BR112014004635B1 - Sistema terapêutico transdérmico para cloridrato de ácido 5-aminolevulínico e seu uso - Google Patents
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Abstract
SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO PARA CLORIDRATO DE ÁCIDO 5-AMINOLAVULÍNICO. A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico compreendendo uma camada de fundo impermeável à substância ativa, uma matriz polimérica contendo substância ativa e uma camada protetora removível, sendo que como substância ativa é empregada cloridrato do ácido 5-aminolavulínico e o polímero básico da matriz polimérica é um poliacrilato aderente. O sistema terapêutico transdérmico descrito é adequado para o diagnóstico e tratamento de pré-estágios de câncer epidérmico, como ceratose actínica, e enfermidades epidérmicas oncológicas.
Description
[001] A presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico, ou seja, um sistema transdérmico contendo substâncias atuantes para cloridrato de ácido de 5-aminolevulúnico. Abrange o uso de um sistema deste tipo no diagnóstico e na terapêutica fotodinâmica.
[002] Sistemas terapêuticos transdérmicos atualmente estão bastante difundidos como uma forma de aplicação para o tratamento de numerosas enfermidades porque, comparado com formas de aplicação convencionais, apresentam determinadas vantagens. Assim, sistemas terapêuticos transdérmicos podem aumentar o valor terapêutico de uma substância ativa porque garantem uma liberação constante desta substância. As vantagens de sistemas terapêuticos transdérmicos também reside em que, comparado com pomadas ou cremes, podem ser aplicadas precisamente em superfícies e, portanto, obedecendo a doses exatas. Além disso, não existe o perigo de uma remoção inadvertida da pomada e da contaminação de outros pontos da pele.
[003] A partir da patente europeia EP 1 467 706 A1 passou a ser conhecido um sistema terapêutico transdérmico para a liberação de ácido 5-aminolevulúnico. O ácido 5-aminolevulúnico é integrado e enriquecido seletivamente por tecido tumoral, com o que resulta apenas naquele ponto em uma formação e concentração ampliada de porfirina, ao passo que o tecido sadio essencialmente não é influenciado. O efeito do ácido 5-aminolevulúnico, ou seja, o enriquecimento da porfirina no tecido enfermo poderá ser usado para o diagnóstico de lesões pré-cancerosas e cancerosos, bem como, para sua terapia fotodinâmica. Um sistema semelhante também é conhecido da patente europeia EP 1 303 267 A1. Ambos os sistemas têm a desvantagem de que o ácido 5-aminolevulúnico apresenta uma permeação apenas comparadamente deficiente através da pele humana.
[004] A ceratose actínica é designada como uma forma prematura do câncer de pele branco porque esta, em 10% dos casos, dentro de um período de tempo de 10 anos pode passar para um carcinoma de epitélio de placa da pele (espinalioma) trata-se de uma lesão crônica da pele superior endurecida através de uma ação intensiva de longos anos da luz solar (irradiação UV). Um método de tratamento importante da ceratose actínica é a chamada terapia fotodinâmica. Neste processo, inicialmente uma substância ativa é aplicada sobre a área da pele afetada e nas células epidérmicas enfermas formam-se, de modo reforçado, determinadas substâncias sensíveis à luz, que são as chamadas porfirinas. Neste caso, inicialmente, uma substância ativa é aplicada sobre a região da pele afetada e nas células epidérmicas enfermas formam-se, de modo reforçado, determinadas substâncias sensíveis a luz, as chamadas porfirinas. Desta maneira, as células serão sensibilizadas com luz para o tratamento subsequente, surgindo oxigênio reativo (efeito fotodinâmico), que finalmente resulta na morte das células correspondentes. Com a terapia fotodinâmica geralmente podem ser conseguidos bons resultados cosméticos. A terapia fotodinâmica, além disso, praticamente pode ser repetida aleatoriamente quando a ceratose actínica se apresentar. Além do efeito terapêutico, a terapia fotodinâmica oferece, além disso, uma utilidade diagnóstica. Com a luz especial, podem ser controladamente tornadas visíveis as regiões previamente tratadas e afetadas pela ceratose actínica, e esta visualização poderá ser conseguida com o uso de substância correspondentes. Assim, torna-se possível reconhecer prematuramente a ceratose actínica e determinar precisamente a extensão dos pontos afetados (diagnóstico fotodinâmico).
[005] Constitui objetivo da presente invenção oferecer um sistema terapêutico transdérmico que libera com maior rapidez uma quantidade suficiente de uma substancia em lesões pré-cancerosas e cancerosas a fim de que, em seguida, através de uma irradiação, realizar uma terapia fotodinâmica. O sistema terapêutico transdérmico deve ser bem tolerado pela pele, devendo ser flexível e suficientemente aderente mesmo em regiões de menor acesso, como o osso nasal ou o pavilhão da orelha. Além disso, o sistema terapêutico transdérmico deverá ser estável, opticamente não deverá chamar a atenção, sendo de fácil aplicação e remoção.
[006] A tarefa acima exposta é solucionada por um sistema terapêutico transdérmico, ou seja, um sistema contendo substância ativa transdérmica, que abrange uma camada de fundo impermeável à substância ativa, uma matriz polimérico contendo substância ativa e uma camada protetora removível e se caracteriza pelo fato de que como substância ativa é empregado cloridrato de ácido 5- aminolevulúnico e o polímero básico da matriz polimérica é um poliacrilato aderente.
[007] O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção com cloridrato de ácido 5-aminolevulúnico como substância ativa, e um poliacrilato aderente, como polímero básico da matriz polimérica, está em condições de acolher grandes quantidades do remédio em suspensão, isto é, do cloridrato do ácido 5- aminolevulúnico. Existe uma boa compatibilidade entre o poliacrilato aderente usado e o cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico. A velocidade da liberação do cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico durante a duração da aplicação é extraordinariamente elevada. Além disso, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção permanece suficiente tempo na pele, porém, sem causar irritações. O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção poderá ser aplicado facilmente, especialmente, também, sobre áreas de pele pequena, como a fronte, o pavilhão do ouvido ou o nariz.
[008] Segundo uma modalidade preferida, o sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção se caracteriza pelo fato de ter capacidade, dentro de aproximadamente quatro horas, preferencialmente, dentro de, eventualmente, uma hora e especialmente preferido dentro de cerca de 30 minutos, liberar uma quantidade mínima de 3 mg de cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico (medido como ácido 5-aminolevulúnico com o chamado processo "paddle over disk", conforme descrito na farmacopeia europeia 6.0, 2.9.4. "dissolution test for transdermal patches", 01/2008: 20904; ver também exemplo 4).
[009] Preferencialmente, no sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção, trata-se de um sistema monolítico de substância ativa-em-adesivo (monolítico drug-in-adesive system). No caso, o cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico será suspenso, ou seja, disperso diretamente e na matriz polimérica. Neste caso, a matriz polimérica exerce as três funções do reservatório de substância ativa, do elemento de controle e da camada aderente. Um sistema deste tipo consiste apenas de uma camada de fundo impermeável à substância ativa, de uma matriz polimérica contendo substância ativa e de uma camada protetora removível. A matriz polimérica influencia a aderência na pele, a apresentação do cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico e a sua liberação. Um sistema desta natureza, na liberação de substâncias hidrófilas, como cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico, resulta em várias vantagens. Assim, outros materiais matriciais hidrófilos podem ser evitados, com o que é aprimorada da estabilidade microbiológica. Também a estabilidade da substância ativa é aumentada porque ela está quimicamente desativada. Além disso, é possível controlar a liberação da substância atuante através do tamanho das partículas.
[0010] A camada de fundo impermeável à substância ativa preferencialmente é inerte e possivelmente flexível, de maneira que o sistema terapêutico transdérmico também pode ser aplicado em áreas da pele irregulares. Para a camada de fundo poderá ser usado qualquer material adequado como, por exemplo, enterestalato de polietileno, polietileno, polibutileno, poliuretano, poliéster etc. Preferencialmente, trata-se na camada de fundo impermeável à substância ativa de um laminado de poliéster, eventualmente aluminizado, especialmente preferido de um laminado de polietileno pigmentado e poliéster revestido com vapor de alumínio, que oferece proteção contra radiação de luz e, portanto, a fotossensibilização antes da efetiva terapia fotodinâmica.
[0011] A camada protetora pode ser produzida de diferentes materiais como, por exemplo, enterestalato de polietileno, polietileno ou polipropileno, e é tratada especialmente no lado que está em contato com a matriz polimérica contendo substância ativa, a fim de torná-la mais facilmente removível deste lado. Vantajosamente, trata- se na camada protetora removível de uma camada na base de polienterestalato.
[0012] Em uma modalidade preferida, o cloridrato do ácido 5- aminolevulúnico está presente na forma de um cloridrato do ácido 5- aminolevulúnico cristalino. Isto oferece a vantagem de que a solubilidade da substância ativa na matriz não precisa ser ajustada. Além disso, é conseguido assim uma supersaturação e uma pressão de difusão uniforme.
[0013] Em uma modalidade preferida, aproximadamente 50% dos cristais, ou seja, partículas do cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico cristalino é maior do que a espessura da camada da matriz polimérica. A substância ativa salienta-se, por assim dizer, da matriz, o que oferece a vantagem de que no contato com a pele, especialmente com o suor, os cristais salientes se dissolvem muito rapidamente e, portanto, podem ser acolhidos em forma transdérmica de modo muito fácil e rápido.
[0014] De preferência, mais do que 99,9% dos cristais do cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico é menor que cerca de 250 μm. Ocorre que com tamanho progressivamente maior dos cristais, aumenta o fluxo epidérmico, porém, cristais demasiado grandes, isto é, grandezas de cristais acima de 250 μm, resultam em aglomerações e estrias.
[0015] Por outro lado, é preferido que a quantidade de cristais inferior a 90 μm representa no máximo 50%, e a quantidade de cristais inferiores a 50 μm, representam no máximo 25% da massa de substância ativa, porque isso assegura um elevado fluxo de substância ativa.
[0016] Um sistema terapêutico transdérmico com cristais de cloridrato ácido 5-aminolevulúnico com tamanho de grãos de 90 até 160 μm apresenta um fluxo transepidérmico nitidamente aprimorado do que um sistema de partículas de tamanho de partículas inferiores a 90 μm. Tamanhos de partículas na faixa de 90 até 160 μm são, portanto, especialmente preferidos.
[0017] Preferencialmente, a matriz polimérica do sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção contém menos do que 30% em peso, preferencialmente, menos do que 20% em peso e, especialmente preferido, menos do que 5% em peso de plastificante, por exemplo, ésteres do ácido cítrico como tributilcitrato de acetila referido a poliacrilato. De modo bem especialmente preferido, o teor de plastificante no sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção situa-se abaixo de 5000 ppm.
[0018] Preferencialmente poderá ser dispensado o chamados promotores, ou seja, promotores de permeação.
[0019] O poliacrilato aderente poderá ser obtido vantajosamente sem meios de retificação (crosslinker) como, por exemplo, acetilacetonato de alumínio, polibutiltitanato ou t-amilperoxipirrolato, etc.
[0020] Preferencialmente, o poliacrilato aderente apresenta funcionalidades ácidas (grupos carboxila) porque esses são vantajosos com relação à aderência. Estes são especialmente importantes quando os cristais do cloridrato do ácido 5- aminolevulúnico cristalino forem maiores do que a espessura da camada da matriz polimérica porque, neste caso, é assegurado entre a superfície completa entre o sistema terapêutico transdérmico e a epiderme. O poliacrilato aderente com funcionalidades ácidas pode, por exemplo, ser obtido através da polimerização de uma mistura de monômeros que contêm um ácido carboxílico não saturado como, por exemplo, ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido maleico.
[0021] As misturas de monômeros empregadas para produção dos poliacrilatos aderentes podem, também, conter derivados do ácido acrílico com grupos epóxi como, por exemplo, glicedilmetacrilato.
[0022] O poliacrilato baseia-se preferencialmente em ésteres acrílicos como, por exemplo, 2-etil-hexilacrilato. Preferencialmente, este será empregado numa quantidade superior a 50% em peso, especialmente, 60% em peso, e especialmente preferido em uma quantidade superior a 70% em peso, referido ao poliacrilato.
[0023] A viscosidade do poliacrilato está situada preferencialmente na faixa de 500 a 25.000, especialmente preferido na faixa de 1.000 até 20.000 e, bem especialmente preferido, na faixa de 1.500 a 12.000 mPa.s a 25°C.
[0024] Em uma modalidade preferida, trata-se do poliacrilato aderente de poliacrilatos na base de ácido acrílico, butilacrilato 2- etilexilacrilato e vinilacetano na base de 2-etil-hexilacrilato, 2- hidroxietilacrilato e acetato de vinila na base de ácido acrílico, 2-etil- hexilacrilato e metilacrilato na base de ácido acrílico, 2-etilexilacrilato e acetato de vinila na base de 2-etil-hexilacrilato, 2-hidroxietilacrilato e metilacrilato na base de 2-etil-hexilacrilato, 2-hidroxietilacrilato e metilacrilato, na base de ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato, acetato de vinila, 2-hidroxietilacrilato e metilmetacrilato na base de ácido acrílico, acrilato butílico, 2-etil-hexilacrilato, acetato de vinila, t- octilacrilamida e acetato de vinila e na base de 2-etil-hexilacrilato e acetato de vinila.
[0025] São especialmente preferidos poliacrilatos aderentes na base de ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato e acetato de vinila, bem como, poliacrilatos aderentes na base de ácido acrílico, 2- etil-hexilacrilato e metilacrilato, sendo que este último oferece os melhores resultados.
[0026] Os poliacrilatos aderentes inicialmente mencionados na base de ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato e acetato de vinila são preferencialmente produzidos de uma mistura monomérica que contém 1-10% em peso preferencialmente 3-7% em peso e, especialmente preferido, cerca de 5% em peso de ácido acrílico, 525% em peso, de preferência 10-20% em peso e especialmente preferido, cerca de 15% em peso de acrilato de butila, 60-80% em peso de preferência 70-78% em peso e especialmente preferido, cerca de 75% em peso de 2-etilexilacrilato e 1-10% em peso, de preferência, 2-8% em peso e, especialmente preferidos, cerca de 5% em peso de acetato de vinila.
[0027] O poliacrilato aderente na base de ácido acrílico, 2-etil- hexilacrilato e metilacrilato é preferencialmente produzido de uma mistura monomérica que contém em 1-10% em peso, preferencialmente, 2-8% e especialmente preferido cerca de 5-7% em peso de ácido acrílico, 50-70% em peso, de preferência 55-65% em peso e especialmente preferido, cerca de 62,2% em peso, 2- etilexilacrilato e 20-40% em peso preferencialmente 30-35% e especialmente preferido cerca de 32% em peso de metilacrilato. Neste último, podem estar também presentes reduzidas quantidades de glicedilmetacrilato, por exemplo, inferior a 1% em peso, preferencialmente menor do que 0,05% empeso e, especialmente preferido, cerca de 0,03% em peso de glicedilmetacrilato.
[0028] Em uma modalidade preferida, a matriz polimérica do sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção contém mais do que 10% em peso e especialmente, de preferência, mais do que 20% em peso de cloridrato de ácido 5-aminolevulúnico foi verificado em testes que a liberação do cloridrato do ácido 5- aminolevulúnico dentro da primeira hora, pelo aumento da quantidade de substância ativa é aumentado de 20% em peso para 30% em peso, aproximadamente pelo fator 6.
[0029] Por outro lado, quantidades demasiado grandes de cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico resultam em uma maior deficiência da capacidade de aderência na pele, conduzindo a problemas no revestimento. Portanto, é preferido que menos do que 35% em peso e, especialmente menos do que 30% em peso do do ácido 5-aminolevulúnico estejam presentes. A faixa entre 25 a 30% em peso é ótima.
[0030] A quantidade do poliacrilato empregado no sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção será preferencialmente mais do 60% em peso e especialmente preferido mais do que 70% em peso.
[0031] Em uma modalidade preferida, o sistema terapêutico transdérmico é um sistema monolítico de substância atuante em-adesivo, sendo que mais do que 99,9% dos cristais do cloridrato do ácido 5- aminolevulúnico são inferiores a 250 μm, o poliacrilato aderente está baseado em ácido acrílico, butilacrilato, 2-etil-hexilacrilato e acetato de vinila e, especialmente preferido, ácido acrílico, 2-etil-hexilacrilato e metilacrilato e a matriz polimérica contém 25-35% em peso, preferencialmente cerca de 28% em peso do cloridrato do ácido 5- aminolevulúnico e 70% ou em peso, preferencialmente, cerca de 72% de peso de poliacrilato. Um sistema desta espécie apresenta uma liberação muito rápida de uma grande quantidade de substância ativa e a capacidade de processamento é excepcional.
[0032] A produção do sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção é realizada na forma de procedimento já conhecido. Inicialmente, é produzida uma massa de adesivo contendo substância ativa, na base de um poliacrilato aderente. Como solvente, são considerados preferencialmente etanol, acetato de etila, epitano, hexano, álcool isopropílico, metanol, tolueno, 2-4-pentadieno, bem como misturas dos mesmos. Especialmente preferido são acetato de etila e hexano. Seguem-se métodos convencionais de revestimento, de secagem e de laminação, bem como cortes. O solvente será na secagem quase que totalmente removido. Finalmente, verifica-se a perfuração e a embalagem.
[0033] A presente invenção também se refere ao uso do sistema terapêutico transdérmico de acordo com a invenção para o diagnóstico e terapia de estágios prévios de câncer da pele, como ceratose actínica e de câncer da pele, ou seja, enfermidades epidérmicas oncológicas. A aplicação externa do sistema terapêutico transdérmico resulta na penetração e no enriquecimento da substância ativa no tecido enfermo. O cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico é uma composição endógena e uma substância precursora na biossíntese de porfirinas que são, por exemplo, componentes do ciclo de hemoglobina e de citocromo. O cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico será transformado para o efetivo fotossensibilizador, a protoporfirina IX (PPIX). Após o enriquecimento verifica-se uma irradiação com luz adequada, por exemplo, com luz de diferentes comprimentos de onda como, por exemplo, 408 mm, 506 mm, 532 mm e 580 mm e 635 mm. No caso, surgem composições de oxigênio reativas que tornam visível o tecido-alvo no diagnóstico, ou seja, na terapia resultam em uma apoptose e necrose do tecido.
[0034] A presente invenção também refere-se a um sistema terapêutico transdérmico conforme acima descrito, como meio terapêutico.
[0035] Além disso, a presente invenção abrange um sistema terapêutico transdérmico conforme acima descrito para o tratamento de estágios prévios do câncer de pele como, por exemplo, ceratose actínica e enfermidades epidérmicas oncológicas. Preferencialmente, o sistema terapêutico transdérmico será empregado para o tratamento de ceratose actínica.
[0036] O sistema terapêutico transdérmico produzido contém os seguintes componentes:
a) Acetato de etila e hexano, sendo que ambos durante a secagem são quase totalmente removidos b) é removido antes da aplicação c) estimativa
[0037] Com relação à matriz polimérica, estão presentes, portanto, 28% em peso de cloridrato de ácido 5-aminolevulúnico e 72% em peso de DURO-TAK 387-2353 (poliacrilato sem reticulante).
[0038] A composição deste exemplo corresponde ao exemplo 1, exceto que ao invés do DURO-TAK 387-2353 foi empregada mesma quantidade de DURO-TAK 387-2052 (poliacrilato com reticulante).
[0039] A composição deste exemplo corresponde ao exemplo 1, exceto que ao invés do DURO-TAK 387-2353 foi empregada mesma quantidade de Bio-PSA 4301 (um polímero de silicone).
[0040] A velocidade da liberação foi medida nas seguintes condições com o chamado método "paddle over disk" conforme na farmacopeia europeia 6.0, 2.9.4 "dissolution teste for transdermal patches": 01/2008: 20904:
[0041] Os resultados são mostrados na figura 1.
[0042] A velocidade da liberação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com o exemplo 1 é superior àquela de acordo com o exemplo 2. Tanto o exemplo 1 como também o exemplo 2 apresentam uma liberação nitidamente mais rápida em comparação com o exemplo de comparação 3. Além disso, a estabilidade do cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico de acordo com o exemplo 1, após um e três meses, é superior do que aquela do cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico de acordo com o exemplo 2, que é degradado mais rapidamente.
Claims (11)
1. Sistema terapêutico transdérmico, abrangendo uma camada dorsal, impermeável à substância ativa, uma matriz polimérica, contendo substância ativa, e uma camada protetora removível, caracterizado pelo fato de que a substância ativa é cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico e o polímero básico da matriz polimérica é um poliacrilato aderente, em que o poliacrilato foi obtido sem reticulante e o poliacrilato é um poliacrilato na base de ácido acrílico, 2-etil-hexilacrilato e acrilato de metila, sendo que o sistema terapêutico transdérmico é um sistema monolítico de substância-ativa- em-adesivo.
2. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico é um cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico cristalino.
3. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que 50% dos cristais do cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico cristalino é maior do que a espessura de camada da matriz polimérica.
4. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que mais do que 99,9% dos cristais do cloridrato do ácido 5-aminolevulúnico cristalino são menores do que 250 μm e especialmente preferido possuem um tamanho de partículas de 90 a 160 μm.
5. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica contém menos de 30% em peso, preferencialmente menos de 20% e especialmente preferido, menos de 5% em peso de plastificantes, referido ao poliacrilato.
6. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o poliacrilato apresenta funcionalidades de ácido.
7. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica contém mais do que 10% em peso, preferencialmente mais do que 20% em peso, e especialmente preferido, de 25 a 30% em peso de cloridrato do ácido 5- aminolevulúnico.
8. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica contém mais do que 60% em peso de poliacrilato, preferencialmente mais do 65% em peso e, especialmente preferido, mais do que 70% em peso de poliacrilato.
9. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o sistema terapêutico transdérmico é um sistema monolítico de substância-atuante-em-adesivo e a matriz polimérica contém aproximadamente 28% em peso de cloridrato do ácido 5- aminolevulúnico cristalino e 72% em peso de poliacrilato na base de ácido acrílico, 2-etil-hexilacrilato e acrilato de metila, obtido sem meio de reticulação.
10. Sistema terapêutico transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é para uso como meio terapêutico.
11. Uso do sistema terapêutico transdérmico como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para o diagnóstico e tratamento de estágios precursores de câncer da pele, como por exemplo, ceratose actínica e enfermidades epidérmicas oncológicas.
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