BR112014022694B1 - método para a preparação de uma composição aquosa terapêutica, extrato de ervas e composição farmacêutica contendo o referido extrato - Google Patents
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Abstract
MÉTODO PARA A PREPARAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO AQUOSA TERAPÊUTICA, EXTRATO DE ERVAS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA CONTENDO O REFERIDO EXTRATO Um aspecto das modalidades da invenção refere-se ao fornecimento de composições terapêuticas novas compreendendo extratos de ervas de plantas da espécie Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica. As composições apresentam aumento da atividade terapêutica para tratamento de várias doenças inflamatórias, especificamente, doenças inflamatórias da mucosa ou de pele em relação às composições identificadas anteriormente. Além disso, as composições apresentam maior solubilidade em relação às composições identificadas anteriormente. Em uma modalidade da invenção, a razão de Sambucus nigra: Echinacea purpurea: Centella asiatica é de cerca de 7:1:2. Uma modalidade da invenção fornece métodos para a preparação de uma composição terapêutica aquosa compreendida por extratos das espécies vegetais acima mencionadas, usando pelo menos duas extrações.
Description
[0001] O presente pedido reivindica o benefício sob 35 U.S.C § 119 do Pedido Provisório U.S. N° 61/548,480 depositado em 14 de março de 2012, cuja divulgação é aqui incorporada por referência em sua totalidade.
[0002] Modalidades da invenção se relacionam a novas composições de extratos de ervas, métodos de sua preparação e métodos de usar os extratos para tratar a doença.
[0003] Composições terapêuticas compostas por extratos de plantas medicinais da espécie vegetal Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica, têm sido descritas na Patente U.S. no 7,563,466.
[0004] Um aspecto de modalidades da invenção refere-se a fornecer novas composições terapêuticas compostas por extratos de plantas medicinais da planta espécie Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica. As composições apresentam aumento da atividade terapêutica para tratamento de várias doenças inflamatórias, em particulares, doenças inflamatórias da mucosa ou pele em relação a composições identificadas anteriormente. Além disso, as composições apresentam maior solubilidade em relação à composições identificadas anteriormente.
[0005] Uma modalidade da invenção fornece uma composição que compreende extratos da planta espécie Sambucus nigra, Echinacea purpurea, Centella asiatica e as composições com uma concentração de naringenin maior ou igual a 0,055%. Em uma modalidade da invenção, a composição terapêutica é solúvel em propilenoglicol na concentração de 20%. Em uma modalidades da invenção, a razão de Sambucus nigra: Echinacea purpurea: Centella asiatica é 7: 1:2.
[0006] Uma modalidade da invenção fornece métodos para a preparação de uma composição terapêutica aquosa compreendida por extratos da espécie vegetal acima mencionados, usando pelo menos duas extrações.
[0007] Uma modalidade da invenção fornece métodos para o tratamento de doenças, em especial, as doenças da mucosa ou as doenças de pele, doenças inflamatórias, ou doenças, condições ou traumas que pode ser amenizados por reparação de tecido, compreendendo a administração de composições compreendidos por extratos de espécies vegetais.
[0008] Na discussão a menos que indicado o contrário, adjetivos como "substancialmente" e "aproximadamente" modificam uma condição ou relacionamento característico de uma característica ou características de uma modalidade da invenção, é compreendido que a condição ou característica é definida para dentro de tolerâncias aceitáveis para operação da modalidade de um aplicativo para o qual ele se destina. Salvo indicação em contrário, a palavra "ou" na especificação e reivindicações é considerada para ser inclusiva "ou" em vez do exclusiva ou, e indica que pelo menos um dos, ou qualquer combinação de itens que conjuga.
[0009] O resumo acima é fornecido para apresentar uma seleção de conceitos de forma simplificada que são descritos na descrição detalhada. O resumo não se destina a identificar as principais características ou características essenciais do objeto reivindicado, nem destina-se a ser usado como um auxílio na determinação do escopo da matéria reivindicada.
[0010] As Figs, 1a e 1b mostram fluxo-diagramas com esquemas sintéticos para fabricação de composições que incluem extratos da planta da espécie Echinacea purpurea, Sambucus nigra e Centella asiatica, de acordo com a modalidade da invenção;
[0011] A Fig. 2a mostra um gráfico comparando os efeitos de um extrato de ervas de acordo com modalidades da invenção para efeitos de um extrato convencional sobre a inibição da atividade da enzima conversora (AEC) Interleucina-i um indicador de inflamação, em diversas concentrações;
[0012] A Fig. 2b mostra um gráfico comparando os efeitos de um extrato de ervas de acordo com as modalidades da invenção para efeitos de um extrato convencional na liberação de colágeno das células, um indicador da cicatrização de feridas em diferentes concentrações;
[0013] A Fig. 2c mostra um gráfico comparando os efeitos de um extrato de ervas de acordo com modalidades da invenção para efeitos de um extrato convencional na inibição do fator nuclear-kappaB (NFKB), um indicador de inflamação, em diversas concentrações;
[0014] A Fig. 2d mostra um gráfico comparando os efeitos de um extrato de ervas de acordo com modalidades da invenção para efeitos de um extrato convencional sobre a inibição de óxido nítrico (NO),atividade em células, indicador de inflamação, em diversas concentrações;
[0015] A Fig. 3 mostra um gráfico mostrando o efeito benéfico de formulações de extratos de acordo com modalidades da invenção na redução dos escores de mucosite em hamsters em um modelo de mucosite oral induzida por radiação; e
[0016] A Fig. 4 mostra um gráfico mostrando o efeito das composições de acordo com as modalidades da invenção nas pontuações de mucosite oral em seis pacientes humanos.
[0017] Na seguinte descrição detalhada, novos métodos de fabrico de composições compostas por extratos de ervas serão descritas. Além disso, a caracterização química e biológica, mostrando qualidades aprimoradas de novas composições à base de plantas são descritas. Um modelo animal mostrando aumento do efeito anti-inflamatório de composições de acordo com modalidades da invenção são descritos. Um ensaio clínico, mostrando o efeito das composições de acordo com modalidades da invenção no tratamento de seres humanos é descrito. Métodos de tratamento usando as novas composições à base de plantas são fornecidos.
[0018] Exemplo 1a: Síntese de composições de acordo com modalidades da invenção.
[0019] A Fig. 1a mostra um diagrama de fluxo, retratando o esquema sintético 100 para a síntese de várias composições, que compreende extratos de espécies vegetais Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica. O esquema sintético 100 compreende blocos 10, 20 e 30, que compreendem uma mistura de Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica, respectivamente com uma solução hidroalcoólica (uma solução composta por água e um álcool). Os blocos 12, 22 e 32 compõem a remoção de matéria vegetal insolúvel e solvente para formar extratos secos de Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica, respectivamente. O bloco 40 é compreendido por extratos de ervas seca que combina dos blocos 12, 22 e 32.
[0020] Em uma modalidade da invenção, a solução hidroalcoólica do bloco 10,20 e/ou 30 que compreende entre 25 e 75% de álcool. Em uma modalidade, a solução hidroalcoólica do bloco 10, 20 e/ou 30 que compreende 70% de álcool. Em uma modalidade, o álcool em uma solução hidroalcoólica compreende etanol. Em uma modalidade, a razão de solvente para plantar no bloco 10, 20 e / ou 30 é entre aproximadamente 6 a aproximadamente 10 partes em peso de solvente para uma parte por peso do material da planta. Em uma modalidade, a razão do solvente para a planta no bloco 10,20 e/ou 30 é entre aproximadamente 8:1 por peso. Em uma modalidade, a solução de hidroálcool é misturada por 8 horas. Em uma modalidade, o processo de extração é de múltiplos estágios. Em uma modalidades, a solução de hidroálcool é misturada a uma temperatura de aproximadamente 30-40 graus C (Celsius). Em uma modalidade, um excipiente é adicionado à solução hidroalcoólica antes da remoção do solvente e matéria vegetal. Em uma modalidade, o excipiente é sílica anidra coloidal. Numa modalidade, a razão de extratos de plantas para excipiente é de cerca de 7:3.
[0021] Em uma modalidade da invenção, o solvente é removido no bloco 12, 22 e/ou 32 pela secagem de pulverizador.
[0022] Em uma modalidade da invenção, no bloco 40, extratos vegetais de Sambucus nigra: Echinacea purpurea: Centella asiatica são combinados em uma razão de peso de 2-15: 0.5-3: 0.5-3 respectivamente. Em outra modalidade, extratos vegetais de Sambucus nigra: Echinacea purpurea: Centella asiatica são combinados em uma razão de peso de 70: 10:20 respectivamente.
[0023] Esquema sintético 100 que compreende ainda bloco 42, que compreendem a combinação de água com o extrato de ervas combinado do bloco 40. Em uma modalidade, a água é combinada em uma razão de 3 a 14 (L) litros de água para cada quilograma (kg) de extrato de ervas. Em uma modalidade, a água é combinada em uma razão de 9L de água para cada kg de extrato de ervas. Em uma modalidade, a mistura de água e o extrato de ervas é misturado por cerca de 6 a 24 horas. Em uma modalidade a mistura de extrato de ervas e água são misturados por cerca de 12 horas.
[0024] Esquema sintético 100 que compreende ainda o bloco 44, que compreendem a combinação de álcool com a mistura formada no bloco 42. Em uma modalidade da invenção, o álcool é compreendido por etanol. Em uma modalidade, etanol 96% ou 100% é usado para formar uma mistura alcoólica com uma concentração de cerca de 50% para cerca de 90% etanol. Em uma modalidade, o etanol é adicionado para atingir uma concentração de etanol a 70%.
[0025] Em uma modalidade da invenção, a mistura alcoólica do bloco 44 é agitada por aproximadamente 6 a 24 horas, de preferência por aproximadamente 12 horas.
[0026] Esquema sintético 100 que compreende ainda o bloco 46, que compreende retirar materiais insolúveis da mistura alcoólica formada no bloco 44. Em uma modalidade da invenção, os materiais insolúveis são removidos da mistura alcoólica usando centrifugação, filtração, sedimentação ou uma combinação de qualquer um desses métodos.
[0027] Esquema sintético 100 que compreende ainda o bloco 48, que compreende a remoção de álcool para formar uma solução aquosa de ervas. Em uma modalidade da invenção, o álcool pode ser removido por destilação ou por evaporação, usando um evaporador rotativo. Em uma modalidade da invenção, o álcool é o etanol e é removido usando um evaporador rotativo a uma temperatura de menos de 30 graus centígrados.
[0028] Esquema sintético 100 que compreende ainda o bloco 50, que compreende a remoção de água a partir da solução aquosa de bloco 48 para formar um pó de ervas seco. A remoção de água pode ser realizado, de acordo com as modalidades da invenção, usando liofilização (secagem por congelamento) ou secagem por pulverizador.
[0029] A Fig. 1b mostra um diagrama de fluxo, retratando o esquema sintético 200 para a síntese de várias composições, que compreende extratos de espécies de planta Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica. O esquema sintético 200 que compreende o bloco 40, que compreende extratos de ervas secas que combinam o bloco 12, 22 e 32 em esquema sintético 100 conforme descrito.
[0030] Em uma modalidade da invenção, no bloco 40, extratos de ervas de Sambucus nigra: Echinacea purpurea: Centella asiatica são combinados em uma razão do peso de 2-15: 0.5-3: 0.5-3 respectivamente. Em outra modalidade, extratos de ervas de Sambucus nigra: Echinacea purpurea: Centella asiatica são combinados em uma razão do peso de 70: 10:20 respectivamente.
[0031] Esquema sintético 200 é ainda composto por bloco 62, que compreende a combinação de álcool com o extrato de ervas combinado do bloco 40. Em uma modalidade, o álcool é usado em uma razão de aproximadamente 3 a 14 L de álcool, de preferência aproximadamente 9 L de álcool para cada kg de extrato de ervas. Em uma modalidade, o álcool e a mistura de extrato de ervas é misturado por cerca de 12 horas. Em uma modalidade da invenção, o álcool é composto por etanol. Em uma modalidade, o etanol é 96% - 100% de etanol.
[0032] Esquema sintético 200 que compreende ainda o bloco 64, combina água com a mistura formada no bloco 62. Em uma modalidade da invenção, a água é usada para formar uma mistura alcoólica tendo uma concentração de aproximadamente 50% para aproximadamente 90% de etanol. Em uma modalidade, a água é usada para atingir uma concentração de 70% de etanol.
[0033] Em uma modalidade da invenção, a mistura alcoólica do bloco 64 é agitada. Em uma modalidade, a mistura é agitada por aproximadamente 6 a aproximadamente 24 horas, de preferência por aproximadamente 12 horas.
[0034] Esquema sintético 200 que compreende ainda o bloco 66, que compreende retirar materiais insolúveis da mistura alcoólica formada no bloco 64. Em uma modalidade da invenção, os materiais insolúveis são removidos da mistura alcoólica usando centrifugação, filtração, sedimentação ou uma combinação de qualquer um desses métodos.
[0035] Esquema sintético 200 que compreende ainda o bloco 68, que compreende a remoção de álcool para formar uma solução aquosa de ervas. Em uma modalidade da invenção, o álcool pode ser removido por destilação ou por evaporação, usando um evaporador rotativo. Em uma modalidade da invenção, o álcool é o etanol e é removido usando um evaporador rotativo a uma temperatura de menos de 30 graus C.
[0036] Esquema de sintéticos 200 que compreende ainda o bloco 70, que compreende a remoção de água a partir da solução aquosa do bloco 68 para formar um pó de ervas seco. A remoção de água pode ser realizada, de acordo com modalidades da invenção, usando liofilização (secagem por congelamento) ou secagem por pulverizador.
[0037] Exemplo 1b: Síntese de Extrato N.
[0038] Esquema sintético 100 descrito no exemplo 1b foi seguido com os seguintes dados, em conformidade com uma modalidade da invenção.
[0039] Sambucus nigra (botões e brotos) foi misturado com etanol a 70% (8:1 solvente para razão plantar ) de acordo com o bloco 10. Após a remoção da matéria vegetal insolúvel e secagem solvente de acordo com o bloco 12, 3,29 kg de extrato de Sambucus nigra secas foi formado.
[0040] Echinacea purpurea (rizoma e raízes) foi misturado com etanol a 70% (8:1 solvente para razão plantar ) de acordo com o bloco 20. Após a remoção de matéria vegetal insolúvel e secagem de solvente de acordo com o bloco 22, 470 g (gramas) de extrato de Echinacea purpurea seca foi formado.
[0041] Centella asiatica (partes aéreas) foi contactado com etanol a 70% (8:1 solvente para a razão da planta) de acordo com o bloco de 30. Após a remoção de matéria vegetal insolúvel e secagem solvente de acordo com o bloco 32, 940 g de seco Centella asiatica extrato foram formadas.
[0042] Três extratos secos de três ervas (razão de 70:10:20 por peso) foram combinados em conformidade com o bloco 40. Em conformidade com o bloco 42, 47 L de água foram adicionados e a mistura foi agitada por 12 horas. 113,9 L de 96% de etanol foi adicionado à mistura para formar 160,9 L de uma mistura de 70% de álcool etanol de acordo com o bloco 44. A mistura foi filtrada em conformidade com o bloco 46 e foi removido o material insolúvel. O etanol foi evaporado em conformidade com o bloco 48 e a solução foi seca por pulverização de acordo com o bloco 50 para formar a 3,2 kg de pó de ervas seco, designado como Extrato N. O rendimento deste processo (percentagem em peso em relação ao extratos secos adicionados de acordo com o bloco 40) foi de 68,7%.
[0043] Exemplo 1c: Síntese do Extrato P
[0044] Três extratos secos de três ervas (razão de 70:10:20 por peso) foram combinados em conformidade com o bloco 40 no esquema 100. O esquema 200 seguiu-se então para a produção de Extrato P. Em conformidade com o bloco 62, etanol (100%) foi adicionado na razão de 9 g de etanol para cada 1 g de extrato seco. A mistura foi agitada por 12 horas. Em seguida, água foi adicionada lentamente até que uma concentração final de etanol a 70% foi alcançada, em conformidade com o bloco 64. A mistura foi centrifugada em conformidade com o bloco 66 e foi removido o material insolúvel. O etanol foi evaporado usando um evaporador rotativo sob vácuo em conformidade com o bloco 68 e a solução foi liofilizada de acordo com o bloco 70 para formar um pó de ervas seco, designado como Extrato P. O rendimento do Extrato P (percentagem em peso em relação ao extratos secos adicionados de acordo com o bloco 40) foi de 75%.
[0045] Exemplo 1d: Síntese de Extrato D.
[0046] Três extratos secos de três ervas (razão de 70:10:20 por peso) foram combinados em conformidade com o bloco 40 no esquema 100. Uma mistura aquosa foi formada de acordo com o bloco 42 conforme descrito no exemplo 1b e a mistura foi mixada por cerca de 17 a 20 horas. Materiais insolúveis foram removidos da solução por centrifugação da solução aquosa e filtragem com filtros de 0.2 micras. A água foi removida do filtrado por liofilização durante a noite. A mistura de ervas seca foi designada Extrato D.
[0047] Exemplo 1e: Síntese do Extrato B.
[0048] Um Extrato de ervas foi preparado de acordo com o exemplo 1a até bloco 40. O extrato de ervas combinado foi designado Extrato B.
[0049] Exemplo 1f: Síntese do Extrato M:
[0050] Um extrato de ervas foi preparado de acordo com o exemplo 1a (até o bloco 40). Foi adicionado 100% de etanol para o extrato de ervas combinado e foi mexido por 12 horas. A água foi adicionada à mistura de etanol até que a concentração de etanol foi de 30%. O etanol foi então removido usando um evaporador rotativo e em seguida a água foi removida por liofilização. O extrato resultante foi designado como Extrato M.
[0051] Exemplo 2: Análise química de composições de acordo com modalidades da invenção.
[0052] Extratos de acordo com modalidades da invenção que compreendem ativos biologicamente múltiplos, incluindo anti-inflamatórios, compostos. Uma análise quantitativa HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência) foi realizada para identificar diferenças químicas entre Extrato D e Extrato N.
[0053] A análise HPLC foi realizada usando uma coluna Hydro-RP 80A Phenomenex Synergi de 4 micrômetros usando 0,01 de ácido molar fosfórico em água e acetonitrila como solventes de fase móvel. A detecção de foi executada usando um detector de matriz de diodo.
[0054] Um dos compostos anti-inflamatórios identificados em extratos de acordo com modalidades da invenção, que origina-se da erva Sambucus nigra, é naringenin. Um marcador foi preparado usando naringenin (obtido de Sigma) para quantificar a quantidade de naringenin em amostras de extratos de ervas.
[0055] A análise HPLC foi realizada em Extrato D e N de vários lotes. Antes de executar a análise, Extrato D e N foram diluídos a solução 1% em solvente 50% acetonitrila / 50% água . Os resultados estão resumidos na tabela 1 abaixo, com naringenin conteúdo expressado em termos de percentagem do extrato.
[0056] Tabela 1
[0057] Extrato P foi analisado e descobriu-se que tinha conteúdo naringenin semelhante do Extrato N.
[0058] Como é evidente a partir da tabela 1, a concentração de naringenin foi consistentemente superior em Extrato N do que em Extrato D, indicando que o Extrato N melhorou propriedades anti-inflamatórias em relação ao Extrato D.
[0059] Exemplo 3: Os ensaios in vitro de composições de acordo com modalidades da invenção
[0060] Qualidades biológicas do Extrato D e Extrato N foram comparadas em uma variedade de modelos in vitro.
[0061] Exemplo 3a: Ensaio ICE
[0062] ICE (Enzima conversora da Interleucina-1β ou ICE-caspase-1) é parte de uma família de cisteína proteases específicas de ácido aspártico que desempenha um papel fundamental na inflamação. A inibição de ICE pelos Extratos D e N foi determinada para as concentrações de extrato de 2,5, 1,25 e 0,625 mg/ml (miligramas por mililitro) usando o seguinte método.
[0063] Um substrato de peptídeo om a estrutura Ac-YVAD-AMC é um substrato fluorogênico para ICE, que contém fluorocromo cumarina 7-amino- 4-metil (AMC). A AMC é liberada a partir deste substrato após clivagem por ICE. A intensidade do sinal de fluorescência produzida mediante clivagem é proporcional a atividade de ICE presente na amostra. Um conhecido inibidor seletivo de ICE, Ac-YVAD-CHO, foi usado como uma referência para a inibição de potencial. Uma placa de 96 poços preta foi usada com um leitor de placa de fluorescência para detectar fluorescência das amostras.
[0064] Os resultados do ensaio ICE são mostrados na figura 2a. Em todas as concentrações testadas, a inibição de ICE usando Extrato N foi superior ao Extrato D. Os resultados sugerem que o Extrato N tem uma atividade anti-inflamatória aumentada em relação ao Extrato D.
[0065] Exemplo 3b: Ensaio de liberação de colágeno.
[0066] Colágenos são proteínas que são abundantes no tecido conjuntivo e tem um papel importante na cicatrização de feridas. Agentes que causam a liberação de colágeno em fibroblastos dérmicos (células que ajudam na fabricação de tecido conjuntivo) podem ser úteis como agentes de cicatrização de feridas. Efeitos de Extratos D e N na liberação de colágeno em fibroblastos dérmicos foram testados usando o procedimento a seguir.
[0067] Foram utilizados fibroblastos de prepúcio humanos em um ELISA sanduíche (ensaio de imunoabsorção ligado a enzima), com base em um par de anticorpos que reconhecem o colágeno humano tipo 1. Os anticorpos utilizados foram anti colágeno de cabra tipo 1 : captura anticorpo - sem rótulo (comprado de Southern Biotech, USA, Cat. #1310-01) E conjugado anticorpo-biotina de detecção (comprado de Southern Biotech, USA, Cat. #1310-08.)
[0068] Efeitos dos Extratos D e N na liberação de colágeno foram testados usando concentrações de 1,5 e 0,75, 0,38 0,19 mg / ml. Resultados do ensaio de liberação do colágeno são mostrados na Figura 2b. Em todas as concentrações testadas, o Extrato N foi mais eficaz na indução de produção de colágeno que Extrato D, indicando que Extrato N tem maior capacidade na cicatrização de feridas que o Extrato D.
[0069] Exemplo 3C: Ensaio repórter de VHC
[0070] A proteína VHC desempenha um papel fundamental na inflamação, resposta imunológica, proliferação celular e proteção contra apoptose.
[0071] A linha de celular de macrófagos de murino RAW264.7 (obtido a partir da American Type Culture Collection) foi transfectada com uma construção de construção repórter da luciferase NF-KB e usada no ensaio para determinar efeitos inibitórios dos Extratos D e N na indução de proteína NF-kB em células que contêm a construção de gene do repórter da luciferase NF-kB. Lipopolissacarídeo (LPS) foi usado para induzir o repórter da luciferase NF-kB e os extratos foram testados para atividade inibitória. Calceína AM (acetometoxi derivado da calceína) foi usada como um corante fluorescente para determinar o número de células RAW264.7 para normalização. Como luminescência no modelo é correlacionada com a expressão da proteína NF-KB, inibição da expressão pode ser determinada pela correlação com a inibição da luminescência.
[0072] Composições com alto percentual de inibição no modelo indicam seu potencial uso para reduzir a inflamação através da inibição da proteína NF-kB em mamíferos. Os efeitos dos Extratos D e N no repórter da luciferase NF-kB em concentrações de 1, 0,25 e 0,12 mg/ml foram testados e são mostrados na figura 2c. Nas duas concentrações inferiores, Extrato N foi mais eficaz na inibição da indução de repórter da luciferase NF-kB que Extrato D, indicando que o Extrato N realçou propriedades anti-inflamatórias em relação ao Extrato D e é eficaz em doses mais baixas.
[0073] Exemplo 3d: Ensaio de liberação de óxido nítrico
[0074] O óxido nítrico (NO) é um importante mensageiro fisiológico e molécula efetora que é envolvida na inflamação. Inibição da produção não nas células pode ser indicativa de qualidades anti-inflamatórias das composições. D extratos e N foram testados para sem qualidades inibidoras de acordo com o ensaio a seguir.
[0075] A células RAW264.7 foram utilizadas para o ensaio. A presença de NO foi medida utilizando o sistema de reagente de Griess que mede o nitrito, um dos dois estáveis primários e produtos de degradação não-voláteis de NO Nitrito reage com sulfanilamida e N-l-etilenodiamina dicloridrato (NED) sob condições ácidas (ácido fosfórico) para produzir um composto fluorescente azo que é detectado por um leitor de placa. LPS foi usado para induzir a inflamação nas células RAW264.7, e inibição da inflamação foi testada usando 1,0, 0,5, 0,25 e 0,13 mg/ml de Extratos D e N.
[0076] Composições com alto percentual de inibição no modelo indicam o potencial uso de composições para reduzir a inflamação através da inibição da produção de NO nos mamíferos. Os efeitos de Extratos D e N na produção não são mostrados na figura 2d. Em todas as concentrações, o Extrato N foi mais eficaz na inibição da produção de NO do que no Extrato D, indicando que o Extrato N realçou propriedades anti-inflamatórias em relação ao Extrato D.
[0077] Exemplo 3e: IL-11 (Interleukin-11) ensaio ELISA .
[0078] Um ensaio foi realizado para testar o efeito de extratos de plantas medicinais na liberação de citocinas induzida da IL - 11 em fibroblastos, indicativos de um efeito protetor da mucosa. O ensaio foi realizado em fibroblastos gengivais humanos.
[0079] Linhas de células de fibroblastos gengivais foram semeadas em 150μ1 (microlitro) de crescimento médio em placas de cultura de tecidos de 96 poços, com uma densidade de semeadura inicial de 104células/poço e cultivado por 24 horas. O crescimento média foi removido e células de fibroblastos gengivais foram, em seguida, ativadas com uma concentração final de 2.0ng / ml (nanogramas por mililitro) TGF-β (beta de fator de crescimento transformador) adicionado no 150μ1 de BSA (albumina de soro bovino) e médio. Extratos de ervas em concentrações de 0,5 mg/ml também foram adicionados, e as culturas foram incubadas por mais 24 horas. O TGF- β sozinho também foi testado para determinar o grau de sinergia entre o extrato de ervas e o fator de crescimento.
[0080] Uma amostra de meio condicionado (lOOμl) foi reti rada para a determinação da concentração de IL-11, e as células de fibroblastos gengivais, juntamente com os restantes 50μl, foram testadas em um ensaio da viabilidade celular luminescentes para normalizar os resultados. Um controle negativo, sem a adição de citocinas, foi incluído. O efeito dos materiais de amostra sobre a produção de IL-11 foi medido pelo ensaio de ELISA de acordo com as instruções do fabricante, empregando um kit disponível comercialmente (sistemas R&D, Cat # DY 218, MN, EUA).
[0081] Os resultados da produção de IL-11 em termos de pg/ml (picograma/mililitro) para cada extrato, tanto na presença e na ausência de TGF-β, foram determinados. Estes resultados foram então calculados para determinar as unidades de sinergia, que representam (IL-11 concentração na presença de TGF-β e extrato) / (concentração de IL-11 na presença de TGF-β sozinho) + (concentração de IL-11 na presença do extrato sozinha.) Um valor de 1 na fórmula acima indica que o valor obtido para o TGF-β + o extrato, somados às células, é igual à soma dos valores obtidos para cada um destes adicionado para as células de fibroblastos gengivais separadamente. Este é um efeito aditivo. Valores maiores do que 1 indicam efeito sinérgico de extrato de ervas
[0082] Tabela 2:
[0083] Como pode ser visto na tabela 2, os Extratos N e P mostraram atividade sinérgicas, mas o Extrato M não mostrou atividade sinérgica.
[0084] Exemplo 4: Testes In vivo de composições de acordo com modalidades da invenção usando um modelo de mucosite oral (MO) em hamsters.
[0085] Hamsters Sírios Dourados masculinos ("hamsters") pesando aproximadamente 95g foram aleatoriamente atribuídos para dois grupos de controle de veículo de oito hamsters cada e quatro grupos de artigo de teste de seis hamsters em cada. No dia de estudo 0, a cada hamster foi dado uma dose de radiação aguda de 40 Gy (cinza), direcionado para a bolsa da bochecha esquerda bucal. Artigos do teste foram administrados topicamente três vezes diariamente nos dias -1 (no dia anterior a dose de radiação) para 20. A condição de hamster foi avaliada diariamente e peso corporal foi medido uma vez diariamente do dia -1 para o dia 25. A mucosite foi avaliado nos dias 7, 10, 13, 16, 19, 22 e 25. A duração e gravidade da mucosite foi comparada entre os grupos de tratamento e o grupo controle não tratado para determinar o impacto do artigo de teste no decorrer da mucosite.
[0086] A mucosite em hamsters foi marcada de acordo com a tabela 3:
[0087] Dois grupos de controle de veículo receberam solução salina ou propilenoglicol (PG). Aos quatro grupos de tratamentos foram administrados tratamentos da seguinte forma:
[0088] Grupo 1:Extrato B 1% em 100% PG
[0089] Grupo 2: Extrato M 1% em 100% PG
[0090] Grupo 3: Extrato N 1% em 100% PG
[0091] Grupo 4: Extrato N 1% dissolvido em solução salina, seguida pelo vórtice de um minuto.
[0092] 0,2 ml das composições testadas foram administradas três vezes diariamente para cada hamster. O número total de dias em que um hamster exibiu uma pontuação elevada acima de três foi somado para cada grupo e expressos em percentagem do número total de dias marcado para cada grupo. Os resultados são mostrados na Figura 3.
[0093] Extrato N em solução salina teve um efeito significativo (p = 0.024) na redução de escores de mucosite em relação ao grupo de controle salino. Similarmente, Extrato N em PG teve um efeito significativo (p = 0.003) na redução de escores de mucosite em relação ao grupo controle PG. Os Extratos B e M não mostraram redução nas pontuações de hamster baixo de 3 em relação ao grupo controle de PG.
[0094] Os resultados deste estudo indicam que o Extrato N pode ser eficaz no tratamento de MO em seres humanos. Este efeito foi evidente em formulações de Extrato N com base em água (solução salina) ou PG.
[0095] Exemplo 5: Maior solubilidade de composições de acordo com modalidades da invenção.
[0096] Foram realizados testes de solubilidade para diferenciar entre Extratos B e Extrato N.
[0097] Soluções de extrato foram preparadas usando Extrato B e N na concentrações de 1% na água(gramas por litro). Durante a agitação, as duas soluções foram nubladas. O Extrato B tinha partículas que podem ser discernidas pelo olho que flutuavam ao redor durante agitação em uma solução bastante clara. O Extrato N tinha partículas não-perceptíveis, embora a solução estivesse nublada, dando uma dispersão mais homogênea. Turbidez foi medida utilizando um Micro 100 Turbidimeter fabricados pela HF Scientific e foi expressa em termos de Unidades de Turvação Nefelométricas (NTU). Como pode ser visto na tabela abaixo, houve uma diferença significativa na turvação das duas formulações, com as partículas maiores em B, sedimentando-se muito mais rapidamente do que aqueles em N.
[0098] Tabela 4:
[0099] Soluções em PG 100% foram preparadas em uma concentração de 5% (gramas por litro). O Extrato N apareceu para dissolver completamente, mas o Extrato B estava nublado. A turbidez foi medida após agitação e estava determinada a ser 385 NTU por Extrato B e 14,7 NTU para Extrato N. Depois de se assentar durante a noite, grandes quantidades de sedimentos, a suspensão do Extrato B um acordo e sem sedimento era visível na mistura de Extrato N clara.
[00100] Estes testes indicam que o Extrato N maior solubilidade e formas mais estáveis das suspensões do que Extrato B na água. Além disso, soluções PG podem ser formuladas com Estrato N na concentração de 520% (em peso) Considerando que Extrato B não fornece soluções estáveis a essas concentrações. Extrato N pode ser formulado de modo viável em PG sem a necessidade de agentes adicionais solubilizante.
[00101] Exemplo 6a: Composições farmacêuticas que compreendem extratos de acordo com modalidades da invenção
[00102] 2,601 kg de Extrato N foi mexido por 12 horas com 10,379 kg de PG e 26,01 g de sucralose para formar uma solução de concentrado. 2,5 g de concentrado de solução foi misturada com 47,5 ml de solução salina para preparar um enxaguante bucal.
[00103] Exemplo 6b: Composições farmacêuticas que compreendem extratos de acordo com modalidades adicionais da invenção
[00104] Em modalidades adicionais da invenção, a composição da presente invenção compreende ainda um extrato da planta espécie Hypericumperforatum and Commiphora molmol, Uncaria tomentosa, Thymus vulgaris, Matricaria recutita, Salix alba, Calendula officinalis, Usnea barbata, Ligusticumporterii-osha, Gaultheria procumbens, Camellia sinensis, Vaccinium myrtilltus, Melissa officinalis, Allium sativum, Camellia sinensis, Hamamelis virginiana ou Krameria triandra.
[00105] em modalidades adicionais da invenção, as composições farmacêuticas podem ser preparadas na forma de adesivos, pomadas, pastas, loções, cremes, pastilhas, doces, gomas de mascar, soluções, géis, espumas e sprays. Composições farmacêuticas podem ser preparadas, de acordo com modalidades da invenção, sob a forma de composições com liberação imediata ou liberação retardada.
[00106] Exemplo 7a: Métodos de tratamento usando composições de acordo com as modalidades da invenção
[00107] MO está entre as condições debilitantes mais frequentemente relatadas e potencialmente mais debilitante associada com tratamento de quimioterapia e radioterapia contra o câncer, variando na incidência de 10% - 75% em pacientes recebendo quimioterapia ou radioterapia, 70-90% em receptores de transplante de medula óssea e > 95% dos pacientes que receberam a combinação de radioterapia e quimioterapia contra o câncer de cabeça e pescoço (HNC). MO tem sido associado com maior utilização de analgésicos e antibióticos, dias febris, necessidade de tubo gástrico ou nutrição parenteral, duração da estadia em hospital, idas não planejadas e atendimentos de emergência e despesas médicas totais, todas as quais têm um impacto negativo na saúde e resultados econômicos. Aproximadamente 500.000 pacientes desenvolvem MO nos Estados Unidos anualmente, e é considerado em grande parte como não sendo possível prevenir.
[00108] Um estudo comparativo duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, de dose fixa testando os efeitos do enxaguante bucal de acordo com o exemplo 6a no MO foi realizado em pacientes submetidos a CRT (quimio-radioterapia) para HNC. Os pacientes são randomizados para receber ou o enxaguante bucal ativo ou um placebo, de acordo com uma 1: 1 tabela de randomização. A dose de enxágue é 15 ml de 1% de enxaguante bucal, conforme descrito no exemplo 6, em uma frequência de três vezes ao dia. O placebo é preparado usando PG, sacarose e corante alimentício, diluído em solução salina.
[00109] Cerca de 104 indivíduos recebem um tratamento para cerca de 7-9 semanas, concomitantemente com a CRT e prorrogado até resolução da mucosite severa. Os indivíduos são programados para receber um curso contínuo de irradiação de raio externo entregue através de radioterapia de intensidade modulada ou planejamento 3D. A dose cumulativa de prescrição está entre 50-70 Gy. Um mínimo de 25% da cavidade oral recebe uma dose de 50 Gy ou mais. A radioterapia é entregue simultaneamente com a quimioterapia cisplatina em dose entre 60-100 mg/m2 (miligramas por metro quadrado), administrada uma vez cada 21 dias, ou 30-40 mg/m2, administrada uma vez por semana.
[00110] A segurança é avaliada pela toxicidade geral com base em sinais vitais e exame físico. A eficácia é avaliada pela razão de pacientes no grupo de tratamento ativo versus o grupo placebo, pontuando com 3-4 de acordo com a escala de toxicidade oral da OMS (Organização Mundial de saúde) para MO em uma dosagem de radiação cumulativa de 50 Gy.
[00111] A escala de toxicidade oral da OMS para MO é a seguinte: Grau 0: Sem mucosite ou lesões da mucosa. Grau 1: Eritema, sensibilidade na mucosa e dor. Grau 2: Ulceração, habilidade de comer alimentos sólidos. Grau 3: Ulceração, ingestão oral limitada a fluidos. Grau 4: Ulceração, alimentação por via oral é impossível.
[00112] Em uma seção aberta do estudo, sete pacientes foram tratados com a composição farmacêutica descrita no Exemplo a 6a. Um gráfico mostrando a pontuação de MO em relação a dose de radiação cumulativa é mostrado na Figura 4. Pacientes 5 e 6 tiveram pontuações sobrepostas durante o curso do tratamento e são representados por uma linha.
[00113] Na população de pacientes testada, espera-se que aproximadamente 75% dos pacientes que recebem doses cumulativas equivalentes de radiação para a cavidade oral, com base em dados históricos, desenvolvam uma MO com grau 3-4 Um dos pacientes desistiu dos estudos após um período muito curto de tratamento devido a uma aparente reação alérgica a um dos componentes da composição. Dos 6 pacientes remanescentes, 4 foram considerados como respondendo favoravelmente ao tratamento, uma vez que os escores nesses pacientes não excedeu 1 durante o tratamento. Um paciente adicional foi considerado um respondedor parcial, pois o desenvolvimento da MO no paciente foi adiado até depois do recebimento de uma dose acumulada de > 40 Gy de radiação pelo paciente.
[00114] Os resultados da seção aberta do estudo mostram que as composições preparadas de acordo com as modalidades da invenção são eficazes no tratamento de pacientes em risco de desenvolver MO, incluindo pacientes que receberam radiação na cavidade oral. Resultados semelhantes são esperados no estudo completo.
[00115] Exemplo 7b: Uso de composições de acordo com as modalidades da invenção em um paciente que sofre de MO
[00116] Um paciente com cerca de 80 anos de idade sofrendo de câncer pancreático foi tratado intermitentemente com quimioterapia e radioterapia, por um período de 3 anos. O paciente foi diagnosticado como sofrendo de MO e foi tratado com a composição Q (preparação descrita abaixo), por um período de cerca de 2-3 semanas. Nenhuma melhoria significativa na MO foi reconhecida.
[00117] A composição Q foi preparada usando o seguinte método: Extrações etanóicas de ervas Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica foram elaboradas e então combinadas em uma razão de 85:5:10. A mistura foi então extraída com água na razão de 9 L de água para cada 1 kg de extrato de ervas combinado. O material insolúvel foi removido e a fase solúvel foi filtrada. A fase solúvel foi então formulada em uma composição Q combinando água, EDTA dissódico, benzoato de sódio, monohidrato de cloreto Cetil piridínio, óleo de rícino hidrogenado a 90% PEG- 40, Ácido S-láctico, sorbitol, PG, aromatizantes e erioglaucina. A concentração de teor de sólidos na fase solúvel na composição Q foi de 1%.
[00118] após um período de 2-3 semanas, a administração de composição Q foi interrompida, o paciente foi então administrado com uma composição de acordo com o exemplo 6. O paciente experimentou uma diminuição mensurável da dor e redução do tamanho das áreas ulceradas, dentro de um período de 25 horas.
[00119] além do tratamento de MO, outras doenças relacionadas à inflamação da mucosa podem ser tratadas usando extratos de acordo com as modalidades da invenção. A mucosa tratada com extratos de acordo com modalidades da invenção pode incluir a mucosa bucal, esofágica, gástrica, intestinal, nasal, olfativa, oral, brônquica, uterina, endometrial, vaginal ou peniana. Doenças inflamatórias, de acordo com a modalidade da invenção inclui a doença inflamatória intestinal, proctite radiação induzida e vaginite atrófica.
[00120] composições compostas por extratos de acordo com encarnações da invenção podem ser utilizadas para o tratamento ou prevenção de uma variedade de doenças e indicações. Em uma encarnação da invenção, destina-se a composição para uso no tratamento das doenças da mucosa oral. Em uma encarnação da invenção, destina-se a composição terapêutica para uso no tratamento de uma doença da mucosa oral selecionado do grupo constituído por doença periodontal, gengivite, úlceras aftosas, trauma mecânico, trauma térmico, Líquen plano, penfigoide bolhosa, Pênfigo vulgar, dermatite herpetiforme, queilite angular e herpes recorrente.
[00121] Em uma modalidade da invenção, a composição terapêutica destina-se para uso no tratamento de lesões de pele. Em uma modalidade da invenção, a composição terapêutica destina-se ao uso no tratamento de trauma dérmico. Em outra modalidade preferencial, a composição terapêutica destina-se ao uso no tratamento de picadas de insetos e outros locais, irritações superficiais.
[00122] Em uma modalidade da invenção, a composição terapêutica destina-se ao uso no tratamento de lesões anais. Em uma modalidade da invenção, a composição terapêutica destina-se ao uso no tratamento de uma lesão anal associado a uma condição selecionada do grupo constituído de fissuras anais, hemorróidas e irritação inespecífica.
[00123] Em uma modalidade da invenção, destina-se a composição terapêutica para uso no tratamento de lesões vaginais. Em uma modalidade da invenção, a composição terapêutica destina-se ao no tratamento de uma lesão vaginal associada a vaginite atrófica.
[00124] Modalidades da invenção fornecem métodos para tratamento que compreendem a administração entre 1 mg e 1,5 g de extrato de ervas por dia. Nas modalidades da invenção, a dose diária é 625 mg/dia. Em modalidade, a dose diária é de 450 mg/dia. Outra modalidade é de 900 mg/dia.
[00125] É ainda fornecido em conformidade com uma modalidade da invenção, um método para a preparação de uma composição terapêutica aquosa que compreende: combinar hidroalcoólico extratos de Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica com água para formar uma mistura aquosa; combinando a mistura aquosa com um álcool para formar uma mistura alcoólica com uma concentração de mais de 50% álcool; separando materiais insolúveis e álcool da mistura alcoólica para produzir uma composição aquosa terapêutica. Opcionalmente, a mistura alcoólica compreende aproximadamente 70% álcool. Opcionalmente, a composição aquosa terapêutica é ainda seca para formar uma composição terapêutica seca. Opcionalmente, o álcool é o etanol. Opcionalmente, materiais insolúveis são separados da mistura alcoólica usando centrifugação, filtração ou decantação. Opcionalmente, álcool é separado da mistura alcoólica usando o vácuo. Opcionalmente, a composição de terapêutica aquosa é seca pela secagem por pulverizador ou liofilização. Opcionalmente, o método que compreende ainda combinar a composição terapêutica seca pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, o excipiente é selecionado do grupo constituído por: propileno glicol, polietileno glicol, glicerina e óleo essencial. Opcionalmente, extratos de ervas hidroalcoólico de Sambucus nigra, Echinacea purpurea, e Centella asiatica são preparados pela mistura de matéria vegetal em um solvente composto por cerca de 70% álcool. Opcionalmente, a matéria vegetal é misturada por cerca de 8 horas. Opcionalmente, a razão de matéria vegetal para solvente é aproximadamente 1:8. Opcionalmente, o método mais compreende a remoção de solvente da mistura de matéria vegetal e solvente para formar um extrato de ervas hidroalcoólico.
[00126] É fornecido ainda em conformidade com uma modalidade da invenção um extrato de ervas composto por extratos de ervas hidroalcoólicos de cada Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica, o extrato que compreende concentração de naringenin maior ou igual a 0,055%. Opcionalmente, o extrato de ervas tem a solubilidade em uma solução de 20% em propilenoglicol. Opcionalmente, a razão de Sambucus nigra: Echinacea purpurea: Centella asiatica é aproximadamente 7:1:2.
[00127] É fornecido ainda em conformidade com uma modalidade da invenção de uma composição farmacêutica que inclui um extrato de ervas que compreende extratos de ervas hidroalcoólicos de cada Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica, que compreende concentração de naringenin maior ou igual a 0,055%. Opcionalmente, a composição farmacêutica compreende ainda um transportador farmaceuticamente aceitável. Opcionalmente, o transportador compreende propilenoglicol. Opcionalmente, a composição farmacêutica de acordo é sob a forma de um enxaguante bucal, adesivo, pomada, pasta, loção, creme, pastilha, doces, chicletes, solução, gel, espuma ou spray.
[00128] É fornecido adicionalmente de acordo com uma modalidade da invenção um método para tratamento de uma doença compreendendo a administração de uma quantidade farmaceuticamente aceitável de uma composição farmaceuticamente compreendendo um extrato de ervas composto por extratos hidroalcoólicos de ervas de Sambucus nigra, Echinacea purpurea, e Centella asiatica, o extrato compreendendo uma concentração de naningerin maior que ou igual a 0,055%. Opcionalmente, a doença é uma doença da mucosa ou de pele. Opcionalmente, a doença é uma doença inflamatória. Opcionalmente, a doença é amenizada pelo reparo do tecido. Opcionalmente, a doença é selecionada a partir do grupo constituído por mucosite oral, doença inflamatória intestinal, proctite induzida por radiação, vaginite atrófica, doença periodontal, gengivite, úlceras aftosas, trauma mecânico, trauma térmico, líquen plano, penfigoide bolhosa, pênfigo vulgar, dermatite herpetiforme, queilite angular e herpes recorrente. Opcionalmente, a quantidade de extrato de ervas administrado está entre 1 mg e 1,5 g por dia.
[00129] Na descrição e reivindicações do presente pedido, cada um dos verbos, "compreender", "incluir" e "ter" e suas conjugações, são usados para indicar que o objeto ou objetos do verbo não são necessariamente uma lista completa dos componentes, elementos ou partes do assunto ou assuntos do verbo.
[00130] Descrições de modalidades da invenção no presente pedido são fornecidas a título de exemplo e não se destinam a limitar o escopo da invenção. As modalidades descritas constituem recursos diferentes, nem todos são necessários em todas as modalidades da invenção. Algumas modalidades utilizam apenas alguns dos recursos ou combinações possíveis dos recursos. Variações das modalidades da invenção que são descritas e modalidades da invenção compreendendo diferentes combinações de recursos observadas nas modalidades descritas, ocorrerão para pessoas versadas na técnica. O escopo da invenção é limitado apenas pelas reivindicações.
Claims (25)
1. Método para a preparação de uma composição aquosa terapêutica, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: combinar extratos hidroalcoólicos das ervas Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica com água para formar uma mistura aquosa; combinar a mistura aquosa com um álcool para formar uma mistura alcoólica com uma concentração de mais de 50% de álcool; e separar materiais insolúveis e álcool da mistura alcoólica para produzir uma composição terapêutica aquosa.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a mistura alcoólica compreende cerca de 70% de álcool.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica aquosa é posteriormente seca para formar uma composição terapêutica seca.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool é etanol.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que os materiais insolúveis são separados da mistura alcoólica usando centrifugação, filtração ou decantação.
6. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o álcool é separado da mistura alcoólica usando o vácuo.
7. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a composição terapêutica aquosa é seca por secagem por pulverizador ou liofilização.
8. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que compreende, adicionalmente, a combinação da composição terapêutica seca com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
9. Método, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o excipiente é selecionado do grupo constituído por: propileno glicol, polietileno glicol, glicerina e óleo essencial.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o extrato hidroalcoólico de Sambucus nigra, Echinacea purpurea e Centella asiatica é preparado pela mistura da matéria vegetal em um solvente composto por cerca de 70% de álcool.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a matéria vegetal é misturada por cerca de 8 horas.
12. Método, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a razão de matéria vegetal para solvente é de aproximadamente 1:8.
13. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que compreende, adicionalmente, a remoção do solvente da mistura de matéria vegetal e solvente para formar um extrato hidroalcoólico de ervas.
14. Extrato de ervas caracterizado pelo fato de que compreende extratos de ervas hidroalcoólicos de Sambucus nigra, de Echinacea purpurea e de Centella asiatica, o extrato compreendendo concentração de naringenin maior ou igual a 0,055%.
15. Extrato das ervas, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o extrato de ervas é solúvel em uma solução a 20% em propilenoglicol.
16. Extrato das ervas, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato que a razão de Sambucus nigra:Echinacea purpurea:Centella asiatica é de cerca de 7:1:2.
17. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um extrato de ervas conforme definido na reivindicação 14.
18. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um transportador farmaceuticamente aceitável.
19. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 18, caracterizada pelo fato de que o transportador compreende um propilenoglicol.
20. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de estar sob a forma de um enxaguante bucal, adesivo, pomada, pasta, loção, creme, pastilha, doces, chicletes, solução, gel, espuma ou spray.
21. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de uma doença.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a doença é uma doença da mucosa ou de pele.
23. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a doença é uma doença inflamatória.
24. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a doença é amenizada pelo reparo do tecido.
25. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que a doença é selecionada a partir do grupo constituído por mucosite oral, doença inflamatória intestinal, proctite induzida por radiação, vaginite atrófica, doença periodontal, gengivite, úlceras aftosas, trauma mecânico, trauma térmico, líquen plano, penfigoide bolhosa, pênfigo vulgar, dermatite herpetiforme, queilite angular e herpes recorrente.
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