KR20200007769A - 아트로핀을 포함하는 근시의 발병을 방지 또는 지연하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

Abstract

0.025% 미만의 아트로핀을 포함하는 조성물의 사용을 통해 전-근시 환자들에서 근시의 발병을 방지하거나 지연시키는 방법 및 저도 근시를 갖는 환자에서 근시의 진행을 감소시키거나 방지하는 방법이 개시된다.

Description

아트로핀을 포함하는 근시의 발병을 방지 또는 지연하기 위한 조성물 및 방법

관련 출원

본 출원은 2017년 2월 21일자로 출원된 미국 가출원 번호 제62/461,723의 이점을 주장한다. 상기 가출원의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본원 전체에 포함된다.

기술 분야

본 출원은 매우 낮은 농도의 아트로핀을 포함하는 조성물의 투여에 의해 근시의 발병을 방지하거나 지연하는 방법들 및 근시의 진행을 감소하거나 방지하는 방법들에 관한 것이다.

근거리시력(Nearsightedness) 또는 근접시력(short sightedness)으로도 알려진 근시(Myopia)는 눈의 굴절이상의 한 유형으로, 시각 이미지가 망막 앞에 초점이 맞춰져 일반적으로 멀리 떨어져 있는 물체의 시야가 흐려지는 결과를 초래한다. 근시는 특히 아시아인들 사이에서 널리 퍼져 있으며 아시아 국가들에서 70-90%만큼 높은 것으로 보고 되어 왔다. 근시는 처방 렌즈(예를 들어, 안경 또는 콘텍트 렌즈) 또는 굴절 수술(예를 들어, 라식(LASIK) 또는 안구 내 렌즈 이식)에 의해 교정될 수 있다.

근시가 심한 환자는 퇴행성 망막 변화와 같은 시력 위협 장애들이 생길 위험이 더 높으며, 이러한 퇴행성 망막 변화는 말초 격자 변화, 눈물 및 박리, 근시성의 맥락막 혈관신생, 근시성의 황반 갈림증 및 천공, 후극포도종, 근시성의 황반변성, 백내장의 조기 발병(30~40대), 개방우각녹내장, 유두주위위축 및 시신경유두 기울임 및 오목과 같다. 이러한 장애들은 적절히 치료하지 않으면 이후 생애에서 시각의 손실을 초래할 수 있다. 조기에 근시가 발병한 어린이는 결국 고도 근시가 발생할 가능성이 더 높다. 싱가포르, 중국, 인도 및 말레이시아 성인 연구들에서 나온 최근 싱가포르 기반의 논문 풀링 데이터는 근시, 특히 포도종 및 맥락망막 위축의 병리학적 증상은 축의 길이, 근시성 굴절 및 연령의 진행과 함께 악화되는 것을 보여주었다(Chang et al(2013)). 어린 시절에 환자의 근시 발달 및 진행을 조절하여 최종적인 근시가 조절하지 않은 것 보다 더 낮도록(예를 들어 -10.00D 보다는 -5.00D로)하는 것은 환자의 삶에 큰 유익한 영향을 미칠 것이다.

개요

본 출원은 근시가 발생하기 전에 근시의 발병을 예방하거나 지연시키기 위해, 또는 근시의 진행을 방지하거나 감소하기 위해 매우 낮은 농도의 아트로핀을 포함하는 조성물을 사용하는 것에 관한 것이다.

일 측면에서, 본 개시는 0.025% 미만의 아트로핀을 포함하는 조성물을 대상자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는 근시의 발명을 방지하거나 지연하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 상기 아트로핀은 아트로핀 설페이트의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 조성물은 약 0.01%의 아트로핀을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 0.001% 내지 0.0249%의 아트로핀을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01 %, 0.011%, 0.012%, 0.013%, 0.014%, 0.015%, 0.016%, 0.017%, 0.018%, 0.019%, 0.02%, 0.021%, 0.022%, 0.023%, 0.024%, 0.0245% 또는 0.0249%의 아트로핀을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 대상자는 4 내지 21세이다. 일부 구체예에서, 상기 대상자는 5 내지 9세이다. 일부 구체예에서, 상기 대상자는 전-근시(pre-myopia)를 갖는다.

일부 구체예에서, 상기 조성물은 이틀에 한번, 또는 적어도 하루에 한번, 또는 적어도 하루에 두번 투여된다. 일부 구체예에서, 각각의 투여는 눈에 적어도 한 방울, 적어도 두 방울 또는 적어도 세 방울 주입함으로 수행되고, 상기 각각의 방울은 약 20 내지 100 마이크로리터의 액체이다. 일부 구체예에서, 상기 투여는 적어도 6 개월, 1 년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6 년, 7 년, 10년 또는 그 보다 긴 기간 동안 지속된다.

일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제는 벤잘코늄 클로라이드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 이루어진 군에서 선택된다. 일부 구체예에서, 벤잘코늄 클로라이드는 약 0.01%의 농도로 상기 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 약 1%의 농도로 상기 조성물에 존재한다. 일부 구체예에서, 보존 첨가제는 상기 조성물에 존재하지 않는다.

일부 구체예에서, 상기 눈의 구면대응치(Spherical Equivalent, SE)는 조성물의 투여 전 +1.00D 내지 -0.49D의 범위 내이다. 일부 구체예에서, 상기 구면 대응치(SE)는 조절마비제(cylcoplegia)의 투여 후 자동굴절검사기로 측정된다.

일부 구체예에서, 상기 대상자는 난시를 갖지 않거나 상기 조성물의 투여 전 조절마비(cycloplegic) 또는 비-조절마비(non-cycloplegic) 자동굴절검사에 의해 측정된 1.50D 이하의 난시를 갖는다.

일부 구체예에서, 상기 눈의 동공은 투여 기간 동안 확장되지 않거나 2 mm 이하, 예를 들어 1.9mm 이하, 1.8mm 이하, 1.7mm 이하, 1.5mm 이하, 1.49mm 이하의 확장을 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 눈은 임상적으로 유의미한 원근 조절의 손실을 갖지 않거나 10D 이하, 예를 들어 9D 이하, 8.5D 이하, 8.8D 이하 또는 8D 이하의 원근 조절의 손실을 경험한다. 일부 구체예에서, 상기 눈은 원근 조절의 손실로 인한 근접시력의 임상적으로 유의미한 손실을 갖지 않는다.

일부 구체예에서, 상기 근시의 발병은, 6 개월 초과, 12 개월 초과, 18 개월 초과, 2년 초과, 3년 초과, 5년 초과, 6년 초과, 8년 초과 또는 그 보다 긴 기간 동안 지연된다.

다른 측면에서, 본 개시는 0.025% 미만의 아트로핀을 포함하는 조성물을 대상자의 눈에 투여하는 단계를 포함하고, 상기 조성물은 2일에 1회, 3일에 1회 또는 4일에 1회 보다 더 자주 투여되지 않는, 근시의 진행을 감소하거나 방지하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 각각의 투여는 눈에 적어도 한 방울, 적어도 두 방울 또는 적어도 세 방울을 적하함으로 수행되고, 상기 각각의 방울은 약 20 내지 100 마이크로리터의 액체이다. 일부 구체예에서, 상기 눈의 구면대응치(SE)는 상기 조성물의 투여 전 -1.50D 미만이다. 일부 구체예에서, 상기 눈의 구면대응치(SE)는 상기 조성물의 투여전 -0.50D 내지 -1.50D의 범위 내이다. 일부 구체예에서, 상기 대상자는 4 내지 21세이다. 일부 구체예에서, 상기 대상자는 5 내지 9세이다. 일부 구체예에서, 상기 아트로핀은 아트로핀 설페이트의 형태로 존재한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 0.001% 내지 0.0249%의 아트로핀, 예를 들어 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01 %, 약 0.011%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.014%, 약 0.015%, 약 0.016%, 약 0.017%, 약 0.018%, 약 0.019%, 약 0.02%, 약 0.021%, 약 0.022%, 약 0.023%, 약 0.024%, 약 0.0245% 또는 약 0.0249%의 아트로핀을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제는 벤잘코늄 클로라이드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 보존 첨가제는 상기 조성물에 존재하지 않는다.

일부 구체예에서, 상기 조성물의 투여 시작 후 2년 동안의 구면대응치(SE)의 평균 변화가 대조군과 비교하여 적어도 20% 감소된다. 일부 구체예에서, 환자, 예를 들어, 전-근시(pre-myopia)를 갖는 환자를 치료하는 것은 치료의 시작으로부터 2주, 1개월, 2개월, 6개월, 1년, 2년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 굴절의 변화를 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40% 또는 적어도 50%, 예를 들어, 적어도 53% 감소시킨다. 일부 구체예에서, 환자, 예를 들어, 전-근시(pre-myopia)를 갖는 환자를 치료하는 것은 치료의 시작으로부터 1주, 2주, 1개월, 2개월, 6개월, 1년, 2년 또는 그 이상의 기간에 걸쳐 축의 길이의 증가를 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물로 환자, 예를 들어, 전-근시를 갖는 환자를 치료하는 것은 굴절의 변화를 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%, 예를 들어, 적어도 53% 감소시킬 수 있다.

일부 구체예에서, 본원에 개시된 아트로핀 조성물의 투여는 굴절의 변화(즉, 근시성 굴절이상 이동(myopic refractive error shift))를 대조군과 비교하여 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 적어도 50%, 또는 적어도 53% 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물로 환자, 예를 들어, 전-근시(pre-myopia)를 갖는 환자를 치료하는 것은, 대조군과 비교하여 근시의 발병 후 근시 진행률 또는 근시성 이동률을 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 40%, 적어도 50%, 또는 적어도 53% 감소시킨다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물로 환자를 치료하는 것은 치료 개시로부터 근시의 발병까지의 기간의 길이를 대조군과 비교하여 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 적어도 50%, 또는 적어도 53% 증가시킨다.

일부 구체예에서, 상기 눈의 동공은 조성물의 투여 기간 동안 확장되지 않거나 1.9mm 이하, 1.8mm 이하, 1.7mm 이하, 1.5mm 이하, 1.49mm 이하의 확장을 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 눈은 원근 조절의 손실을 갖지 않거나 10D 이하, 예를 들어, 9D 이하, 8.5D 이하, 8.8D 이하 또는 8D 이하의 원근 조절의 손실을 갖는다.

또한 본 개시에서는 근시 진행의 시작을 방지하거나 지연하기 위한 조성물의 제조에서 아트로핀의 용도가 개시되며, 상기 조성물은 0.025% 미만의 아트로핀을 포함한다.

또한 본 개시에서는 -1.50D 미만의 구면대응치(SE)를 갖는 대상자에 근시 진행을 감소하거나 방지하기 위한 조성물의 제조에서 아트로핀의 용도가 개시되며, 상기 조성물은 0.025% 미만의 아트로핀을 포함하고, 상기 조성물은 2일에 1회 보다 더 자주 투여되지 않는다.

또한 본원에서는 근시 진행의 시작을 방지하거나 지연하는 방법에 사용하기 위한 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 0.025% 미만의 아트로핀을 포함한다. 일부 구체예에서 상기 조성물은 0.001% 내지 0.0249%의 아트로핀을 포함한다.

또한 본원에서는 대상자에 근시 진행을 감소하거나 방지하는 방법에 사용하기 위한 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 0.025% 미만의 아트로핀을 포함하고, 상기 조성물은 2일에 1회 보다 더 자주 투여되지 않는다. 일부 구체예에서, 상기 대상자는 -1.50D 미만의 구면대응치(SE)를 갖는다. 일부 구체예에서, 상기 대상자는 -0.50D 미만의 구면대응치(SE)를 갖는다.

도 1A 및 1B는 각각 축 신장 및 굴절이상에 대한 아트로핀 치료의 효과를 나타낸다.
도 2는 ATOM3의 연구 설계를 나타내는 흐름도의 개략도이다.
도 3A-3B는 C57BL/6J 마우스에서 렌즈-유발 근시의 안구 생체측정 대한 0.01% 아트로핀으로의 사전 치료 효과를 나타낸다.

근시 조절(근시의 진행 방지)에 대한 여러 연구들은 콘택트 렌즈, 안경 및 주로 아트로핀 이나 항 무스카린제의 사용과 관련된 국소 안약 형태의 약리학적 제제의 사용을 포함한다. 모든 이러한 형태의 근시 조절 치료는 이미 근시가 된 아이들의 근시 진행을 늦추는 것을 목표로 한다.

이전의 근시의 치료에서의 아트로핀 연구(Atropine in the Treatment Of Myopia study, ATOM) 실험 ATOM1 및 ATOM2 는, 연구 모집 전 이미 적어도 -2.00D의 구면대응치(SE)를 갖는 근시였고 근시가 진행 중 이였던 6-12세 사이의 어린 아이들을 대상으로 하였다. 적어도 하루에 한번 투여될 때 아트로핀의 다양한 농도들이 이러한 근시 아이들에서 진행을 방지하거나 감소하는 데 효과적인 것으로 나타났다. 예를 들어, WO 2012/161655를 참조하라.

그러나, 근시가 발생하기 전에 매우 낮은 농도의 아트로핀을 사용하여 근시의 발병을 방지할 수 있는 가능성을 평가하기 위한 임상실험은 현재까지 수행되지 않았다. 근시의 진행에 있어서 매우 낮은 농도의 아트로핀을 포함하는 조성물을 이틀에 한 번 보다 더 빈번하지 않게 사용하는 효과를 평가하기 위한 연구는 수행되지 않았다.

본 출원은 근시가 발생하기 전에 근시의 발병을 방지 또는 지연하기 위해 매우 낮은 농도의 아트로핀을 포함하는 조성물을 사용하는 것과 환자에게 이미 저도 근시가 발생한 이후에 근시의 진행을 감소하기 위해 상기 조성물을 이틀에 한 번 보다 더 빈번하지 않게 사용하는 것에 관한 것이다.

정의

달리 언급되지 않는 한, 모든 농도 단위는 부피에 대한 중량을 지칭한다. 파라미터의 값이 범위 내에 있다고 하는 경우 파라미터의 값은 하한, 또는 상한, 또는 그 사이의 어느 값이 될 수 있다.

달리 언급되지 않는 한, 언어가 SE값이 음의 기준 값 보다 크거나 높다고 지칭할 때마다, SE 값은 음의 값이고 그 절대값이 음의 기준 값의 절대값보다 큰 것을 의미한다. 예를 들어, -0.5D 보다 큰 SE 값은 -1.0D 일 수 있다.

달리 언급되지 않는 한, 언어가 표현 “A+/-B”를 지칭할 때마다, A는 평균을 지칭하고 B는 표준 편차(standard deviation, SD)를 지칭한다. 예를 들어, 0.74+/-0.75mm의 확장은 표준편차(SD)가 0.75인 0.74mm의 평균 확장을 지칭한다.

값과 함께 사용될 때 용어 “약”은 값에 상당히 가까운 임의의 값, 즉 값의 ± 10% 범위 내의 임의의 값을 의미한다. 특히, 값 그 자체를 포함한다. 예를 들어, 0.009%의 값과 0.011%의 값 모두는 “약 0.01%”로 간주된다.

용어 “근시(myopia)”는 SE값이 -0.5D 보다 큰(예를 들어, -1.0D, -2.0D) 적어도 하나의 눈을 갖는 환자의 상태를 지칭한다. 문맥에 따라, “근시”는 또한 SE 값이 -0.5D 보다 높은 눈의 상태를 지칭한다.

용어 “전-근시(pre-myopia)”는 -0.49D 내지 1.00D 범위 내의 SE 값을 가진 적어도 하나의 눈을 갖는 환자의 상태를 지칭한다. 문맥에 따라, 근시는 SE값이 -0.49D 내지 1.00D 범위 내인 눈의 상태를 지칭할 수도 있다.

용어 “저도 근시(low myopia)”는 -0.50D 내지 -1.50D 범위 내의 SE값을 가진 적어도 하나의 눈을 갖는 환자의 상태를 지칭한다. 문맥에 따라, “저도 근시”는 SE값이 -0.50D 내지 -1.50D 범위 내인 눈의 상태를 지칭할 수도 있다.

용어 “고도 근시(high myopia)”는 -5.0D 보다 큰 SE값을 가진 적어도 하나의 눈을 갖는 사람을 지칭한다. 문맥에 따라, “고도 근시”는 SE값이 -5.0D 보다 큰 눈의 상태를 지칭할 수도 있다.

용어 “방울(drop)”은 부피의 측정 단위를 지칭하며, 이는 점적기 또는 드립 챔버(drip chamber)에서 눈으로 한 방울로 분배되는 양과 같다. 일반적으로 한 방울에는 20 - 100마이크로리터의 액체가 들어 있다. 일부의 경우, 한 방울에는 30 마이크로리터 내지 70 마이크로리터, 예를 들어 약 50 마이크로리터의 액체가 들어 있다.

본 개시에서 상호 교화적으로 사용되는 용어 “환자” 또는 용어 “대상자”는 근시의 상황과 관계없이 임의의 개인을 지칭한다. 일부 구체예에서, 환자는 5 내지 12세, 예를 들어 5 내지 9세의 아이이다. 일부 구체예에서, 환자는 전-근시가 있는 5 내지 9세의 아이이다.

용어 “아트로핀 조성물”은 아트로핀 또는 아트로핀 염, 예를 들어, 아트로핀 설페이트 또는 아트로핀 아세테이트를 포함하는 조성물을 지칭한다. 이와 같이 아트로핀이 염 형태, 예를 들어, 아트로핀 설페이트 형태로 존재하는 경우, 아트로핀의 농도는 아트로핀 조성물에서 아트로핀 염의 부피 농도에 대한 중량을 지칭한다.

본원에서 사용된 용어 “단위 투여량 요법(unit dosage regimen)”은 인간 대상자에 대한 단일의 투여량으로 물리적으로 별개인 적합한 단위들을 지칭하며, 각 단위는 원하는 치료 효과를 초래하기에 충분한 양으로 계산된 화합물들 또는 화합물(예를 들어, 본원에 설명된 것과 같은 아트로핀)의 소정의 양을 함유한다. 일부 경우에서, 상기 화합물, 예를 들어 아트로핀은 약학적으로 허용되는 희석제, 담체 또는 비히클(vehicle)에 관련하여 각 단위에 존재한다. 일부 경우에서, 각 단위는 보존제를 함유하지 않는다.

근시

굴절이상은 눈이 빛을 올바르게 구부리지 않아 상(image)가 흐려지는 상태를 지칭한다. 굴절이상의 주요 유형들은 근시(myopia 또는 nearsightedness), 원시(presbyopia 또는 farsightedness), 노안(연령에 따른 근접 시력 상실) 및 난시를 포함한다. 근시는 축 신장과 관련이 있으며, 이는 길어진 안구 및/또는 너무 휘어진 각막을 야기한다. 축 신장이 진행됨에 따라, 안구가 너무 길어지거나 각막(눈의 투명한 전면 덮개)이 너무 휘어지게 되고 그 결과 눈에 들어오는 빛이 정확하게 초점을 맞추지 못하며 멀리있는 물체가 흐릿해 보인다. 근시는 또한 각막 곡률 및 렌즈력에 의존한다. 근시는 어느 연령에서나 발생할 수 있지만, 일반적으로 근시의 발병은 초등학교 시기 동안 일어나며 눈의 성장이 완료될 때까지 진행된다.

근시는 보통 안과 병원에서 구면대응치(SE)를 사용하여 평가된다. 본 구면대응치는 디옵트리의 단일 숫자로, 구면원주렌즈의 최소 착각원과 초점이 일치하는 구면력으로 정의 될 수 있다. 구면대응치(SE)는 눈의 구와 원기둥의 값에 기초하여 결정되며, 일반적으로 구 값과 원기둥 값의 절반의 합으로 표현된다. 따라서 구면대응치는 굴절력에 관한 여러 소스의 데이터를 나타내는 편리한 임상 방법이다. 근시가 진행됨에 따라 굴절력은 음의 값(굴절이상이 발생)으로 변하고, 축 길이가 증가하며, 구면대응치(SE)의 절대값은 중가한다(SE는 더 음의 값으로 변함). 근시는 눈에 본질적으로 내생적인 정시화의 정상적인 과정의 실패의 결과로 발생한다. 눈의 초점 거리와 축 길이 사이에 불일치가 있으며, 후자는 렌즈와 각막의 굴절력에 비해 너무 길다. 그래서 근시가 진행됨에 따라 원시로부터 근시로의 굴절력 이동이 있다. 동물 연구들에서, 근시는 일반적으로 디옵터에서의 이러한 굴절력(즉, 굴절이상)을 측정하고 또한 축 길이 신장을 측정함으로써 평가된다. 디옵터는 주어진 렌즈의 초점 거리(미터 단위)의 역수와 같은 굴절력의 단위이다. 안과에서의 구면대응치와 같이 동물 연구들을 위한 디옵터에서 굴절이상 변화가 기록되었다.

근시 환자는 구면대응치("SE")가 -0.5D 또는 그 보다 높은, 예를 들어 -2.0D 또는 그 보다 높은 적어도 하나의 눈을 갖는다. 절대 SE 값이 높을수록 근시의 정도가 높다. 근시를 갖지 않는 환자는 일반적으로 양의 SE 값 또는 -0.5D 보다 더 적은 음의 SE 값을 갖는다.

환자

일 측면에서, 본 개시는 매우 낮은 농도의 아트로핀을 포함하는 조성물을 대상자에게 투여함으로 근시의 발병을 방지하거나 지연시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 측면에서, 상기 대상자는 아트로핀 치료 전에 근시가 아니며, 즉 눈의 구면대응치(SE)가 양의 값 또는 -0.5D 보다 적은 음의 값이다. 일부 구체예에서, 상기 대상자는 아트로핀으로 치료되기 전에 전-근시 단계에 있고 +1.00D 내지 -0.49D, 예를 들어 0.80D 내지 -0.49D 또는 0.50D 내지 -0.40D의 범위 내에 있는 SE 값을 갖는다.

다른 측면에서, 본 개시는 매우 낮은 농도의 아트로핀을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 대상자에서 근시의 진행을 감소시키거나 방지하는 방법을 제공하며, 상기 조성물은 환자에게 2일에 1회 보다 더 자주 투여되지 않는다. 일부 경우에서, 상기 대상자는 저도 근시, 즉 -0.5D 보다 높고 -1.50D 보다 낮은 음의 SE 값을 갖는다.

본원에 개시된 아트로핀 치료로부터 이익을 얻을 수 있는 환자는 어느 연령대든 될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 환자는 적어도 5세 이다. 바람직한 구체예에서, 상기 환자는 5 내지 17, 예를 들어, 5 내지 12, 5 내지 9세의 범위 내에 있는 연령의 아이이다. 일부 경우에서, 상기 환자는 5 내지 6세 또는 7 내지 9 세의 범위 내에 있는 연령이다. 일부 경우에서, 상기 환자는 심장 또는 심각한 호흡기 질환의 내력을 갖지 않는다. 일부 경우에서, 상기 환자는 log Mar 시력 차트에 의해 결정된 양쪽 눈에서 logMAR0.2 이상으로 교정 가능한 거리 시력을 갖는다. 일부 경우에서, 상기 대상자는 안압측정법(tonometry)에 의해 결정되는 21mmHg 이하의 정상 안압을 갖는다. 일부 경우에서, 상기 대상자는 적어도 하나의 근시인 부모를 갖는다. 일부 경우에서, 상기 환자는 근시 또는 전-근시 외에 정상적인 안구 건강을 갖는다.

환자의 안구 건강을 결정하는데 사용할 수 있는 방법은 잘 알려져 있다. 비제한적인 예시적인 방법은 세극등 검사(slit lamp examination), 안저촬영(fundus photography), 안구내 렌즈(intraocular lens, IOL) 마스터 생체측정 및/또는 조절마비(cycloplegic) 자동굴절검사(autorefraction)/ 자동각막곡률측정(autokeratometry)을 포함한다. 일부 경우에서, SE값을 결정함으로 근시의 정도를 평가하는 것을 포함하여, 환자의 안구 건강을 측정하기 위해 앞서 언급된 방법들 중 2개, 3개 또는 모두가 수행된다.

아트로핀

아트로핀은 비선택적 무스카린 길항제로, 천천히 분해되며 일반적으로 7 내지 14일후에 사라진다. 현재 아트로핀은 동공을 확장시키기 위해 원근조절 반사를 일시적으로 마비시키기 위한 조절마비제로 사용된다. 아트로핀은 또한 포도막염 및 조기 약시와 같이 눈과 관련된 많은 질병을 치료하는데 사용될 수 있으며, 이미 중간 정도 내지 고도 근시, 즉 -2.00D 보다 높은 음의 SE 값을 갖는 환자를 치료하기 위해 사용되어 왔다. 사람 및 마우스(mouse) 모두에서, 아트로핀은 공막의 섬유아세포에 주로 존재하는 5가지 유형의 무스카린 수용체와 결합할 수 있다. 이러한 공막 섬유아세포는 공막 성장을 조절하는 역할을 한다.

본 개시 전체에서 용어 “원근조절(accommodation)”과 상호 교환적으로 사용되는 “원근조절 폭(accommodation amplitude)”은 가까운 물체에 초점을 맞추는 눈의 능력을 지칭한다. 아트로핀은 동공 확장 및 원근조절 폭의 감소와 같은 국소 부작용뿐만 아니라 전신 부작용을 일으킬 수 있다. 동공 크기의 증가는 눈에 들어오는 빛의 양의 기하급수적인 증가를 초래할 수 있고 눈부심과 광선 공포증을 일으킬 수 있다. 눈에 들어가는 과도한 양의 자외선은 백내장 또는 황반변성의 위함을 증가시킬 수 있다. 원근조절 폭의 감소는 근접 시력을 감소시킬 수 있고 이로 인해 영향을 받은 아이들은 가까운 물체를 읽거나 보기 위해 이중 초점 또는 프로그레시브(progressive) 안경이 필요하다.

본 개시는 매우 낮은 농도의 아트로핀을 포함하는 조성물을 눈에 투여함으로써 근시의 발병을 방지하거나 지연하는 방법을 제공한다. 또한 저농도의 아트로핀을 낮은 빈도, 즉 2일에 1회 보다 더 낮은 빈도로 투여함으로써 근시의 진행을 감소시키거나 방지하는 방법도 제공된다. 상기 조성물은 일반적으로 0.025% 미만의 아트로핀, 예를 들어, 약 0.001% 내지 약 0.0249%의 아트로핀, 약 0.005% 내지 약 0.002%, 약 0.008% 내지 약 0.015%, 예를 들어, 약 0.009% 내지 약 0.012%의 아트로핀을 포함한다. 특정 구체예에서, 상기 조성물은 약 0.01%의 아트로핀을 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01 %, 약 0.011%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.014%, 약 0.015%, 약 0.016%, 약 0.017%, 약 0.018%, 약 0.019%, 약 0.02%, 약 0.021%, 약 0.022%, 약 0.023%, 약 0.024%, 약 0.0245% 또는 약 0.0249%의 아트로핀을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물 내의 아트로핀은 염, 예를 들어 아트로핀 설페이트로 존재한다.

일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물로 환자를 치료하는 것은 근시의 발병을, 대조군과 비교하여, 1 개월 초과, 3개월 초과, 4개월 초과, 5개월 초과, 6개월 초과, 12개월 초과, 18개월 초과, 2년 초과, 3년 초과, 5년 초과, 6년 초과 또는 8년이 초과되는 동안 지연시킬 수 있다. 본 개시의 목적상 대조군은 본원에 개시된 아트로핀 조성물로 치료되지 않은 개인들을 지칭한다. 바람직한 구체예에서, 대조군의 개인들은 본원에 개시된 조성물로 치료된 개인들과 동일한 연령대 및 동일한 전근시 또는 근시 단계에 있다.

일부 구체예에서, 본 환자, 예를 들어, 전-근시를 갖는 환자를 본원에 개시된 조성물로 치료하는 것은, 본 치료의 시작으로부터 1주 내지 8년, 예를 들어, 1개월 내지 5년, 4개월 내지 4년, 6개월 내지 3년 또는 1년 내지 2년의 기간에 걸쳐, 축 길이(각막의 중심으로부터 상이 망막에서 가장 선명한 곳까지의 축 길이)의 증가를 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 감소시킬 수 있다.

일부 구체예에서, 본 환자, 예를 들어, 전-근시를 갖는 환자를 본원에 개시된 조성물로 치료하는 것은 굴절 변화(즉, 근시성 굴절이상 이동)를 대조군과 비교하여 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50% 또는 적어도 53% 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 본 환자, 예를 들어, 전-근시를 갖는 환자를 본원에 개시된 조성물로 치료하는 것은 대조군과 비교하여 근시의 발병 후 근시 진행률 또는 근시성 이동률을 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 40%, 적어도 50%, 또는 적어도 53% 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 본원에 개시된 조성물로 본 환자를 치료하는 것은 치료 개시로부터 근시의 발병까지의 기간의 길이를 대조군과 비교하여 적어도 10%, 예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 또는 적어도 40%, 적어도 50%, 또는 적어도 53% 증가시킬 수 있다.

약학조성물

일부 구체예에서, 본 발명은 약학적으로 허용되는 첨가제와 아트로핀을 포함하는 약학조성물 및 근시의 발병을 방지 또는 지연시키거나 근시의 진행을 감소 또는 방지하기 위한 상기 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.

약학적으로 허용되는 본 첨가제는 탄수화물 또는 단백질 충전제를 포함하며, 이에 제한되지는 않지만 락토스(lactose), 수크로스(sucrose), 만니톨(mannitol) 또는 솔비톨(sorbitol)을 포함하는 당; 옥수수, 밀, 쌀, 감자 또는 다른 식물들로부터의 전분; 메틸 셀룰로스(methyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose) 또는 소듐 카복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose)와 같은 셀룰로스; 아라빅(arabic) 및 트래거캔스(tragacanth)를 포함하는 검(gum); 및 젤라틴 및 콜라겐 같은 단백질을 포함한다. 원하는 경우, 가교 폴리비닐 피롤리돈(cross-linked polyvinyl pyrrolidone), 한천, 알긴산 또는 이의 염, 예컨대 알긴산나트륨과 같은 붕해제 또는 가용화제가 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride)를 0.005% 내지 0.02% 범위 내의 농도로, 예를 들어, 약 0.01%로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 하이드록시프로필 메틸세룰로스를 0.5% 내지 2% 범위 내의 농도로, 예를 들어, 약 1%로 포함한다. 일부 구체예에서, 상기 약학적으로 허용되는 첨가제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 벤잘코늄 클로라이드 모두를 포함한다.

일부 구체예에서, 본 아트로핀 조성물은 눈 투여를 위해 액체 형태로 제조된다. 조제 및 투여 기술에 대한 세부사항은 과학 및 특허 문헌에 잘 기재되어 있으며, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 최신판, Maack Publishing Co, Easton PA ("Remington's")을 참조한다.

액체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀젼, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 눈 투여에 적합한 용액은 유효 성분을 물에 용해시키고 원하는 대로 적합한 착색제, 안정제, 완충제, 분산제, 가용화제, 보존제 및/또는 시커닝 에이전트를 첨가함으로써 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 용액은 곱게 나눠진 아트로핀을, 천연 또는 합성 검, 수지, 메틸셀룰로스, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈, 검 트래거캔스 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤제, 예컨데, 자연적으로 발생하는 인지질(예: 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알코올과 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 헵타데카에틸렌 옥시세탄올), 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노-올레에이트) 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물(예: 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레에이트)과 같은 점성 물질과 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다. 본 수성 현탁액은 또한 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 벤잘코늄 클로라이드와 같은 하나 이상의 보존제를 함유할 수 있다.

본 약학조성물은 단위 투여량 요법으로 포장될 수 있다. 이것은 투여 오류 및 오염을 감소시킬 수 있다. 일부 구체예에서, 본 약학조성물은 단위 투여량 섭생에서 보존제가 없는 조성물이다.

또한, 사용 직전에 눈 투여를 위한 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 희석제, 바인더, 보존제, 정제 붕해제 또는 캡슐화 물질로 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.

본 개시의 약학제는 염으로서 제공될 수 있으며 황산, 염산, 아세트산, 젖산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 많은 산과 함께 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수용성 또는 다른 양성자성 용매에 더 잘 용해되는 경향이 있다. 다른 경우에서, 본 제제는 4.5 내지 5.5의 pH 범위에서 1mM-50mM 히스티딘, 0.1%-2% 수크로스, 2%-7% 만니톨에서 동결 건조된 분말일 수 있으며, 상기 동결 건조된 분말은 사용 전에 완충제와 결합된다.

본 약학 제제는 바람직하게는 단위 투여량 형태이다. 이러한 형태에서, 상기 제제는 유효 성분인 아트로핀의 적절한 양을 함유하는 단위 투여량으로 세분된다. 본 단위 투여량 형태는 포장된 제제, 제제가 분리된 양으로 함유된 패키지, 예컨데 패킷화된 정제, 캡슐 및 분말, 또는 점적기, 바이알 또는 앰플 내의 용액일 수 있다.

투여

본원에 개시된 아트로핀 조성물은 용액, 현택액, 에멀젼, 겔, 연고, 페이스트 등으로 조제된 국소의 경로를 통해 눈으로 전달될 수 있다. 일부 경우에서, 본 아트로핀 조성물은 각 투여를 위해 눈마다 한 방울씩 적용될 용액으로 조제된다. 일반적으로 한 방울은 20 μL 내지 100 μL 사이의, 예를 들어, 25 μL 내지 60 μL, 예를 들어, 50 μL의 부피를 갖는다. 본 아트로핀 조성물은 하루 24시간 동안 언제든지 투여될 수 있다. 일부 경우에서, 본 아트로핀 용액은 환자들의 근시의 발병을 방지 또는 지연하기 위해 하루에 1회, 2회 또는 그 보다 많이 이 환자들에게 투여되며, 특히 상기 환자들은 전-근시 단계에 있다. 일부 경우에서, 본 아트로핀 용액은 환자의 근시의 진행을 감소시키거나 방지하기 위해 2일마다, 3일마다 또는 4일마다 적용되며, 특히 상기 환자는 저도 근시를 갖는다. 일부 경우에서, 각각의 투여는 적어도 한 방울, 적어도 두 방울 또는 적어도 3방울을 눈에 적하함으로 수행되고, 상기 각각의 방울은 약 20 내지 100 마이크로리터의 액체를 함유한다.

환자, 예를 들어, 전-근시 또는 저도 근시를 갖는 아이를 치료하기 위해 아트로핀으로 치료하는 기간은 대상자의 상태의 심각도와 아트로핀에 대한 대상자의 반응에 따라 달라질 수 있다. 통상적으로, 본원에 개시된 매우 낮은 농도, 예를 들어, 약 0.01%의 아트로핀을 포함하는 조성물은 임상적으로 유의미한 부작용을 일으키지 않고 매우 장기간 동안 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 아트로핀으로의 치료는 5년, 6년, 8년, 10년 또는 보다 길게 지속될 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 조성물은 약 4주 내지 10년, 보다 통상적으로는 약 6 주 내지 약 5년, 가장 통상적으로는 약 1년 내지 2년의 기간동안 투여될 수 있다. 또한 적절한 투여 기간은 약 6개월 내지 약 1년, 18개월 내지 2년, 9 내지 16 개월, 16 내지 24 개월, 16 내지 32 개월, 24 내지 32 개월, 24 내지 48 개월, 32 내지 48 개월, 32 내지 52 개월, 48 내지 52 개월, 48 내지 64 개월, 52 내지 64 개월, 52 내지 72 개월, 64 내지 72개월, 64 내지 80개월, 72 내지 80개월, 72 내지 88개월, 80 내지 88개월, 80 내지 96개월, 88 내지 96개월 및 96 내지 104개월을 포함한다. 적절한 투여 기간은 또한 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 48, 및 50 개월을 포함한다. 일반적으로 본 아트로핀 조성물 투여는 임상적으로 유의미한 상태의 개선이 관찰될때까지 계속되어야 한다.

일부 구체예에서, 아트로핀 조성물의 투여는 연속적이지 않으며, 하나 이상의 기간 동안 중단된 후 투여가 재개되는 하나 이상의 기간이 뒤따를 수 있다. 투여가 중단되는 적절한 기간은 5 내지 9개월, 5 내지 16개월, 9 내지 16개월, 16 내지 24개월, 16 내지 32개월, 24 내지 32개월, 24 내지 48개월, 32 내지 48개월, 32 내지 52개월, 48 내지 52개월, 48 내지 64개월, 52 내지 64개월, 52 내지 72개월, 64 내지 72개월, 64 내지 80개월, 72 내지 80개월, 72 내지 88개월, 80 내지 88개월, 80 내지 96개월, 88 내지 96개월 및 96 내지 100개월을 포함한다. 또한 투여가 중단되는 적절한 기간은 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 24, 25, 30, 32, 35, 40, 45, 48 50, 52, 55, 60, 64, 65, 68, 70, 72, 75, 80, 85, 88 90, 95, 96 및 100개월을 포함한다.

본원에 개시된 아트로핀 조성물은 근시의 발병 또는 진행을 방지하는데 유용한 것으로 알려진 다른 활성제 또는 단독으로는 효과적이지 않지만 아트로핀의 효능에 기여할 수 있는 보조제와 조합하여 사용될 수 있다.

아트로핀 조성물은 병 또는 점적기와 같은 적절한 용기에 담겨지고 표시된 상태의 치료를 위해 라벨이 부착될 수 있다. 본 아트로핀 조성물의 투여를 위해 이러한 라벨은, 예를 들어, 투여 방법, 투여 빈도 및 투여량에 관한 설명을 포함할 것이다.

본 아트로핀 조성물은 또한 유효 성분인 아트로핀의 적절한 양을 함유하는 단위 투여량으로 제조될 수 있다. 본 단위 투여량 요법은 포장된 제제, 제제가 분리된 양으로 함유된 패키지, 예컨데 패킷화된 정제, 캡슐 및 분말, 또는 점적기, 바이알 또는 앰플 내의 용액일 수 있다.

아트로핀의 효과 분석

본 개시는 치료 전 근시를 갖지 않는 대상자들에게 근시의 발병을 방지 또는 지연시키는 방법을 제공한다. 아트로핀의 근시의 발병을 방지 또는 지연시키는 효과는 치료 중 정기적이고 예정된 방문 동안 눈을 검사하고, 환자가 처음 근시가 되는 시기, 즉, 환자의 SE가 -0.5D 또는 그 약간 위에 도달하는 시기를 결정함으로써 평가될 수 있다. 그 후, 상기 시기는 아트로핀 치료를 받지 않았지만 비히클 플라시보 안약을 받는 대조군에서의 근시의 발병 시기와 비교된다. 본 대조 대상자는 일반적으로 아트로핀으로 치료된 환자와 동일하거나 매우 유사한 연령 및 민족적 배경을 갖는다. 본 대조군의 대상자는 아트로핀 치료를 시작하기 전에 치료군의 개인들과 비슷한 안구 건강 상태를 가질 수 있다. 바람직한 구체예에서, 상기 대조군으로부터의 개인들은 전-근시이고 5 내지 9세이다. 이러한 개인들의 안구 건강은 상기 방법들을 사용하여 결정될 수 있으며 상기 방법들은 원거리 및 근거리 로그마(logMar) 시력 측정, 비-조절마비 자동굴절검사/자동각막곡률측정 수행, 커버 테스트 수행, 렌즈측정 수행, 광순응 동공 직경 측정 및 원근조절의 폭 측정 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 대조군의 근시의 발병 시기와 관련된 데이터는 기존 임상 데이터베이스에서의 평균 과거 환자 데이터이다.

치료를 위해 선택된 환자들은 치료의 시작시 및 치료 동안 및/또는 치료 후 주기적인 검사 중 안구 건강에 대해 모니터링 된다. 일부 구체예에서, 상기 환자들은 치료 기간 동안 및/또는 후, 예를 들어 4, 5, 6, 7 또는 8개월마다 모니터링 된다. 일부 경우에서, 치료시작 후 6번째, 12번째, 18 번째, 24번째 및 30번째 달의 근시의 정도를 포함하는 안구 건강에 대해 환자를 검사한다. SE를 결정하는데 사용될 수 있는 파라미터들도 각 방문시 기록되고 이 후 SE 값이 결정된다.

전-근시 대상자들, 예를 들어 어떤 치료도 받지 않은 5 내지 9세 사이의 아이들은 일반적으로 6 내지 12개월 이내에 근시가 발생한다. 본원에 개시된 조성물로 환자를 치료하는 것은 근시의 발병을 방지하거나 지연시킬 수 있다. 일반적으로, 본 조성물은 0.025% 미만의 아트로핀, 예를 들어, 약 0.001% 내지 0.0249%의 아트로핀을 포함한다. 특정 구체예에서, 본 조성물은 약 0.01%의 아트로핀을 포함한다. 일부 구체예에서, 본 조성물은 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01 %, 약 0.011%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.014%, 약 0.015%, 약 0.016%, 약 0.017%, 약 0.018%, 약 0.019%, 약 0.02%, 약 0.021%, 약 0.022%, 약 0.023%, 약 0.024%, 약 0.0245% 또는 약 0.0249%의 아트로핀을 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물 중 아트로핀은 염, 예를 들어 아트로핀 설페이트로 존재한다. 일부 경우에서, 환자는 전-근시를 갖는 것으로 진단된 후 2년 후, 3년 후까지 근시가 발생하지 않는다. 일부 경우에서, 근시의 발병은 대조군과 비교하여 6개월 초과, 12개월 초과, 18개월 초과, 2년 초과, 3년 초과, 5년 초과, 6년 초과, 8년 초과 또는 그 보다 긴 기간 동안 지연된다.

본 개시는 또한 상기 개시된 아트로핀 조성물을 사용하여 근시의 진행을 감소시키거나 방지하는 방법을 제공한다. 일부 경우에서, 이 환자들은 이미 저도 근시를 갖는 것으로 진단되었다. 본 조성물의 근시의 발병을 방지하거나 지연시키는 효과를 평가하는 것과 같이, 아트로핀 치료 기간 전, 동안 및/또는 후에 주기적으로 환자를 모니터링 함으로써 근시의 진행을 방지하거나 지연시키는 효과 또한 평가될 수 있다. 이러한 검사 동안 안구 건강 파라미터가 얻어지며, SE 값이 결정되고 동일한 기간 동안 대조군의 SE와 비교된다. 일부 경우에서, 매우 낮은 농도의 아트로핀을 포함하는 본 조성물로 치료하는 동안 및 후에 SE의 변화가 관찰되지 않으며, 이는 본 아트로핀 치료가 근시의 진행을 방지하는 것을 나타낸다. 일부 경우에서, 근시가 여전히 진행되고 음의 SE 값이 계속 증가하지만, 이러한 증가는 대조군의 SE값 증가에 비해 더 적으며, 이는 근시의 진행이 감소됨을 나타낸다. 일부 구체예에서, 일정 기간에 걸친 아트로핀 치료는 동일한 기간 동안의 대조군과 비교하여 SE의 평균 변화를 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 80% 감소시킬 수 있다. 일부 경우에는, 상기 기간은 6 개월, 1년, 2년, 3년, 5년 또는 6년 또는 그 보다 긴 기간이다.

본원에 개시된 조성물은 매우 낮은 농도의 아트로핀, 예를 들어, 0.025% 미만, 예를 들어, 0.01%의 아트로핀을 포함하고 동공 확장 및/또는 원근조절 손실과 같은 현저한 부작용을 일으키지 않는다. 본 치료와 관련된 동공 확장은 종종 2mm 이하, 예를 들어, 1.9mm 이하, 1.8 mm 이하, 1.7 mm 이하, 1.5 mm 이하 또는 1.49 mm이하 이다. 일반적으로 상기 개시된 조성물로 치료된 환자들은 0.74+/-0.75mm의 동공 확장을 경험할 수 있다. 또한 일반적으로 본 치료와 관련된 원근조절의 손실은 최소 10D 이하, 예를 들어, 9D 이하, 8.5D 이하, 8.8D 이하 또는 8D 이하이다. 일반적으로, 상기 개시된 조성물로 치료된 환자들은 4.6+/-4.2D의 원근조절 손실을 경험할 수 있다.

실시예

하기의 실시예들은 단지 예시를 위한 것이며 청구된 발명의 제한으로 해석되어서는 안된다. 당업자가 이용할 수 있는 다양한 대안 기술 및 절차가 있으며, 이는 유사하게 의도된 발명을 성공적으로 수행할 수 있게 한다.

실시예 1. 마우스에 형태 박탈성 근시 도입

마우스(mouse)의 눈은 인간의 눈과 매우 유사한 구조 및 생리를 가지기 때문에 마우스는 근시에 대한 약학적 치료를 평가하기에 좋은 전임상 모델이며, 이전의 연구들은 근시의 마우스 모델을 확인해 왔다. 마우스의 눈은 또한 인간의 눈과 유사한 약학적 목표를 갖는다. 본 결과는 근시를 유도하는 절차를 경험하기 전 눈에 국소적으로 제공된 아트로핀이 근시 변화의 일부 또는 전부를 방지할 수 있음을 보여주었다. 눈의 단단한 외부 결합 조직 코팅인 공막의 섬유아세포에 관련된 모든 무스카린 수용체 유형은 마우스 눈과 인간의 눈에서 비슷하다는 것이 밝혀졌다.

일반적으로, 마우스의 형태 박탈성 근시(form deprivation myopia, FDM)는 6주 동안 마우스의 눈 위에 -10D 렌즈를 부착함으로써 안정적으로 만들 수 있다. 이것은 마우스의 눈의 축 길이와 굴절이상의 증가를 야기한다. 이 절차에서, 상기 눈은 -10D 렌즈를 눈 위에 놓기 전에 1 내지 14일 동안 하루에 한번씩 아트로핀으로 치료된다. 초기 실험 그룹(n=8/그룹)은 a) 렌즈 배치 없이 21일째 시작되며 4주 동안 지속되는 아트로핀 치료; b) 2주의 아트로핀 치료 후 35일차에 -10D 렌즈 배치 및 렌즈 처리를 4주 동안 지속; c) 1주의 아트로핀 치료 후 35일차에 -10D 렌즈 배치 및 렌즈 처리를 4주 동안 지속; d) 사전 아트로핀 치료 없이 35일차에 -10D 렌즈 배치 및 4주 동안 지속; e) 렌즈 또는 아트로핀 없이 통제를 포함할 것이다.

실험적 처리가 시작된 후, 마우스들은 이전에 공개된 절차를 사용하여 축 길이 및 굴절이상 변화에 대해 2주 마다 모니터링 될 것이다. 굴절 및 생체 측정은 2주마다 수행될 것이다. 축 길이는 생체 내 광학 저 코히어런스 간섭계(OLCI-AcMaster)로 측정된다. 굴절은 자동 편심 광굴절기(automated eccentric photorefractor)로 측정된다. 본 방법의 세부사항은 이전에 설명되었다(Barathi VA & Beuerman RW, 2011; Barathi et al 2013).

실시예 2. 마우스 모델에서 형태 박탈성 근시를 유도하기 전 아트로핀 안약의 효과

방법:

동물: 사육 쌍 B6J(Mus musculus) 마우스를 Jackson Lab으로부터 입수하여 자손을 생산하였다. 나이브 대조군 동물은 6개의 그룹으로 수용되는 반면, 실험 동물은 생후 21일 후에 12:12시간으로 빛이 점등 및 소등되는 스케줄을 따르며 25℃인 표준 마우스 케이지에 자유롭게 이용할 수 있는 마우스 펠릿 및 물과 함께 개별적으로 수용되었다. 싱헬스(SingHealth) 동물실험윤리위원회(Institutional Animal Care and Use of Committee, IACUC)에서 승인을 받았으며 이 연구에서 수행된 모든 절차는 안과학 및 시력 연구에서의 동물 사용에 대한 시력안과학연구협회(Association of Research in Vision and Ophthalmology, ARVO) 성명서를 준수했다.

뮤린(murine) 근시 모델: -10D 콘텍트 렌즈(회색 색조의 PMMA 콘택트 렌즈, 8.5 mm 직경, 8 mm 베이스 커브, 굴절률: 1.43, 축 두께: 0.5 mm)를 21일차에 벨크로의 고리에 접착시킨 후 눈 주위의 피부에 미리 봉합된 벨크로의 일치되는 부분에 부착함으로 오른쪽 눈 위에 놓았다. 안경 렌즈를 매일 희미한 빛으로 닦았으며 왼쪽 눈은 덮여지지 않고 대조군의 역할을 하였다. 모든 광학 기기는 생후 63일에 제거되었다.

치료 프로토콜

지연된 FDM은 4개의 마우스 그룹(그룹 1-4)에서 유도되었다. 그룹 1(n=6, 3무리)은 35일차에 4주 동안 아트로핀 설페이트(ATG)의 1% 국소적 적용을 매일 10 μl씩 받았고, 그룹 2(n=6, 3무리)은 21일차에 2주 동안 아트로핀 설페이트(ATG)의 1% 국소적 적용을 매일 10 μl씩 받은 후 -10D 렌즈를 적용해 근시(pATG+LIM)를 4주 동안 유도 했으며, 그룹 3(n=6, 3무리)은 -10D 렌즈를 단독으로 처리하여 근시를 유도하였고(렌즈를 21일차에 적용하였고 6주 동안 지속), 그룹 4(n=3 [두 눈 모두는 나이브 대조군], 3 무리)은 나이브 대조군으로 사용되었다. 오른쪽 눈은 실험용으로 사용되었고 왼쪽 눈은 모든 그룹에서 반대쪽 대조군으로 사용되었다. 마우스에서 실험적으로 근시를 유발하는 어떤 것도 일관되게 유도 및 약물 개입에 대한 반대쪽 효과를 가지고 있는 것으로 밝혀지지 않았다.

안구 생체측정 평가: 굴절 및 생체측정은 연구가 끝날 때까지매주 기록되었다. 축 길이는 축 길이는 생체 내 광학 저 코히어런스 간섭계(OLCI-AcMaster)로 측정되었다. 굴절은 자동 편심 광굴절기로 측정되었다. 본 방법의 세부사항은 이전에 설명되었다(Barathi VA et al., 2013; Barathi VA & Beuerman RW, 2011).

통계 분석: 통계 분석은 SPPS 소프트웨어(Version11.0, Chicago, 145 USA)를 사용하여 수행되었다. 본 결과는 평균 ± 표준오차(SEM)로 표현되었다. 렌즈-유도된 눈에 대한 모든 값은 쌍표본 t-검정을 사용하여 동일한 그룹내의 동료 눈의 값과 통계적으로 비교되었다. 평균 안구간 차이는 실험군과 정상군 사이의 독립 표본 t-검정에 사용되었다. 그룹 간 통계 분석은 일원 분산 분석(ANOVA)에 의해 수행되었으며, P < 0.05 에서 통계적 유의성이 고려되었다.

결과:

근시의 유도를 지연시키는 아트로핀 치료는, 아트로핀 치료를 하지 않으면 예상되는 축 길이 및 굴절에 대한 효과를 감소시키는데 효과적이다. 근시의 유도(4주 동안 -10D 렌즈) 전 2주 동안 아트로핀 설페이트를 받은 눈은 원시로 남아 있었다(도 1B, p<0.01). 그러나 이는 사전 아트로핀이 없는 -10D 렌즈 처리와 비교할 때 현저한 차이이다. 또한 이러한 결과는 1%의 아트로핀 처리된 눈과 비교하여 더 낮은 원시이다. 이 결과는 아트로핀 전치료가 근시의 진행을 감소시킨다는 것을 나타낸다.

축 신장을 감소시킨 아트로핀 치료: 35일 동안의 안경 렌즈 유도는 반대측 대조군의 눈과 비교할 때 통계적으로 유의미한 축 신장을 초래하였다(도 1A, p<0.01, n=18).

유도된 근시의 방지로서 1%의 농도로의 아트로핀의 일일 적용(그룹 2)은 안경-렌즈로 유도된 근시에 의한 축 길이의 신장의 대부분을 차단하지만(도 1A, p<0.01, n=18), 1%의 아트로핀을 받은 눈의 일일 적용과 비교하여 축 신장 속도에는 현저한 영향을 미치지 않았다(p = 0.114). 나이브 대조군 및 반대쪽 대조군의 눈 생체 측정은 유의미한 차이가 없다.

아트로핀 치료에 의한 굴절이상 변화: -10D 렌즈만 착용한 눈은, 유도의 6주 후 굴절을 원시에서 근시로 이동시켰다(도 1B, p<0.01, n=18 반대쪽 대조군과 비교하여). 근시를 유도(4주 동안 -10 D렌즈를 착용)하기 전 2주 동안 아트로핀 설페이트를 받은 눈은 원시였으며(도 1B, p<0.01), -10D 렌즈 처리와 비교할 때 유의미한 차이가 있다. 그러나, 이것은 1%의 아트로핀 처리된 눈과 비교하여 더 낮은 원시였다. 이 결과는 아트로핀 방지 치료가 근시의 진행을 감소시킨다는 것을 나타낸다.

나이브 대조군의 눈과 비교하여 반대쪽 대조군의 눈에서 유의미한 차이가 없다.

실시예 3. 마우스 모델에서 0.01% 아트로핀의 효과

방법

동물: 3주령의 C57BL/6J 마우스를 싱가포르의 인비보스(InVivos)에서 구입하고 싱헬스 실험 의학 센터(SingHealth Experimental Medicine Centre)의 동물 보관소에 보관하였다. 실험 동물은 12:12시간으로 빛이 점등(325 lx) 및 소등(0 lx)되는 스케줄을 따르며 25℃인 표준 마우스 케이지에 자유롭게 이용할 수 있는 마우스 펠릿 및 물과 함께 개별적으로 수용되었다. 이 연구에서 수행된 모든 절차는 안과학 및 시력 연구에서의 동물 사용에 대한 시력안과학연구협회(Association of Research in Vision and Ophthalmology, ARVO) 성명서를 준수했으며, 싱헬스(SingHealth) IACUC에 의해 승인되었다. 각 동물의 두 눈 모두는 각막혼탁 및 전방 극백내장과 같은 눈의 이상에 대해 선별되었다. 모든 형태의 눈의 이상을 가진 동물들은 연구에서 제거되었다(약 10%).

실험적 근시의 마우스 모델: 안경 렌즈 유도 근시 모델은 생후 35일에 실험용 안구 역할을 하는 동물의 오른쪽 눈에 -15D 하드 렌즈를 배치하여 수립되었다. 간략하게, -15D 렌즈(파란 색조의 PMMA 안경 렌즈, 외부 곡률 반경 8.5, 내부 곡률 8mm, 렌즈 두께 0.5mm, 인도, Flexilens)를 벨크로의 고리(8mm 베이스 커브를 가진)에 접착시켰다. 그 후 짝을 이루는 부분을 시아노아크릴레이트(Super Glue gel, UHU, 독일)를 사용하여 오른쪽 실험용 눈 주위의 털에 미리 접착된 벨크로에 부착시켰다. 이러한 셋업은 렌즈의 후면부와 각막의 전방 표면 사이에 1.5mm의 간극이 존재하도록 하여 콘텍트 렌즈가 안경 렌즈로서 광학적으로 작용하도록 한다. 나이브 군의 오른쪽 눈은 무도수 렌즈로 부착되었고, 실험 연구에서 음성 대조군으로의 역할을 하였다. 각 동물의 두 눈 모두는 임의의 감염에 대해 매일 검사되었고 렌즈 또한 희미한 붉은 빛으로 정기적으로 닦여 졌다. 왼쪽 눈은 가려지지 않게 유지되었고 이 연구에서 어떤 안구 생체측정에도 사용되지 않았다. 얇은 플라스틱으로 만들어진 엘리자베스 칼라(Elizabethan collar)는 렌즈 유도시 각 마우스의 목 주위에 끼워졌다. 이는 마우스가 렌즈를 제거하는 것을 방지하기 위해 행해졌다. 음식 펠릿은 먹기 쉽도록 우리의 바닥에 놓았다. 렌즈 유도된 근시의 마우스 모델을 수행하는 다른 그룹들이 또한 이 전략을 따랐다(Schaeffel et al., 2004).

치료 프로토콜: 하기의 표 1에 언급된 것과 같이 총 27마리의 마우스가 4개의 다른 그룹으로 나누어 졌다. 비히클 및 0.01%의 아트로핀 치료는 그룹 1 및 2에서 생후 22일에 각각 시작되었고, 2주 동안 생후 35일까지 지속되었다. 7 μL의 약물이 매일 동시에 희미한 붉은 빛에서 오른쪽 눈에 국소적으로 투여되었다. 그 후, 생후 35일에 렌즈(-15D 또는 무도수) 유도가 있었고, 그것은 49일까지 부착된 상태로 유지되었다.

연구 설계
연구 그룹		N		렌즈
1	비히클과 렌즈(-15D)	7	R	+
			L	-
2	0.01% 아트로핀과 렌즈(-15D)	7	R	+
			L	-
3	렌즈(-15D)만	7	R	+
			L	-
4	나이브(무도수 렌즈)	6	R	+
			L	-

결과

축 길이(axial length, AL) 및 굴절 측정과 같은 안구 생체측정은 실시예 2에 기술된 바와 같이 측정되었다. 본 측정은 렌즈 유도 직전 및 2주후, 각각 35일 및 49일에 수행되었다. 표 2를 참조한다. 본 데이터는 GraphPad Prism 소프트웨어(버전 7.02)를 사용하여 분석되었다. 임의의 두 그룹 사이의 AL 및 굴절의 변화는 독립적이고 짝이없는 t-검정을 사용하여 분석되었다. p 값 <0.05에서의 차이는 통계적으로 유의미한 것으로 간주되었다. 데이터는 평균 +/-SEM으로 보고된다. 체중은 생후 22일, 35일 및 49일에 기록되었다. 약물(아트로핀 및 비히클) 또는 렌즈 처리는 주어진 임의의 시간에 체중에 악영향을 주지 않았다. 35일차의 측정에 대한 49일차의 AL 및 굴절의 변화가 도 3A 및 3B에 각각 도시되어 있다. 평균 +/-SEM(그룹 당 n=6/7)으로 표현된 결과는 마우스의 나이브 그룹과 관련하여 2주 동안의 -15D 렌즈 유도가 근시 굴절 이동(1.25D +/-0.89로부터 -2.97 +/-0.44로 변화; 양측 p-값 = 0.0083) 및 실험용 눈의 AL의 ~22% 증가(0.087mm +/- 0.005로부터 0.106mm +/- 0.008까지; 양측 p-값=0.0606)를 초래하는 것을 나타낸다. 렌즈 유도 전 2주 동안의 0.01% 아트로핀의 국소 투여는 마우스에서 비히클 전처리된 근시 안구와 비교하여 렌즈 유도된 근시 안구에서 AL의 증가를 ~15% 감소시켰다(0.108mm +/- 0.007(그룹 1)로부터 0.092mm +/- 0.008(그룹 2)까지 AL의 평균 변화 값의 감소; 양측 p-값=0.1557). 또한, 0.01% 아트로핀 전처리는, -15D 렌즈에 의해 부과된 디포커스에 대한 시각적 보상의 2주 후, 근시로부터 원시로의 굴절 이동을 유도하였다(생후 35일과 49일 사이의 굴절 측정의 변화는 그룹 1 및 2에서 각각 -2.89D +/- 0.59 및 -1.33D +/- 0.82; 양측 p-값 = 0.1483). 게다가, 비히클 치료는 렌즈 유도 근시 모델에서 안구 생체측정 변화에 어떠한 영향도 미지치 않았다(AL 및 굴절 변화에 대한 각각의 양측 p-값은 0.8712 및 0.6341). 종합해 보면, 이러한 결과들은 성장 중인 눈에서 0.01% 아트로핀으로의 전치료가 마우스의 렌즈 유도 실험 근시의 발달을 최소화 할 수 있다는 것을 시사한다.

표 2
치료	케이지 ID#	성별	D35에서 AL	D49에서 AL	AL의 변화	D35에서 굴절	D49에서 굴절	굴절의 변화
			(mm)	(mm)	(mm)	(디옵터)	(디옵터)	(디옵터)
그룹 1	412	M	3.276	3.360	0.084	1.47	-2.53	-4.01
비히클과 렌즈	413	M	3.284	3.412	0.128	4.77	0.36	-4.41
	414	M	3.281	3.417	0.136	2.66	1.66	-1.00
	416	M	3.263	3.359	0.097	6.70	4.80	-1.90
	417	M	3.147	3.241	0.094	3.71	0.37	-3.34
	418	F	3.207	3.312	0.105	1.66	0.63	-1.02
	419	F	3.224	3.334	0.111	2.82	-1.74	-4.55
평균 +/- SEM					0.108 +/- 0.007			-2.89 +/- 0.59
그룹2	420	F	3.189	3.268	0.079	7.44	5.22	-2.22
0.01% 아트로핀과 렌즈	421	F	3.159	3.238	0.079	3.71	-1.85	-5.57
	422	F	3.195	3.277	0.082	7.66	6.30	-1.37
	423	F	3.214	3.340	0.126	5.96	6.26	0.30
	424	M	3.297	3.374	0.077	5.29	6.27	0.99
	425	M	3.250	3.335	0.084	5.43	4.17	-1.26
	427	M	3.269	3.386	0.117	8.34	8.14	-0.20
평균 +/- SEM					0.092 +/- 0.008			-1.33 +/- 0.82
그룹3	428	M	3.285	3.363	0.078	5.33	3.42	-1.92
렌즈 만	429	M	3.246	3.360	0.114	2.85	0.25	-2.60
	430	M	3.256	3.343	0.087	5.45	2.14	-3.31
	431	F	3.243	3.353	0.109	4.54	2.64	-1.90
	432	F	3.241	3.338	0.097	3.94	1.54	-2.40
	434	F	3.249	3.383	0.134	6.50	1.30	-5.20
	435	F	3.182	3.306	0.124	2.10	-1.33	-3.43
평균 +/- SEM					0.106 +/- 0.008			-2.97 +/- 0.44
그룹4	436	M	3.278	3.359	0.081	6.52	7.54	1.02
나이브	437	M	3.259	3.367	0.108	5.30	7.25	1.96
	438	F	3.253	3.337	0.084	2.74	5.76	3.02
	439	F	3.223	3.306	0.083	3.30	5.31	2.01
	442	F	3.199	3.273	0.074	4.05	1.01	-3.04
	441	F	3.183	3.272	0.090	4.12	6.49	2.37
평균 +/- SEM					0.087 +/- 0.005			1.22 +/- 0.89

실시예 4. ATOM3 연구

1. 연구 인구

1.1 등록될 대상자의 수 및 유형 리스트

적격 아이들은 5 내지 9세로, 420명은 전-근시(SE -0.49D 내지 1.00D)이고, 150명은 저도 근시(SE -0.50D 내지 -1.50D)이다. 전-근시인 아이들은 매일 아트로핀 0.01% 안약 또는 위약을 받기 위해 무작위로 추출되고 저도 근시인 아이들은 매일 아트로핀 0.01%, 격일로 아트로핀 0.01% 또는 매일 위약을 받도록 무작위로 추출될 것이다.

1.2 모집 및 모집 절차에 대한 기준

모집: 본 목표는 연구 기간 내에 570명의 적격 아이들을 등록시키는 것이다. 이전에는 싱가포르 안과연구소(Singapore Eye Research Institute)가 1년에 400명의 근시 아이들을 모집할 수 있었지만, 그 보다 더 어리고 전-근시인 아이들의 모집은 더 어려울 수도 있다. 본 연구를 설명하는 표준화된 자료(예를 들어, 브로셔 및 편지)는 연구에 대해 대중과 의사소통 할 때 모든 조사자에 의해 개발되고 사용될 것이다.

모집 전략은 안과 포럼 중 안과(싱가포르 국립 안과 센터) 의사들을 참여시키는 것, 언론 보도, 광고, 의사, 검안사 또는 안경점에 보내는 편지, 근시가 있는 부모(예를 들어, 고도 근시 클리닉에 있는)에게 보내는 편지를 포함한다.

1.3 포함 기준

ㆍ 부모로부터 서면 동의 및 아이로부터 동의를 얻음

ㆍ 5 내지 9세

ㆍ 근시(적어도 한 눈이 <-3D)가 있는 부모 1명

ㆍ 조절마비 자동굴절검사에 의해 측정된 구면대응치 +1.00D 내지 -0.49D(전-근시의 아이들), - 0.50D 내지 -1.50D(저도 근시의 아이들)의 굴절 이상

ㆍ 조절마비 또는 비-조절마비 자동굴절검사에 의해 측정된 1.50D 이하의 난시

ㆍ 두 눈에서 logMAR 0.2 이상으로 교정 가능한 거리 시력

ㆍ 21 mmHg 보다 크지 않은 정상 안압

ㆍ 근시 이외의 정상적인 안구 건강

ㆍ 심장 또는 심각한 호흡기 질병의 이력이 없는 일반적인 건강 상태

ㆍ 조사자에 의해 결정되는 지난 1년간 천식에 필요한 약물을 정기적으로 사용하지 않음.

ㆍ 아트로핀, 사이틀로펜톨레이트(cyclopentolate), 프로파라카인 (proparacaine), 벤잘코늄 클로라이드에 대한 알레르기 없음

1.4 배제 기준

ㆍ 시력 또는 굴절이상에 영향을 줄 수 있는 안구 병리 또는 전신 질환이 있는 아이들

ㆍ 국소 아트로핀 사용이 금지되는 모든 안구 상태

ㆍ 아트로핀 또는 피렌제핀(pirenzepine)의 이전 사용

ㆍ 결함이 있는 양안 기능 또는 입체시

ㆍ 간헐 사시를 포함하는 약시 또는 현성사시

ㆍ 연구 기간 동안 콘텐트 렌즈 착용을 자제하지 않는 것을 포함하여 본 프로토콜 준수를 못하게 하는 임의의 다른 조건

2. 연구 설계

설계: 무작위 제어되는 이중 블라인드 연구

참가자: 적격 아이들은 5 내지 9세로, 420명은 전-근시(SE +1.00 내지 -0.49D)이고, 150명은 저도 근시(SE -0.50D 내지 -1.50D)이다. 전-근시인 아이들은 매일 아트로핀 0.01% 안약 또는 위약을 받기 위해 무작위로 추출되고 저도 근시인 아이들은 매일 아트로핀 0.01%, 격일로 아트로핀 0.01% 또는 매일 위약을 받도록 무작위로 추출될 것이다. 도 2를 참조한다.

2.1 무작위화 및 블라인딩

무작위화는 싱가포르 임상 연구소(Singapore Clinical Research Institute, SCRI)가 주최하는 인터넷 기반 절차를 사용하여 수행된다. 관찰 편향을 최소화하기 위해, 이 연구는 본 연구 참가자 또는 연구 결과 측정을 담당하는 조사자 또는 검안사가 주어진 치료를 알지 못하는 하는 이중으로 가리워진 시험으로 설계된다. 이를 위해 다음 단계를 따른다:

ㆍ 동의서에 서명하고 아이가 자격이 있다고 여겨지면, 치료 과제를 밝히지 않는 연구 번호를 부여 받는다.

ㆍ 최초 방문에서 30개월까지(전-근시) 및 최초 방문에서 24개월까지(저도 근시)의 무작위화로부터 사용되는 치료 안약은 아무도 플라시보 안약과 구별할 수 없도록 사전에 라벨이 부착된다.

ㆍ 아트로핀을 격일로 받도록 무작위로 배정된 저도 근시 그룹에서, 아트로핀이 적하되는 날(홀수 또는 짝수)도 무작위로 배정된다.

ㆍ 모든 조사자 및 연구팀(가려지지 않은 약사 또는 가려지지 않은 코디네이터는 제외)은 치료 안약의 종류에 따라 가려지게 되는데, 최초 방문에서 30개월까지(전-근시) 및 최초 방문에서 24개월까지(저도 근시)의 무작위화로부터 사용되는 모든 안약은 병원에 도착하기 전에 사전에 분류되고 동일한 병에 포장될 것이다.

ㆍ 부모 및 보호자는 임의의 비정상정인 부작용과 같은 아이의 치료에 관계된 문제에 대해 병원 코디네이터 또는 코디네이팅 검안사에게만 조언을 구하도록 요청된다.

ㆍ 처음에는 평가를 수행할 조사팀이 아이들을 보게 될 것이다. 그 후, 상기 아이들은 연구 결과의 측정에 관여하는 조사자들 또는 선정된 검안사들을 보기 전에 양쪽 눈에 조절마비제를 받게 될 것이다.

ㆍ 이 조사자들 또는 선정된 검안사들은 주어진 치료에 대한 단서를 제공하는 어떠한 측정도 수행하지 않을 것이다.

대상자의 연령에 따라 4개의 계층 그룹이 있을 것이다. 각 그룹은 다른 일련의 시험 번호를 갖게 될 것이다:

전-근시 -

ㆍ 그룹 1(5내지 6세의 대상자) - 시험 번호는 1001로 시작될 것이다.

ㆍ 그룹 2(7 내지 9세의 대상자) - 시험 번호는 2001로 시작될 것이다.

저도 근시 -

ㆍ 그룹 3(5 내지 6세의 대상자) - 시험번호는 3001로 시작될 것이다.

ㆍ 그룹 4(7 내지 9세의 대상자) - 시험 번호는 4001로 시작될 것이다.

적격 아이는 코디네이팅 검안사에 의해 등록되며 등록 리스트에서 아이가 속한 계층 그룹에 따라 시험 번호를 할당 받게 될 것이다(예를 들어, 5 내지 6세의 첫번째 적격 대상자(전-근시)는 그룹 1에 속하게 되며 시험 번호 1001, 다음 1002 등을 할당 받게 될 것이다). 할당된 시험 번호는 등록 양식에 기록될 것이다.

2.2 연구 방문 및 절차

	기준 방문	6 개월	12 개월	18 개월	24 개월	30 개월	36 개월
히스토리 또는 히스토리 업데이트	x	x	x	x	x	x	x
위험 요소 설문지	x			x			x
렌즈측정(해당되는 경우)	x	x	x	x	x	x	x
원거리 및 근거리 logMAR 값 부여(해당되는 경우 현재 안경 착용)	x	x	x	x	x	x	x
커버 테스트	x	x
비-조절마비 자동굴절검사	x
비-조절마비 자동각막곡률측정	x
비-조절마비 자각식 굴절검사 (거리값>0.2으로 나타나는 경우)	x
비-조절마비 BCVA 거리 logMAR (거리값>0.2으로 나타나는 경우)	x
광순응 동공 직경	x	x	x		x		x
원근조절의 폭	x	x	x		x		x
안압측정	x	x	x		x
국소 마취제 및 조절마비제 주입	x	x	x	x	x	x	x
조절마비 자동굴절검사	x	x	x	x	x	x	x
조절마비 자동각막곡률측정	x	x	x	x	x	x	x
조절마비 자각식 굴절검사	x	x	x	x	x	x	x
조절마비 BCVA 거리 logMAR	x	x	x	x	x	x	x
세극등 검사	x		x		x		x
안저촬영	x		x		x		x
IOL 마스터	x	x	x	x	x	x	x
시험 약물 분배	x	x	x	x	x (전-근시 만)

2.2.1 스크리닝 방문 및 절차

첫/모집 방문시, 연구의 목표와 설계는 부모와 아이들에게 설명될 것이다. 아이들의 보모와 아이들은 그들의 권리와 책임에 대해 상담을 받고 서면 동의가 얻어질 것이다. 병력(임의의 알려진 기존의 안구 또는 전신 질환 제외), 약물 알레르기 이력(안약에 대한 가능한 알레르기 제외) 및 근시에 대한 부모의 이력이 얻어질 것이다. 아이들은 그들의 원기리 및 근거리 logMar 시력, 비-조절마비 자동굴절검사/자동각막고률측정, 커버 테스트, 광순응 동공 크기의 측정, 원근조절의 폭 및 안압측정을 평가함으로써 안구 병리에 대해 검진받게 될 것이다. 현재 안경을 착용한 시력이 0.2보다 크면 최상의 교정 원거리 logMar 값에 대한 평가를 포함하는 비-조절마비 자각식 굴절검사가 수행될 것이다.

아이가 연구의 포함/배제 기준을 만족시킬 것 같이 않은 경우, 부모에게 알려질 것이며 더 이상의 추가 실험은 진행되지 않을 것이다. 추가 조사가 필요할 수 있는 안구 상태가 있는 경우 아이들의 부모는 안과의사를 만나기 위해 그들의 아이를 데려가도록 조언받을 것이다.

조절마비 자동굴절검사/자동각막곡률 측정, 자각식 굴절검사, 세극등 검사, 안저촬영 및 IOL 마스터와 같은 다른 기준 평가 실험이 수행될 것이다. 그 후 아이들에게 시험 약물이 분배될 것이다.

재방문 할 때마다 부모와 아이는 그들의 안약 사용 및 지난 6개월 동안 발생한 임의의 이상 반응이 있는지에 대한 질문을 받게 될 것이다. 근거리 작업 및 다른 활동을 수행하는 동안 원근조절 기능의 어려움, 실외 빛에 대한 광공포증 또는 민감성 및 일상 활동에서의 문제가 식별될 것이다. 안약 사용 일기 및 안약병(사용 및 미사용 된 것 모두)은 수집될 것이다.

히스토리 검토

첫/모집 방문시, 병력(임의의 알려진 기존의 안구 또는 전신 질환 제외), 약물 알레르기 이력(안약에 대한 가능한 알레르기 제외) 및 근시에 대한 부모의 이력이 얻어질 것이다

위험 요소 설문지

첫 18개월 또는 36개월에, 부모는 환경(근거리 작업 및 야외 활동)에 대한 노출 및 집안 내력의 위험 요소(부모 및 형제의 굴절 상태)를 포함하는 근시 위험 요소 평가 설문지를 작성할 것이다.

렌즈측정

렌즈미터(lensometer)는 현재 안경 처방을 평가하는데 사용될 것이다(해당되는 경우).

원거리 및 근거리 logMAR 값 부여

시력은 원거리 및 근거리 logMAR 값 차트를 사용하여 검안사에 의해 테스트된다.

커버 테스트

안구 정렬의 유무는 기준 및 6 개월차 방문시 원거리 및 근거리 모두에 대한 차폐비차폐 검사법(cover-uncover test)을 사용하여 검안사에 의해 평가될 것이다.

자동굴절검사 및 자동각막곡률측정

자동굴절검사 및 자동각막곡률측정은 각 방문시 테이블에 장착된 자동굴절검사기 캐논(Canon) RK로 검사될 것이다. 각 눈에 대하여 5번의 굴절이상 측정이 수행될 것이다.

자각식 굴절검사(비-조절마비/조절마비)

최상의 교정 시력(best corrected visual acuity, BCVA)를 제공하는 렌즈 조합을 사용한 시력 검사

광순응 동공 크기

동공 크기는 광순응 조건(80 lux)에서 테이블에 장착된 자동굴절검사기 캐논(Canon) RK를 사용하여 측정될 것이다.

원근조절의 폭

원근조절의 폭은 RAF 규칙으로 측정될 것이다.

안압측정

안압은 I-케어 장치와 같은 접촉식 안압계 또는 비접촉식 안압계로 측정될 것이다.

조절마비 안약

각각의 예정된 연구 방문에서, 조절마비는 프로파라카인 0.5%를 1 방울 투여한 후 5분 간격으로 사이클로펜톨레이트 1%을 3 방울 투여하여 달성될 것이다. 완전한 조절마비는 마지막 방울이 투여된 후 30분 후에 일어나는 것으로 추정된다.

조절마비 자동굴절검사 및 최상의 교정 시력

굴절이상은 캐논(Canon) RK 자동굴절검사기를 사용하여 기준 및 그 다음의 후속 방문에서 조절마비 자동굴절검사에 의해 측정될 것이다. 조절마비 자동굴절검사는 신뢰성, 유효성 및 객관성으로 인해 굴절 이상의 척도로 선택되어 시간이 지남에 따라 측정의 표준화로 감안되었다.

각각의 방문에서, 각 눈에 대해 5번의 굴절이상 측정이 수행될 것이다. 5번의 측정 각각에 대해, 구면대응치는 Thibos et al 방법을 사용하여 계산될 것이고, 그 후 평균 구면대응치가 계산되며 각 눈의 진행의 척도로 사용될 것이다.

세극등 검사

세극등 검사는 안과의사 또는 훈련되고 선정된 검안사에 의해 수행될 것이다. 눈, 홍체 및 수정체의 표면의 건강이 평가될 것이다.

안저촬영

기준 및 매년 방문 시에, 후두극의 안저 사진이 얻어질 것이다. 시신경, 황반 및 망막의 건강은 훈련된 검안사에 의해 검진시 평가될 것이며, 모든 사진은 연구 팀의 안과의사에 의해 검토될 것이다.

IOL 마스터

비접촉 부분 간섭법은 안구 축 길이를 측정하는데 사용될 것이다. 이는 12um의 해상도와 5um의 정밀도로 빨간 고정 빔을 사용하여 시축을 따라 각막 꼭지점과 망막색소상피 사이의 길이를 측정하는 Zeiss IOL Master를 사용하여 수행된다. 각각의 방문 시, 각 눈에 대하여 5 번의 측정이 수행된다. 축 길이 측정은 최고값과 최저값 사이의 최대 편차가 0.05mm 이하일 때 5개 값의 평균을 기초로 할 것이다. 동시에 기록될 다른 측정들은 전방(anterior chamber) 깊이 및 각막 곡률을 포함한다.

2.2.2. 연구 방문 및 절차

기준 방문

첫/스크리닝 검사(코디네이팅 또는 연구 검안사에 의한)는 선택된 아이에 대해 다음과 같이 수행된다:

ㆍ 렌즈측정(해당하는 경우)

ㆍ 원거리 및 근거리 logMAR 값 부여(해당하는 경우 안경 착용)

ㆍ 원거리 및 근거리에서 커버 테스트

ㆍ 비-조절마비 자동굴절검사 및 자동각막곡률측정

ㆍ 비-조절마비 자각식 굴절검사(원거리 logMar 값이 0.2초과로 부여되는 경우) 및 최상의 교정 거리 값 기록

ㆍ 광순응 동공 직경

ㆍ 원근조절의 폭

ㆍ 안압측정

여전히 아이가 본 연구의 포함/배제 기준을 충족할 수 있는 것으로 보이는 경우,

ㆍ 마취제 및 조절마비 안약 투여

ㆍ 조절마비 자동굴절검사 및 자동각막곡률측정

ㆍ 조절마비 자각식 굴절검사 및 최상의 교정 거리 조절마비 logMar 값

ㆍ 세극등 검사

ㆍ 안저촬영

ㆍ IOL 마스터

무작위화 및 안약의 분배

무작위화되면, 연구 검안사 또는 코디네이터는 아이에게 할당된 안약의 무게를 측정하고 분배하며 본 안약의 사용에 대한 서면 정보와 함께 구두 정보를 부모/보호자 및 아이에게 제공할 것이다.

전-근시 그룹의 아이들은 6 내지 8 병의 1상자를 받게 될 것이다(1개월 동안 1병 사용).

저도 근시 그룹의 아이들은 6 내지 8병의 2상자를 받게 될 것이다(1개월 동안 2병, 격일 사용).

일기 차트

모든 대상자의 부모/보호자에게 6개월 일기 차트가 제공될 것이다. 부모 및 아이들은 안약을 투여할 때 그 날의 상자를 확인하도록 요청을 받을 것이다.

4.2.2.2 후속 방문 (6, 12, 16, 24 및 30 개월차 방문)

절차

본 병원 코디네이터는

ㆍ 안약의 임의의 부작용 및 문제의 검토를 포함하는 히스토리를 업데이트할 것이다.

ㆍ 부모/보호자가 아이에게 제공되는 치료의 유형을 알고 있는지 여부를 묻는 질문을 포함하는 준수를 검토할 것이다.

ㆍ 과거 방문시 제공된 일기 및 사용된 안약병을 회수하고 무게를 달 것이다.

ㆍ 페이지 13의 연구 방문 및 절차 표에 실린 위험 요소 설문지?(페이지 14)를 작성할 것이다.

본 코디네이팅 검안사는

ㆍ 히스토리를 업데이트 할 것이다(병원 코디네이터에 의해 수행되지 않은 경우)

ㆍ 원거리 및 근거리 logMar 값을 측정할 것이다(해당하는 경우 안경을 착용)

ㆍ 렌즈측정을 수행할 것이다(해당하는 경우)

ㆍ 커버 테스트를 수행할 것이다(6개월차 방문시)

ㆍ 원근조절의 폭을 측정할 것이다(6, 12 및 24개월차 방문시)

ㆍ 광순응 동공 직경을 측정할 것이다(6, 12 및 24개월차 방문시)

ㆍ 안압측정을 수행할 것이다(6, 12 및 24개월차 방문시)

ㆍ 국소 마취제 및 조절마비제를 투여할 것이다.

본 연구 검안사는

ㆍ 조절마비 자동굴절검사 및 자동각막곡률측정을 수행할 것이다.

ㆍ 조절마비 자각식 굴절검사를 수행할 것이다.

ㆍ 최상의 교정 조절마비 logMAR 거리 시력을 측정할 것이다.

ㆍ 세극등 검사를 수행할 것이다(매년 방문시)

ㆍ 안저 사진을 얻을 것이다(매년 방문시)

ㆍ IOL 마스터로 생체측정치를 얻을 것이다.

본 연구 검안사에 의한 검사에 따라, 본 코디네이팅 검안사는

ㆍ 완전성 및 정확성을 위해 모든 양식을 검토할 것이다.

ㆍ 필요한 경우 아이에게 학교에 보낼 편지와 안경 처방전을 제공할 것이다.

ㆍ 아이의 안약을 보충할 것이다(30개월차에 방문한 전-근시 환자 및 24개월차에 방문한 저도 근시 환자 제외)

ㆍ 다음 예정된 방문에 대한 약속을 정할 것이다.

전-근시의 경우, 아이들은 30개월 이후부터 안약을 멈추고 6개월의 워시아웃(washout)을 겪게 될 것이다. 워시아웃은 아트로핀이 중단된 후의 관찰 기간으로 더 이상 약물이 없을 것이라 추정되는 때이다.

저도 근시의 경우, 아이들은 24 개월 이후부터 안약을 멈추고 12 개월의 워시아웃을 겪게 될 것이다.

4.2.2.5 방문 범위

모든 후속 방문은 대상 날짜로부터 ± 21 달력일의 범위 이내로 예정될 것이다. 모든 방문은 해당 방문의 기회 범위 내에 있어야 한다.

방문	목표	기회 범위
기준 방문 (Time 0)	Time 0	해당 없음
6개월차 방문	Time 0로부터 180일	159-201 일
제1차 연례 방문	Time 0로부터 360일	339-381 일
18개월차 방문	Time 0로부터 540일	519-561 일
제2차 연례 방문	Time 0로부터 720일	699-741 일
30개월차 방문	Time 0로부터 900일	879-921 일
제3차 연례 방문	Time 0로부터 1,080일	1,059-1,101 일

2.2.3. 최종 연구 방문

36개월차 방문/종료 방문

본 병원 코디네이터는

ㆍ 히스토리를 업데이트할 것이다.

ㆍ 위험 요소 설문지를 작성할 것이다.

본 코디네이팅 검안사는

ㆍ 히스토리를 업데이트할 것이다(병원 코디네이터가 수행하지 않은 경우).

ㆍ 원거리 및 근거리 logMar 값을 측정할 것이다(해당하는 경우 안경 착용).

ㆍ 렌즈측정을 수행할 것이다(해당하는 경우)

ㆍ 광순응 동공 직경을 측정할 것이다.

ㆍ 원근조절의 폭을 측정할 것이다.

ㆍ 국소 마취제 및 조절마비제를 투여할 것이다.

본 연구 검안사는

ㆍ 조절마비 자동굴절검사 및 자동각막곡률측정을 수행할 것이다.

ㆍ 조절마비 자각식 굴절검사를 수행할 것이다.

ㆍ 최상의 교정 조절마비 logMAR 거리 시력을 측정할 것이다.

ㆍ 세극등 검사를 수행할 것이다.

ㆍ 안저 사진을 얻을 것이다.

ㆍ IOL 마스터로 생체측정치를 얻을 것이다.

본 연구 검안사에 의한 검사에 따라, 본 코디네이팅 검안사는

ㆍ 완전성 및 정확성을 위해 모든 양식을 검토할 것이다.

ㆍ 필요한 경우 아이에게 학교에 보낼 편지와 안경 처방전을 제공할 것이다.

2.3 중단/취소

2.3.1. 중단 기준

조기 중지 규칙

전-근시 아이들:

연구를 지속하는 것이 비윤리적이라는 효능 부족의 증거가 있거나 효능의 강력한 증거가 있는 경우 조기 중지는 고려될 수 있다.

저도 근시 아이들:

저 약물 요법으로 비-열등성의 증거가 있는 경우 조기 중단에 대해 고려될 것이다.

일부 대상자는 본 안약의 결과로 부작용 또는 약물 반응을 경험할 것으로 예상된다. 이러한 상황에서, 본 대상자는 치료를 중단하기로 선택할 수 있다. 또한 본 조사자는 대상자의 지속적인 참여가 그/그녀의 건강을 해칠 것이라고 생각되면 언제든지 대상자를 시험에서 제외시키기로 결정할 수 있다. 그러나 이러한 대상자들은 치료 분석의 의도로 그들의 결과와 함께 추적될 수 있다.

3. 실험 물질

기준 방문으로부터 30 개월 방문까지의 실험 약물은 다음과 같이 조제될 것이다:

0.01% 아트로핀

ㆍ 유효성분 : 아트로핀 설페이트 0.01%

ㆍ 비히클 : 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 1%

ㆍ 보존제: 벤잘코늄 클로라이드 1 : 10 000

위약

ㆍ 유효성분 : 없음

ㆍ 비히클 : 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 1%

ㆍ 보존제: 벤잘코늄 클로라이드 1 : 10 000

모든 실험 약물은 Xepa-Soul Pattinson (M) Sdn Bhd에 의해 제조될 것이다.

3.1 실험 제품

본 연구 약물은 투명하며 무색인 멸균 용액이다. 본 용액은 5ml 플라스틱 점적기 병에 제공된다. 본 연구 약물에는 활성 성분: 아트로핀 설페이트 0.01%(w/v), 보존제: 벤잘코늄 클로라이드 0.01%(w/v)가 포함되어 있다. 본 위약에는 활성 성분은 포함되지 않으며 보존제: 벤잘코늄 클로라이드 0.01%(w/v)가 포함되어 있다. 아트로핀 0.01%에 대한 제품 인서트는 부록 3에 첨부되어 있다.

3.2 저장 및 약물 책임

본 연구 약물에는 활성 성분: 아트로핀 설페이트 0.01%(w/v), 보존제: 벤잘코늄 클로라이드 0.01%(w/v)가 포함되어 있다. 본 위약에는 활성 성분은 포함되지 않으며, 보존제: 벤잘코늄 클로라이드 0.01%(w/v)가 포함되어 있다. 본 용액은 5ml 플라스틱 점적기 병에 제공된다. 본 연구 약물은 30℃ 미만에서 저장된다.

이중으로 가려진 연구로, 기준 방문으로부터 30개월(전-근시) 및 기준 방문으로부터 24개월(저도 근시)에 사용되는 연구 약물에는 오직 실험 번호만이 라벨링 될 것이다. 본 라벨링은 독립적인 약사에 의해 수행될 것이다. 각각의 라벨링된 병에는 아트로핀 0.01% 또는 위약이 들어 있을 것이다. 각 병의 라벨은 짧은 연구 제목, 안약 병의 명칭, 제조업체의 명칭과 국가, 집단 번호, 실험 번호, 만료 날짜, 투여량 빈도, 보관 조건 및 “임상 시험용으로만 사용”이라는 단어를 포함한다.

본 라벨링 된 병은 기본 방문으로부터 24개월 방문(전-근시) 및 기본 방문으로부터 18개월(저도 근시)까지의 모든 예정된 방문마다 분배될 것이다.

4. 치료

4.1 연구 약물 조제

실험 약물의 조성

실험 약물은 다음과 같이 조제될 것이다:

0.01% 아트로핀

ㆍ 유효성분 : 아트로핀 설페이트 0.01%

ㆍ 비히클 : 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 1%

ㆍ 보존제: 벤잘코늄 클로라이드 1 : 10 000

위약

ㆍ 유효성분 : 없음

ㆍ 비히클 : 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 1%

ㆍ 보존제: 벤잘코늄 클로라이드 1 : 10 000

4.2 연구 약물 투여

전 근시자 그룹: 매일 밤 두 눈에 한 방울 적하.

저도 근시자 그룹: 달력의 홀수 일에는 '홀수 밤'으로 라벨링 된 한 방울을 두 눈에 적하하고, 달력의 짝수 일에는 '짝수 밤'으로 라벨링 된 한 방울을 두 눈에 적하.

4.3 특정 제한사항/ 요구사항

대상자는 연구 기간 동안 다른 근시 치료뿐만 아니라 콘택트 렌즈의 착용을 삼가 해야 한다.

대상자가 상부 호흡기 감염/열이 있는 경우 연구 약물은 중단될 수 있으며, 부작용이 해결되면 다시 시작될 수 있다.

연구 약물은 부임의의 안구 염증, 감염 또는 부상이 있는 경우 본 부작용이 해결될 때까지 중단될 것이다.

4.4 블라인딩

각 대상자의 무작위 간섭을 포함하는 봉인된 응급 봉투는 PI에 제공될 것이고 싱가포르 안과연구소의 보안 케비넷에 보관될 것이다. 봉인된 코드는 간섭의 식별을 요구하는 의료적 응급 상황이 발생한 경우에만 개봉되어야 한다는 지침은 상기 봉투에 접근할 수 있는 지정된 직원에게 명확하게 설명되어야 한다. 특정 대상자에 대한 봉인된 코드가 손상된 경우 PI는 코드 손상의 이유를 문서화하고 완성된 봉투를 SCRI에 즉시 스캔해야한다. 이후 원본 양식은 SCRI 프로젝트 코티네이터에게 제출되어야 한다

5. 안전성 측정

5.1 정의

부작용(adverse event, AE)은 약학적 제품이 투여되는 임상 조사 대상자 또는 환자에서의 의도하지 않은 임의의 의학적 발생으로, 반드시 이 치료와 인과관계가 있는 것은 아니다.

심각한 부작용(serious adverse event, SAE) 또는 반응은 임의의 투여량에서 사망을 초래하고, 생명을 위협하며, 환자의 입원 또는 기존 입원의 연장을 요구하고, 지속적이거나 또는 심각한 장애/불능을 초래하며, 기형아/선천적 장애를 발생시키고, 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있으며 위에 나열된 결과 중 하나를 방지하기 위해 의학적 또는 외과적 개입이 필요할 수 있는 의학적 사건인 의도하지 않은 임의의 의학적 발생이다. 모든 심각한 SAE는 보고 된다.

6. 데이터 분석

데이터는 안과의사, 검안사, 간호사 및 코디네이터의 훈련되고 선정된 팀에 의해 수집될 것이다.

7. 표본 크기 및 통계학적 방법

7.1 표본 크기의 결정

연구 참가자들의 전-근시 그룹에 대해:

발생률 추정: SCORM에 있는 두 학교의 데이터는 3년에 걸쳐 43%의 근시 발생률을 보여주었다(Saw et al, IOVS 2005). SCORM에서 대략 선형적인 구면대응치 변화를 기반으로, 2.5년 발생률은 43%의 2.5/3 또는 약 35%로 추정된다. 대상 연령 그룹(5 내지 9세)이 SCORM(7 내지 9세)보다 더 어리고 발생률은 어린 연령대에서 더 높기 때문에, 이는 간섭 없이 발생률의 보수적인 추정치(추정치 미만)여야 한다.

효과 크기 추정: ATOM1 및 ATOM2(Chia et al., Ophth 2011)에서 위약 대조군과 0.01% 아트로핀을 비교하면, 2년간 0.5 D 이상의 감소에 의한 근시 진행의 위험율은 약 0.6이다.

표본 크기: 위험율의 효과 크기 = 0.6, 대조군 발생률 = 35%, n = 그룹 당 175로 추정하는 것은 80% 검정력 및 5% 2-측 타입 1 오류률을 위해 필요로 된다. 후속 조치에 대한 손실을 15%로 가정하면(ATOM2의 후속 조치에 대한 손실은 11%), 그룹 당 약 210의 표본 크기가 필요로 된다. 총 표본 크기(두 그룹을 합친 표본 크기)는 420이다.

연구 참가자들의 저도 근시 그룹에 대해

아이 당 두 눈으로부터 발생하는 상관관계: ATOM2 데이터는 동일한 아이의 두 눈의 SE 사이의 상관관계로부터 발생하는 높은 정도의 설계 효과(1.74)를 보여주었다(Chia et al. Opht 2011). 그러므로 아이 당 두 눈의 분석은 아이 당 하나의 무작위로 선택된 눈의 분석보다 약간 더 유익하다. 표본 크기를 계획하는 목적을 위해, 우리는 아이 당 하나의 눈에만 가치 있는 정보가 있다고 보수적으로 가정했다.

SE에서 평균 및 변화의 SD의 추정: SCORM 데이터(Saw et al. IOVS 2005)는 저도 근시(-3D 내지 -0.5D) 사이에서 SE의 평균 2년 변화는 대략 -1.6D임을 보여주었다. 이 SD는 대략 0.67이다.

효과 크기 추정: ATOM1 및 ATOM2 에서, SE의 평균 2년 감소는 위약에서 약 -1.2D이고 매일의 0.01% 아트로핀에서 -0.5D로, 즉 약 58% 감소했다(Chia et al. Opht 2011). 격일의 아트로핀 0.01% 및 매일의 아트로핀 0.01%는 SE의 평균변화를 적어도 30% 감소시킬 수 있다(즉 1.6D의 30% = 0.48D).

표본 크기: 위의 매개 변수를 기반으로, 90% 검정력 및 2-측 5% 검정의 경우, 위약 대조군과 비교하여 매일의 아트로핀 0.01% 및 격일의 아트로핀 0.01%의 효능에 대한 1차 목표를 입증하기 위해 부문 당 적어도 41명의 참가자가 필요로 되었다. 우리는 3개의 연구 부문 각각에 대해 50명의 저도 근시 아이들을 모집하여, 총 표본 크기는 150이 될 것이다. 이는 약 15%의 중퇴자를 허용한다.

7.2 통계 및 분석적 계획

모든 통계 분석은 치료 의도 원칙을 기반으로 하였다.

방지 시험에서, 각 그룹에 2.5년의 1차 종말점(SE<-0.5D) 및 2차 종말점(SE<-1.5D 또는 안경 착용)에 대해 긍정적인 전-근시 참가자의 비율이 95% 신뢰 구간(CI)으로 추정될 것이다. 비율의 차이 및 그것의 95% CI는 이항분포 및 항등원 연결 함수를 갖는 일반화된 선형 모델에 의해 추정될 것이다.

저도 근시 실험에서, 추론을 위한 클러스터 데이터에 대한 강한 표준 오차를 사용하여 두 눈으로부터의 데이터가 함께 분석될 것이다. 기준으로부터 2년 까지의 SE의 평균 변화는 정규분포, 항등원 연결함수 및 월드 검정을 갖는 일반화된 선형 모델을 사용하여 3개의 저도 근시 참자가 그룹 사이 및 각 아트로핀 그룹 대 위약 그룹사이에서 비교될 것이다. 격일 및 매일의 아트로핀 그룹 사이의 SE의 평균 변화(매일 - 격일)의 차이 및 이의 90% CI는 추정될 것이다.

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Claims (44)

1. 0.025% 미만의 아트로핀을 포함하는 조성물을 대상자의 눈에 투여하는 단계를 포함하는 근시의 발병을 방지하거나 지연시키는 방법.
2. 제1항에 있어서,
   상기 아트로핀은 아트로핀 염의 형태로 존재하는 방법.
3. 제2항에 있어서,
   상기 아트로핀 염은 아트로핀 설페이트(atropine sulfate) 또는 아트로핀 아세테이트(atropine acetate)인 방법.
4. 제1항에 있어서,
   상기 조성물은 약 0.01%의 아트로핀을 포함하는 방법.
5. 제1항에 있어서
   상기 조성물은 약 0.001% 내지 0.0249%의 아트로핀을 포함하는 방법.
6. 제1항에 있어서,
   상기 조성물은 약 0.001%, 0.002%, 0.003%, 0.004%, 0.005%, 0.006%, 0.007%, 0.008%, 0.009%, 0.01%, 0.011%, 0.012%, 0.013%, 0.014%, 0.015%, 0.016%, 0.017%, 0.018%, 0.019%, 0.02%, 0.021%, 0.022%, 0.023%, 0.024%, 0.0245% 또는 0.0249%의 아트로핀을 포함하는 방법.
7. 제1항에 있어서,
   상기 조성물은 이틀에 한번, 또는 적어도 하루에 한번, 또는 적어도 하루 두번 투여되는 방법.
8. 제1항에 있어서,
   상기 각각의 투여는 눈에 적어도 한 방울, 적어도 두 방울 또는 적어도 세 방울을 적하함으로 수행되고,
   상기 각각의 방울은 약 20 내지 100 마이크로리터의 액체를 함유하는, 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
   상기 투여는 적어도 6개월, 1년, 2년, 3년, 4년, 5년, 6년, 7년, 10년 또는 그 보다 긴 기간 동안 지속되는, 방법.
10. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함하는 방법.
11. 제1항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제는 벤잘코늄 클로라이드(benzalkonium chloride) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(hydroxypropyl methylcellulose)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
12. 제11항에 있어서,
    상기 벤잘코늄 클로라이드는 약 0.01%의 농도로 상기 조성물에 존재하는, 방법.
13. 제11항에 있어서,
    상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 약 1%의 농도로 상기 조성물에 존재하는, 방법.
14. 제1항에 있어서,
    상기 조성물은 보존제를 함유하지 않는, 방법.
15. 제1항에 있어서,
    상기 대상자는 적어도 5세인, 방법.
16. 제1항에 있어서,
    상기 눈의 구면대응치(SE)는 조성물의 투여 전 +1.00D 내지 -0.49D의 범위 내인 것인, 방법.
17. 제16항에 있어서,
    상기 구면대응치(SE)는 조절마비제 투여 후 자동굴절검사로 측정되는, 방법.
18. 제1항에 있어서,
    상기 대상자는 난시를 갖지 않거나, 상기 조성물의 투여전 조절마비(cycloplegic) 또는 비-조절마비(non-cycloplegic) 자동굴절검사에 의해 측정된 1.50D 이하의 난시를 갖는, 방법.
19. 제1항에 있어서,
    상기 눈의 동공은 조성물의 투여 기간 동안 확장되지 않거나 0 2mm 이하의 확장을 갖는. 방법.
20. 제1항에 있어서,
    상기 눈은 원근 조절의 손실을 갖지 않거나 9D 이하의 원근 조절의 손실을 갖는, 방법.
21. 상기 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상자는 적어도 하나의 근시 부모를 갖는, 방법.
22. 제1항에 있어서,
    상기 근시의 발병은 6 개월 초과, 12 개월 초과, 18 개월 초과, 2년 초과, 3년 초과, 5년 초과, 6년 초과, 8년 초과 또는 그 보다 긴 기간 동안 지연되는, 방법.
23. 0.025% 미만의 아트로핀을 포함하는 조성물을 대상자의 눈에 투여하는 단계를 포함하고,
    상기 조성물은 2일에 1회, 3일에 1회 또는 4일에 1회 보다 더 자주 투여되지 않는, 근시의 진행을 감소시키거나 방지하는 방법.
24. 제23항에 있어서,
    상기 각각의 투여는 눈에 적어도 한 방울, 적어도 두 방울 또는 적어도 세 방울을 적하함으로 수행되고,
    상기 각각의 방울은 약 20 내지 100 마이크로리터의 액체를 함유하는, 방법.
25. 제23항에 있어서,
    상기 눈의 구면대응치(SE)는 상기 조성물의 투여 전 -1.50D 미만인, 방법.
26. 제25항에 있어서,
    상기 눈의 구면대응치(SE)는 상기 조성물의 투여 전 -0.50D 내지 -1.50D의 범위 내인, 방법.
27. 제23항에 있어서,
    상기 대상자는 적어도 5세인, 방법.
28. 제23항에 있어서,
    상기 대상자는 5 내지 9세인, 방법.
29. 제23항에 있어서,
    상기 아트로핀은 아트로핀 설페이트의 형태로 존재하는, 방법.
30. 제23항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.001% 내지 0.0249%의 아트로핀을 포함하는, 방법.
31. 제23항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01 %, 약 0.011%, 약 0.012%, 약 0.013%, 약 0.014%, 약 0.015%, 약 0.016%, 약 0.017%, 약 0.018%, 약 0.019%, 약 0.02%, 약 0.021%, 약 0.022%, 약 0.023%, 약 0.024%, 약 0.0245% 또는 약 0.0249%의 아트로핀을 포함하는, 방법.
32. 제23항에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함하는 방법.
33. 제32항에 있어서,
    상기 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제는 벤잘코늄 클로라이드 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
34. 제33항에 있어서,
    상기 벤잘코늄 클로라이드는 상기 조성물 내에 존재하고, 약 0.01%의 농도인, 방법.
35. 제33항에 있어서,
    상기 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 약 1%의 농도로 상기 조성물에 존재하는 방법.
36. 제23항에 있어서,
    상기 조성물의 투여 시작 후 2년 동안의 구면대응치(SE)의 평균 변화가 대조군과 비교하여 적어도 20% 감소되는, 방법.
37. 제23항에 있어서,
    상기 눈의 동공은 조성물의 투여 기간 동안 확장되지 않거나 02mm 이하의 확장을 갖는, 방법.
38. 제23항에 있어서,
    상기 눈은 원근조절의 손실을 갖지 않거나 9D 이하의 원근조절의 손실을 갖는, 방법.
39. 근시 진행의 시작을 방지하거나 지연시키는 방법에 사용하기 위한 조성물로서,
    상기 조성물은 0.025% 미만의 아트로핀을 포함하는 조성물.
40. 제39항에 있어서,
    상기 조성물은 약 0.01%의 아트로핀을 포함하는 조성물.
41. 제39항에 있어서,
    상기 조성물은 0.001% 내지 0.0249%의 아트로핀을 포함하는 조성물.
42. -1.50D 미만의 구면대응치(SE)를 갖는 대상자의 근시 진행을 감소시키거나 방지하는 방법에 사용하기 위한 조성물로서,
    상기 조성물은 0.025% 미만의 아트로핀을 포함하고,
    상기 조성물은 2일에 1회 보다 더 자주 투여되지 않는, 조성물.
43. 제39항 또는 제42항에 있어서,
    상기 조성물은 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함하는 조성물.
44. 제 39항에 있어서,
    상기 조성물은 보존제를 함유하지 않는 조성물.

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