JP2020509085A - アトロピンを含む、近視の発症を予防するまたは遅らせるための組成物および方法 - Google Patents
アトロピンを含む、近視の発症を予防するまたは遅らせるための組成物および方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2017年2月21日に出願された米国特許仮出願第62/461,723号の恩典を主張する。前述の特許仮出願の全内容は、その全体があらゆる目的のために本明細書に組み入れられる。
本出願は、非常に低濃度のアトロピンを含む組成物の投与によって近視の発症を予防するまたは遅らせる方法および近視の進行を低減させるまたは予防する方法に関する。
近視(“myopia”、あるいは“nearsightedness”または“short sightedness”としても知られる)は、目の屈折異常の一種であり、視覚像の焦点が網膜の前で結ばれ、典型的には遠くの物がぼやけて見える。近視は、特にアジア人に広くみられ、アジア諸国では70〜90%に達していることが報告されている。近視は、レンズ処方(例えば、眼鏡もしくはコンタクトレンズ)または屈折矯正手術(例えば、LASIKもしくはフェイキック眼内レンズ移植)によって矯正され得る。
本出願は、近視の発症を予防するもしくは遅らせるために近視になる前に非常に低濃度のアトロピンを含む組成物を用いること、または近視の進行を予防するもしくは低減させることに関する。
近視のコントロール(近視の進行の予防)に関するいくつかの試験は、コンタクトレンズの使用、眼鏡の使用、およびほとんどがアトロピンまたは抗ムスカリン剤の使用に関する局所点眼薬の形態の薬理作用剤の使用を含む。近視のコントロールのためのこれらの形態の治療はすべて、既に近視になっている児童の近視の進行を減速させることを目的としている。
特に記載のない限り、濃度の単位はすべて、体積に対する重量を示す。パラメータの値が、ある範囲内であると示されている場合、そのパラメータの値は下限値もしくは上限値、またはその間の任意の値であり得る。
屈折異常は、目で光が正しく曲げられず、像がぼやける病状を示す。屈折異常の主な種類としては、近視(myopia、nearsightedness)、遠視(hyperopia、farsightedness)、老眼(加齢に伴う近見視力の低下)、および乱視が挙げられる。近視は眼軸伸長と関連しており、これは眼球の伸長をもたらしかつ/または角膜のカーブがきつくなりすぎる。眼軸伸長が進行するにつれて、眼球が長くなり過ぎる場合があるか、または角膜(目の前面の透明な覆い)のカーブがきつくなりすぎ、その結果、目に入る光の焦点が正しく結ばれず、遠くの物がぼやけて見える。また、近視は角膜曲率およびレンズ度数にも依存する。近視は任意の年齢で発現し得るが、典型的には近視の発症は小学生のときに起こり、目の成長が終わるまで進行する。
一局面において、本開示により、非常に低濃度のアトロピンを含む組成物を対象に投与することによって近視の発症を予防するまたは遅らせるための方法を提供する。本発明のこの局面では、対象は、アトロピン処置の前に近視ではない、すなわち、目のSEがプラスの値または-0.5Dより小さいマイナスの値である。一部の態様では、対象は、アトロピンで処置される前に近視前症の(pre-myopic)段階にあり、+1.00D〜-0.49D、例えば0.80D〜-0.49Dまたは0.50D〜-0.40Dの範囲内のSE値を有する。
アトロピンは非選択的ムスカリン拮抗薬であり、これはゆっくり分解され、典型的には7〜14日間で消失する。現在、アトロピンは、遠近調節反射を一時的に麻痺させて瞳孔を散大させるための調節麻痺薬として使用されている。また、アトロピンは、目に関連しているいくつかの疾患、例えばブドウ膜炎および初期の弱視を処置するためにも使用され得、これまでに、中等度から強度の近視を既に有する、すなわち-2.00Dよりも高いマイナスのSE値を有する患者を処置するために使用されている。ヒトおよびマウスのどちらにおいても、アトロピンは、主に強膜の線維芽細胞内に存在する5つの型のムスカリン受容体に結合し得る。これらの強膜線維芽細胞は強膜の成長の制御を担う。
一部の態様では、本発明により、薬学的に許容される賦形剤およびアトロピンを含む薬学的組成物、ならびに近視の発症を予防するもしくは遅らせるため、または近視の進行を低減させるもしくは予防するために該組成物を投与する方法を提供する。
液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、軟膏、ペースト剤などとして製剤化された本明細書に開示のアトロピン組成物は、局所経路によって目に送達され得る。一部の場合では、アトロピン組成物は、各投与で片目に1滴ずつ適用される液剤として製剤化される。典型的には、1滴は、20μL〜100μL、例えば25μL〜60μL、例えば50μLの体積を有する。アトロピン組成物は、1日24時間の間の任意の時点で投与され得る。一部の場合では、アトロピン液剤は、患者、特に、近視前症の段階の患者において近視の発症を予防するまたは遅らせるために1日1回、2回またはそれ以上の回数でこれらの患者に投与される。一部の場合では、アトロピン液剤は、患者、特に、弱度近視を有する患者において近視の進行を低減させるまたは予防するために2日毎、3日毎または4日毎に適用される。一部の場合では、各投与が少なくとも1滴、少なくとも2滴または少なくとも3滴を目に点眼することにより行なわれ、それぞれ1滴には約20〜100マイクロリットルの液体が含まれる。
本開示により、処置される前に近視を有していない対象に対して近視の発症を予防するまたは遅らせる方法を提供する。近視の発症の予防または遅延に対するアトロピンの効果は、処置期間中のスケジューリングされた定期的な来院時に目を検査し、患者が最初に近視になるタイミング、すなわち患者のSEが約-0.5Dまたはそれより若干上に達するタイミングを調べることにより評価され得る。次いで、このタイミングを、アトロピン処置を受けずビヒクルプラセボ点眼薬を受けている対照群での近視の発症のタイミングと比較する。対照対象は、典型的には、年齢および民族的背景が、アトロピンで処置されている患者と同じかまたは非常に類似している。また、対照群の対象は、アトロピン処置の開始前の処置群個体と同等の目の健康状態を有する対象であってもよい。好ましい態様では、対照群の個体は近視前症であり、5〜9歳である。このような個体の目の健康状態は上記の方法を用いて測定され得、以下のうちの1つまたは複数を含み得る:遠見および近見logMar視力の測定、非調節麻痺下での自動屈折/自動角膜曲率測定の実施、カバーテストの実施、レンズ測定の実施、明所瞳孔直径の測定、および遠近調節力の測定。一部の態様では、対照の近視の発症のタイミングに関するデータは、既存の臨床データベース中の過去の患者の平均データである。
マウスは、マウスの目がヒトの目と非常に類似した構造および生化学的性質を有しており、以前の試験で近視のマウスモデルが確認されているため、近視の薬理学的処置を評価するためのよい前臨床モデルである。また、マウスの目は、ヒトの目のものと同様の薬理学的標的を有する。結果として、目に対して近視を誘導するための処置を受ける前にアトロピンを局所的に投与すると近視性変化の一部または全部が回避され得ることが示された。目を覆う強靭な外側結合組織である強膜の線維芽細胞内の関連するすべてのムスカリン受容体型が、マウスの目とヒトの目で類似していることが示されている。
方法:
動物:つがいのB6J(ハツカネズミ(Mus musculus))マウスをJackson Labから入手し、仔を生ませた。無処置の対照動物は6匹の群で収容したが、実験動物は21日齢から、25℃で12:12時間の光のオンとオフのスケジュールの標準的なマウスケージに個々に収容し、マウス用のペレット型飼料と水を自由に摂取させた。SingHealth動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use of Committee)(IACUC)の承認を得、この試験で行なった処置はすべて、Association of Research in Vision and Ophthalmology(ARVO)Statement for the Use of Animals in Ophthalmology and Vision Researchに準拠していた。
遅発型(delayed)FDMを群1〜4の4つのマウス群において誘導した。群1(n=6,3つのバッチ)には、毎日10μlの1%アトロピン硫酸塩の局所適用(ATG)を35日目に4週間行ない、群2(n=6,3つのバッチ)には、毎日10μlの1%アトロピン硫酸塩の局所適用(ATG)を21日目に2週間行ない、次いで、-10Dレンズを適用して近視を4週間誘導し(pATG+LIM)、群3(n=6,3つのバッチ)は-10Dレンズ単独で処置して近視を誘導し(レンズは21日目に適用し、6週間継続)、群4(n=3[どちらの目も無処置対照である],3つのバッチ)は無処置対照として使用した。すべての群において右目は実験用として使用し、左目は対側性対照として使用した。マウスにおける実験的誘導近視では、一貫して、誘導および薬物介在の両方について対側性効果を有することはみられなかった。
近視の遅延型誘導の場合のアトロピン処置は、処置しない場合に予期され得る眼軸長および屈折に対する作用の減退に有効である。近視誘導(-10Dレンズを4週間)の前にアトロピン硫酸塩を2週間投与された目は遠視性のままであった(図1B, p<0.01)。しかしながら、これは、事前のアトロピンなしでの-10Dレンズ処置と比較した場合では有意に異なっていた。さらに、これらの結果は、1%のアトロピンで処置した目と比べて遠視性が低かった。この結果は、アトロピンでの事前処置によって近視の進行が低減することを示す。
方法
動物:3週齢のC57BL/6JマウスをInVivos(シンガポール)から購入し、SingHealth Experimental Medicine Centreの動物保持施設に保持した。実験動物は、25℃で12:12時間の光のオン(325 lx)とオフ(0 lx)のスケジュールの標準的なマウスケージに個々に収容し、マウス用のペレット型飼料と水を自由に摂取させた。この試験で行なった処置はすべて、Association of Research in Vision and Ophthalmology(ARVO)Statement for the Use of Animals in Ophtalmic and Vision Researchに準拠しており、SingHealth IACUCの承認を受けた。各動物の両方の目を眼科的異常、例えば角膜混濁および前極白内障についてスクリーニングした。いかなる形態の眼科的異常を有する動物も試験から除外した(およそ10%)。
眼のバイオメトリー、例えば眼軸長(AL)および屈折の測定値を実施例2に記載のようにして測定した。測定は、レンズ誘導の直前とレンズ誘導後2週間目のそれぞれ35日目と49日目に行なった。表2参照。データを、GraphPad Prismソフトウェアバージョン7.02を用いて解析した。任意の2つの群間のALおよび屈折の変化を、対応のない独立t-検定を用いて解析した。p値<0.05の差を統計学的に有意とみなした。データは平均+/-SEMとして報告している。体重を生後22、35および49日目に記録した。薬物(アトロピンおよびビヒクル)もレンズ処置もどちらも、任意の所与の時点の体重に有害な影響は与えなかった。35日目の測定値と比べた49日目のALおよび屈折の変化をそれぞれ図3Aおよび図3Bに示す。結果(平均+/-SEM(1群あたりn=6/7)で表示)は、2週間の-15Dレンズでの誘導により、無処置群のマウスと比べて近視性の屈折のシフト(1.22D+/-0.89から-2.97D+/-0.44への変化;両側p値=0.0083)および実験用の目のALの約22%の増大(0.087mm+/-0.005から0.106mm+/-0.008;両側p値=0.0606)がもたらされたことを示す。レンズ誘導前に0.01%アトロピンを2週間局所投与することにより、ALの増大が、レンズ誘導近視の目においてビヒクルで前処置されたマウスの近視の目と比べて約15%低減した。(ALの変化の平均値が群1では0.108mm+/-0.007から群2では0.092mm+/-0.008に減少;両側p値=0.1557)。また、0.01%アトロピンでの前処置により、-15Dレンズによる強制焦点ボケに対する2週間の目の補正後、近視性から遠視性への屈折のシフトも誘導された(生後35日目〜49日目の屈折の測定値の変化は、それぞれ群1および2において-2.89D+/-0.59および-1.33D+/-0.82であった;両側p値=0.1483)。さらに、ビヒクル処置は、レンズ誘導近視モデルの眼のバイオメトリーの変化に対してなんらの影響も有しなかった(ALおよび屈折の変化の両側p値はそれぞれ0.8712および0.6341)。総合すると、これらの結果は、成長期の目を0.01%アトロピンで前処置するとマウスにおいてレンズ誘導実験的近視の発現が最小限となり得ることを示唆する。
1.治験対象母集団
1.1 登録された対象の数および性質のリスト
年齢が5〜9歳で、近視前症(SE -0.49D〜1.00D)である420名および弱度近視(SE -0.50D〜-1.50D)を有する150名の適格児童。近視前症の児童はアトロピン0.01%の点眼薬の毎日の投与またはプラセボの投与に無作為化し、弱度近視の児童はアトロピン0.01%の毎日の投与、アトロピン0.01%の隔日の投与またはプラセボの毎日の投与のいずれかに無作為化する。
募集:本目的は、試験期間において570名の適格児童を登録することである。以前、シンガポール眼科研究所は、1年間で400名の近視児童を募集することができたが、幼少で近視前症の児童の募集は、より困難であり得る。一般の人に試験について伝える際は、すべての治験担当医が、試験を説明した標準化資料(例えば、パンフレットおよび書状)を作成して使用する。
・親の書面のインフォームドコンセントおよび児童の同意が得られている
・年齢が5〜9歳
・一方の親が近視(少なくとも片方の目が<-3D)
・調節麻痺下で自動屈折により測定した時、等価球面度数が+1.00D〜-0.49D(近視前症の児童)、-0.50D〜-1.50D(弱度近視の児童)の屈折異常
・調節麻痺下または非調節麻痺下で自動屈折により測定した時、乱視が1.50D以下
・両目がlogMAR 0.2以上に矯正可能な遠見視力
・21 mmHg以下の正常眼圧
・近視以外は正常な目の健康状態
・良好な一般健康状態であり、心臓疾患または重大な呼吸器疾患の病歴なし
・治験担当医による判断で過去1年間に喘息に必要な投薬物の常用なし
・アトロピン、シクロペントレート、プロパラカインおよび塩化ベンザルコニウムに対するアレルギーなし
・視力または屈折異常に影響を及ぼす可能性がある眼病変または全身性疾患を有する児童
・局所アトロピンが禁忌である任意の目の状態
・アトロピンまたはピレンゼピンの使用歴
・両眼視機能または立体視の欠陥
・弱視、または間歇性斜視を含む顕性斜視
・プロトコルの順守を不可能にする任意の他の状態、例えば、試験の持続期間中、コンタクトレンズ装用をやめることを嫌がる
デザイン:無作為対照比較二重盲検試験
無作為化は、Singapore Clinical Research Institute(SCRI)主催のインターネットベースの手順を用いて行なう。観察結果の偏りを最小限にするため、この試験は、試験参加者にも試験結果の測定を担う治験担当医または検眼士にも、施与される処置について知らされない二重盲検の治験としてデザインする。これを行なうため、以下の工程に従う:
・同意書に署名したら、児童は適格とみなされ、処置の割り付けは明らかにされない試験番号が割り付けられる。
・最初の来院時の無作為化から30ヶ月目(近視前症の人の場合)および24ヶ月目(弱度近視の人の場合)まで使用される処置点眼薬には、誰も処置点眼薬とプラセボ点眼薬との区別ができないように予めラベリングされる。
・1日おきのアトロピン投与に無作為化された弱度近視の人の群では、アトロピンを点眼する日(奇数日または偶数日)もまた無作為化する。
・最初の来院時の無作為化から30ヶ月目(近視前症の人の場合)および24ヶ月目(弱度近視の人の場合)まで使用される点眼薬はすべて、クリニックに到着する前に事前に仕分けされ、同一のボトル内にパッケージングされるため、すべての治験担当医および試験チーム(知っている薬剤師または知っているコーディネータを除く)には処置点眼薬の種類がわからない。
・親または後見人は、児童の処置に関すること、例えばなんらかの普通でない副作用に関して、本眼科のコーディネータまたは本コーディネータ検眼士のみに助言を求めるように依頼される。
・児童は最初に、評価を行なう治験チームに会う。続いて、両目に調節麻痺剤を受けた後、試験結果の測定に関与する治験担当医または委託された検眼士に会う。
・この治験担当医または委託された検眼士は、施与される処置の手がかりを与える可能性があるいかなる測定も行なわない。
近視前症-
・群1(年齢が5〜6歳の対象)-治験番号は1001から始まる。
・群2(年齢が7〜9歳の対象)-治験番号は2001から始まる。
弱度近視-
・群3(年齢が5〜6歳の対象)-治験番号は3001から始まる。
・群4(年齢が7〜9歳の対象)-治験番号は4001から始まる。
最初の/募集の際の来院時、試験の目的およびデザインが親と児童に説明される。児童の親と児童は権利と責任に関するカウンセリングを受け、書面のインフォームドコンセントを得る。病歴(目または全身性のいかなる公知の既存の疾患も除外するため)、薬物アレルギー歴(点眼薬に対して起こり得るアレルギーを除外するため)、および親の近視歴を得る。遠見および近見logMar視力の評価、非調節麻痺下での自動屈折/オートケラメトリー、カバーテスト、明所瞳孔の大きさの測定、遠近調節力ならびに眼圧測定によって、児童を眼病変についてスクリーニングする。現在使用中のメガネをかけての視力が>0.2であった場合、最良矯正遠見logMar VAの評価とともに非調節麻痺下での自覚的屈折を行なう。
最初の/募集の際の来院時、病歴(目または全身性のいかなる公知の既存の疾患も除外するため)、薬物アレルギー歴(点眼薬に対して起こり得るアレルギーを除外するため)、および親の近視歴を得る。
最初の18ヶ月目または36ヶ月間、親は、環境性のリスクファクター(精密作業および屋外活動)ならびに家族性のリスクファクター(親および兄弟姉妹の屈折状態)への曝露を含む近視リスクファクター評価の問診票に記入する。
レンズ測定計を使用し、現在使用中のメガネ処方(該当する場合)を評価する。
視力は、検眼士が遠見および近見logMAR VA表を用いて検査する。
眼位の有無を、検眼士が、カバーアンカバーテストを用いて遠見および近見の両方についてベースライン時および6ヶ月目の来院時に評価する。
自動屈折および自動角膜曲率測定は、各来院時に卓上型自動屈折計Canon RKを用いて試験される。各目について5回の屈折異常の測定が行なわれる。
最良矯正視力(BCVA)が得られるレンズの組合せを用いた視力検査。
瞳孔の大きさは、卓上型自動屈折計Canon RKを用いて明所条件下で(80ルクスで)測定される。
遠近調節力は、RAF則(rule)を用いて測定される。
眼圧は、非接触眼圧計または接触式眼圧計、例えばI-care装置のいずれかで測定される。
スケジューリングされた各試験来院時、調節麻痺が、1滴のプロパラカイン0.5%の後、5分あけて投与される3滴のシクロペントレート1%を用いて行なわれる。最後の1滴を投与した後、30分で完全な調節麻痺が起こると仮定する。
屈折異常は、ベースライン時およびその後の追跡来院に調節麻痺下での自動屈折により、Canon RK自動屈折計を用いて測定される。調節麻痺下での自動屈折は、信頼性、妥当性および客観性があり、したがって経時的な測定の標準化が可能であるため、屈折異常の尺度として選択した。
細隙灯顕微鏡検査は、眼科医または訓練を受けた委託された検眼士が行なう。目の表面、虹彩およびレンズの健常性が評価される。
後極の眼底写真をベースライン時および年1回の各来院時に得る。視神経、斑および網膜の健常性を、訓練を受けた検眼士がスクリーニング時に評価し、すべての写真を試験チームの眼科医が精査する。
非接触部分干渉分光法を用いて眼軸長が測定される。これは、視軸に沿って角膜頂と網膜色素上皮間の長さを測定するZeiss IOLマスターを使用し、分解能が12umおよび精度が5umの赤色固定ビームを用いて行なわれる。各来院時、各目に対して5回の測定が行なわれる。眼軸長の測定値は、最大値と最小値間の最大偏差が0.05mm以下である場合、5つの値の平均を基にする。同時に記録される他の測定値としては、前房深度および角膜のカーブが挙げられる。
ベースライン来院
初回/スクリーニング検査(本コーディネータ検眼士または本試験検眼士による)が、選択された児童に対して、以下:
・レンズ測定(該当する場合)
・遠見および近見logMar VAの提示(該当する場合はメガネをかけて)
・遠見および近見のカバーテスト
・非調節麻痺下での自動屈折および自動角膜曲率測定
・非調節麻痺下での自覚的屈折(遠見logMar VA>0.2が提示された場合)および最良矯正遠見VAの記録
・明所瞳孔直径
・遠近調節力
・眼圧測定
を用いて行なわれる。
児童がなお、試験の組み入れ/除外基準を満たし得るようであれば、
・麻酔薬および調節麻痺点眼薬の投与
・調節麻痺下での自動屈折および自動角膜曲率測定
・調節麻痺下での自覚的屈折および調節麻痺下での最良矯正遠見logMar VA
・細隙灯顕微鏡検査
・眼底撮影
・IOLマスター
無作為化したら、本試験の検眼士またはコーディネータは、児童に割り振られた点眼薬を計量して投薬し、親/後見人および児童に対して点眼薬の使用に関する情報を口頭ならびに書面で示す。
6ヶ月間の日誌記録がすべての対象の親/後見人に提供される。親および児童は、点眼薬を投与した日のボックスにチェックを入れるよう求められる。
処置
本クリニックのコーディネータは
・病歴を更新する、例えば、点眼薬に伴うなんらかの副作用または問題の精査
・コンプライアンスを精査する、例えば、親/後見人が児童に施された処置の種類を承知している場合は質問する
・過去の来院時に支給した日記および点眼薬の使用済みボトルを回収し、計量する
・リスクファクターの問診をする?Pg 14.治験来院および処置の表のpg 13に列挙
・病歴を更新する(本クリニックのコーディネータによって行なわれない場合)
・遠見および近見logMar VAを測定する(該当する場合はメガネをかけて)
・レンズ測定を行なう(該当する場合)
・カバーテストを行なう(6ヶ月目の来院時)
・遠近調節力を測定する(6、12および24ヶ月目来院時)
・明所瞳孔直径を測定する(6、12および24ヶ月目来院時)
・眼圧測定を行なう(6、12および24ヶ月目来院時)
・表面麻酔剤および調節麻痺剤を投与する
・調節麻痺下での自動屈折および自動角膜曲率測定を行なう
・調節麻痺下で自覚的屈折を行なう
・調節麻痺下での最良矯正logMAR遠見視力を測定する
・細隙灯顕微鏡検査を行なう(年1回の来院時)
・眼底撮影像を得る(年1回の来院時)
・IOLマスターによりバイオメトリーを得る
・すべてのフォームを完全性および正確性について精査する
・児童に学校への書簡および必要であればメガネの処方を渡す
・児童の点眼薬を補充する(近視前症の人の場合30ヶ月目の来院時以外および弱度近視の人場合24ヶ月目の来院時以外)
・スケジューリングされた次の来院の予約をする
36ヶ月目の来院/来院終了
本クリニックのコーディネータは
・病歴を更新する
・リスクファクターの問診をする
・病歴を更新する(本クリニックのコーディネータによって行なわれない場合)
・遠見および近見logMar VAを測定する(該当する場合はメガネをかけて)
・レンズ測定を行なう(該当する場合)
・明所瞳孔直径を測定する
・遠近調節力を測定する
・表面麻酔剤および調節麻痺剤を投与する
・調節麻痺下での自動屈折および自動角膜曲率測定を行なう
・調節麻痺下で自覚的屈折を行なう
・調節麻痺下での最良矯正logMAR遠見視力を測定する
・細隙灯顕微鏡検査を行なう
・眼底撮影像を得る
・IOLマスターによりバイオメトリーを得る
・すべてのフォームを完全性および正確性について精査する
・児童に学校への書簡および必要であればメガネの処方を渡す
2.3.1.中断基準
早期中止ルール
近視前症児童:
有効性の証拠があるか、もしくは有効性が欠如しているか、または有効性の充分な証拠があり、試験を継続することが非倫理的となる場合、早期中止が考慮され得る。
低濃度薬物レジメンで非劣性証拠がある場合、早期中止が考慮され得る。
ベースライン来院から30ヶ月目の来院までの治験薬は:
0.01%アトロピン
・有効成分:アトロピン硫酸塩0.01%
・ビヒクル:ヒドロキシプロピルメチルセルロース1%
・保存料:塩化ベンザルコニウム1:10000
プラセボ
・有効成分:なし
・ビヒクル:ヒドロキシプロピルメチルセルロース1%
・保存料:塩化ベンザルコニウム1:10000
として製剤化される。
試験薬物は無色透明の滅菌液剤である。この液剤を5ml容のプラスチック点眼器ボトル内に供給する。試験薬物は、活性成分:アトロピン硫酸塩0.01%w/vを、保存料:塩化ベンザルコニウム0.01%w/vとともに備えている。プラセボは、活性成分なしで、保存料:塩化ベンザルコニウム0.01%w/vを備えている。アトロピン0.01%の添付文書(product insert)を付属書類3に添付している。
試験薬物は、活性成分:アトロピン硫酸塩0.01%w/vを、保存料:塩化ベンザルコニウム0.01%w/vとともに備えている。プラセボは、活性成分なしで、保存料:塩化ベンザルコニウム0.01%w/vを備えている。この液剤を5ml容のプラスチック点眼器ボトル内に供給する。試験薬物は30℃未満で保存される。
4.1 試験薬物製剤
治験薬の組成
治験薬は製剤化される:
0.01%アトロピン
・有効成分:アトロピン硫酸塩0.01%
・ビヒクル:ヒドロキシプロピルメチルセルロース1%
・保存料:塩化ベンザルコニウム1:10000
プラセボ
・有効成分:なし
・ビヒクル:ヒドロキシプロピルメチルセルロース1%
・保存料:塩化ベンザルコニウム1:10000
近視前症の人の群:1滴を両目に毎晩点眼する。
弱度近視の人の群:「奇数夜」とラベリングされた1滴を奇数暦日に両目に点眼し、「偶数夜」とラベリングされた1滴を偶数暦日に両目に点眼する。
対象は、試験の持続期間中はコンタクトレンズの装用ならびに他の近視処置を控える。
対象が上気道感染/発熱を有した場合は、試験薬物を中止し、有害事象が解消したときに再開することがあり得る。
なんらかの眼の炎症、感染または損傷がある場合は、有害事象が解消されるまで試験薬物を中止する。
各対象に対する無作為化介在が示された封印済みの救急(emergency)用封筒がPIに渡され、シンガポール眼科研究所の保護されたキャビネットに保管される。この封印コードが開封されるのは、救急医療に介在の内容確認が必要とされる場合のみでなければならないという指示は、この封筒を利用できる指定されたスタッフに明確に説明されなければならない。ある特定の対象に対する封印コードが明らかになった場合、PIは、このコードが明らかになった理由を記録し、記入された(completed)この封筒を直ちにSCRIにスキャンしなければならない。続いて、オリジナルのフォームがSCRIプロジェクトコーディネータに渡されなければならない。
5.1 定義
有害事象(AE)は、医薬品が投与された患者または臨床試験対象の任意の不都合な医学的出来事であり、必ずしも本処置と因果関係を有するものでない。
データは、訓練を受けた委託されたチームの眼科医、検眼士、看護師およびコーディネータによって収集される。
7.1 サンプルサイズの決定
近視前症群の試験参加者の場合:
発生率の推定:SCORMの2校のデータでは3年間で43%の近視発生率が示された(Saw et al, IOVS 2005)。SCORMにおけるほぼ線形の等価球面度数の変化(Wong et al., IOVS 2010)に基づくと、2.5年間の発生率は43%の2.5/3、すなわち約35%と推定される。これは、ターゲット年齢層(5〜9歳)がSCORM(7〜9歳)より若年であり、弱年齢の方が発生率が高いため、介在なしの発生率の控え目な推定(過小評価)のはずである。
各児童の両目で得られる相関:ATOM2データでは、同じ児童の両目のSE間の相関により高度のデザイン効果(1.74)が示された(Chia et al.Opht 2011)。したがって、各児童の両目の解析は、各児童の無作為に選択した片方の目の解析よりわずかに情報提供性があるにすぎない。サンプルサイズの計画の目的のため、本発明者らは、各児童の片方の目だけで情報提供性の価値があると控え目に仮定した。
統計解析はすべて、治療企図の原則に基づいていた。
Claims (44)
- 対象の目に、0.025%未満のアトロピンを含む組成物を投与する工程を含む、近視の発症を予防するまたは遅らせるための方法。
- アトロピンがアトロピン塩の形態で存在している、請求項1記載の方法。
- アトロピン塩がアトロピン硫酸塩またはアトロピン酢酸塩である、請求項2記載の方法。
- 組成物が約0.01%のアトロピンを含む、請求項1記載の方法。
- 組成物が約0.001%〜0.0249%のアトロピンを含む、請求項1記載の方法。
- 組成物が約0.001%、0.002%、0.003%、0.004%、0.005%、0.006%、0.007%、0.008%、0.009%、0.01%、0.011%、0.012%、0.013%、0.014%、0.015%、0.016%、0.017%、0.018%、0.019%、0.02%、0.021%、0.022%、0.023%、0.024%、0.0245%または0.0249%のアトロピンを含む、請求項1記載の方法。
- 組成物が1日おきで、または毎日少なくとも1回、または毎日少なくとも2回投与される、請求項1記載の方法。
- 各投与が少なくとも1滴、少なくとも2滴または少なくとも3滴を目に点眼することにより行なわれ、それぞれ1滴には約20〜100マイクロリットルの液体が含まれている、請求項1記載の方法。
- 投与が、少なくとも6ヶ月間、1年間、2年間、3年間、4年間、5年間、6年間、7年間、10年間またはそれ以上の期間、継続される、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 組成物が、少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤が、塩化ベンザルコニウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される、請求項1記載の方法。
- 塩化ベンザルコニウムが組成物中に約0.01%の濃度で存在している、請求項11記載の方法。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースが組成物中に約1%の濃度で存在している、請求項11記載の方法。
- 組成物に保存料が含まれていない、請求項1記載の方法。
- 対象が少なくとも5歳である、請求項1記載の方法。
- 前記目の等価球面度数(SE)が、組成物の投与前に+1.00D〜-0.49Dの範囲内である、請求項1記載の方法。
- SEが、調節麻痺の適用後に自動屈折計によって測定される、請求項16記載の方法。
- 対象が、組成物の投与前に、調節麻痺下または非調節麻痺下での自動屈折により測定された時に、乱視を有していないかまたは1.50D以下の乱視を有する、請求項1記載の方法。
- 組成物の投与期間中、目の瞳孔が散大しないかまたは0 2 mm以下の散大を有する、請求項1記載の方法。
- 前記目が、遠近調節の低下を有さないか、または9D以下の遠近調節低下を有する、請求項1記載の方法。
- 対象の少なくとも一方の親が近視である、前記請求項のいずれか一項記載の方法。
- 近視の発症を6ヶ月超、12ヶ月、18ヶ月、2年、3年、5年、6年、8年またはそれ以上遅らせる、請求項1記載の方法。
- 対象の目に、0.025%未満のアトロピンを含む組成物を投与する工程を含む、近視の進行を低減させるまたは予防するための方法であって、該組成物が2日毎に1回、3日毎に1回または4日毎に1回を超えない頻度で投与される、方法。
- 各投与が少なくとも1滴、少なくとも2滴または少なくとも3滴を目に点眼することにより行なわれ、それぞれ1滴には約20〜100マイクロリットルの液体が含まれている、請求項23記載の方法。
- 前記目のSEが、組成物の投与前に-1.50Dより小さい、請求項23記載の方法。
- 前記目のSEが、組成物の投与前に-0.50D〜-1.50Dの範囲内である、請求項25記載の方法。
- 対象が少なくとも5歳である、請求項23記載の方法。
- 対象が5〜9歳である、請求項23記載の方法。
- アトロピンがアトロピン硫酸塩の形態で存在している、請求項23記載の方法。
- 組成物が約0.001%〜0.0249%のアトロピンを含む、請求項23記載の方法。
- 組成物が約0.001%、約0.002%、約0.003%、約0.004%、約0.005%、約0.006%、約0.007%、約0.008%、約0.009%、約0.01%、約0.011%、約0.012%、約0.013%、約0.014%、約0.015%、約0.016%、約0.017%、約0.018%、約0.019%、約0.02%、約0.021%、約0.022%、約0.023%、約0.024%、約0.0245%または約0.0249%のアトロピンを含む、請求項23記載の方法。
- 組成物が、少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項23記載の方法。
- 少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤が、塩化ベンザルコニウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択される、請求項32記載の方法。
- 塩化ベンザルコニウムが組成物中に存在しており、かつ約0.01%の濃度である、請求項33記載の方法。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースが組成物中に約1%の濃度で存在している、請求項33記載の方法。
- 組成物の投与開始後の2年の期間中におけるSEの平均変化が、対照と比べて少なくとも20%低減する、請求項23記載の方法。
- 組成物の投与期間中、目の瞳孔が散大しないかまたは02 mm以下の散大を有する、請求項23記載の方法。
- 前記目が、遠近調節の低下を有さないか、または9D以下の遠近調節低下を有する、請求項23記載の方法。
- 近視進行の開始を予防するまたは遅らせる方法における使用のための組成物であって、0.025%未満のアトロピンを含む、組成物。
- 約0.01%のアトロピンを含む、請求項39記載の使用のための組成物。
- 0.001%〜0.0249%のアトロピンを含む、請求項39記載の使用のための組成物。
- -1.50Dより小さいSEを有する対象において近視の進行を低減させるまたは予防する方法における使用のための組成物であって、0.025%未満のアトロピンを含み、2日毎に1回を超えない頻度で投与される、組成物。
- 少なくとも1種類の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項39または42記載の使用のための組成物。
- 保存料が含まれていない、請求項39記載の使用のための組成物。
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