oftálmico contém um agente de aumento da viscosidade suficiente para fornecer uma viscosidade entre cerca de 500 (0,5 Pa.s) e 1.000.000 centipoise (1.000 Pa.s), entre cerca de 750 (0,75 Pa.s) e 1.000.000 centipoise (1.000 Pa.s); entre cerca de 1.000 (1 Pa.s) e 1.000.000 centipoise (1.000 Pa.s); entre cerca de 1.000 (1 Pa.s) e 400.000 centipoise (400 Pa.s); entre cerca de 2.000 (2 Pa.s) e 100.000 centipoise; entre cerca de 3.000 (3 Pa.s) e 50.000 centipoise (50 Pa.s); entre cerca de 4.000 (4 Pa.s) e 25.000 centipoise (25 Pa.s); entre cerca de 5.000 (5 Pa.s) e 20.000 centipoise (20 Pa.s); ou entre cerca de 6.000 (6 Pa.s) e 15.000 centipoise (15 Pa.s). Em algumas modalidades, a formulação de gel oftálmico contém um agente de aumento da viscosidade suficiente para fornecer uma viscosidade entre cerca de 50.000 (50 Pa.s) e 1.000.000 centipoise (1.000 Pa.s).

[00258] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo são composições de baixa viscosidade na temperatura corporal. Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 1% até cerca de 10% de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 2% até cerca de 10% de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade contêm de cerca de 5% até cerca de 10% de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, composições de baixa viscosidade são substancialmente livres de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita nesse relatório descritivo fornece uma viscosidade aparente de cerca de 100 cP (0,1 Pa.s) até cerca de 10.000 cP (10 Pa.s). Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita nesse relatório descritivo fornece uma viscosidade aparente de cerca de 500 cP (0,5 Pa.s) até cerca de 10.000 cP (10 Pa.s). Em algumas modalidades, uma composição de agente oftálmico de baixa viscosidade descrita nesse relatório descritivo fornece uma viscosidade aparente de cerca de 1.000 cP (1 Pa.s) até cerca de 10.000 cP (10 Pa.s).

[00259] Em algumas modalidades, as composições descritas nesse relatório descritivo são composições viscosas na temperatura corporal. Em algumas modalidades, composições viscosas contêm de cerca de 10% até cerca de 25% de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, as composições viscosas contêm de cerca de 14% até cerca de 22% de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, as composições viscosas contêm de cerca de 15% até cerca de 21% de um agente de aumento da viscosidade (por exemplo, componentes gelificantes como, por exemplo, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno). Em algumas modalidades, uma composição oftálmica viscosa descrita nesse relatório descritivo fornece uma viscosidade aparente de cerca de 100.000 cP (100 Pa.s) até cerca de 1.000.000 cP (1.000 Pa.s). Em algumas modalidades, uma composição oftálmica viscosa descrita nesse relatório descritivo fornece uma viscosidade aparente de cerca de 150.000 cP (150 Pa.s) até cerca de 500.000 cP (500 Pa.s). Em algumas modalidades, uma composição oftálmica viscosa descrita nesse relatório descritivo fornece uma viscosidade aparente de cerca de 250.000 cP (250 Pa.s) até cerca de 500.000 cP (500 Pa.s). Em algumas dessas modalidades, uma composição oftálmica viscosa é um líquido em temperatura ambiente e géis entre por volta da temperatura ambiente e a temperatura corporal (incluindo um indivíduo com uma febre séria, por exemplo, até cerca de 42°C). Em algumas modalidades, uma composição oftálmica viscosa é administrada como monoterapia para o tratamento de uma doença ou condição oftálmica descrita nesse relatório descritivo.

[00260] Em algumas modalidades, a viscosidade das formulações em gel apresentadas nesse relatório descritivo é medida por qualquer meio descrito. Por exemplo, em algumas modalidades, um Viscômetro LVDV-II+CP Cone Plate e um Viscômetro Cone Spindle CPE-40 são usados para calcular a viscosidade da formulação em gel descrita nesse relatório descritivo. Em outras modalidades, um viscômetro Brookfield (spindle and cup) é usado para calcular a viscosidade da formulação em gel descrita nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, as faixas de viscosidade citadas nesse relatório descritivo são medidas em temperatura ambiente. Em outras modalidades, as faixas de viscosidade citadas nesse relatório descritivo são medidas na temperatura corporal (por exemplo, na temperatura corporal média de um humano saudável).

Uniformidade de dose para dose de gel/pomada

[00261] Géis oftálmicos típicos são embalados em frascos de colírio e administrados como gotas. Por exemplo, uma administração única (ou seja, uma dose única) de um gel oftálmico inclui uma única gota, duas gotas, três gotas ou mais nos olhos do paciente. Além disso, pomadas oftálmicas típicas são embaladas em tubos ou outros recipientes que podem ser espremidos com um bocal de dispensa através do que fitas da pomada são liberadas. Por exemplo, uma administração única (ou seja, uma dose única) de uma pomada oftálmica inclui uma fita única ou múltiplas fitas nos olhos do paciente. Em algumas modalidades, uma dose do gel oftálmico descrito nesse relatório descritivo é uma gota da composição em gel do frasco de colírio. Em algumas modalidades, uma dose da pomada oftálmica é uma fita da composição de pomada dispensada através do bocal de um tubo de dispersão.

[00262] Em alguns casos, são descritas nesse relatório descritivo composições oftálmicas em gel que fornecem concentrações uniformes de dose para dose. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose para dose não apresenta variações significantes do teor de fármaco de uma dose para outra. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose para dose fornece um teor de fármaco consistente de uma dose para outra.

[00263] Em alguns casos, são descritas nesse relatório descritivo composições oftálmicas em pomada que fornecem concentrações uniformes de dose para dose. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose para dose não apresenta variações significantes do teor de fármaco de uma dose para outra. Em alguns casos, a concentração uniforme de dose para dose fornece um teor de fármaco consistente de uma dose para outra.

[00264] Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 50%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 40%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 30%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 20%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 10%. Em algumas modalidades, a composição possui uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 5%.

[00265] Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 10 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 8 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 5 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 3 doses consecutivas. Em algumas modalidades, a variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose se baseia em 2 doses consecutivas.

[00266] Uma formulação que não forma depósitos não deve necessitar de agitação para dispersar o fármaco uniformemente. Uma formulação “sem necessidade de agitação” é potencialmente vantajosa em relação às formulações que necessitam de agitação pela simples razão de que o comportamento de agitação dos pacientes é uma fonte importante de variabilidade na quantidade de fármaco dosada. Foi relatado que pacientes frequentemente não agitam ou se esquecem de agitar suas composições oftálmicas que necessitam de agitação antes da administração de uma dose, apesar das instruções para agitar que foram marcadas nitidamente no rótulo. Por outro lado, até mesmo para aqueles pacientes que agitam o produto, normalmente não é possível determinar se a agitação é adequada em termos de intensidade e/ou duração para tornar o produto uniforme. Em algumas modalidades, as composições oftálmicas em gel e composições oftálmicas em pomada descritas nesse relatório descritivo são formulações “que não necessitam de agitação” que mantiveram a uniformidade de dose para dose descrita nesse relatório descritivo.

[00267] Para avaliar a uniformidade de dose para dose, frascos de gotas ou tubos contendo as composições oftálmicas aquosas, as composições oftálmicas em gel ou composições oftálmicas em pomada são armazenados virados para cima por um mínimo de 12 horas antes do início do teste. Para simular a dosagem recomendada desses produtos, um número predeterminado de gotas ou fitas é dispensado de cada um dos frascos ou tubos comerciais em intervalos de tempo predeterminados por um período de tempo estendido ou até que nenhum produto restasse no frasco ou tubo. Todas as gotas e fitas são dispensadas em frascos de vidro tarados, tampados e armazenados em temperatura ambiente até análise. As concentrações de um antagonista muscarínico como, por exemplo, atropina, nas gotas expressas foram determinadas com o uso de um método de HPLC de fase reversa.

Métodos de tratamento

[00268] São revelados nesse relatório descritivo métodos de interrupção do desenvolvimento de miopia por administração a um olho de um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de uma composição oftálmica, como descrito acima. Também são revelados nesse relatório descritivo métodos de prevenção do desenvolvimento de miopia por administração a um olho de um indivíduo necessitado de uma quantidade eficaz de uma composição oftálmica, como descrito acima.

[00269] Em algumas modalidades, as formulações oftálmicas aquosas descritas nesse relatório descritivo são embaladas em frascos de colírio e administradas como gotas. Por exemplo, uma administração única (ou seja, uma dose única) de uma formulação oftálmica aquosa inclui uma única gota, duas gotas, três gotas ou mais nos olhos do paciente. Em algumas modalidades, as formulações de gel oftálmico descritas nesse relatório descritivo são embaladas em frascos de colírio e administradas como gotas. Por exemplo, uma administração única (ou seja, uma dose única) de um gel oftálmico inclui uma única gota, duas gotas, três gotas ou mais nos olhos do paciente. Em algumas modalidades, as formulações de pomada oftálmica descritas nesse relatório descritivo são embaladas em tubos ou outros recipientes que podem ser espremidos com um bocal de dispensa através do qual fitas da pomada são liberadas. Por exemplo, uma administração única (ou seja, uma dose única) de uma pomada oftálmica inclui uma fita única ou múltiplas fitas nos olhos do paciente. Em algumas modalidades, uma dose da formulação oftálmica aquosa descrita nesse relatório descritivo é uma gota da composição aquosa do frasco de colírio. Em algumas modalidades, uma dose do gel oftálmico descrito nesse relatório descritivo é uma gota da composição em gel do frasco de colírio. Em algumas modalidades, uma dose da pomada oftálmica é uma fita da composição de pomada dispensada através do bocal de um tubo de dispersão.

[00270] Em algumas modalidades do método revelado, a composição oftálmica é armazenada abaixo da temperatura ambiente antes do primeiro uso. Em algumas modalidades do método revelado, a composição oftálmica é armazenada entre cerca de 2°C até cerca de 10°C antes do primeiro uso. Em algumas modalidades do método revelado, a composição oftálmica é armazenada em torno de 2°C, em torno de 3°C, em torno de 4°C, em torno de 5°C, em torno de 6°C, em torno de 7°C, em torno de 8°C, em torno de 9°C ou cerca de 10°C antes do primeiro uso. Em algumas modalidades do método revelado, a composição oftálmica é armazenada entre cerca de 4°C até cerca de 8°C antes do primeiro uso.

[00271] Em algumas modalidades do método revelado, a composição oftálmica é armazenada em temperatura ambiente após o primeiro uso. Em algumas modalidades do método revelado, a composição oftálmica é armazenada entre cerca de 16°C até cerca de 26°C após o primeiro uso. Em algumas modalidades do método revelado, a composição oftálmica é armazenada em torno de 16°C, em torno de 17°C, em torno de 18°C, em torno de 19°C, em torno de 20°C, em torno de 21°C, em torno de 22°C, em torno de 23°C, em torno de 24°C, em torno de 25°C ou em torno de 26°C após o primeiro uso.

[00272] Em algumas modalidades, as formulações oftálmicas aquosas são administradas da seguinte forma: a pálpebra inferior do olho a ser administrado foi puxada para baixo e uma quantidade predeterminada da formulação aquosa (por exemplo, 1-3 gotas) é aplicada no interior da pálpebra. A ponta oftálmica do mecanismo de dispensa não toca nenhuma superfície para evitar contaminação e/ou lesão.

[00273] Em algumas modalidades, as formulações de gel oftálmico são administradas da seguinte forma: a pálpebra inferior do olho a ser administrado foi puxada para baixo e uma quantidade predeterminada de gel (por exemplo, 1-3 gotas) é aplicada no interior da pálpebra. A ponta oftálmica do mecanismo de dispensa não toca nenhuma superfície para evitar contaminação e/ou lesão.

[00274] Em algumas modalidades, as formulações de pomada oftálmica são administradas da seguinte forma: a pálpebra inferior do olho a ser administrado foi puxada para baixo e uma pequena quantidade de pomada (aproximadamente 0,635 centímetro) foi aplicada ao interior da pálpebra. A ponta oftálmica do mecanismo de dispensa não toca nenhuma superfície para evitar contaminação e/ou lesão.

[00275] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada em intervalos de tempo predeterminados ao longo de um período de tempo estendido. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada uma vez ao dia. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada em dias alternados. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada ao longo de 1 semana, 2 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 1 ano, 2 anos, 3 anos, 4 anos, 5 anos, 6 anos, 7 anos, 8 anos, 9 anos, 10 anos, 11 anos ou 12-15 anos.

[00276] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é administrada em doses que possuem uma variação de concentração de agente oftálmico de dose para dose de menos do que 50%, menos do que 40%, menos do que 30%, menos do que 20%, menos do que 10% ou menos do que 5%.

[00277] O número de vezes em que uma composição é administrada a um indivíduo necessitado depende da avaliação de um profissional médico, do distúrbio, da gravidade do distúrbio e da resposta do indivíduo à formulação. Em algumas modalidades, uma composição revelada nesse relatório descritivo é administrada uma vez a um indivíduo necessitado com uma condição aguda leve. Em algumas modalidades, uma composição revelada nesse relatório descritivo é administrada mais de uma vez a um indivíduo necessitado com uma condição aguda moderada ou severa. Quando a condição do paciente não melhora, a critério do médico, a administração de um agente oftálmico é feita cronicamente, ou seja, por um período de tempo estendido, incluindo por toda a duração da vida do paciente a fim de melhorar ou de algum outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.

[00278] Quando a condição do paciente não melhora, a critério do médico, a administração do agente oftálmico é feita cronicamente, ou seja, por um período de tempo estendido, incluindo por toda a duração da vida do paciente, a fim de melhorar ou de algum outro modo controlar ou limitar os sintomas da doença ou condição do paciente.

[00279] Quando o estado do paciente melhora, a critério do médico, a administração do agente oftálmico é feita continuamente; alternativamente, a dose de fármaco que está sendo administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente suspensa por certo intervalo de tempo (ou seja, uma “pausa do fármaco”). A duração da pausa do fármaco varia entre 2 dias e 1 ano, incluindo, apenas como exemplo, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 10 dias, 12 dias, 15 dias, 20 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias e 365 dias. A redução da dose durante a pausa do fármaco é de 10%-100%, incluindo, apenas como exemplo 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% e 100%.

[00280] Após ter ocorrido melhora das condições oftálmicas do paciente, uma dose de manutenção de agente oftálmico é administrada, se necessário. Subsequentemente, a dosagem ou a frequência de administração, ou ambas, é opcionalmente reduzida, em função dos sintomas, até um nível no qual a doença, distúrbio ou condição melhorada seja retida. Em certas modalidades, os pacientes necessitam de tratamento intermitente de longo prazo após a recorrência de quaisquer sintomas.

[00281] A quantidade de agente oftálmico que corresponderá a uma quantidade desse tipo irá variar dependendo de fatores como, por exemplo, do composto particular, da condição de doença e sua gravidade, de acordo com as circunstâncias particulares que circundam o caso incluindo, por exemplo, o agente oftálmico específico que está sendo administrado, a via de administração, a condição que está sendo tratada, a área-alvo que está sendo tratada e o indivíduo ou hospedeiro que está sendo tratado. A dose desejada é apresentada em uma dose única ou como doses divididas administradas simultaneamente (ou ao longo de um período de tempo curto) ou em intervalos apropriados.

[00282] Em algumas modalidades, a administração inicial é um agente oftálmico particular e a administração subsequente uma formulação ou agente oftálmico diferente.

Kits/artigos manufaturados

[00283] A divulgação também fornece kits para prevenção ou interrupção do desenvolvimento de miopia. Esses kits geralmente compreenderão uma ou mais das composições oftálmicas reveladas nesse relatório descritivo, e instruções para utilização do kit. A divulgação também contempla o uso de uma ou mais das composições oftálmicas, na fabricação de medicamentos para tratamento, diminuição, redução ou melhora dos sintomas de uma doença, disfunção ou distúrbio em um mamífero, por exemplo, um humano, que possui, é suspeito de ter ou em risco para o desenvolvimento de miopia.

[00284] Em algumas modalidades, kits incluem um carreador, embalagem ou recipiente que é compartimentalizado para receber um ou mais recipientes como, por exemplo, frascos, tubos, e semelhantes, cada um dos recipientes incluindo um dos elementos separados para serem usados em um método descrito nesse relatório descritivo. Recipientes adequados incluem, por exemplo, garrafas, frascos, seringas e tubos de ensaio. Em outras modalidades, os recipientes são formados por diversos materiais como, por exemplo, vidro ou plástico.

[00285] Os artigos manufaturados fornecidos nesse relatório descritivo contêm materiais de embalagem. Materiais de embalagem para uso na embalagem de produtos farmacêuticos também são apresentados nesse relatório descritivo. Veja, por exemplo, as Patentes U.S. Nos 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de materiais de embalagens farmacêuticas incluem, sem limitação, frascos de gotas, tubos, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, garrafas, e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e modo de administração e tratamento desejados. Uma ampla variedade de composições oftálmicas fornecidas nesse relatório descritivo é contemplada, bem como diversos tratamentos para qualquer doença, distúrbio, ou condição que se beneficie da administração por liberação controlada de um agente oftálmico ao olho.

[00286] Em algumas modalidades, um kit inclui um ou mais recipientes adicionais, cada um com um ou mais de vários materiais (por exemplo, enxágues, lenços e/ou dispositivos) desejáveis do ponto de vista comercial e do usuário para uso de uma formulação descrita nesse relatório descritivo. Esses materiais também incluem rótulos que listam o conteúdo e/ou instruções para uso e bulas com instruções para uso. Um conjunto de instruções é opcionalmente incluído. Em uma modalidade adicional, um rótulo está sobre ou associado ao recipiente. Ainda em outra modalidade adicional, um rótulo está em um recipiente quando letras, números ou outros caracteres que formam o rótulo estão anexados, moldados ou incrustados no próprio recipiente; um rótulo está associado com um recipiente quando ele está presente dentro de um receptáculo ou carreador que também contém o recipiente, por exemplo, como uma bula. Em outras modalidades, um rótulo é usado para indicar que o conteúdo deve ser usado para uma aplicação terapêutica específica. Ainda em outra modalidade, um rótulo também indica instruções para o uso do conteúdo, por exemplo, nos métodos descritos nesse relatório descritivo.

[00287] Em certas modalidades, as composições oftálmicas são apresentadas em um dispositivo dispensador que contém uma ou mais formas de dosagem unitária contendo um composto fornecido nesse relatório descritivo. Em uma modalidade adicional, o dispositivo dispensador é acompanhado por instruções para administração. Ainda em outra modalidade adicional, o dispensador também é acompanhado por um aviso associado ao recipiente na forma prescrita por um órgão governamental que regula a fabricação, o uso ou a venda de substâncias farmacêuticas, cujo aviso reflete a aprovação do órgão da forma do fármaco para administração humana ou veterinária. Em outra modalidade, esse aviso, por exemplo, é a rotulação aprovada pelo FDA (“U.S. Food and Drug Administration” para fármacos de prescrição, ou a bula aprovada do produto. Ainda em outra modalidade, composições contendo um composto fornecido nesse relatório descritivo formuladas em um carreador farmacêutico compatível também são preparadas, colocadas em um recipiente apropriado e rotuladas para o tratamento de uma condição indicada.

EXEMPLOS Exemplo 1 - Formulações oftálmicas

[00288] Composições exemplares para a preparação de formulações oftálmicas são descritas nas Tabelas 1-8.Tabela 1 - Formulação de solução aquosa (Atropina).

Tabela 2 - Formulação de solução aquosa (sulfato de atropina).

Tabela 3 - Formulação de solução (sulfato de atropina).

Tabela 4 - Formulação de partícula penetrante no muco (atropina)

Tabela 5 - Formulação de partícula penetrante no muco (sulfato de atropina).

Tabela 6 - Formulação em gel de celulose (sulfato de atropina).

Tabela 7 - Formulação de gel termoconsolidante (sulfato de atropina).

Tabela 8 - Formulação de pomada (sulfato de atropina).

Exemplo 2 - Preparação de uma formulação de solução aquosa contendo atropina 0,01% em D2O Solução de estoque 1%

[00289] Em uma solução de 100 ml, 1 grama de atropina e 0,77 g de NaCl (e outros ingredientes/componentes preferivelmente em seu estado seco) são adicionados juntamente com uma quantidade suficiente para igualar 100 ml de água deuterada estéril para injeção. A solução é misturada em uma proveta apropriadamente dimensionada com uma barra de agitação em uma placa quente até que todos os pós sólidos se dissolvessem e a solução ficasse transparente sem partículas visíveis. A seguir, a barra de agitação é removida, e a solução é derramada em uma garrafa de filtro e filtrada a vácuo através de um filtro de membrana de polietersulfona de 0,22 mícron em uma garrafa estéril. O topo do filtro é removido da garrafa de estoque estéril e a garrafa de estoque é tampada para armazenamento com uma tampa de garrafa estéril.Solução diluída 0,01%

[00290] 0,3 ml da solução 1% foi combinado com uma quantidade suficiente para obter um total de 30 ml de cloreto de sódio 0,9% estéril para injeção USP. A solução foi cuidadosamente misturada. O pH da solução foi registrado. Um filtro de 0,22 mícron foi colocado na ponta da seringa e a solução foi dividida em alíquotas em recipientes estéreis separados.

Exemplo 3 - Preparação de uma formulação de solução aquosa contendo sulfato de atropina 0,01% Solução de estoque 1%

[00291] Em uma solução de 100 ml, 1 grama de sulfato de atropina e 0,77 g de NaCl (e outros ingredientes/componentes preferivelmente em seu estado seco) foram adicionados juntamente com uma quantidade suficiente para igualar 100 ml de água para injeção estéril. A solução foi misturada em uma proveta apropriadamente dimensionada com uma barra de agitação em uma placa quente até que todos os pós sólidos se dissolvessem e a solução ficasse transparente sem partículas visíveis. A seguir, a barra de agitação foi removida, e a solução foi derramada em uma garrafa de filtro e filtrada a vácuo através de um filtro de membrana de polietersulfona de 0,22 mícron em uma garrafa estéril. O topo do filtro foi removido da garrafa de estoque estéril e a garrafa de estoque foi tampada para armazenamento com uma tampa de garrafa estéril.Solução diluída 0,01%

[00292] 0,3 ml da solução 1% foi combinado com uma quantidade suficiente para obter um total de 30 ml de cloreto de sódio 0,9% estéril para injeção USP. A solução foi cuidadosamente misturada. O pH da solução foi registrado. Um filtro de 0,22 mícron foi colocado na ponta da seringa e a solução foi dividida em alíquotas em recipientes estéreis separados.

Exemplo 4 - Análise da estabilidade

[00293] Cinco soluções de sulfato de atropina 0,01% foram preparadas a partir de uma solução de estoque de sulfato de atropina 1% (preparação como descrita no Exemplo 2). O pH das cinco soluções foi de 5,87, 5,97, 5,90, 6,24 e 6,16 para as soluções 1-5, respectivamente. Cada solução foi cuidadosamente misturada. Um filtro de 0,22 mícron foi colocado na ponta da seringa e a solução foi dividida em alíquotas em recipientes estéreis separados de acordo com a Tabela 9.Tabela 9 - Descrição do enchimento do recipiente.

[00294] As amostras foram então armazenadas em diferentes condições para análise da estabilidade. As amostras foram analisadas em diferentes pontos do tempo até 2 meses. As condições de armazenamento incluem: 40°C com 75% de umidade relativa (RH) (as amostras foram transferidas da condição de 2-8°C após 3 dias), 25°C com 60% de RH e 60°C. Os pontos do tempo foram 1 semana, 2 semanas, 1 mês e 2 meses. Em cada um dos pontos do tempo, um frasco de colírio de plástico (plástico de LDPE) e um frasco de vidro de cada uma das condições armazenadas foram removidos e foi permitido que se equilibrassem até as condições ambientes. Uma vez equilibrados, tanto o frasco de colírio de plástico quanto os frascos de vidro foram invertidos 3 vezes. A solução nos frascos de colírio foi transferida para um frasco de HPLC gota a gota através do conta-gotas. A solução no frasco de vidro foi dividida em alíquotas em um frasco de HPLC usando uma pipeta de vidro Pasteur. As amostras foram então testadas quanto à pureza e potência usando o método de UPLC listado na Tabela 10.Tabela 10. Parâmetros do método de UPLC.

*Modificado do método original para manter a sensibilidade a 100 μg/ml nominal.

[00295] A Tabela 11 lista os dados de estabilidade para as soluções de sulfato de atropina 0,01%. Tabela 11 - Dados de estabilidade para soluções de sulfato de atropina 0,01%.

1 As amostras a 25°C e 60°C foram retiradas em 15 dias; as amostras a 40°C foram retiradas em 11 dias. 2 As amostras a 25°C e 60°C foram retiradas em 28 dias; as amostras a 40°C foram retiradas em 24 dias. 3 As amostras a 25°C e 60°C foram retiradas em 46 dias.

[00296] Uma alteração do pH das soluções de sulfato de atropina 0,01% foi observada ao longo da evolução do estudo de estabilidade. Os frascos de colírio de plástico (LDPE) mantiveram pH em torno de 6,2 quando armazenados a 25°C por 2 meses. No entanto, no mesmo ponto do tempo, o pH da atropina 0,01% aumentou até 7,2 quando armazenada em frascos de vidro. Adicionalmente, quando armazenados em temperaturas elevadas (por exemplo, 40°C e 60°C), o pH nos frascos de colírio de plástico (LDPE) caiu até aproximadamente 4-5, enquanto o pH se manteve em torno de 7,2 quando armazenada nos frascos de vidro.

[00297] Também houve uma diferença significante na taxa de degradação para sulfato de atropina (0,01%) quando armazenada em frascos de colírio de plástico (LDPE) versus frascos de vidro Tipo I. No entanto, em ambos os recipientes houve um aumento de uma substância relacionada que elui inicialmente no tempo de retenção relativa (RRT) = 0,870,89. Em alguns casos, essa substância relacionada que elui inicialmente é denominada degradante primário. Em alguns casos, o degradante primário é denominado RRT 0,87-0,89. Essa substância relacionada é provavelmente o primeiro parâmetro a ser reprovado na especificação, independentemente do recipiente. A quantidade dessa substância relacionada foi rastreada em cada ponto do tempo e está listada na Tabela 12.Tabela 12 - Área (% da espécie de degradação principal para sulfato de atropina 0,01% (RRT 0,87-0,89).

[00298] Previsões da validade com base em Arrhenius foram calculadas usando os dados da substância relacionada da Tabela 12. Essas previsões se baseiam presumindo-se que a degradação é de primeira ordem (linear). Essas previsões estão ilustradas nas Figs. 1 e 2. A Fig. 1 mostra a previsão da validade de solução de sulfato de atropina 0,01% com um degradante primário RRT 0,87-0,89, e um n.m.t. de 0,5% da área, com base em dados obtidos de amostras armazenadas a 25°C e 40°C. A faixa de pH da solução de sulfato de atropina é de 5,9-6,2. A Fig. 2 mostra a previsão da validade da solução de sulfato de atropina 0,01% com um degradante primário RRT 0,87-0,89, e um n.m.t. de 0,5% da área, com base em dados obtidos de amostras armazenadas a 25°C e 60°C. A faixa de pH da solução de sulfato de atropina é de 5,96,2.

Exemplo 5 - Análise de amostra de sulfato de atropina 1% (Bausch + Lomb)

[00299] A amostra de sulfato de atropina 1% foi obtida de Bausch + Lomb (Lote 198421). Para comparação, o pH do produto farmacológico de sulfato de atropina 1% foi determinado na solução pura, bem como em uma amostra que foi diluída até a concentração nominal corrente (sulfato de atropina 0,01%) usando o veículo. Adicionalmente, uma amostra foi diluída até a concentração nominal com diluente do método. Ambas as amostras diluídas até a concentração nominal foram analisadas usando o método de RP-UPLC (Tabela 10). Os resultados estão listados na Tabela 13.Tabela 13 - pH e pureza da amostra de sulfato de atropina de Bausch + Lomb.

ND = não determinado

Exemplo 6 - Uniformidade de dose (10 doses)

[00300] Para avaliar a uniformidade de dose para dose, frascos de gotas contendo a composição oftálmica aquosa são armazenados virados para cima por um período de tempo predeterminado (por exemplo, 12 horas) antes do início do teste. Para simular a dosagem recomendada do produto, 10 gotas da composição aquosa são dispensadas de cada garrafa em intervalos de tempo predeterminados (por exemplo, consecutivamente, a cada 1 minuto, a cada 10 minutos, a cada hora ou a cada 24 horas). Todas as gotas são dispensadas em frascos de vidro tarados, tampados e armazenados em temperatura ambiente até análise. As concentrações de atropina nas gotas expressas são determinadas como uso de um método de HPLC de fase reversa.

Exemplo 7 - Uniformidade de dose (5 doses)

[00301] Para avaliar a uniformidade de dose para dose, frascos de gotas contendo a composição oftálmica aquosa são armazenados virados para cima por um período de tempo predeterminado (por exemplo, 12 horas) antes do início do teste. Para simular a dosagem recomendada do produto, 5 gotas da composição aquosa são dispensadas de cada garrafa em intervalos de tempo predeterminados (por exemplo, consecutivamente, a cada 1 minuto, a cada 10 minutos, a cada hora ou a cada 24 horas). Todas as gotas são dispensadas em frascos de vidro tarados, tampados e armazenados em temperatura ambiente até análise. As concentrações de atropina nas gotas expressas são determinadas como uso de um método de HPLC de fase reversa.

Exemplo 8 - Uniformidade de dose (2 doses)

[00302] Para avaliar a uniformidade de dose para dose, frascos de gotas contendo a composição oftálmica aquosa são armazenados virados para cima por um período de tempo predeterminado (por exemplo, 12 horas) antes do início do teste. Para simular a dosagem recomendada do produto, 2 gotas da composição aquosa são dispensadas de cada garrafa em intervalos de tempo predeterminados (por exemplo, consecutivamente, a cada 1 minuto, a cada 10 minutos, a cada hora ou a cada 24 horas). Todas as gotas são dispensadas em frascos de vidro tarados, tampados e armazenados em temperatura ambiente até análise. As concentrações de atropina nas gotas expressas são determinadas como uso de um método de HPLC de fase reversa.

Exemplo 9 - Comparação da estabilidade da formulação

[00303] Monoidrato de sulfato de atropina (MP Bio; Número de Lote 7825K) e ácido trópico (Sigma Aldrich; Número de Lote STBD6457V) foram usados para esse experimento. Oito formulações ilustradas na Tabela 14A foram analisadas em t = 0, 2 semanas e 4 semanas. Um método de RP-HPLC foi usado para realizar a análise.Tabela 14A - Formulações de sulfato de atropina.

[00304] Os valores são % p/v. As formulações foram preparadas em escala de 100 ml em artigos de vidro volumétricos. O pD da Formulação 7 e da Formulação 8 são 5,2 e 6,2, respectivamente. Em alguns casos, o pD é calculado como pD = 0,4 + pH*, em que pH* é o pH medido ou observado da solução formulada em uma solução contendo água deuterada.

[00305] A Tabela 14B ilustra pontos do tempo da análise para as formulações listadas na Tabela 14 A.Tabela 14B - Programação para testagem da formulação de sulfato de atropina.

[00306] A Tabela 15 ilustra os dados de pureza de sulfato de atropina associados a cada uma das oito formulações. A pureza é indicada como porcentagem da área sob a curva. Tabela 15. Pureza de sulfato de atropina como % da área.

1 Foi observada a ocorrência de alguma interferência cromatográfica tardiamente na execução (aproximadamente 2732 minutos) para muitas das amostras de estabilidade em t = 4 semana e, em alguns casos, propõe-se que esteja relacionada ao sistema.

[00307] Após quatro semanas de armazenamento a 60°C, em alguns casos, a concentração de sulfato de atropina possui um impacto sobre a estabilidade para as formulações que contêm ácido acético em pH 4,2. Por exemplo, a concentração de sulfato de atropina a 0,025% p/v (Formulação 2) mostrou um aumento de 2,8% no % de pureza em pH 4,2, comparada com a concentração de sulfato de atropina a 0,010% p/v (Formulação 1). Essa tendência não foi observada para as formulações de ácido acético em pH 4,8 (Formulações 3 e 4); pelo contrário, uma diminuição de 0,6% no % de pureza foi observada para as doses maiores.

[00308] A tendência à estabilidade dose-dependente que foi observada em pH = 4,2 também foi observada nas formulações que contêm ácido cítrico em pH 5,8 (Formulações 5 e 6). Após quatro semanas de armazenamento a 60°C, há aproximadamente 14% menos degradação nas doses maiores do que na dose menor.

[00309] Tanto nas doses maiores quanto nas menores, mais degradação é observadas nas formulações que começam em um pH mais elevado. Essa degradação é predominantemente o crescimento de ácido trópico. Em alguns casos, a espécie do tampão tem participação na degradação observada entre os diferentes valores de pH.

[00310] As porcentagens de ácido trópico observadas para cada uma das formulações em t = 4 semanas e a 60°C são as seguintes: Formulação 1 - Ácido trópico observado é 0,54%. Formulação 2 - Ácido trópico observado é 0,93%. Formulação 3 - Ácido trópico observado é 1,58%. Formulação 4 - Ácido trópico observado é 3,03%. Formulação 5 - Ácido trópico observado é 29,13%. Formulação 6 - Ácido trópico observado é 16,84%. Formulação 7 - Ácido trópico observado é 1,07%. Formulação 8 - Ácido trópico observado é 4,03%.

[00311] Em algumas modalidades, a mudança da fonte de água para água deuterada (D2O) possui um impacto sobre a estabilização do crescimento do pico de ácido trópico para a formulação que contém ácido acético em pD 5,2 (Formulação 7), veja a Fig. 4. Além disso, na formulação contendo ácido cítrico em pD 6,2 (Formulação 8), a água deuterada também estabiliza sulfato de atropina; veja a Fig. 5.

[00312] A Tabela 16 ilustra ácido trópico como a área sob a curva para cada uma das oito formulações. O ácido trópico é um degradante de sulfato de atropina. Em alguns casos, foi verificado previamente que LOQ é 0,05% para o método de RP- HPLC.Tabela 16. Ácido trópico como % da área.

[00313] A Tabela 17 ilustra a porcentagem da potência de atropina nas oito formulações.Tabela 17. % da Potência.

[00314] Após 4 semanas de armazenamento, os valores de potência observados foram elevados desde os pontos do tempo t = 0 e 2 semanas, com a exceção das Formulações 5 e 6 a 60°C, em que as potências caíram em consequência da degradação. Em alguns casos, esses valores de potência estão dentro do erro do método de HPLC, mas parecem uma tendência para cima. O equilíbrio de massa foi calculado para os dados a 60°C e os resultados foram consistentes através das formulações e níveis de degradação, embora com uma tendência menor em função dos valores de potência a 4 semanas maiores do que previstos; veja a Figura 3.

[00315] A Tabela 18 ilustra estabilidade de pH ou pD das oito formulações.Tabela 18. Estabilidade de pH/pD.

[00316] Os valores em itálico são valores de pD for uma amostra deuterada. Em algumas modalidades, o pD das amostras deuteradas são pD = pHreading + 0,4 (Glasoe, e cols. “Use of Glass Electrodes to Measure Acidities in Deuterium Oxide” J. Physical Chem. 64 (1): 188-190 (1960)).

[00317] Nas duas temperaturas mais baixas, os valores de pH em t = 4 semanas estão ligeiramente elevados a partir do ponto do tempo t = 2 semanas. Esses dados foram gerados usando uma nova sonda de pH de vidro. Em alguns casos, as diferenças observadas são causadas pelas diferenças de sonda ou variáveis adicionais como, por exemplo, a idade dos tampões-padrão ou gradientes de temperatura dentro do ambiente laboratorial. A tendência para baixo do pH para cada formulação com aumento das temperaturas em t = 4 semanas é consistente com dados prévios e é consistente com o aumento na quantidade de ácido trópico presente na amostra de estabilidade.

Exemplo 10 - Determinação da validade e energia de ativação

[00318] A energia de ativação foi calculada para as oito formulações reveladas no Exemplo 9 e foi feita uma comparação de um padrão de referência com as Formulações 4-7.

[00319] A Tabela 19 ilustra o cálculo da energia de ativação (Ea). A Ea mínima é 17,8 Kcal/mol, a Ea máxima é 21,3 Kcal/mol e a Ea média é 19,5 Kcal/mol. A média é +/- 3* desvio padrão. As Figs. 6 e 7 ilustram a correlação pobre entre RS e ácido trópico com a Formulação 4 e a Formulação 7, respectivamente. As Figs. 8 e 9 ilustram correlação aumentada entre RS e ácido trópico com a Formulação 5 e a Formulação 6, respectivamente. Em um pH menor (por exemplo, pH 4,8 ou menor), houve uma correlação pobre observada (Formulação 4 e Formulação 7). Isso era causado por uma hidrólise mais lenta e vias de degradação alternativas aumentadas. Em um pH mais elevado (por exemplo, pH 5,8 ou maior), uma correlação maior ou melhor foi observada (Formulação 5 e Formulação 6). Isso era causado pela hidrólise de atropina como o degradante primário. Observa- se que a energia de ativação é para a degradação catalisada por ácido específica em ácido trópico - o produto de degradação predominante e mecanismo de degradação que opera em pH 5,8 ou maior.Tabela 19. Energia de ativação para substância relacionada total (RS) e ácido trópico.

[00320] A Tabela 20 ilustra a taxa de formação de RS ou ácido trópico por semana a 40°C.Tabela 20.

[00321] A Tabela 21 ilustra a energia de ativação e validade prevista a 30°C calculadas com base na Tabela 20. Presume-se para o cálculo que ácido trópico e RS total é 5% (validade). Tabela 21A.

Tabela 21B.

[00322] Em pD 6,2, a formulação deuterada (Formulação 8) possui uma validade prevista de aproximadamente 2 anos a 30°C.

[00323] A Tabela 22 ilustra a validade prevista em temperaturas de 40°C, 30°C, 25°C e 2-8°C para as Formulações 4-8 para RS total e ácido trópico, respectivamente. Tabela 22.

Exemplo 11 - Comparação adicional da estabilidade da formulação

[00324] Monoidrato de sulfato de atropina (MP Bio; Número de Lote 7825K) e ácido trópico (Sigma Aldrich; Número de Lote STBD6457V) foram usados para esse experimento. Treze formulações ilustradas na Tabela 23 A foram analisadas. As Formulações 1-8 foram analisadas em t = 0, 2 semanas, 4 semanas e 8 semanas. As Formulações 9-13 foram analisadas em t = 0, 2 semanas, e 4 semanas. Os valores de pH relatados nesse relatório descritivo são os valores de pH medidos obtidos usando o medidor de pH de bancada Thermo Scientific, Orion Dual Star pH/ISE, e a sonda de pH Orion Double Junction Micro S/N S01-18520 calibrada com padrões à base de H2O.Tabela 23A. Formulações de sulfato de atropina.

[00325] Os valores são % p/v. As formulações foram preparadas em escala de 100 ml em artigos de vidro volumétricos e preenchidas em frascos de colírio de LDPE. Em alguns casos, o pD é calculado como pD = 0,4 + pH*, em que pH* é o pH medido ou observado da solução formulada em uma solução contendo água deuterada.

[00326] A Tabela 23B ilustra os pontos do tempo da análise para as formulações listadas na Tabela 23 A. Tabela 23B. Programação para testagem da formulação de sulfato de atropina.

[00327] A Tabela 24A e a Tabela 24B ilustram dados da pureza de sulfato de atropina associados às formulações de sulfato de atropina. A pureza é indicada como porcentagem da área sob a curva. As setas r e j indicam a concentração alta ou baixa de monoidrato de sulfato de atropina (0,01% e 0,025%). A e C indicam a espécie de tampão usada, ácido acético e ácido cítrico, respectivamente.Tabela 24A. Pureza de sulfato de atropina como % da área para Formulações de H2O.

Tabela 24B. Pureza de sulfato de atropina como % da area para Formulações de D2O.

[00328] A Tabela 25A e a Tabela 25B ilustram formação de ácido trópico associada às formulações de sulfato de atropina. O ácido trópico é um degradante de sulfato de atropina, e é indicado como porcentagem da área sob a curva. Foi constatado que LOQ é de 0,05% para o método de RP-HPLC. As setas r e j indicam a concentração alta ou baixa de monoidrato de sulfato de atropina (0,01% e 0,025%). A e C indicam a espécie de tampão usada, ácido acético e ácido cítrico, respectivamente.Tabela 25A. Ácido trópico como % da área para Formulações de H2O.

Tabela 25B. Ácido trópico como % da área para Formulações de D2O.

[00329] A Tabela 26A e a Tabela 26B ilustram a porcentagem de potência de atropina nas formulações. As setas r e j indicam a concentração alta ou baixa de monoidrato de sulfato de atropina (0,01% e 0,025%)). A e C indicam a espécie de tampão usada, ácido acético e ácido cítrico, respectivamente.Tabela 26A. Percentagem da potência para Formulações de H2O.

Tabela 26B. Percentagem da potência para Formulações de D2O.

[00330] A Tabela 27A e a Tabela 27B ilustram a estabilidade de pH ou pD para as formulações de sulfato de atropina. As setas r e j indicam a concentração alta ou baixa de monoidrato de sulfato de atropina (0,01% e 0,025%)). A e C indicam a espécie de tampão usada, ácido acético e ácido cítrico, respectivamente.Tabela 27A. Estabilidade de pH para Formulações de H2O.

Tabela 27B. Estabilidade de pD para Formulações de D2O.

Exemplo 12. Determinação da validade e energia de ativação para formulações de sulfato de atropina do Exemplo 11

[00331] A energia de ativação foi calculada para as formulações de sulfato de atropina reveladas no Exemplo 11. Especificamente, as energias de ativação foram calculadas a partir do % total de substâncias relacionadas (RS) a 40°C e 60°C (cálculos de 2 pontos) e a partir da formação de ácido trópico a 40°C e 60°C (cálculos de 2 pontos). Esses valores foram então ponderados. A Tabela 28 ilustra o cálculo da energia de ativação. A Tabela 29 ilustra as validades estimadas a partir da taxa de formação a 40°C do %RS e ácido trópico, respectivamente. A Figura 10 ilustra validades estimadas para formulações com D2O e H2O.Tabela 28. Energia de ativação.

Tabela 29. Validade estimada.

[00332] A Tabela 30 ilustra a validade prevista em temperaturas de 40°C, 30°C, 25°C e 2-8°C para as Formulações 2-8 for RS total e ácido trópico, respectivamente.Tabela 30.

Exemplo 13 - Efeito do pH sobre a aceitação oftálmica em porquinhos-da-índia

[00333] Um coorte de porquinhos-da-índia recebe a administração de 50 μl de formulações oftálmicas que possuem valores de pH diferentes descritos nesse relatório descritivo. Por exemplo, formulações oftálmicas que compreendem H2O ou água deuterada (por exemplo, D2O) são administradas aos animais. O comportamento do animal é registrado em intervalos de tempo predeterminados para avaliar a aceitação das formulações oftálmicas

Exemplo 14 - Teste de irritação ocular in vivo em coelhos

[00334] As composições exemplares reveladas nesse relatório descritivo são submetidas ao teste de irritação ocular em coelhos para avaliar seu perfil de segurança. As composições de teste são testadas para o teste de irritação ocular em coelhos da Nova Zelândia (veja, por exemplo, Abraham M.H., e cols., “Draize Rabbit Eye Compatibility with Eye Irritation Thresholds in Humans: a Quantitative Structure-Activity Relationship Analysis”. Toxicol Sci., dezembro de 2003; 76 (2): 384-91. Epub 26 de setembro de 2003; veja também Gettings S.D. e cols., “A Comparision of Low Volume, Draize and In Vitro Eye Irritation Test Data. III. Surfactant-Based Formulations”. Food Chem. Toxicol., março de 1998; 36 (3): 209-31). O estudo envolve a administração ocular única no olho direito e o mesmo volume de seu placebo no olho esquerdo de cada um dos três coelhos. Os coelhos são examinados imediatamente e após instilação das composições por 4, 24, 48 e 72 horas pós-instilação para observar os sinais/sintomas de irritação ocular, caso existam. As composições de teste não exibem sinais de irritação na córnea, íris e conjuntivas dos olhos dos coelhos.

Exemplo 15 - Testagem in vivo de formulação oftálmica aquosa em porquinhos-da-índia

[00335] A miopia por privação de foco (FDM) é obtida usando um anteparo de látex para cobrir um olho. Para miopia induzida por desfocalização, uma máscara facial feita de látex foi mantida no lugar por uma faixa de borracha em torno da cabeça dos animais, deixando ambos os olhos, o nariz, a boca e as orelhas expostos livremente. Uma lente de -4,00 D é colada sobre uma armação de lente de plástico. A armação de lente é então anexada à máscara facial em torno de um olho por um fecho de tecido do tipo velcro após o centro óptico da lente ter sido alinhado com o centro da pupila. A lente é destacada e limpa em ambos os olhos com gaze umedecida com água pelo menos uma vez ao dia, seguido por readesão à máscara facial. Todos os animais são mantidos em um ciclo de iluminação por 12 horas (500 Lux) e escuridão de 12 horas durante o período experimental.

[00336] Um coorte de porquinhos-da-índia com idade de 3 semanas é aleatoriamente distribuído em grupos de FDM (uma máscara facial usada de forma monocular) ou grupos miopia induzida por desfocalização (uma lente de -4,00 D usada de forma monocular) e grupos de controle. Os grupos de FDM foram tratados com a formulação oftálmica aquosa, com o carreador oftálmico (sem o agente oftálmico), ou somente FDM. Os grupos de miopia induzida por desfocalização foram tratados com a formulação oftálmica aquosa, com o carreador oftálmico (sem o agente oftálmico), ou somente desfocalização. Os grupos de controle foram tratados com a formulação oftálmica aquosa, com o carreador oftálmico (sem o agente oftálmico), ou sem tratamento. Parâmetros biométricos oculares são medidos em ambos os olhos de animais individuais antes e em 11 dias de tratamento.

[00337] Parâmetros biométricos (por exemplo, refração, curvatura corneana e componentes axiais do olho) são medidos por um optometrista, ortoptista ou oftalmologista com a ajuda de um auxiliar de cuidados com animais durante o ciclo de luz (período diurno) após remoção da máscara facial ou lente. O optometrista, ortoptista ou oftalmologista não tem ciência das condições de tratamento para cada animal.

[00338] A refração é medida por retinoscopia após a pupila ter sido completamente dilatada por administração tópica de cloridrato de ciclopentolato 1%. Os resultados da retinoscopia são registrados como o valor médio dos meridianos horizontal e vertical.

[00339] A curvatura corneana é medida com um ceratômetro modificado por adesão de uma lente de +8 D sobre a superfície anterior do ceratômetro. Um grupo de bolas de aço inoxidável com diâmetros de 5,5 a 11,0 mm é medido pelo ceratômetro modificado. Três leituras são registradas para cada medição para fornecer um resultado médio. O raio de curvatura corneana é então deduzido a partir das leituras nas bolas com raios conhecidos.

[00340] Ultra-sonografia scan A é usada para medir os componentes axiais do olho (espessura do cristalino e comprimento do vítreo e comprimento axial). A velocidade de condução foi de 1.723,3 m/s para medição da espessura do cristalino e 1.540 m/s para medição do comprimento do vítreo, como descrito previamente. Cada um dos componentes axiais é calculado como a média de 10 medições repetidas.

Exemplo 16 - Estudos de segurança e eficácia da formulação oftálmica aquosa

[00341] Um experimento clínico é realizado para investigar a eficácia e segurança de formulações oftálmicas aquosas descritas nesse relatório descritivo em pacientes com miopia. Em alguns casos, o estudo é um estudo aberto, simples cego ou duplo-cego. Os critérios de seleção de pacientes incluem refração miópica de pelo menos 1,0 D em ambos os olhos, e fatores adicionais como, por exemplo, astigmatismo, uma progressão miópica documentada, idade, sexo e/ou condições de saúde.

[00342] Os pacientes são randomizados para receber formulação aquosa de atropina 0,05%, 0,01% ou 0,001% formulada em H2O ou água deuterada (por exemplo, D2O) uma vez à noite em ambos os olhos. A proporção de alocação, em alguns casos, é definida com base na população de pacientes.

[00343] Os pacientes são avaliados no dia 0 (nível de base), dia 14, dia 30, e depois em 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 18, 20, 24 e 36 meses. Em cada consulta, a melhor acuidade visual para distância logMar corrigida (BCVA) é avaliada por um optometrista, ortoptista ou oftalmologista usando a tabela do estudo “Early Treatment Diabetic Retinopathy”. A acuidade visual para perto é avaliada usando a melhor correção com óculos para distância corrigida com uma tabela de leitura logMar reduzida colocada a 40 cm sob condições de boa iluminação. O ponto de acomodação para perto (NPA) é medido usando uma régua de RAF usando a melhor correção com óculos para distância corrigida. Os pacientes são instruídos para mover o alvo para perto até que a impressão N5 se torne ligeiramente borrada, e então afastar até que fique nítida. A amplitude de acomodação é calculada como o inverso de NPA. O tamanho mesópico da pupila é medido com um pupilômetro Procyon 3.000. O tamanho fotóptico da pupila é medido usando o pupilômetro Neuroptics.

[00344] A auto-refração cicloplégica é determinada 30 minutos após 3 gotas de ciclopentolato 1% serem administradas em intervalos de 5 minutos usando um auto-refrator Canon RK- F1. A Zeiss IOL Master, uma interferometria de coerência parcial não-contato é usada para medir o comprimento ocular axial.

[00345] O resultado final primário é progressão da miopia ao longo do período de tempo do estudo. A segurança é avaliada por eventos adversos, incluindo reações alérgicas, irritação ou desenvolvimento de borramento da visão em um ou em ambos os olhos.

Exemplo 17 - Preparação de uma formulação de pomada contendo sulfato de atropina

[00346] Sulfato de atropina é misturado com o agente dispersante (por exemplo, polietilenoglicol) sob aquecimento e sonificação e essa mistura é ainda cuidadosamente misturada com uma base de pomada derretida (por exemplo, uma mistura de cera de lã, vaselina branca e parafina líquida). A mistura é colocada em um vaso de pressão, e esterilizada a 125°C por 30-45 minutos e resfriada até a temperatura ambiente. Em outra modalidade, autoclavagem é realizada sob nitrogênio. A pomada oftálmica resultante é assepticamente preenchida em recipientes pré-esterilizados (por exemplo, tubos).

Exemplo 18 - Composição de atropina-partícula penetrante no muco

[00347] Uma composição de atropina 0,01%-partícula penetrante no muco foi preparada utilizando um procedimento de moagem. Uma dispersão aquosa contendo partículas de atropina e um agente penetrante no muco que habilita MPP foi triturada com meio de trituração até que o tamanho de partícula fosse reduzido até aproximadamente 200 nm com um índice de polidispersidade menor do que 0,15 como medido por espalhamento luminoso dinâmico. Agentes adicionais como, por exemplo, conservantes, também são adicionados durante o procedimento de moagem. Subsequentemente, a composição de atropina-MPP deve ser armazenada em temperaturas entre cerca de 15°C e cerca de 25°C.

Exemplo 19 - Composição de sulfato de atropina- partícula penetrante no muco

[00348] Uma composição de sulfato de atropina 0,01%- partícula penetrante no muco foi preparada utilizando um procedimento de moagem. Uma dispersão aquosa contendo partículas de atropina e um agente penetrante no muco que habilita MPP foi triturada com meio de trituração até que o tamanho de partícula fosse reduzido até aproximadamente 200 nm com um índice de polidispersidade menor do que 0,15 como medido por espalhamento luminoso dinâmico. Agentes adicionais como, por exemplo, conservantes, também são adicionados durante o procedimento de moagem. Subsequentemente, a composição de atropina-MPP deve ser armazenada em temperaturas entre cerca de 15°C e cerca de 25°C.

[00349] De acordo com outro aspecto da divulgação, é descrita nesse relatório descritivo uma composição oftálmica que compreende de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,05% do peso de um antagonista muscarínico e água, em um pH de cerca de 3,8 até cerca de 7,5.

[00350] Em alguns casos, o antagonista muscarínico compreende atropina, sulfato de atropina, noratropina, atropina-N-óxido, tropina, ácido trópico, hioscina, escopolamina, tropicamida, ciclopentolato, pirenzepina, homatropina, ou uma combinação destes. Em alguns casos, o antagonista muscarínico é atropina. Em alguns casos, o antagonista muscarínico é sulfato de atropina.

[00351] Em alguns casos, a composição oftálmica compreende um de: pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 85%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, pelo menos cerca de 98% ou pelo menos cerca de 99% do antagonista muscarínico com base na concentração inicial após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[00352] Em alguns casos, a composição oftálmica possui um pH de um de: menos do que cerca de 7,3, menos do que cerca de 7,2, menos do que cerca de 7,1, menos do que cerca de 7, menos do que cerca de 6,8, menos do que cerca de 6,5, menos do que cerca de 6,4, menos do que cerca de 6,3, menos do que cerca de 6,2, menos do que cerca de 6,1, menos do que cerca de 6, menos do que cerca de 5,9, menos do que cerca de 5,8, menos do que cerca de 5,2, menos do que cerca de 4,8, ou menos do que cerca de 4,2 após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[00353] Em alguns casos, a composição oftálmica ainda possui uma potência de um de: pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 93%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98%, ou pelo menos 99% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

[00354] Em alguns casos, o período de tempo estendido é um de: cerca de 1 semana, cerca de 2 semanas, cerca de 3 semanas, cerca de 1 mês, cerca de 2 meses, cerca de 3 meses, cerca de 4 meses, cerca de 5 meses, cerca de 6 meses, cerca de 8 meses, cerca de 10 meses, cerca de 12 meses, cerca de 18 meses, cerca de 24 meses, cerca de 36 meses, cerca de 4 anos ou cerca de 5 anos.

[00355] Em alguns casos, a condição de armazenamento possui uma temperatura de armazenamento de um de: cerca de 25°C, cerca de 40°C ou cerca de 60°C. Em alguns casos, a condição de armazenamento possui uma temperatura de armazenamento de cerca de 2°C até cerca de 10°C ou de cerca de 16°C até cerca de 26°C. Em alguns casos, a condição de armazenamento possui uma umidade relativa de cerca de 60% ou cerca de 75%.

[00356] Em alguns casos, a composição oftálmica está na forma de uma solução aquosa. Em alguns casos, o antagonista muscarínico está presente na composição em uma concentração de um de: de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,04% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,03% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,025% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,02% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,01% do peso, de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,008% do peso ou de cerca de 0,001% do peso até cerca de 0,005% do peso.

[00357] Em alguns casos, a composição oftálmica ainda compreende um agente de ajuste da osmolaridade. Em alguns casos, o agente de ajuste da osmolaridade é cloreto de sódio.

[00358] Em alguns casos, a composição oftálmica ainda compreende um conservante. Em alguns casos, o conservante é selecionado de cloreto de benzalcônio, cetrimônio, perborato de sódio, complexo de oxicloro estabilizado, SofZia, Polyquaternium-1, clorobutanol, edetato dissódico, polihexametileno biguanida, ou combinações destes.

[00359] Em alguns casos, a composição oftálmica ainda compreende um agente-tampão. Em alguns casos, o agente- tampão é selecionado de boratos, complexos de borato-poliol, agentes de tamponamento de fosfato, agentes de tamponamento de citrato, agentes de tamponamento de acetato, agentes de tamponamento de carbonato, agentes de tamponamento orgânicos, agentes de tamponamento de aminoácido, ou combinações destes.

[00360] Em alguns casos, a composição oftálmica ainda compreende um agente de ajuste da tonicidade. Em alguns casos, o agente de ajuste da tonicidade é selecionado de cloreto de sódio, nitrato de sódio, sulfato de sódio, bissulfato de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio, cloreto de magnésio, cloreto de zinco, acetato de potássio, acetato de sódio, bicarbonato de sódio, carbonato de sódio, tiossulfato de sódio, sulfato de magnésio, hidrogenofosfato dissódico, diidrogenofosfato de sódio, diidrogenofosfato de potássio, dextrose, manitol, sorbitol, dextrose, sacarose, uréia, propilenoglicol, glicerina, ou uma combinação destes.

[00361] Em alguns casos, a composição oftálmica é armazenada em um recipiente plástico. Em alguns casos, o material do recipiente plástico compreende polietileno de baixa densidade (LDPE).

[00362] Em alguns casos, a composição oftálmica possui uma variação de concentração de antagonista muscarínico de dose para dose de um de: menos do que 50%, menos do que 40%, menos do que 30%, menos do que 20%, menos do que 10%, ou menos do que 5%. Em alguns casos, a variação de concentração de antagonista muscarínico de dose para dose se baseia em um de: 10 doses consecutivas, 8 doses consecutivas, 5 doses consecutivas, 3 doses consecutivas ou 2 doses consecutivas.

[00363] Em alguns casos, a composição oftálmica possui um pH de um de: de cerca de 3,8 até cerca de 7,5, de cerca de 4,2 até cerca de 7,5, de cerca de 4,8 até cerca de 7,3, de cerca de 5,2 até cerca de 7,2, de cerca de 5,8 até cerca de 7,1, de cerca de 6,0 até cerca de 7,0 ou de cerca de 6,2 até cerca de 6,8.

[00364] Em alguns casos, a composição oftálmica ainda compreende um agente de ajuste do pH. Em alguns casos, o agente de ajuste do pH compreende HCl, NaOH, CH3COOH ou C6H8O7.

[00365] Em alguns casos, a composição oftálmica compreende um de: menos do que 5% de D2O, menos do que 4% de D2O, menos do que 3% de D2O, menos do que 2% de D2O, menos do que 1% de D2O, menos do que 0,5% de D2O, menos do que 0,1% de D2O, ou 0% D2O. Em alguns casos, a composição oftálmica é basicamente livre de D2O.

[00366] Em alguns casos, a composição oftálmica ainda compreende um carreador farmaceuticamente aceitável.

[00367] Em alguns casos, a composição oftálmica é formulada como uma solução oftálmica para o tratamento de um distúrbio oftálmico. Em alguns casos, o distúrbio ou condição oftálmica é pré-miopia, miopia ou progressão de miopia.

[00368] Em alguns casos, a composição oftálmica não é formulada como uma formulação injetável.

[00369] Embora modalidades preferidas da presente divulgação tenham sido mostradas e descritas nesse relatório descritivo, essas modalidades são fornecidas apenas como exemplo. Várias alternativas às modalidades descritas nesse relatório descritivo são opcionalmente empregadas na prática da divulgação. Deseja-se que as reivindicações seguintes definam o escopo da divulgação e que os métodos e as estruturas dentro do escopo dessas reivindicações e seus equivalentes sejam por elas coberto.

Claims (18)

1. Composição oftálmica caracterizada por compreender de 0,001% em peso até 0,05% em peso de um antagonista muscarínico e água deuterada, em um pD de 4,2 até 7,9;em que o antagonista muscarínico é atropina ou sulfato de atropina.

2. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição oftálmica possuir um pD de um de: menos de 7,3, menos de 7,2, menos de 7,1, menos de 7, menos de 6,8, menos de 6,5, menos de 6,4, menos de 6,3, menos de 6,2, menos de 6,1, menos de 6, menos de 5,9, menos de 5,8, menos de 5,2, ou menos de 4,8 após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

3. Composição oftálmica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada por a composição oftálmica compreender um de: pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 93%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% do antagonista muscarínico, com base na concentração inicial após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

4. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada por a composição oftálmica possuir ainda uma potência de um de: pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 93%, pelo menos 95%, pelo menos 97%, pelo menos 98% ou pelo menos 99% após um período de tempo estendido sob condição de armazenamento.

5. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada por o período de tempo estendido ser um de: 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 1 mês, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses, 10 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, 36 meses, 4 anos ou 5 anos.

6. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada por a condição de armazenamento possuir uma temperatura de armazenamento de 2°C até 10°C ou de 16°C até 26°C.

7. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada por o antagonista muscarínico estar presente na composição em uma concentração de um de: 0,001% em peso até 0,03% em peso, de 0,001% em peso até 0,025% em peso, de 0,001% em peso até 0,02% em peso, de 0,001% em peso até 0,01% em peso, de 0,001% em peso até 0,008% em peso ou de 0,001% em peso até 0,005% em peso.

8. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada por a composição oftálmica compreender ainda um agente de ajuste da osmolaridade, preferencialmente cloreto de sódio; um conservante, preferencialmente selecionado de cloreto de benzalcônio, cetrimônio, perborato de sódio, complexo de oxicloro estabilizado, SofZia, poliquatérnio-1, clorobutanol, edetato dissódico, polihexametileno biguanida ou combinações dos mesmos; um agente-tampão,preferencialmente selecionados de boratos, complexos de borato-poliol, agentes tamponantes de fosfato, agentes tamponantes de citrato, agentes tamponantes de acetato, agentes tamponantes de carbonato, agentes tamponantes orgânicos, agentes tamponantes de aminoácidos ou combinações dos mesmos; um agente de ajuste da tonicidade ou uma combinação dos mesmos.

9. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada por a composição oftálmica ser essencialmente livre de procaína e benactizina ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

10. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por a composição oftálmica compreender ainda um agente de ajuste de pD selecionado de ácido hidroclorídrico deuterado (DCl), hidróxido de sódio deuterado (NaOD), ácido acético deuterado (CD3COOD) ou ácido cítrico deuterado (C6D8O7).

11. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada por a composição oftálmica compreender ainda um agente de ajuste de pH selecionado de HCl, NaOH, CH3COOH ou C6H8O7.

12. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada por a composição oftálmica compreender um de: menos de 5% de H2O, menos de 4% de H2O, menos de 3% de H2O, menos de 2% de H2O, menos de 1% de H2O, menos de 0,5% de H2O, menos de 0,1% de H2O ou 0% de H2O.

13. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada por a composição oftálmica não ser formulada como uma formulação injetável.

14. Composição oftálmica, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada por a composição oftálmica ser formulada como uma solução oftálmica para o tratamento de um distúrbio oftálmico selecionado de pré- miopia, miopia ou progressão de miopia.

15. Uso de uma composição oftálmica, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para um método para interromper o desenvolvimento de miopia ou prevenir o desenvolvimento de miopia, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz da referida composição oftálmica ao olho de um indivíduo que necessite do mesmo.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a composição oftálmica ser armazenada entre 2°C a 10°C antes do primeiro uso.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a composição oftálmica ser armazenada entre 16°C a 26°C após o primeiro uso.

18. Uso, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por o uso ser em um método para reduzir uma taxa de aumento de miopia.

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