BR112014020610B1 - Composto, métodos para produzir e para purificar aforma (z) de um composto, e para produzir a forma (z) de um derivado de tetrazoliloxima - Google Patents

Composto, métodos para produzir e para purificar aforma (z) de um composto, e para produzir a forma (z) de um derivado de tetrazoliloxima Download PDF

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Abstract

“composto, métodos para produzir e para purificar a forma (z) de um composto, e para produzir a forma (z) de um derivado de tetrazoliloxima” a presente invenção fornece um composto caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula geral (i): (em formula i, a’s independentemente representam um átomo de halogênio, um grupo alquila, um grupo haloalquila, um grupo alcoxila, um grupo haloalcoxila, um grupo alquilsulfonila, um grupo arila que está não substituído ou tem um substituinte, um grupo ciano ou um grupo nitro; n representa um número inteiro de 0 a 5 (em que quando n é 2 ou maior, a’s podem ser mutuamente iguais ou diferentes); y representa um grupo alquila; m representa um metal alcalino ou um metal alcalino-terroso; e m representa um número inteiro de 1 ou 2).

Description

/ 42 “COMPOSTO, MÉTODOS PARA PRODUZIR E PARA PURIFICAR A FORMA (Z) DE UM COMPOSTO, E PARA PRODUZIR A FORMA (Z) DE UM DERIVADO DE TETRAZOLILOXIMA”
CAMPO TÉCNICO [0001] A presente invenção refere-se a um composto que é um sal de um derivado de tetrazolil-hidroxiimino, um método para purificar um isômero geométrico específico do composto anteriormente mencionado, e um método para produzir um derivado de tetrazoliloxima usando o método anteriormente mencionado.
[0002] O presente pedido reivindica a prioridade com base no Pedido de Patente Japonês de n° 2012-056136, depositado no Japão em 13 de Março de 2012, cujos conteúdos são aqui incorporados como referência.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA [0003] Numerosos agentes de controle têm sido propostos para uso contra doenças de plantações agrícolas e horticulturais. Por exemplo, Documento de Patente 1 descreve um derivado de tetrazoliloxima (fórmula geral (P)) que tem eficácia farmacológica superior para plantas úteis, e propões o uso daquele derivado como um agente de controle de doença de planta.
[Fórmula Química 1 ] ^Het
Figure BR112014020610B1_D0001
[0004] Em fórmula geral (P), A' representa um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo alcoxila, grupo metanossulfonila, grupo trifluorometila, grupo arila, grupo ciano ou grupo nitro, n representa um número inteiro de 0 a 5, Y' representa um grupo alquila, e Het representa um grupo piridila substituído ou grupo tiazolila substituído. Ademais, em fórmula geral (P),
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 9/94 / 42
N~O indica que a porção oxima anteriormente mencionada pode ser da forma (E) ou da forma (Z).
[Fórmula Química 2]
Figure BR112014020610B1_D0002
[0005] O derivado de tetrazoliloxima representado por esta fórmula geral (P) pode ser produzido pela obtenção de um derivado de tetrazolilhidroxiimino representado pela fórmula geral (R) pela reação de hidroxilamina com um derivado de 1-alquil-5-benzoil-1H-tetrazol representado pela fórmula geral (Q), e então reação deste com Het-CH2X (em que, X representa um átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo) na presença de uma base (como hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, trietilamina, piridina ou N,N-dimetilaminopiridina). Ademais, o derivado de 1-alquil-5-benzoil-1H-tetrazol representado pela fórmula geral (Q) pode ser sintetizado, por exemplo, pelo método descrito em Documento de Patente 2. Em adição, um derivado de picolina halogenado descrito em Documento de Patente 3, por exemplo, pode ser usado para o Het-CH2X.
[0006] O derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (P) tem estereoisômeros sob forma (E) e sob forma (Z)com base na ligação dupla de carbono-nitrogênio da porção oxima. Embora tanto a forma (E) quanto a forma (Z) tenham atividade, a forma (Z) é preferível.
Documentos da Técnica Anterior
Documentos de Patente [0007] Documento de Patente 1: Publicação Internacional N° WO
2003/016303 [0008] Documento de Patente 2: Publicação Internacional N° WO
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 10/94 / 42
2010/001597 [0009] Documento de Patente 3: Publicação Internacional N° WO
2011/111831
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Problemas a Serem Solucionados pela Invenção [00010] Derivados de tetrazoliloxima representados pela fórmula geral (P) são normalmente obtidos como uma mistura das forma (E) e forma (Z). Consequentemente, com o propósito de apenas obter a forma (Z), uma mistura das forma (E) e forma (Z) precisa ser submetida a uma etapa de purificação como separação e refino por cromatografia em coluna de gel de sílica.
[00011] Por outro lado, com o propósito de sintetizar apenas a forma (Z) na síntese de um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (P), é preferível apenas usar a forma (Z) do derivado de tetrazolilhidroxiimino anteriormente mencionado representado pela fórmula geral (R) como matéria-prima. Entretanto, devido ao fato de que o derivado de tetrazolil-hidroxiimino representado pela fórmula geral (R) também é normalmente obtido como uma mistura das forma (E) e forma (Z), uma etapa de purificação é similarmente necessária com o propósito de obter apenas a forma (Z).
[00012] Um objetivo da presente invenção é fornecer um composto que é preferível como um intermediário de síntese para produzir a forma (Z) de um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (P) em alta pureza pela inibição da quantidade de forma (E) presente no mesmo, e um método para produzir o composto anteriormente mencionado.
Meios para Solucionar os Problemas [00013] Como um resultado da condução de estudos extensivos para solucionar os problemas anteriormente mencionados, os inventores da presente invenção descobriram que a eficiência de cristalização da forma (Z)
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 11/94 / 42 recuperada como um cristal pode ser notavelmente aumentada por cristalização em álcool pela conversão do derivado de tetrazolil-hidroxiimino anteriormente mencionado representado pela fórmula geral (R) em um sal de metal alcalino ou sal de metal alcalino-terroso, e que as velocidades de reação de fotoisomerização destes sais são mais rápidas que aquela do derivado de tetrazolil-hidroxiimino anteriormente mencionado, permitindo que o equilíbrio seja alcançado em um período de tempo curto, e levando com isso à completitude da presente invenção.
[00014] A saber, o composto da presente invenção, método para produzir aquele composto, método para purificar a forma (Z) daquele composto, e método para produzir a forma (Z) daquele composto são conforme descritos em [1] a [11] abaixo.
[1] Um composto representado pela fórmula geral (I):
[Fórmula Química 3]
Figure BR112014020610B1_D0003
(em que, A representa um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila, grupo alcoxila, grupo haloalcoxila, grupo alquilsulfonila, grupo arila substituído ou não substituído, grupo ciano ou grupo nitro, n representa um número inteiro de 0 a 5 (e A podem ser mutuamente iguais ou diferentes quando n é 2 ou maior), Y representa um grupo alquila, M representa um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, e m representa um número inteiro de 1 ou 2), em que o composto é uma forma (Z).
[3] O composto de [1] acima, que contém 2 moléculas de água por molécula do mesmo.
[4] O composto [1] ou [3] acima, em que M é um metal alcalino.
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 12/94 / 42 [5] Um método para produzir o composto representado pela fórmula geral (I), que inclui uma etapa (A) para permitir que um composto de metal alcalino ou composto de metal alcalino-terroso atue sobre um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II):
Figure BR112014020610B1_D0004
(em que, A representa um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila, grupo alcoxila, grupo haloalcoxila, grupo alquilsulfonila, grupo arila substituído ou não substituído, grupo ciano ou grupo nitro, n representa um número inteiro de 0 a 5 (e A podem ser mutuamente iguais ou diferentes quando n é 2 ou maior), e Y representa um grupo alquila).
[6] A método para purificar a forma (Z) de um composto representado pela fórmula geral (I), que inclui uma etapa (B) para cristalizar cristais da forma (Z) de um composto representado pela fórmula geral (I) pela adição de um álcool a uma solução aquosa do composto representado pela fórmula geral (I).
[7] O método de purificação de [6] acima, em que o álcool é um álcool inferior.
[8] Um método para produzir a forma (Z) de um composto representado pela fórmula geral (I), que inclui uma etapa (C) para irradiar uma solução contendo a forma (E) do composto representado pela fórmula geral (I) com luz e isomerizar para a forma (Z).
[9] O método para produzir a forma (Z) de um composto representado pela fórmula geral (I) de [8] acima, que inclui:
uma etapa (C'), na qual a solução contendo a forma (E) do composto representado pela fórmula geral (I) é uma solução aquosa, e
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 13/94 / 42 uma etapa (B') para precipitar cristais da forma (Z) do composto representado pela fórmula geral (I) pela adição de um álcool à solução aquosa após a etapa (C').
[10] Um método para produzir um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV), que inclui uma etapa (D1) para obter um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV) pela reação do composto representado pela fórmula geral (I) com um haleto representado pela fórmula geral (III):
[Fórmula Química 5]
Figure BR112014020610B1_D0005
(em que, em fórmula geral (III), Het representa um grupo piridila substituído ou grupo tiazolila substituído, e
X representa um átomo de halogênio, e em fórmula geral (IV), Het, X, A, n e Y são respectivamente o mesmo conforme previamente definido em fórmula geral (III) e fórmula geral (I)).
[11] O método para produzir o derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV) de [10] acima, em que o composto de haleto representado pela fórmula geral (III) é um derivado de picolina halogenado representado pela fórmula geral (VI):
[Fórmula Química 6]
Figure BR112014020610B1_D0006
(em que,
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 14/94 / 42
R1C representa um grupo alquila substituído ou não substituído ou um grupo alcoxila substituído ou não substituído,
R2C representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila substituído ou não substituído ou um grupo acila substituído ou não substituído,
X representa um átomo de halogênio,
Z representa um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxila, grupo tiol, grupo formila, grupo carboxila, grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila substituído ou não substituído, grupo alquenila substituído ou não substituído, grupo alquinila substituído ou não substituído, grupo arila substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, OR3, S(O)pR3, COR3 ou CO2R3 (em que, R3 representa um grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila substituído ou não substituído, grupo alquenila substituído ou não substituído, grupo alquinila substituído ou não substituído, grupo arila substituído ou não substituído ou grupo heterocíclico substituído ou não substituído, e p indica o número de átomos de oxigênio mostrado entre parênteses e é um número inteiro de 0 a 2), e q indica o número de substituintes Z e é um número inteiro de 0 a 3, e uma pluralidade de Z pode ser mutuamente igual ou diferente quando q é 2 ou maior). Efeitos da invenção [00015] A forma (Z) dentre os isômeros geométricos do composto da presente invenção pode ser facilmente separada e purificada a partir da forma (E). Em adição, a forma (Z) do composto da presente invenção pode ser obtida a partir da forma (E) tanto facilmente quanto em um período de tempo curto por uma reação de fotoisomerização. Consequentemente, o composto da presente invenção é particularmente útil como um intermediário de síntese para sintetizar derivados de tetrazoliloxima que são úteis como ingredientes
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 15/94 / 42 ativos de compostos químicos agrícolas e semelhantes, e o uso do composto anteriormente mencionado possibilita a produção da forma (Z) de um derivado de tetrazoliloxima tanto facilmente quanto com alta pureza.
MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO [00016] Embora a seguir seja fornecida uma explanação de exemplos preferíveis da presente invenção, a presente invenção não é limitada a estes exemplo. Os componentes da presente invenção podem ser adicionados, omitidos, substituídos ou modificados em outras maneiras dentro de uma variedade que não se desvia da ideia central da presente invenção.
<Composto representado pela fórmula geral (I)>
[00017] O composto da presente invenção é caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula geral (I):
[Fórmula Química 7]
Figure BR112014020610B1_D0007
(em que, A representa um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila, grupo alcoxila, grupo haloalcoxila, grupo alquilsulfonila, grupo arila substituído ou não substituído, grupo ciano ou grupo nitro, n representa um número inteiro de 0 a 5 (e A podem ser mutuamente iguais ou diferentes quando n é 2 ou maior), Y representa um grupo alquila, M representa um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, e m representa um número inteiro de 1 ou 2).
[00018] Em fórmula geral (I), A representa um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila, grupo alcoxila, grupo haloalcoxila, grupo alquilsulfonila, grupo arila substituído ou não substituído, grupo ciano ou grupo nitro.
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 16/94 / 42 [00019] Exemplos de átomos de halogênio incluem um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
[00020] Exemplos de grupos alquila incluem um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo i-propila, grupo n-butila, grupo i-butila, grupo sbutila, grupo t-butila, grupo n-butila e grupo n-hexila. O número de átomos de carbono que compõem o grupo alquila é preferencialmente 1 a 8.
[00021] Exemplos de grupos haloalquila incluem um grupo fluorometila, grupo clorometila, grupo bromometila, grupo difluorometila, grupo diclorometila, grupo trifluorometila, grupo triclorometila, grupo trifluoroetila, grupo pentafluoroetila, grupo 3,3,3,2,2-pentafluoropropila e grupo 2,2,2-trifluoro-1-trifluorometiletila. O número de átomos de carbono que compõem o grupo haloalquila é preferencialmente 1 a 8.
[00022] Exemplos de grupos alcoxila incluem um grupo metoxila, grupo etoxila, grupo n-propoxila, grupo i-propoxila, grupo n-butoxila, grupo i-butoxila, grupo s-butoxila, grupo t-butoxila e grupo n-hexiloxila. O número de átomos de carbono que compõem o grupo alcoxila é preferencialmente 1 a
8.
[00023] Exemplos de grupos haloalcoxila incluem um grupo 2-cloron-propoxila, grupo2,3-diclorobutoxila e grupo trifluorometoxila. O número de átomos de carbono que compõem o grupo haloalcoxila é preferencialmente 1 a 8.
[00024] Exemplos de grupos alquilsulfonila incluem um grupo metilsulfonila, grupo etilsulfonila, grupo n-propilsulfonila, grupo ipropilsulfonila e grupo t-butilsulfonila. O número de átomos de carbono que compõem o grupo alquilsulfonila é preferencialmente 1 a 8.
[00025] Um grupo arila refere-se a um grupo arila monocíclico ou policíclico. Ademais, grupos arila policíclicos são tais que, desde que pelo menos um dos anéis seja um anel aromático, os anéis restantes podem ser anéis saturados, anéis insaturados ou anéis aromáticos. Grupos arila tendo 6 a
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 17/94 / 42 átomos de carbono são preferíveis.
[00026] Exemplos específicos de grupos arila insaturados incluem um grupo fenila, grupo 1-naftila, grupo 2-naftila, grupo azulenila, grupo indanila e grupo e tetralinila.
[00027] Não há limitações específicas em relação ao substituinte em um grupo arila substituído desde que ele seja um grupo quimicamente aceitável. Mais especificamente, exemplos de substituintes incluem aqueles indicados abaixo.
(1) átomos de halogênio tais como um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo ou átomo de iodo; (2) grupos alquila como um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo i-propila, grupo n-butila, grupo s-butila, grupo i-butila, grupo t-butila, grupo n-butila ou grupo n-hexila; (3) grupos cicloalquila como um grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila ou grupo ciclo-heptila; (4) grupos alcoxila como um grupo metoxila, grupo etoxila, grupo n-propoxila, grupo ipropoxila, grupo n-butoxila, grupo i-butoxila, grupo s-butoxila ou grupo tbutoxila; (5) grupo alquenila como um grupo vinila, grupo 1-propenila, grupo 2-propenila, grupo 1-butenila, grupo 2-butenila, grupo 3-butenila, grupo 1metil-2-propenila, grupo 2-metil-2-propenila, grupo 1-pentenila, grupo 2pentenila, grupo 3-pentenila, grupo 4-pentenila, grupo 1-metil-2-butenila, grupo 2-metil-2-butenila, grupo 1-hexenila, grupo 2-hexenila, grupo 3hexenila, grupo 4-hexenila ou grupo 5-hexenila;
(6) grupos cicloalquenila como um grupo 2-ciclopropenila, grupo 2-ciclopentenila, grupo 3-ciclo-hexenila ou grupo 4-ciclooctenila; (7) grupos alqueniloxila como um grupo viniloxila, grupo aliloxila, grupo 1propeniloxila ou grupo 2-buteniloxila; (8) grupos alquinila como um grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1-butinila, grupo 2butinila, grupo 3-butinila, grupo 1-metil-2-propinila, grupo 2-metil-3-butinila, grupo 1-pentinila, grupo 2-pentinila, grupo 3-pentinila, grupo 4-pentinila,
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 18/94 / 42 grupo 1-metil-2-butinila, grupo 2-metil-3-pentinila, grupo 1-hexinila ou grupo 1,1-dimetil-2-butinila; (9) grupos alquiniloxila como um grupo etiniloxila ou grupo propargiloxila; (10) grupos arila como um grupo fenila, grupo 1-naftila ou grupo 2-naftila;
(11) grupos ariloxila tais como um grupo fenoxila ou grupo 1naftoxila; (12) grupos aralquila tais como um benzila ou grupo fenetila; (13) grupos aralquiloxila como um grupo benziloxila ou grupo fenetiloxila; (14) grupos acila como um grupo formila, grupo acetila, grupo propionila, grupo benzoíla, grupo ciclo-hexilcarbonila ou grupo ftaloíla; (15) grupos alcoxicarbonila como um grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo n-propoxicarbonila, grupo i-propoxicarbonila, grupo n-butoxicarbonila ou grupo t-butoxicarbonila; (16) grupos carboxila; (17) grupos hidroxila; (18) grupos haloalquila como um grupo clorometila, grupo cloroetila, grupo 1,2dicloro-n-propila, grupo 1-fluoro-n-butila ou grupo perfluoro-n-butila; (19) grupos haloalcoxila como um grupo 2-cloro-n-propoxila, grupo 2,3diclorobutoxila ou grupo trifluorometoxila; (20) grupos haloalquenila como um grupo 2-cloro-1-propenila ou grupo 2-fluoro-1-butenila; (21) grupos haloalquinila como um grupo 4,4-dicloro-1-butinila, grupo 4-fluoro-1pentinila ou grupo 5-bromo-2-pentinila;
(22) grupo haloalqueniloxila como um grupo 2-cloro-1propeniloxila ou grupo 3-bromo-2-buteniloxila; (23) grupos haloalquinila como um grupo 3-cloro-propargila ou grupo 3-iodo-propargila; (24) grupo haloalquiniloxila como um grupo 3-cloro-propargiloxila ou grupo 3-iodopropargiloxila; (25) grupos haloarila como um grupo 4-clorofenila, grupo 4fluorofenila ou grupo 2,4-diclorofenila; (26) grupos haloariloxila como um grupo 4-fluorofenoxila ou grupo 4-cloro-1-naftoxila; (27) grupos acila substituídos com halogênio como um grupo cloroacetila, grupo trifluoroacetila, grupo tricloroacetila ou grupo 4-clorobenzoíla; (28) grupos alcoxialquila como um grupo metoximetila, grupo etoximetila, grupo 1
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 19/94 / 42 etoxietila ou grupo 2-etoxietila; (29) grupos alcoxialcoxila como um grupo metoximetoxila, grupo etoximetoxila, grupo 1-etoxietoxila ou grupo 2-etoxi etoxila; (30) grupos ciano;
(31) grupos isociano; (32) grupos nitro; (33) grupos isocianato; (34) grupos cianato; (35) grupos amino (grupos NH2); (36)grupos alquilamino como um grupo metilamino, grupos dimetilamino ou grupos dietilamino; (37)grupos arilamino como um grupo anilino, grupos naftilamino ou grupos antranilamino; (38) grupos aralquilamino como um grupo benzilamino ou grupos fenetilamino; (39) grupos alquilsulfonilamino como um grupo metilsulfonilamino, grupo etilsulfonilamino, grupo n-propilsulfonilamino, grupo i-propilsulfonilamino ou grupo n-butilsulfonilamino; (40) grupos arilsulfonilamino como um grupo fenilsulfonilamino;
(41) grupos heteroarilsulfonilamino como um grupo pirazinilsulfonilamino; (42) grupos acilamino como um grupo formilamino, grupo acetilamino, grupo propanoilamino, grupo butirilamino, grupo ipropilcarbonilamino ou grupo benzoilamino; (43) grupos alcoxicarbonilamino como um grupo metoxicarbonilamino ou grupo etoxicarbonilamino; (44) grupos haloalquilsulfonilamino como um grupo fluorometilsulfonilamino, grupo clorometilsulfonilamino, grupo bromometilsulfonilamino, grupo difluorometilsulfonilamino, grupo diclorometilsulfonilamino, grupo 1,1difluoroetilsulfonilamino, grupo trifluorometilsulfonilamino, grupo 2,2,2trifluoroetilsulfonilamino ou grupo pentafluoroetilsulfonilamino; (45) grupos bis(alquilsulfonil)amino como um grupo bis(metilsulfonil)amino, grupo bis(etilsulfonil)amino, grupo (etilsulfonil(metilsulfonil)amino, grupo bis(npropilsulfonil)amino, grupo bis(i-propilsulfonil)amino, grupo bis(nbutilsulfonil)amino ou grupo bis(t-butilsulfonil)amino;
(46) grupos bis(haloalquilsulfonil)amino como um grupo bis(fluorometilsulfonil)amino, grupo bis(clorometilsulfonil)amino, grupo bis(bromometilsulfonil)amino, grupo bis(diclorometilsulfonil)amino, grupo
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 20/94 / 42 bis(1,1 -difluoroetilsulfonil)amino, grupo bis(trifluorometilsulfonil)amino, grupo bis(2,2,2-trifluoroetilsulfonil)amino ou grupo bis(pentafluoroetilsulfonil)amino; (47) grupos hidrazino substituídos ou não substituídos como um grupo hidrazino, grupo N'-fenil-hidrazino, grupo N'metoxicarbonil-hidrazino, grupo N'-acetil-hidrazino ou grupo N'-metilhidrazino; (48) grupos aminocarbonila substituídos ou não substituídos como um grupo aminocarbonila, grupo dimetilaminocarbonila, grupo fenilaminocarbonila ou grupo N-fenila-N-metilaminocarbonila; (49) grupos hidrazinocarbonila substituídos ou não substituídos como um grupo hidrazinocarbonila, grupo N'-metil-hidrazinocarbonila ou grupo N'-fenilhidrazinocarbonila; (50) grupos iminoalquila substituídos ou não substituídos como um grupo N-metiliminometila, grupo 1-N-fenilaiminoetila, grupo Nhidroxiiminometila ou grupo N-metoxiiminometila;
(51) grupo tiois; (52) grupo isotiocianato; (53) grupos tiocianato; (54) grupos alquiltio como um grupo metiltio, grupo etiltio, grupo n-propiltio, grupo i-propiltio, grupo n-butiltio, grupo i-butiltio, grupo sbutiltio ou grupo t-butiltio; (55) grupos alqueniltio como um grupo viniltio ou grupo aliltio; (56) grupos alquiniltio como um grupo etiniltio ou grupo propargiltio; (57) grupos ariltio como um grupo feniltio ou grupo naftiltio;
(58) grupos heteroariltio como um grupo 2-piridiltio ou grupo 3-piridaziltio;
(59) grupos aralquiltio como um grupo benziltio ou grupo fenetiltio; (60) grupos heteroarilalquiltio como um grupo 2-piridilmetiltio ou grupo 2furilmetiltio; (61) grupos alquiltiocarbonila como um grupo metiltiocarbonila, grupo etiltiocarbonila, grupo n-propiltiocarbonila, grupo i-propiltiocarbonila, grupo n-butiltiocarbonila, grupo i-butiltiocarbonila, grupo s-butiltiocarbonila ou grupo t-butiltiocarbonila;
(62) grupos alquiltioalquila como um grupo metiltio metila ou grupo 1-metiltioetila; (63) grupos ariltioalquila como um grupo feniltiometila ou grupo 1-feniltioetila: (64) grupos alquiltioalcoxila como um grupo
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 21/94 / 42 metiltiometoxila ou grupo 1-metiltioetoxila; (65) grupos ariltioalcoxila como um grupo feniltiometoxila ou grupo 1-feniltioetoxila; (66) grupos alquilsulfinila como um grupo metilsulfinila, grupo etilsulfinila ou grupo tbutilsulfinila; (67) grupos alquenilsulfinila como um grupo alilsulfinila; (68) grupos alquinilsulfinila como um grupo propargilsulfinila; (69) grupos arilsulfinila como um grupo fenilsulfinila; (70) grupos heteroarilsulfinila como um grupo 2-piridilsulfinila ou grupo 3-piridilsulfinila; (71) grupos aralquilsulfinila como um grupo benzilsulfinila ou grupo fenetilsulfinila; (72) grupos heteroarilalquilsulfinila como um grupo 2-piridilmetilsulfinila ou grupo 3-piridilmetilsulfinila;
(73) grupos alquilsulfonila como um grupo metilsulfonila, grupo etilsulfonila ou grupo t-butilsulfonila; (74) grupos alquenilsulfonila como um grupo alilsulfonila; (75) grupos alquinilsulfonila como um grupo propargilsulfonila; (76) grupos arilsulfonila como um grupo fenilsulfonila; (77) grupos heteroarilsulfonila como um grupo 2-piridilsulfonila ou grupo 3piridilsulfonila; (78) grupos aralquilsulfonila como um grupo benzilsulfonila ou grupo fenetilsulfonila; (79) grupos heteroarilalquilsulfonila como um grupo 2-piridilmetilsulfonila ou grupo 3-piridilmetilsulfonila; (80) grupos heterocíclicos insaturados de cinco membros como um grupo furan-2-ila, grupo furan-3-ila, grupo tiofen-2-ila, grupo tiofen-3-ila, grupo pirrol-2-ila, grupo pirrol-3-ila, grupo oxazol-2-ila, grupo oxazol-4-ila, grupo oxazol-5-ila, grupo tiazol-2-ila, grupo tiazol-4-ila, grupo tiazol-5-ila, grupo isoxazol-3-ila, grupo isoxazol-4-ila, grupo isoxazol-5-ila, grupo isotiazol-3-ila, grupo isotiazol-4-ila, grupo isotiazol-5-ila, grupo imidazol-2-ila, grupo imidazol-4ila, grupo imidazol-5-ila, grupo pirazol-3-ila, grupo pirazol-4-ila, grupo pirazol-5-ila, grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ila, grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo
1,2,3-triazol-4-ila, grupo 1,2,4-triazol-3-ila ou grupo 1,2,4-triazol-5-ila;
(81) grupos heterocíclicos insaturados de 6 membros como um grupo piridin-2-ila, grupo piridin-3-ila, grupo piridin-4-ila, grupo 5-cloro-3
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 22/94 / 42 piridila, grupo 3-trifluorometil-2-piridila, grupo piridazin-3-ila, grupo piridazin-4-ila, grupo pirazin-2-ila, grupo pirimidin-5-ila, grupo 1,3,5-triazin2-ila ou grupo 1,2,4-triazin-3-ila; (82) grupos heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados como um grupo tetra-hidrofuran-2-ila, grupo tetrahidropiran-4-ila, grupo piperidin-3-ila, grupo pirrolidin-2-ila, grupo morfolino, grupo piperidino, grupo N-metilpiperazino ou grupo oxazolin-2ila; (83) grupos heterocicliloxila como um grupo 2-piridiloxila ou grupo 3isooxazoliloxila; (84) grupos heteroarilalquila como um grupo 2-piridilgrupo metila ou 3-piridilgrupo metila; e, (85) grupo heteroarilalcoxila como um grupo 2-piridilmetoxila ou grupo 3-piridilmetoxila.
[00028] Estes substituintes exemplificados em (1) a (85) podem ter adicionalmente os substituintes exemplificados em (1) a (85) dentro de uma variedade quimicamente aceitável.
[00029] Exemplos específicos de grupos arila substituídos um grupo 4fluorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 3,4diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 4trifluorometilfenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 3,4-dimetoxifenila, grupo
3,4-metilenodioxifenila, grupo 4-trifluorometoxifenila e grupo 4-metoxi-1naftila.
[00030] Dentre estes, A é preferencialmente um átomo de halogênio.
[00031] Em fórmula geral (I), n representa um número inteiro de 0 a 5, preferencialmente representa um número inteiro de 0 a 3, e more preferencialmente representa 0. Ademais, A podem ser mutuamente iguais ou diferentes quando n é 2 ou more.
[00032] Em fórmula geral (I), Y representa um grupo alquila. Exemplos de grupo alquilas incluem um grupo metila, grupo etila, grupo npropila, grupo i-propila, grupo n-butila, grupo i-butila, grupo s-butila, grupo tbutila, grupo n-butila e grupo n-hexila. Dentre estes, Y preferencialmente representa um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, mais
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 23/94 / 42 preferencialmente representa um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, e particularmente preferencialmente representa um grupo metila.
[00033] Em fórmula geral (I), M representa um metal alcalino ou metal alcalino-terroso. Exemplos de metais alcalinos incluem sódio, potássio e lítio, enquanto que exemplos de metais alcalino-terrosos incluem magnésio e cálcio. Dentre estes, M é preferencialmente sódio ou potássio e mais preferencialmente sódio.
[00034] Em fórmula geral (I), m representa um número inteiro de 1 ou 2. m é 1 no caso de M representar um metal alcalino, enquanto que m é 2 no caso de M representar um , metal alcalino-terroso.
[00035] O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção é preferencialmente um composto no qual A é um átomo de halogênio, n é um número inteiro de 0 a 3, Y é um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, M é sódio, potássio, lítio, magnésio ou cálcio, e m é um número inteiro de 1 ou 2, mais preferencialmente um composto no qual n é 0, Y é um grupo alquila de 1 a 6 átomos de carbono, M é sódio, potássio, lítio, magnésio ou cálcio e m é um número inteiro de 1 ou 2, ainda mais preferencialmente um composto no qual n é 0, Y é um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, M é sódio ou potássio e m é 1, ainda mais preferencialmente um composto no qual n é 0, Y é um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, M é sódio ou potássio e m é 1, e particularmente preferencialmente um composto no qual n é 0, Y é um grupo alquila tendo 1 a 3 átomos de carbono, M é sódio e m é 1.
[00036] Um composto representado pela fórmula geral (I) tem isômeros geométricos consistindo em uma forma (E) (representada pela seguinte fórmula geral (I-E)) e uma forma (Z) (representada pela seguinte fórmula geral (I-Z)). Na invenção do presente pedido e na descrição do presente pedido, tanto a forma (E) quanto a forma (Z) estão incluídas nos compostos representados pela fórmula geral (I) a não ser que especificamente
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 24/94 / 42 indicado de outro modo. A saber, um composto representado pela fórmula geral (I) pode ser a forma (E) ou a forma (Z).
Figure BR112014020610B1_D0008
cristalinos e semelhantes também estão incluídos nos compostos representados pela fórmula geral (I). O composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção preferencialmente contém moléculas de água na maneira de um hidrato e semelhantes, e mais preferencialmente contém duas moléculas de água. Por exemplo, um cristal do composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção contém duas moléculas de água de cristalização por molécula do mesmo. Os cristais que contêm estas duas moléculas de água têm estabilidade térmica maior que a estabilidade térmica dos cristais do derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II) a ser subsequentemente descrito.
Método para produzir o composto representado pela fórmula geral(I) [00038] O composto representado pela fórmula geral (I) pode ser sintetizado a partir de um composto conhecido com o uso de uma reação química conhecida.
[00039] Por exemplo, o composto representado pela formula (I) pode ser produzido por uma etapa (A) para permitir que um composto de metal alcalino ou composto de metal alcalino-terroso atue sobre um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II):
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 25/94 / 42 [Fórmula Química 9]
Figure BR112014020610B1_D0009
(em que, A, n e Y representam grupos alquila).
[00040] O derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II) pode ser sintetizado a partir de um composto conhecido com o uso de uma reação química conhecida. Mais especificamente, um exemplo de um método para sintetizar o derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II) consiste em reagir hidroxilamina com um derivado de 1-alquil-5-benzoil1H-tetrazol (consulte, por exemplo, Documento de Patente 2).
[00041] Exemplos específicos de compostos de metal alcalino e de compostos de metal alcalino-terroso usados em etapa (A) incluem hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio, hidróxidos de metal alcalino-terroso como hidróxido de magnésio ou hidróxido de cálcio, carbonatos como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de lítio, carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, bicarbonato de sódio ou bicarbonato de potássio, hidretos como hidreto de sódio, hidreto de lítio ou hidreto de cálcio, e alcóxidos de metal como metóxido de sódio, etóxido de sódio ou metóxido de magnésio. Dentre estes, hidróxidos de metal alcalino são preferíveis.
[00042] Não há limitações específicas em relação ao solvente usado na reação da etapa (A) desde que ele seja um solvente que seja capaz de dissolver qualquer um de o derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II), o composto de metal alcalino ou composto de metal alcalino-terroso, e o composto representado pela fórmula geral (I). O solvente na etapa (A) é preferencialmente água ou um álcool inferior.
[00043] A temperatura da reação de etapa (A) pode ser adequadamente
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 26/94 / 42 ajustada considerando-se tais fatores como o tipo de solvente usado. Por exemplo, a temperatura de reação no caso do uso de água como o solvente é 0°C a 100°C, preferencialmente 20°C a 80°C e mais preferencialmente 40°C a 80°C. Embora variável de acordo com tais fatores como a escala de reação, o tempo de reação é normalmente de 15 minutos a 24 horas.
Método de purificar a forma (Z) de composto representado pela fórmula geral (I) [00044] A forma (Z) do composto representado pela fórmula geral (I) da presente invenção pode ser preferencialmente cristalizada preferencialmente em relação à forma (E) no caso de a cristalização usar álcool como um solvente insatisfatório. Este pode ser utilizado para purificar o composto representado pela fórmula geral (I) por separação da forma (Z) da forma (E). O rendimento da cristalização da forma (Z) é mais alto para o composto representado pela fórmula geral (I) do que para o derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II). Consequentemente, a produção do composto representado pela fórmula geral (I) seguida pela cristalização do mesmo permite que a forma (Z) seja obtida em pureza mais alta (a saber, tendo um teor mais baixo de contaminação pela forma (E)) que a cristalização direta do derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II).
[00045] Mais especificamente, a forma (Z) pode ser purificada uma etapa (B) para cristalizar a forma (Z) do composto representado pela fórmula geral (I) pela adição de um álcool a uma solução aquosa do composto representado pela fórmula geral (I).
[00046] Em etapa (B), embora a solução à qual o álcool é adicionado é apenas necessária para o composto representado pela fórmula geral (I) que pelo menos contém a forma (Z), ela preferencialmente contém ambas a forma (Z) e a forma (E) do composto representado pela fórmula geral (I). Neste caso, a maior parte da forma (Z) (por exemplo, 95% ou mais e
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 27/94 / 42 preferencialmente 98% ou mais) é cristalizada enquanto que quase toda a forma (E) permanece dissolvida no líquido-mãe. Na presente invenção, visto que a eficiência de cristalização da forma (Z) é extremamente alta, a forma (Z) pode ser eficientemente separada da forma (E) e recuperada.
[00047] O álcool usado na etapa (B) pode ser um álcool linear ou álcool ramificado. O álcool anteriormente mencionado é preferencialmente um álcool inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono e mais preferencialmente um álcool inferior tendo 1 a 4 átomos de carbono. Seus exemplos específicos incluem metanol, etanol, n-propanol, isopropanol (2-propanol), n-butanol, 2butanol, 2-metil-1-propanol e 2-metil-2-propanol. Dentre estes, metanol, etanol, n-propanol e isopropanol são preferíveis, e isopropanol é mais preferível.
[00048] Embora não haja limitações específicas em relação à quantidade de álcool adicionada à solução aquosa do composto representado pela fórmula geral (I) desde que ela seja uma quantidade que permita a cristalização da forma (Z), ela é preferencialmente aproximadamente uma quantidade igual a de 1 a 100 vezes a quantidade da solução aquosa e mais preferencialmente aproximadamente uma quantidade igual a 2 a 30 vezes a quantidade da solução aquosa. O álcool pode ser adicionado na solução aquosa anteriormente mencionada todo de uma vez ou pode ser adicionado dividido em uma pluralidade de adições.
[00049] É necessário que a temperatura de cristalização na etapa (B) seja apenas aquela que é igual ao ou menor que o ponto de ebulição do álcool, e a reação de cristalização pode ser realizada em uma temperatura de, por exemplo, 20°C a 80°C, preferencialmente 30°C a 70°C e mais preferencialmente 40°C a 65°C. Em adição, agitação pode ser realizada durante a cristalização. Subsequentemente, a solução aquosa pode ser esfriada para cerca de 0°C a 10°C se necessário é permitida repousar durante cerca de 30 minutos a 2 horas.
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 28/94 / 42 [00050] Os cristais precipitados da forma (Z) contêm duas moléculas de água por molécula do mesmo na forma de água de cristalização. Estes cristais podem ser recuperados por tratamento por separação de sólidolíquido. Os cristais recuperados podem ser lavados com um álcool aquoso e semelhante seguido por secagem se necessária.
Método para produzir a forma (Z) de composto representado pela fórmula geral (I) [00051] O composto representado pela fórmula geral (I) experimenta uma reação de isomerização quando irradiado com luz na mesma maneira que o derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II), e finalmente a razão de abundância entre a forma (E) e a forma (Z) (a razão na qual cada isômero está presente baseado na quantidade total de a forma (E) e a forma (Z)) alcança um estado de equilíbrio. Consequentemente, no caso da razão de abundância da forma (Z) ser menor que a razão de abundância em equilíbrio em uma solução na qual o composto representado pela fórmula geral (I) está dissolvido em um solvente adequado, o teor da forma (Z) pode ser adicionalmente aumentado devido à ocorrência de uma reação de fotoisomerização na solução anteriormente mencionada. Em particular, o composto representado pela fórmula geral (I) demonstra uma velocidade de fotoisomerização mais rápida que a do derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II), e o equilíbrio é alcançado em uma quantidade de tempo menor. Consequentemente, o composto representado pela fórmula geral (I) permite que a quantidade da forma (Z) seja aumentada pela reação de fotoisomerização em uma quantidade de tempo menor que a do derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II).
[00052] Mais especificamente, a forma (Z) pode ser produzida uma etapa (C) para isomerizar a forma (E) para a forma (Z) por irradiação, com luz, de uma solução contendo a forma (E) do composto representado pela fórmula geral (I).
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 29/94 / 42 [00053] Embora não haja limitações específicas em relação ao teor da forma (Z) do composto representado pela fórmula geral (I) na solução irradiada com luz em etapa (C), ele é preferencialmente menor que a razão de abundância da forma (Z) no estado de equilíbrio final alcançado devido à reação de fotoisomerização. A saber, a razão de abundância da forma (Z) do composto representado pela fórmula geral (I) na solução irradiada com luz em etapa (C) é preferencialmente 10% ou menor, mais preferencialmente 5% ou menor e ainda mais preferencialmente 1% ou menor.
[00054] Não há limitações específicas em relação ao solvente da solução irradiada com luz em etapa (C) desde que ele seja capaz de dissolver o composto representado pela fórmula geral (I) e não absorva facilmente a luz irradiada, e pode ser água ou um solvente orgânico. Em etapa (C), o solvente é preferencialmente água porque ele apresenta solubilidade favorável com respeito ao composto representado pela fórmula geral (I) e tem alta transmitância de luz. A solução aquosa do composto representado pela fórmula geral (I) também pode conter outros componentes em adição à água e ao composto representado pela fórmula geral (I) desde que eles não prejudiquem a reação de fotoisomerização.
[00055] Não há limitações específicas em relação à luz irradiada em etapa (C) desde que ela seja capaz de fornecer energia luminosa necessária para isomerizar o composto representado pela fórmula geral (I) da forma (E) para a forma (Z). A luz irradiada em etapa (C) é preferencialmente luz ultravioleta, é mais preferencialmente luz que tem um comprimento de onda de 185 nm a 400 nm, e ainda mais preferencialmente luz que tem um comprimento de onda de 300 nm a 400 nm.
[00056] É necessário que o tempo durante o qual a luz é irradiada em etapa (C) seja uma quantidade de tempo que resulte em uma dose de exposição que permita que a reação de isomerização do composto representado pela fórmula geral (I) ocorra em solução, e embora a radiação de
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 30/94 / 42 luz possa ser descontinuada antes de a solução anteriormente mencionada ter alcançado o equilíbrio, a quantidade de tempo é preferencialmente aquela que resulta em uma dose de exposição que é suficiente para alcançar o equilíbrio. Normalmente, a razão de abundância da forma (Z) é maior que aquela da forma (E) em equilíbrio. Em outras palavras, como um resultado e se alcançar o equilíbrio, o teor da forma (Z) na solução pode ser aumentado para a quantidade máxima que pode ser suposta em ser alcançada pela reação de fotoisomerização. Visto que a velocidade da reação de isomerização do composto representado pela fórmula geral (I) é rápida, por exemplo, o equilíbrio pode ser alcançado pela irradiação com luz de um comprimento de onda de 365 nm durante 15 minutos a 60 minutos.
[00057] Em adição, a forma (Z) do composto representado pela fórmula geral (I) pode ser obtida em uma grande quantidade ainda mais eficientemente pela combinação das etapas (B) e (C) anteriormente mencionadas.
[00058] Por exemplo, a solução irradiada com luz na etapa (C) anteriormente mencionada é adicionada a uma solução aquosa que contém a forma (E) do composto representado pela fórmula geral (I) e a forma (E) é isomerizada para a forma (Z) por irradiação da solução anteriormente mencionada com luz (etapa (C')), seguida por precipitação dos cristais da forma (Z) do composto representado pela fórmula geral (I) pela adição de um álcool à solução anteriormente mencionada (etapa (B')). De acordo com o método anteriormente mencionado, a forma (Z), cuja quantidade tem sido aumentada por uma reação de fotoisomerização, pode ser separada da forma (E) e precipitada como cristais por cristalização em álcool.
[00059] Em adição, após a etapa (B) anteriormente mencionada, uma quantidade muito pequena da forma (Z) e uma quantidade maior da forma (E) estão contidas no líquido-mãe restante do qual cristais da forma (Z) têm sido recuperados pelo tratamento por separação de sólido-líquido. Portanto, o
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 31/94 / 42 líquido-mãe anteriormente mencionado é adicionado a uma solução que é irradiada com luz na etapa (C) anteriormente mencionada seguido por irradiação com luz para isomerizar a forma (E) dentro do líquido-mãe anteriormente mencionado para a forma (Z). Após a reação de fotoisomerização, a forma (Z) recém-obtida pode ser precipitada como cristais por concentração do líquido-mãe anteriormente mencionado ou pela adição repetida de álcool.
[00060] Como um resultado da realização desta série de etapas, uma forma (Z) de alta pureza, na qual a quantidade contaminante da forma (E) é extremamente baixa, pode ser recuperada rapidamente e em uma grande quantidade de uma mistura de a forma (Z) e a forma (E) obtida por uma reação de síntese tal como aquela de etapa (A).
Método para produzir o derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV [00061] O composto representado pela fórmula geral (I) é útil como um intermediário para produzir uma agente de controle de doença de planta e semelhantes.
[00062] Por exemplo, um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV) pode ser obtido pela reação do composto representado pela fórmula geral (I) com um haleto representado pela fórmula geral (III) (etapa (D1)).
[Fórmula Química 10]
Figure BR112014020610B1_D0010
[00063] Em fórmula geral (III), Het representa um grupo piridila substituído ou grupo tiazolila substituído. Substituintes no grupo piridila
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 32/94 / 42 substituído ou grupo tiazolila substituído representado pela Het podem ser substituídos por grupos quimicamente aceitáveis conhecidos por uma reação química conhecida.
[00064] Em fórmula geral (III), X representa um átomo de halogênio. Exemplos de átomos de halogênio incluem um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo.
[00065] Em fórmula geral (IV), Het, X, A, n e Y são respectivamente os mesmos como em fórmula geral (III) e fórmula geral (I).
[00066] Exemplos do haleto representado pela fórmula geral (III) incluem derivados de picolina halogenados representados pela fórmula geral (VI) (consulte, por exemplo, Documento de Patente 3):
[Fórmula Química 11]
Figure BR112014020610B1_D0011
(em que,
R1C representa um grupo alquila substituído ou não substituído ou um grupo alcoxila substituído ou não substituído,
R2C representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila substituído ou não substituído ou um grupo acila substituído ou não substituído,
X representa um átomo de halogênio,
Z representa um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxila, grupo tiol, grupo formila, grupo carboxila, grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila substituído ou não substituído, grupo alquenila substituído ou não substituído, grupo alquinila substituído ou não substituído, grupo arila substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, OR3, S(O)pR3, COR3 ou CO2R3
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 33/94 / 42 (em que, R3 representa um grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila substituído ou não substituído, grupo alquenila substituído ou não substituído, grupo alquinila substituído ou não substituído, grupo arila substituído ou não substituído ou grupo heterocíclico substituído ou não substituído, e p indica o número de átomos de oxigênio mostrado entre parênteses e é um número inteiro de 0 a 2), e q indica o número de substituintes Z e é um número inteiro de 0 a 3, e uma pluralidade de Z pode ser mutuamente igual ou diferente quando q é 2 ou maior).
[00067] Em fórmula geral (VI), R1C representa um grupo alquila substituído ou não substituído ou um grupo alcoxila substituído ou não substituído. Não há limitações específicas em relação aos substituintes em R1C desde que sejam inertes em uma reação com o composto representado pela fórmula geral (I).
[00068] O grupo alquila em R1C pode ser linear, ramificado ou cíclico. Em adição, o número de átomos de carbono do grupo alquila anteriormente mencionado é preferencialmente 1 a 6.
[00069] Exemplos de grupos alquila não substituídos incluem um grupo metila, grupo etila, grupo n-propila, grupo i-propila, grupo n-butila, grupo i-butila, grupo s-butila, grupo t-butila, grupo n-butila, n-octila, grupo ciclopropila, grupo ciclobutila, grupo ciclopentila, grupo ciclo-hexila, grupo ciclo-heptila, grupo 2,2-dimetilciclopropila e grupo mentila.
[00070] Exemplos de grupos alquila substituídos incluem um grupo clorometila, grupo fluorometila, grupo trifluorometila, grupo metoximetila, grupo etoximetila, grupo metoxietila, metoxipropila, grupo etoxibutila, grupo metoxibutila, grupo metoxi-hexila, grupo propoxioctila, grupo 2-metoxi-1,1dimetiletila, grupo 1-etoxi-1-metiletila, grupo carbometoximetila, grupo 1carboetoxi-2,2-dimetil-3-ciclopropila, grupo hidroximetila, grupo hidroxietila e grupo 1-hidroxipropila. O grupo alquila substituído é preferencialmente um
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 34/94 / 42 grupo haloalquila.
[00071] O grupo alcoxila em R1C pode ser linear, ramificado ou cíclico.
O grupo alcoxila anteriormente mencionado preferencialmente tem 1 a 6 átomos de carbono.
[00072] Exemplos de grupos alcoxila não substituídos incluem um grupo metoxila, grupo etoxila, grupo n-propoxila, grupo i-propoxila, grupo nbutoxila, grupo i-butoxila, grupo s-butoxila, grupo t-butoxila, n-pentiloxila, grupo n-hexiloxila, n-deciloxila, grupo ciclopropiloxila, grupo ciclobutiloxila, grupo ciclopentiloxila, grupo ciclo-hexiloxila e grupo mentiloxila.
[00073] Exemplos de grupos alcoxila substituídos incluem um grupo clorometoxila, grupo fluorometoxila, grupo trifluorometoxila, grupo metoximetoxila, grupo etoximetoxila, grupo metoxietoxila, grupo 3etoxipropoxila, grupo 2-etoxibutoxila, grupo 4-butoxibutoxila, grupo 1butoxipentoxila, grupo fluorometoximetoxila, grupo diclorometoximetoxila, grupo 1,2-dibromo-3-metoxipropoxila e grupo 3-isopropoxi-2-metilpropoxila. [00074] Em fórmula geral (VI), R2C representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila substituído ou não substituído ou um grupo acila substituído ou não substituído.
[00075] Exemplos de grupos alcoxicarbonila não substituídos em R2C incluem um grupo metoxicarbonila, grupo etoxicarbonila, grupo ipropoxicarbonila, grupo n-propoxicarbonila, grupo n-butoxicarbonila, grupo i-butoxicarbonila, grupo s-butoxicarbonila e grupo t-butoxicarbonila.
[00076] Exemplos de grupos alcoxicarbonila substituídos em R2C incluem um grupo cianometoxicarbonila, grupo 1-cianoetoxicarbonila, grupo
2-cianoetoxicarbonila, grupo clorometoxicarbonila, grupo difluorometoxicarbonila, grupo fluoroetoxicarbonila, grupo metoximetoxicarbonila, grupo nitrometoxicarbonila, grupo fluorometoxicarbonila, grupo trifluorometoxicarbonila, grupo 2-
2,2,2-trifluoroetoxicarbonila, grupo etoximetoxicarbonila, grupo 1Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 35/94 / 42 metoxietoxicarbonila, grupo 2-metoxietoxicarbonil e grupo 2cloroetoximetoxicarbonila.
[00077] Um grupo acila em R2C é um grupo no qual um átomo de hidrogênio, grupo alquila, alquenila, grupo alquinila, grupo arila ou grupo heterocíclico está ligado a um grupo carbonila.
[00078] Exemplos de grupos arila não substituídos incluem um grupo alquilcarbonila como um grupo formila, grupo acetila, grupo propionila, grupo n-propilcarbonila, grupo n-butilcarbonila, grupo octanoíla, grupo ipropilcarbonila, grupo i-butilcarbonila, grupo pivaloíla ou grupo isovalerila, grupos alquenilcarbonila como um grupo acriloíla ou grupo metacriloíla, grupos alquinilacarbonila como um grupo propioloíla, grupos arilcarbonila como um grupo benzoíla, e grupos heterocíclicos carbonilados como um grupo 2-piridilcarbonila ou grupo tienilcarbonila.
[00079] Exemplos de grupos arila substituídos em R2C incluem um grupo fluoroacetila, grupo cloroacetila, grupo nitroacetila, grupo cianoacetila, grupo metoxiacetila, grupo dibromoacetila, grupo trifluoroacetila, grupo tricloroacetila, grupo tribromoacetila, grupo 3,3,3-trifluoropropionila, grupo
3,3,3-tricloropropionila, grupo 2,2,3,3,3-pentafluoropropionila e grupo 4clorobenzoíla.
[00080] Dentre estes, R2C em fórmula geral (VI) é preferencialmente um átomo de hidrogênio, grupo benzoíla não substituído ou grupo benzoíla substituído. Exemplos de grupos benzoíla substituídos incluem um grupo 2,6dimetoxibenzoíla, grupo 3,5-nitrobenzoíla, grupo 2,4,6-triclorobenzoíla e grupo 4-clorobenzoíla.
[00081] Em fórmula geral (VI), X representa um átomo de halogênio. Exemplos de átomos de halogênio incluem um átomo de flúor, átomo de cloro, átomo de bromo e átomo de iodo. Dentre estes, um átomo de cloro ou átomo de bromo é preferível.
[00082] Em fórmula geral (VI), Z representa um átomo de halogênio,
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 36/94 / 42 grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxila, grupo tiol, grupo formila, grupo carboxila, grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila substituído ou não substituído, grupo alquenila substituído ou não substituído, grupo alquinila substituído ou não substituído, grupo arila substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, OR3, S(O)pR3, COR3 ou CO2R3.
[00083] Exemplos de átomos de halogênio em Z são iguais aos exemplos de átomos de halogênio em X.
[00084] Um grupo amino não substituído em Z é um grupo que tem uma estrutura NH2-. Exemplos de grupos amino substituídos incluem um grupos metilamino, grupo dimetilamino, grupo metiletilamino, grupo dietilamino, grupo t-butoxicarbonilmetilamino, grupo t-butoxicarbonilamino, grupo acetilmetilamino, grupo acetiletilamino e grupo benzoilmetilamino.
[00085] Exemplos de grupos alquila substituídos ou não substituídos em Z são iguais aos exemplos de grupos alquila substituídos ou não substituídos no R1C anteriormente mencionados.
[00086] O grupo alquenila substituído ou não substituído em Z é preferencialmente aquele que tem 2 a 8 átomos de carbono.
[00087] Exemplos de grupos alquenila não substituídos incluem um grupo vinila, grupo 1-propenila, grupo 2-propenila, grupo 1-butenila, grupo 2butenila, grupo 3-butenila, grupo 1-metil-2-propenila, grupo 2-metil-2propenila, grupo 1-pentenila, grupo 2-pentenila, grupo 3-pentenila, grupo 4pentenila, grupo 1-metil-2-butenila, grupo 2-metil-2-butenila, grupo 1hexenila, grupo 2-hexenila, grupo 3-hexenila, grupo 4-hexenila e grupo 5hexenila.
[00088] Exemplos de grupos alquenila substituídos incluem um 2cloroetenila, grupo 2-fluoroetenila, grupo 3,3,3-trifluoro-1-pentenila, grupo
1,2,2-trifluoroetenila, grupo 2,3,3-trifluoro-2-propenila, grupo 2,3,3-triiodo-2propenila e grupo 2-metoxietenila.
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 37/94 / 42 [00089] O grupo alquinila substituído ou não substituído em Z é preferencialmente que tem 2 a 8 átomos de carbono.
[00090] Exemplos de grupos alquinila não substituídos incluem um grupo etinila, grupo 1-propinila, grupo 2-propinila, grupo 1-butinila, grupo 2butinila, grupo 3-butinila, grupo 1-metil-2-propinila, grupo 2-metil-3-butinila, grupo 1-pentinila, grupo 2-pentinila, grupo 3-pentinila, grupo 4-pentinila, grupo 1-metil-2-butinila, grupo 2-metil-3-pentinila, grupo 1-hexinila e grupo 1,1-dimetil-2-butinila.
[00091] Exemplos de grupos alquinila substituídos incluem um grupo 2-cloroetinila, grupo 2-fluoroetinila, grupo 3-fluoro-1-propinila, grupo 3,3,3trifluoro-1-propinila, grupo 3-fluoro-2-propinila e grupo -iodo-2-propinila.
[00092] Um grupo arila substituído ou não substituído em Z é um grupo arila monocíclico ou policíclico. O grupo arila policíclico é tal que, desde que pelo menos um dos anéis seja um anel aromático, os anéis restantes podem ser anéis alifáticos saturados, anéis alifáticos insaturados ou anéis aromáticos.
[00093] Exemplos de grupos arila não substituídos incluem um grupo fenila, grupo 1-naftila, grupo 2-naftila, grupo azulenila, grupo indenila, grupo indanila ou grupo tetralinila.
[00094] Exemplos de grupos arila substituídos incluem um grupo 6metilfenila, grupo 4-metilfenila, grupo 4-fluorofenila, grupo 4-clorofenila, grupo 2,4-diclorofenila, grupo 3,4-diclorofenila, grupo 3,5-diclorofenila, grupo 2,6-difluorofenila, grupo 4-trifluorometilfenila, grupo 4-metoxifenila, grupo 3,4-dimetoxifenila, grupo 3,4-metilenodioxifenila, grupo 3fenoxifenila, grupo 4-trifluorometoxifenila e grupo 4-metoxi-1-naftila.
[00095] Exemplos de grupos heterocíclicos não substituídos em Z incluem grupos heterocíclicos insaturados de cinco membros como um grupo furan-2-ila, grupo furan-3-ila, grupo tiofen-2-ila, grupo tiofen-3-ila, grupo pirrol-2-ila, grupo pirrol-3-ila, grupo oxazol-2-ila, grupo oxazol-4-ila, grupo
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 38/94 / 42 oxazol-5-ila, grupo tiazol-2-ila, grupo tiazol-4-ila, grupo tiazol-5-ila, grupo isoxazol-3-ila, grupo isoxazol-4-ila, grupo isoxazol-5-ila, grupo isotiazol-3ila, grupo isotiazol-4-ila, grupo isotiazol-5-ila, grupo imidazol-2-ila, grupo imidazol-4-ila, grupo imidazol-5-ila, grupo pirazol-3-ila, grupo pirazol-4-ila, grupo pirazol-5-ila, grupo 1,3,4-oxadiazol-2-ila, grupo 1,3,4-tiadiazol-2-ila, grupo 1,2,3-triazol-4-ila, grupo 1,2,4-triazol-3-ila ou grupo 1,2,4-triazol-5-ila; grupos heterocíclicos insaturados de seis membros como um grupo piridin-2ila, grupo piridin-3-ila, grupo piridin-4-ila, grupo 5-cloro-3-piridila, grupo 3trifluorometil-2-piridila, grupo piridazin-3-ila, grupo piridazin-4-ila, grupo pirazin-2-ila, grupo pirimidin-5-ila, grupo 1,3,5-triazin-2-ila ou grupo 1,2,4triazin-3-ila; e, grupos heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados como um grupo tetra-hidrofuran-2-ila, grupo tetra-hidropiran-4-ila, grupo piperidin-3-ila, grupo pirrolidin-2-ila, grupo morfolino, grupo piperidino, grupo piperazino, grupo N-metilpiperazino, grupo azilidino, grupo azetidino, grupo pirrolidino ou grupo oxazolin-2-ila.
[00096] Exemplos de grupos heterocíclicos substituídos incluem um 3trifluorometilpiridin-2-ila, grupo 4-trifluorometoxi-2-piridila, grupo 3-metil1-pirazolila, grupo 4-trifluorometil-1-imidazolil e grupo 3,4difluoropirrolidino.
[00097] R3 em OR3, S(O)pR3, COR3 ou CO2R3 representando Z representa um grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila substituído ou não substituído, grupo alquenila substituído ou não substituído, grupo alquinila substituído ou não substituído, grupo arila substituído ou não substituído ou grupo heterocíclico substituído ou não substituído. p indica o número de átomos de oxigênio mostrado entre parênteses e é um número inteiro de 0 a 2.
[00098] Exemplos dos grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila substituído ou não substituído, grupo alquenila substituído ou não substituído, grupo alquinila substituído ou não substituído, grupo arila
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 39/94 / 42 substituído ou não substituído e grupo heterocíclico substituído ou não substituído em R3 são iguais aos exemplos indicados nas explanações anteriormente mencionadas de R1C e Z.
[00099] Exemplos específicos de OR3 incluem um grupo metoxila, grupo etoxila, grupo n-propoxila, grupo i-propoxila, grupo n-butoxila, grupo s-butoxila, grupo i-butoxila, grupo t-butoxila, grupo metoximetoxila, grupo etoximetoxila, grupo metoxietoxila, grupo etoxietoxila, viniloxila, grupo 1propeniloxila, grupo 2-propeniloxila, grupo etiniloxila, grupo 1-propiniloxila, grupo 2-propiniloxila, grupo aminooxila, grupo metilaminooxila, grupo dietilaminooxila, grupo metoxicarbonilaminooxila, grupo fenoxila, grupo triclorometoxila, grupo trifluorometoxila, grupo difluorometoxila, grupo
2,2,2-trifluoroetoxila, grupo pentafluoroetoxila e grupo 2-fluoroetoxila.
[000100] Exemplos específicos de S(O)pR3 incluem um grupo dimetilaminotio, grupo clorometiltio, grupo 3-buteniltio, grupo etiniltio, grupo 3-metilfeniltio, grupo metilsulfinila, grupo etilsulfinila, grupo 1butenilsulfinila, grupo 1-hexinilsulfinila, grupo 2,3-dimetilfenilsulfinila, grupo metilsulfonila, dimetilaminosulfonila, grupo N-etil-Nmetilaminosulfonila, grupo n-hexilsulfonila, grupo 2-metil-2-butenilsulfonila, grupo 2-propinilsulfonila, grupo 2-naftilsulfonila, grupo fenilsulfonila, grupo 2-nitrofenilsulfonil e grupo p-tolilsulfonila.
[000101] Exemplos específicos de COR3 incluem um grupo acetila, grupo benzoíla, grupo propanoíla, grupo i-propilcarbonila, grupo tbutilcarbonila, grupo ciclopropilcarbonila, grupo ciclobutilcarbonila, grupo ciclopentilcarbonila, grupo vinilcarbonila, grupo 1-propenilcarbonila, grupo 2-propenilcarbonila, grupo i-propenilcarbonila, grupo 1-propinilcarbonila, grupo 2-propinilcarbonila, grupo 3-butenilcarbonila, grupo metilaminocarbonila, grupo dimetilaminocarbonila, grupo N-metil-Netilaminocarbonila, grupo aziridinocarbonila, grupo azetidinocarbonila, grupo pirrolidinocarbonila, grupo piperidinocarbonila, grupo morfolinocarbonila,
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 40/94 / 42 grupo piperazinocarbonila e grupo N-metilpiperazinocarbonila.
[000102] Exemplos específicos de CO2R3 incluem um grupo metoxicarbonila, grupo trifluorometoxicarbonila, grupo 1penteniloxilacarbonila, grupo 2-propiniloxilacarbonila e grupo fenoxicarbonila.
[000103] Dentre estes, Z em fórmula geral (VI) é preferencialmente um átomo de halogênio, grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila não substituído, OR3 ou SR3, e mais preferencialmente um grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila não substituído, OR3 ou SR3. O grupo amino substituído ou não substituído em Z é preferencialmente um grupo amino não substituído ou grupo dialquilamino, o grupo alquila não substituído é preferencialmente aquele que tem 1 a 4 átomos de carbono, OR3 é preferencialmente um grupo alcoxila que tem 1 a 4 átomos de carbono, e SR3 é preferencialmente um grupo alquiltio que tem 1 a 4 átomos de carbono.
[000104] Em fórmula geral (VI), q indica o número de substituintes Z e é um número inteiro de 0 a 3. Uma pluralidade de Z pode ser mutuamente igual ou diferente quando q é 2 ou maior, e q é particularmente preferencialmente 0.
[000105] Os derivados de picolina halogenados representados pela fórmula geral (VI) pode ser obtidos pela reação de um agente de halogenação com um derivado de 2-amino-6-metilpiridina que tem a estrutura correspondente.
[000106] A reação em etapa (D1) também pode ser realizada na presença de uma base. Exemplos de bases usadas nesta reação incluem bases inorgânicas como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, e bases orgânicas como trietilamina, 4-(dimetilamino)piridina, piridina, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undeceno-7 ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]noneno-5. Um tipo destas bases pode ser usado sozinho ou dois ou mais tipos podem ser
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 41/94 / 42 utilizados em combinação. Dentre estes, hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio são usados preferencialmente.
[000107] A quantidade de base utilizada é normalmente de 0,01 mol a 100 mols, e preferencialmente 0,1 mol a 5 mols, baseada em 1 mol do composto representado pela fórmula geral (I).
[000108] Esta reação pode ser realizada na presença de ou na ausência de solvente.
[000109] Não há limitações específicas em relação ao solvente usado desde que ele seja um solvente que é inserte na presente reação. Exemplos de solventes include solvente à base de hidrocarboneto como pentano, hexano, heptano, benzeno, tolueno ou xileno, solventes à base de halogênio como diclorometano, clorofórmio ou tetracloreto de carbono, solventes à base de nitrila como acetonitrila ou propionitrila, solventes à base de éter como dietil éter, dioxano ou tetra-hidrofurano, solventes à base de amida como N,Ndimetilformamida, N,N-dimetilacetamida ou N-metilpirrolidona, solventes à base de sulfóxido como dimetilsulfóxido, água e mistura dos solventes citados.
[000110] Não há limitações específicas em relação ao procedimento etc. da reação entre o derivado de picolina halogenado representado pela fórmula geral (VI) e o composto representado pela fórmula geral (I). Por exemplo, o composto representado pela fórmula geral (I) pode ser adicionado a uma solução em solvente orgânico que contém o derivado de picolina halogenado representado pela fórmula geral (VI) e permitido reagir.
[000111] Embora a temperatura desde o início até o final da reação de etapa (D1) possa ser mantida constante ou permitida variar, ela é normalmente uma temperatura que está dentro da faixa de -70°C a +200°C e preferencialmente dentro da faixa de -20°C a +100°C. Embora variável de acordo com fatores como a escala de reação, o tempo de reação é normalmente de 30 minutos a 24 horas.
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 42/94 / 42 [000112] No caso do uso de um composto no qual R2C não é um átomo de hidrogênio para o derivado de picolina halogenado representado pela fórmula geral (VI), um derivado de tetrazoliloxima no qual R2C em fórmula geral (IV) é um átomo de hidrogênio pode ser obtido ao se permitir que uma base atue sobre o derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV) obtido após a etapa (D1) (etapa (D2)).
[000113] Ademais, a base pode ser reagida com o produto de reação, a saber o derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV), sem realizar um procedimento de purificação no líquido de reação obtido na etapa (D1) anteriormente mencionada, ou um procedimento de purificação pode ser realizado no líquido de reação obtido na etapa (D1) seguido pelo isolamento do produto de reação anteriormente mencionado e permitindo-se que a base atue sobre o mesmo. Exemplos de procedimentos de purificação incluem destilação, recristalização e cromatografia em coluna.
[000114] Não há limitações específicas em relação à base usada na etapa (D2) desde que ela seja capaz de causar a eliminação de R2C no derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV). Exemplos de base incluem hidróxidos de metal alcalino como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxidos de metal alcalino-terroso como hidróxido de magnésio ou hidróxido de cálcio, carbonatos como carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de magnésio ou carbonato de cálcio, hidretos como hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, alcóxidos de metal como metóxido de sódio, etóxido de sódio ou metóxido de magnésio, e bases orgânicas como trietilamina, triisopropiletilamina, piridina, N,N-dimetilaminopiridina, 1,4diazabiciclo[2.2.2]octano, 4-(dimetilamino)piridina, 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno ou 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno. Um tipo destas bases pode ser usado sozinho ou dois ou mais tipos podem ser utilizados em combinação.
[000115] A quantidade de base usada em etapa (D2) é normalmente de
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 43/94 / 42
0,01 mol a 100 mols, e preferencialmente 0,1 mol a 5 mols, baseada em 1 mol de derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV).
[000116] Ademais, no caso da realização da reação de etapa (D1) na presença de base e do uso do líquido de reação obtido em etapa (D1) diretamente em etapa (D2) sem remoção da base do líquido de reação obtido em etapa (D1), a quantidade de base adicionada em etapa (D2) pode ser ajustada considerando-se a quantidade de base utilizada em etapa (D1).
[000117] A reação de etapa (D2) pode ser realizada na presença ou ausência de solvente. Não há limitações específicas em relação ao solvente usado desde que ele seja inerte na presente reação . Exemplos específicos dos solventes são iguais àqueles listados como exemplos de solventes na explanação da etapa (D1). Se o solvente usado em etapa (D2) é igual ao solvente utilizado em etapa (D1), não é necessário substituir o solvente quando de prossegue desde a etapa (D1) até a etapa (D2), o que é vantajoso em termos de custo de produção.
[000118] Não há limitações específicas em relação ao procedimento e etc. usado para permitir que a base atue sobre o produto de reação em etapa (D1). Por exemplo, a reação pode ser realizada pela adição de base ao produto de reação de etapa (D1), a saber a solução em solvente orgânico contendo o derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV).
[000119] Embora a temperatura desde o início até o final da reação de etapa (D2) possa ser mantida constante ou permitida variar, ela é normalmente uma temperatura dentro da faixa de -0°C até o ponto de ebulição do solvente e preferencialmente dentro da faixa de 10°C a 60°C. Embora variável de acordo com tais fatores como a concentração de base ou a escala de reação, o tempo de reação é normalmente de 5 minutos a 24 horas.
[000120] Em adição, um sal do derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV) pode ser produzido ao se permitir que um ácido atue sobre o derivado de tetrazoliloxima anteriormente mencionado de acordo com
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 44/94 / 42 métodos rotineiros. Não há limitações específicas em relação ao sal do derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV) desde que ele seja um sal agricolamente aceitável. Exemplos dos mesmos incluem sais de ácidos inorgânicos como cloridatos, nitratos, sulfatos ou fosfatos, e sais de ácidos orgânicos como acetatos, lactatos, propionatos ou benzoatos.
[000121] O derivado de tetrazoliloxima alvo representado pela fórmula geral (IV) e um sal do mesmo podem ser isolados pela realização de um procedimento de pós-tratamento comum após a completitude de qualquer uma das reações. Em adição, se purificação de um produto é necessária, um meio de purificação conhecido, comumente usado, como destilação, recristalização ou cromatografia em coluna pode ser utilizado. A estrutura do produto alvo pode ser identificada e confirmada por medição de espectro de 1H-NMR, espectro em IV, ou por análise elementar e semelhantes.
[000122] O derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV), ou sal do mesmo, obtido nesta maneira é preferível para uso como um ingrediente ativo de um bactericida e semelhantes. O bactericida anteriormente mencionado pode ser usado como uma preparação química agrícola para auxiliar o crescimento de plantações agrícolas e horticulturais, como um agente para evitar a aderência de crustáceos e mariscos, ou como um agente antibacteriano ou agente antifúngico para paredes, banheiras, sapatos ou vestuário.
Exemplos [000123] Embora o seguinte forneça uma explanação mais detalhada da presente invenção por intermédio dos exemplos da mesma, a presente invenção não é limitada a estes exemplos.
[Exemplo 1] [000124] 5 g de água pura (0,1 L/mol relativo a TZ) e 90 mL de metanol (0,9 L/mol) foram adicionados a um frasco de quatro bocas de 300 mL. (1Metil)-1H-tetrazol-5-il)(fenil)metanona (TZ) (0,05 mol) e 6,2 g de HAS
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 45/94 / 42 (sulfato de hidroxilamina) (1,50 mol%/TZ) foram adicionados à mistura de reação seguido pela reação durante 20 horas a de 55°C a 60°C.
[000125] Após confirmação por HPLC que a reação havia terminado, o metanol e a água foram concentrados sob pressão reduzida para formar uma pasta fluida seguido pela adição de 50 mL (1 L/mol) de água pura na pasta fluida e realização de cristalização a 5°C. Os cristais precipitados foram filtrados e lavados duas vezes com 25 mL de água pura seguido por secagem para se obterem 9,14 g de (1-metil-1H-tetrazol-5-il)(fenil)metanonaoxima (TZOX) (rendimento: 90% em mol/TZ). A razão de abundância entre a forma (E) e a forma (Z) da TZOX resultante foi tal que forma (E): forma (Z) = 8:92. [Fórmula Química 12] ?0H
O N
Figure BR112014020610B1_D0012
[000126] 3,3 g de água pura (65 g/mol com respeito a TZOX) e 8,57 g de 28% em peso de solução aquosa de hidróxido de sódio (120% em mol com respeito a TZOX) foram adicionados a um frasco de quatro bocas de 300 mL. 10,16 g (0,05 mol, E:Z = 8:92) da TZOX previamente sintetizada foram adicionados sob aquecimento deste líquido para 55°C a 60°C. Após reação durante 0,5 hora sob este estado, 100 mL (2 L/mol) de álcool isopropílico (IPA) foram adicionados. Subsequentemente, após a reação durante 1 hora a 50°C±5°C, o líquido foi esfriado para 5°C ou mais baixo e permitido cristalizar durante 1 hora.
[000127] Após filtração do sal TZOX-Na precipitado, os cristais foram lavados com 50 mL de uma solução de IPA/H2O = 90:10 sob esfriamento seguido por secagem.
[000128] Quando os cristais secos de TZOX-Na foram pesados, foi verificado que pesavam 11,8 g (pureza: 77% em peso como TZOX). Em
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 46/94 / 42 adição, a razão de abundância entre a forma (E) e a forma (Z) foi 0,5:99,5, e a taxa de recuperação da forma (Z) foi 95% ou maior. Em adição, o sal TZOXNa anteriormente mencionado foi um composto que tem duas moléculas de água cristalizada.
[Fórmula Química 13]
Figure BR112014020610B1_D0013
[000129] 20 g (200 g/mol relativo a TZOX) de água pura e 7,6 g (120% em mol relativo a TZOX) de hidróxido de potássio cristalino foram adicionados a um frasco de quatro bocas de 300 mL e dissolvidos. 20,3 g (0,10 mol, E:Z = 6:94) da TZOX previamente sintetizada foram adicionados sob aquecimento deste líquido para 55°C a 60°C. Após reação durante 0,5 horas sob este estado, , 200 mL (2 L/mol) de IPA foram adicionados. Subsequentemente, após reação durante 1 hora a 50°C±5°C, o líquido foi esfriado para 5°C ou mais baixo e permitido cristalizar durante 1 hora.
[000130] Após filtração do sal TZOX-K precitado, os cristais foram lavados com 50 mL de uma solução de IPA/H2O = 90:10 sob esfriamento seguido por secagem.
[000131] Quando os cristais de TZOX-K secos foram pesados, foi verificado que pesavam 20,1 g (pureza: 74% em peso como TZOX). Em adição, a razão de abundância entre a forma (E) e a forma (Z) foi 0,5:99,5, e a taxa de recuperação da forma (Z) foi 77%. Em adição, o sal TZOX-K anteriormente mencionado foi um composto que tem duas moléculas de água cristalizada.
[Fórmula Química 14]
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40/42
Figure BR112014020610B1_D0014
[000132] Visto que ο ΤΖΟΧ-Κ·2Η2Ο resultante é um sal que contém duas moléculas de água, ele pode ser manuseado com maior segurança em comparação com a forma livre convencional de TZOX que está associada com o risco para explosão de poeira.
[Exemplo 3] [000133] 25 g (250 g/mol relativo a TZOX) de água pura e 5,0 g (120 mol% relativo a TZOX) de hidróxido de lítio cristalino foram adicionados a um frasco de quatro bocas de 300 mL e dissolvidos. 20,3 g (0,10 mol, E:Z = 6:94) da TZOX previamente sintetizada foram adicionados sob aquecimento deste líquido para 55°C a 60°C. Após reação durante 0,5 horas sob este estado, 200 mL (2 L/mol) de IPA foram adicionados. Subsequentemente, após reação durante 1 hora a 50°C±5°C, o líquido foi esfriado para 5°C ou mais baixo e permitido cristalizar durante 3 horas a 5 horas.
[000134] Após filtração do sal TZOX-Li precipitado, os cristais foram lavados com 50 mL de uma solução de IPA/H2O = 90:10 sob esfriamento seguido por secagem.
[000135] Quando os cristais de TZOX-Li secos foram pesados, foi verificado que pesavam 20,1 g (pureza: 83% em peso como TZOX). Em adição, a razão de abundância entre a forma (E) e a forma (Z) foi 0,5:99,5 e a taxa de recuperação da forma (Z) foi 90%. Em adição, o sal TZOX-Li anteriormente mencionado foi um composto que tem duas moléculas de água cristalizada.
[Fórmula Química 15]
Figure BR112014020610B1_D0015
Figure BR112014020610B1_D0016
[000136] Visto que o TZOX-Li-2H2O resultante é um sal que contém
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 48/94 / 42 duas moléculas de água, ele pode ser manuseado com maior segurança em comparação com a forma livre convencional de TZOX que está associada com o risco para explosão de poeira. Em adição, também foram obtidos resultados que indicam que a água é liberada em uma temperatura mais baixa no caso deste sal de Li sozinho em comparação com o sal de K ou o sal de Na.
[Exemplo 4] [000137] No filtrado obtido após a cristalização em Exemplo 1, a forma (E) e a forma (Z) estavam contidas em uma razão de abundância de forma (E): forma (Z)= 8:2 e a concentração de sal TZOX-Na de 1% em peso.
[000138] O filtrado anteriormente mencionado foi irradiado com luz (comprimento de onda: 365 nm) durante 15 minutos a 30 minutos com o uso de uma lâmpada de mercúrio de alta pressão. Quando a razão de abundância entre a forma (E) e a forma (Z) no filtrado após a irradiação com a lâmpada foi investigada, foi verificado que foi tal que forma (E): forma (Z) = 35:65. Em outras palavras, foi determinado que o sal TZOX-Na foi isomerizado com luz em um período de tempo extremamente curto, a saber que a velocidade da reação de isomerização é rápida. Em adição, o filtrado (água/IPA) foi concentrado após a irradiação com luz e o sal TZOX-Na precipitado foi recuperado por filtração. O sal TZOX-Na recuperado continha a forma (Z) a cerca de 50% da quantidade total (% em mol) de a forma (E) e a forma (Z) no filtrado após a cristalização (filtrado antes do início da irradiação com luz). Além disso, finalmente houve a capacidade da recuperação de aproximadamente 70% da forma (Z) como um resultado repetição similar de concentração e filtração do filtrado refiltrado resultante.
[Exemplo 5] [000139] As velocidades de reação da reação de isomerização foram comparadas para a TZOX e o sal TZOX-Na sintetizados Exemplo 1.
[000140] Mais especificamente, soluções aquosas 1% em peso de cada
Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 49/94 / 42 foram preparadas seguido por irradiação destas soluções aquosas com luz (comprimento de onda: 365 nm) durante 3 horas com o uso de uma lâmpada de mercúrio de alta pressão. Uma porção de cada uma das soluções aquosas foi amostrada antes do início da irradiação com luz (tempo de irradiação: 0 hora) e a 1, 2 e 3 horas após o início da irradiação com luz seguida por uma investigação das razões de abundância entre a forma (E) e a forma (Z). Os resultados são mostrados em Tabela 1. Embora a razão de abundância da forma (Z) no caso de TZOX-Na antes da irradiação com luz fosse apenas 0,33%, ela aumentou para 34% após o decurso de tempo de 1 hora desde o início da irradiação e permaneceu essencialmente não modificada após aquele ponto. Em outras palavras, foi determinado que o sal TZOX-Na alcança o equilíbrio como um resultado do fato de ser irradiado com luz durante 1 hora, e que a sua velocidade de isomerização é extremamente rápida. Em contraste, no caso de TZOX, a razão de abundância da forma (Z) alcançou finalmente apenas 35% após decurso de tempo de 3 horas desde o início da irradiação, e foi determinado que pelo menos 2 horas são necessárias para se alcançar o equilíbrio.
[Tabela 1]
Tempo de irradiação com luz Razão de abundância (%)
TZOX TZOX-Na
forma (E) forma (Z) forma (E) forma (Z)
0 horas 99,52 0,45 99,43 0,33
1 hora 83,99 13,7 64,0 34,0
2 horas 70,39 28,13 63,0 33,9
3 horas 62,8 35,3 66,6 32,3
APLICABILIDADE INDUSTRIAL [000141] O composto da presente invenção é útil como um intermediário de síntese de um derivado de tetrazoliloxima que é útil como um ingrediente ativo de um composto químico agrícola e semelhantes. Consequentemente, o uso do composto da presente invenção torna possível produzir um derivado de tetrazoliloxima, e particularmente a forma (Z) do mesmo que é um estereoisômero que tem eficácia farmacológica mais alta, tanto com seletividade elevada quanto com rendimento alto.

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula geral (I):
    [Fórmula Química 1] (em que,
    A representa um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila, grupo alcoxila, grupo haloalcoxila, grupo alquilsulfonila, grupo arila substituído ou não substituído, grupo ciano ou grupo nitro, n representa um número inteiro de 0 a 5 (e A podem ser mutuamente iguais ou diferentes quando n é 2 ou maior), Y representa um grupo alquila, M representa um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, e m representa um número inteiro de 1 ou 2), em que o composto é uma forma (Z).
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que contém 2 moléculas de água por molécula do mesmo.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que M é um metal alcalino.
  4. 4. Método para produzir a forma (Z) de um composto representado pela fórmula geral (I):
    [Fórmula Química 2] (em que,
    A representa um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo
    Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 51/94
    2 / 6 haloalquila, grupo alcoxila, grupo haloalcoxila, grupo alquilsulfonila, grupo arila substituído ou não substituído, grupo ciano ou grupo nitro, n representa um número inteiro de 0 a 5 (e A podem ser mutuamente iguais ou diferentes quando n é 2 ou maior), Y representa um grupo alquila, M representa um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, e m representa um número inteiro de 1 ou 2), o dito método caracterizado pelo fato de compreender: uma etapa (A) para permitir que um composto de metal alcalino ou composto de metal alcalino-terroso atue sobre um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (II): [Fórmula Química 3]
    OH (em que, A, n e Y são os mesmos como na fórmula geral (I)).
  5. 5. Método para purificar a forma (Z) de um composto representado pela fórmula geral (I), o dito método caracterizado pelo fato de compreender: uma etapa (B) para cristalizar cristais da forma (Z) de um composto representado pela fórmula geral (I) pela adição de um álcool a uma solução aquosa do composto representado pela fórmula geral (I):
    [Fórmula Química 4]
    A representa um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila, grupo alcoxila, grupo haloalcoxila, grupo alquilsulfonila, grupo arila substituído ou não substituído, grupo ciano ou grupo nitro, n representa
    Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 52/94
    3 / 6 um número inteiro de 0 a 5 (e A podem ser mutuamente iguais ou diferentes quando n é 2 ou maior), Y representa um grupo alquila, M representa um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, e m representa um número inteiro de 1 ou 2).
  6. 6. Método para purificar de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o álcool é um álcool inferior.
  7. 7. Método para produzir a forma (Z) de um composto representado pela fórmula geral (I), o dito método caracterizado pelo fato de compreender: uma etapa (C) para irradiar uma solução contendo a forma (E) do composto representado pela fórmula geral (I):
    (em que, A representa um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila, grupo alcoxila, grupo haloalcoxila, grupo alquilsulfonila, grupo arila substituído ou não substituído, grupo ciano ou grupo nitro, n representa um número inteiro de 0 a 5 (e A podem ser mutuamente iguais ou diferentes quando n é 2 ou maior), Y representa um grupo alquila, M representa um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, e m representa um número inteiro de 1 ou 2) com luz e isomerizar para a forma (Z).
  8. 8. Método para produzir a forma (Z) de um composto representado pela fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 7, o dito método caracterizado pelo fato de compreender:
    uma etapa (C'), na qual a solução contendo a forma (E) do composto representado pela fórmula geral (I) é uma solução aquosa, e uma etapa (B') para precipitar cristais da forma (Z) do composto representado pela fórmula geral (I) pela adição de um álcool à
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    4 / 6 solução aquosa após a etapa (C').
  9. 9. Método para produzir a forma (Z) de um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV), o dito método caracterizado pelo fato de compreender: uma etapa (D1) para obter a forma (Z) de um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV) pela reação da a forma (Z) do composto representado pela fórmula geral (I) com um haleto representado pela fórmula geral (III):
    [Fórmula Química 6] piridila substituído ou grupo tiazolila substituído, e
    X representa um átomo de halogênio, na fórmula geral (I), A representa um átomo de halogênio, grupo alquila, grupo haloalquila, grupo alcoxila, grupo haloalcoxila, grupo alquilsulfonila, grupo arila substituído ou não substituído, grupo ciano ou grupo nitro, n representa um número inteiro de 0 a 5 (e A podem ser mutuamente iguais ou diferentes quando n é 2 ou maior),
    Y representa um grupo alquila,
    M representa um metal alcalino ou metal alcalino-terroso, e m representa um número inteiro de 1 ou 2, e em fórmula geral (IV), Het, A, n e Y são respectivamente os mesmos como na fórmula geral (III) e fórmula geral (I)), em que a forma (Z) do composto representado pela fórmula geral (I) é obtida por pelo menos qualquer um dos métodos conforme definidos nas reivindicações 5 e 7.
    Petição 870180032545, de 20/04/2018, pág. 54/94
    5 / 6
  10. 10. Método para produzir a forma (Z) de um derivado de tetrazoliloxima representado pela fórmula geral (IV) de acordo com a reivindicação 9, o dito método é caracterizado pelo fato de que o composto de haleto representado pela fórmula geral (III) é um derivado de picolina halogenado representado pela fórmula geral (VI):
    [Fórmula Química 7] (em que,
    R1C representa um grupo alquila substituído ou não substituído ou um grupo alcoxila substituído ou não substituído,
    R2C representa um átomo de hidrogênio, um grupo alcoxicarbonila substituído ou não substituído ou um grupo acila substituído ou não substituído,
    X representa um átomo de halogênio,
    Z representa um átomo de halogênio, grupo ciano, grupo nitro, grupo hidroxila, grupo tiol, grupo formila, grupo carboxila, grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila substituído ou não substituído, grupo alquenila substituído ou não substituído, grupo alquinila substituído ou não substituído, grupo arila substituído ou não substituído, grupo heterocíclico substituído ou não substituído, OR3, S(O)pR3, COR3 ou CO2R3 (em que, R3 representa um grupo amino substituído ou não substituído, grupo alquila substituído ou não substituído, grupo alquenila substituído ou não substituído, grupo alquinila substituído ou não substituído, grupo arila substituído ou não substituído ou grupo heterocíclico substituído ou não substituído, e p indica o número de átomos de oxigênio mostrado entre parênteses e é um número inteiro de 0 a 2), e q indica o número de substituintes Z e é um número inteiro de
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    6 / 6
    0 a 3, e uma pluralidade de Z pode ser mutuamente igual ou diferente quando q é 2 ou maior).
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