CN103764135A - 用于5-氨基果糖酸盐酸盐的透皮治疗系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种透皮治疗系统，其包含不透活性物质的背衬层，含活性物质的聚合物基质和可撕去的保护层，其中作为活性物质使用5-氨基果糖酸盐酸盐且聚合物基质的基础聚合物为粘附性聚丙烯酸酯。所述透皮治疗系统适用于诊断和治疗皮肤癌前期、如光化性角化病和致癌性皮肤病。
Description
本发明涉及用于5-氨基果糖酸盐酸盐的透皮治疗系统或含活性物质的膏药。本发明还涉及此类型的系统在光动力学诊断和治疗中的用途。
现今透皮治疗系统作为治疗许多疾病的给药形式已经变得普遍，因为与常规的给药形式比较表现出某些优点。因此，透皮治疗系统由于它们能确保恒定的释放一致性可提高活性物质的治疗功能。与软膏或霜剂相比，透皮治疗系统的优点在于精确区域和因此精确剂量的施用。此外，没有无意中地擦去软膏并污染其它皮肤部位的危险。
释放5-氨基果糖酸的透皮治疗系统由EP1467706A1获知。5-氨基果糖酸被肿瘤组织选择性地吸收并富集，经此它仅在那里导致卟啉形成和浓度增加，而健康组织基本上不受影响。5-氨基果糖酸的作用基于刺激身体自身的卟啉形成。由于卟啉在辐射时强烈地发荧光，5-氨基果糖酸或卟啉在疾病组织中的富集可应用于诊断癌变前和癌性损害以及用于其光动力学治疗。类似的系统还可由EP1303267A1获知。这两种系统都具有5-氨基果糖酸只相对少地渗透入人皮肤的缺点。
光化性角化病被表述为白色皮肤癌的早期形式，因为其在10年的期间内以10％的情况可能发展成皮肤的鳞状细胞癌(Spinaliom)。它是通过太阳光长年的强烈作用引起的角化上皮的慢性损害，由许多年的太阳光(紫外辐射)的强烈作用引起。一种光化性角化病的重要治疗方法是所谓的光动力学治疗。在此首先将活性物质涂覆于相关的皮肤区域，并在患病的皮肤细胞内增强地形成特定的光敏物质，所谓 的卟啉。经此，细胞被随后的光照处理敏化，产生反应性氧(光动力学效应)，其最终导致相应的细胞死亡。通常采用光动力学治疗可取得良好的美容效果。此外当光化性角化病再次发生，光动力学治疗几乎是任意可再重复的。除治疗作用之外，光动力学治疗还提供诊断用途。采用特定的光照，使光化性角化病相关的并用相应物质预先处理的区域靶向可见。因此早期地识别光化性角化病和精准确定患病部位的尺寸是可能的(光动力学诊断)。
本发明的目的是提供一种透皮治疗系统，其尽快释放足够量的物质到癌变前和癌损害中以便随即借助于辐射进行光动力学治疗。该透皮治疗系统应当被皮肤良好耐受，是柔性的并足够粘，甚至在不易接近的区域，如鼻骨或外耳。此外，透皮治疗系统应当是稳定的，在视觉上不引人注目，易于施用和再除去。
上述目的通过透皮治疗系统或透皮的含活性物质的膏药实现，其包含不透活性物质的背衬层、含活性物质的聚合物基质和可撕去的保护层，其特征在于使用5-氨基果糖酸盐酸盐作为活性物质，且聚合物基质的基础聚合物为粘附性聚丙烯酸酯。
含作为活性物质的5-氨基果糖酸盐酸盐和作为聚合物基质的基础聚合物的粘附性聚丙烯酸酯的本发明的透皮治疗系统能够吸纳足够大量的混悬药物治疗剂，即5-氨基果糖酸盐酸盐。在所用的粘附性聚丙烯酸酯和5-氨基果糖酸盐酸盐之间存在良好的兼容性。在应用期间5-氨基果糖酸盐酸盐的释放速度格外高。此外，本发明的透皮治疗系统能充分地粘附于皮肤而不刺激皮肤。本发明的透皮治疗系统能容易地施用，尤其是施用于小皮肤区域，如前额、外耳或鼻子。
按照优选的实施方案，本发明的透皮治疗系统的特征在于它能在约四小时内、优选在约1小时内和尤其优选在约三十分钟内释放至少 3mg5-氨基果糖酸盐酸盐的量(按照欧洲药典6.0，2.9.4“透皮贴剂的溶出试验”，01／2008：20904中的描述，用所谓的“圆盘上的桨”法以5-氨基果糖酸测量；也参见实施例4)。
本发明的透皮治疗系统优选为单片粘附剂内活性物质系统(monolithic drug-in-adhesive system)。在此，5-氨基果糖酸盐酸盐直接悬浮或分散于聚合物基质中。在这种情况下聚合物基质履行活性物质库、控制单元和粘附层三项功能。此类型的系统仅由不透活性物质的背衬层、含活性物质的聚合物基质和可撕去的保护层组成。聚合物基质影响对皮肤的粘附、5-氨基果糖酸盐酸盐的储存及其释放。此类型的系统在亲水物质如5-氨基果糖酸盐酸盐的释放过程中导致多个优点。例如可避免用其它亲水性基质材料，由此改善微生物稳定性(mikrobiologische 
)。活性物质的稳定性也提高了，因为活性物质在其中无化学活性。此外通过粒度控制活性物质的释放也是可能的。
不透活性物质的背衬层优选是惰性的和尽可能柔性的，这样透皮治疗系统还可应用于不规则的皮肤区域。任何适合的材料，如，例如，聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙烯、聚丁烯、聚氨酯、聚酯等都可用于背衬层。不透活性物质的背衬层优选为任选地铝化的聚酯薄膜，尤其优选为由染色的聚乙烯与铝蒸镀聚酯制造的层压膜，其防止光照辐射并因此防止在实际的光动力学治疗之前发生光敏化。
可撕去的保护层可由各种材料，如，例如，聚对苯二甲酸乙二酯、聚乙烯或聚丙烯制备，在与含活性物质的聚合物基质接触的一侧进行特定地处理以便尽可能容易地从那里除去。可撕去的保护层有利地以聚对苯二甲酸乙二酯层为基础。
在优选的实施方案中，活性物质5-氨基果糖酸盐酸盐以晶体5- 氨基果糖酸盐酸盐的形式存在。这有如下的优点：基质中活性物质的溶解度不必调节。此外，由此获得过饱和和恒定的扩散压。
在优选的实施方案中，约50％的晶体5-氨基果糖酸盐酸盐的晶体或颗粒大于聚合物基质的层厚度。活性物质可以说是从基质中突出，其有如下的优点：一经与皮肤接触，尤其与汗接触，突出的晶体立即溶解并因此可容易和迅速地被透皮吸收。
晶体5-氨基果糖酸盐酸盐的99.9％以上的晶体优选小于约250μm。尽管在变大的晶体大小的情况下，表皮的流量增加，但太大的晶体即超过约250μm的晶体大小，导致结块和条痕形成。
另一方面，基于活性物质质量，优选小于90μm的晶体的量占至多50％，小于50μm的晶体的量占至多25％，因为这确保活性物质的高流动。
与含粒径低于90μm的颗粒的系统相比较，含粒径为90至160μm的5-氨基果糖酸盐酸盐晶体的透皮治疗系统表现出明显改善的透皮流动。这很可能是因为更多的活性物质被溶解并由此提供于渗透。在90至160μm范围内的粒径因此特别优选。
本发明的透皮治疗系统的聚合物基质基于聚丙烯酸酯优选含低于30％重量、优选低于20％重量和尤其优选低于5％重量的增塑剂，例如柠檬酸酯，如乙酰柠檬酸三丁酯。本发明的透皮治疗系统中增塑剂的含量尤其特别优选低于5000ppm。
优选也可省去所谓的增强剂或渗透促进剂。
粘附性聚丙烯酸酯可以含有交联剂地获得和有利地无交联剂 (crosslinker)地获得，所述交联剂如例如，乙酰丙酮酸铝、聚钛酸丁酯(Polybutyltitanat)或叔戊基过氧pirrolat等。
粘附性聚丙烯酸酯优选具有酸官能团(羧基)，因为其就粘附而言是有利的。当晶体5-氨基果糖酸盐酸盐的晶体比聚合物基质的层厚度大时这是尤其重要的，因为那时不能确保在透皮治疗系统和皮肤之间的完整平面接触。含酸官能团的粘附性聚丙烯酸酯可，例如，通过含不饱和羧酸，如，例如，丙烯酸、甲基丙烯酸或马来酸的单体混合物的聚合反应获得。
用于制造粘附性聚丙烯酸酯所使用的单体混合物还可含有带环氧基的丙烯酸衍生物，如，例如，缩水甘油基(甲基)丙烯酸酯。
聚丙烯酸酯优选以丙烯酸酯为基础，如，例如，丙烯酸2-乙基己基酯。这优选以50％重量以上、尤其60％重量以上的量和尤其优选以70％重量的量使用，以聚丙烯酸酯为基准。
聚丙烯酸酯的粘度在25℃下优选在500至25000的范围内，尤其优选在1000至20000的范围内和更尤其优选在1500至12000mPa.s的范围内。
在优选的实施方案中，粘附性聚丙烯酸酯为基于下列的聚丙烯酸酯：基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯，基于丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸2-羟乙酯和乙酸乙烯酯，基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯，基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯，基于丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸2-羟乙酯和丙烯酸甲酯，基于丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸2-羟乙酯和丙烯酸甲酯，基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸2-羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯，基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯 酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、叔辛基丙烯酰胺和乙酸乙烯酯，和基于丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯。
尤其优选基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的粘附性聚丙烯酸酯和基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯的粘附性聚丙烯酸酯，后者提供最佳结果。
首先提及的基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯的粘附性聚丙烯酸酯优选由下述单体混合物制备：其含有1至10％重量、优选3至7％重量和尤其优选约5％重量的丙烯酸，5至25％重量、优选10至20％重量、和尤其优选约15％重量的丙烯酸丁酯，60至80％重量、优选70至78％重量、和尤其优选约75％重量的丙烯酸2-乙基己基酯和1至10％重量、优选2至8％重量、和尤其优选约5重量％的乙酸乙烯酯。
基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯的粘附性聚丙烯酸酯优选由下述单体混合物制备：其含有1至10％重量、优选2至8％重量、和尤其优选约5.7％重量的丙烯酸，50至70％重量、优选55至65％重量、和尤其优选约62.2％重量的丙烯酸2-乙基己基酯和20至40％重量、优选30至35％重量、和尤其优选约32％重量的丙烯酸甲酯。在最后者的情况下，还可存在少量的甲基丙烯酸缩水甘油酯，例如低于1％重量、优选低于0.05％重量、和尤其优选约0.03％重量的甲基丙烯酸缩水甘油酯。
在优选的实施方案中，本发明的透皮治疗系统的聚合物基质含有10％重量以上和尤其优选20％重量以上的5-氨基果糖酸盐酸盐。实验证实，通过将活性物质的量从20％重量提高至30％重量，5-氨基果糖酸盐酸盐的释放在第一小时内提高约6倍。
另一方面太大的5-氨基果糖酸盐酸盐的量在敷用时会导致皮肤上的可粘附性降低的问题。因此存在优选低于35％重量和尤其低于30％重量的5-氨基果糖酸盐酸盐。在25至30％重量之间的范围为最佳。
在本发明的透皮治疗系统中所使用的聚丙烯酸酯的量优选为60％重量以上，尤其优选为70％重量以上。
在优选的实施方案中，透皮治疗系统为单片粘附剂内活性物质系统，晶体5-氨基果糖酸盐酸盐的99.9％以上的晶体小于250μm，粘附性聚丙烯酸酯基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯，尤其优选基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯，且聚合物基质含有25至30％重量、优选约28％重量的5-氨基果糖酸盐酸盐和70或更多％重量、优选约72％重量的聚丙烯酸酯。此类型的系统表现出大量活性物质非常快速的释放且可加工性是极好的。
本发明的透皮治疗系统以已知的方式制备。首先基于粘附性聚丙烯酸酯制备含活性物质的粘附剂物料。作为溶剂优选考虑乙醇、乙酸乙酯、庚烷、己烷、异丙醇、甲醇、甲苯、2，4-戊二烯及其混合物。尤其优选乙酸乙酯和己烷。随后进行常规的包衣、干燥和层压方法和切割。在干燥工艺过程中溶剂几乎完全被除去。最后进行打孔和包装。
本发明还涉及本发明的透皮治疗系统用于诊断和治疗皮肤癌前期，如光化性角化病，和皮肤癌和致癌性皮肤病的用途。透皮治疗系统的外用导致活性物质在疾病组织中渗透和富集。5-氨基果糖酸盐酸盐为卟啉生物合成中的内源性化合物和前体物质，卟啉是例如血红蛋白循环和细胞色素循环的组成部分。5-氨基果糖酸盐酸盐转变为实际的光敏剂，原卟啉IX(PPIX)。在富集之后，例如用各种波长，如，例如，408mm、506mm、532mm、580mm和635mm的光进行充分的 光辐射。在这种情况下，产生反应性的含氧化合物，其在诊断过程中使靶组织可见或在治疗过程中导致细胞凋亡和坏死。
本发明还涉及如上所述的作为治疗剂的透皮治疗系统。
此外，本发明还涉及如上所述的用于治疗皮肤癌前期，如，例如，光化性角化病、和致癌性皮肤病的透皮治疗系统。透皮治疗系统优选用于治疗光化性角化病。
实施例
实施例1
所制备的透皮治疗系统含有下列组分：
a)在乙酸乙酯和己烷中，这两种溶剂在干燥工艺过程中几乎完全被除去
b)在应用之前除去
c)估计
相对于聚合物基质，相应地存在28％重量的5-氨基果糖酸盐酸盐 和72％重量DURO-TAK387-2353(无交联剂的聚丙烯酸酯)。
实施例2
该实施例的组合物与实施例1相对应，除了替代DURO-TAK387-2353用相同量的DURO-TAK387-2052(含交联剂的聚丙烯酸酯)。
参比实施例3
该实施例的组合物与实施例1相对应，除了替代DURO-TAK387-2353外，使用相同量的Bio-PSA4301(一种硅酮聚合物)。
实施例4
释放速度采用所谓的“圆盘上方的桨”法，按照欧洲药典6.0，2.9.4.“透皮贴剂的溶出试验”，01／2008：20904中的描述在下述条件下测量：
结果如图1所示。
实施例1的透皮治疗系统的释放速度高于实施例2的透皮治疗系统。与参比实施例3比较，实施例1和实施例2二者都表现出明显更快的释放。此外，在1和3个月之后实施例1的5-氨基果糖酸盐酸盐的稳定性高于实施例2的5-氨基果糖酸盐酸盐(其较迅速降解)的稳定性。
Claims (16)
1.一种透皮治疗系统，其包含不透活性物质的背衬层，含活性物质的聚合物基质和可撕去的保护层，其特征在于，活性物质为5-氨基果糖酸盐酸盐且聚合物基质的基础聚合物为粘附性聚丙烯酸酯。
2.根据权利要求1的透皮治疗系统，其特征在于，该透皮治疗系统能够在约4小时内，优选约一小时内和特别优选在约30分钟内释放至少3mg量的5-氨基果糖酸盐酸盐，以5-氨基果糖酸测量如说明书中所描述。
3.根据权利要求1或2的透皮治疗系统，其特征在于，该透皮治疗系统为单片粘附剂内活性物质系统。
4.根据前述权利要求至少一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述5-氨基果糖酸盐酸盐为晶体5-氨基果糖酸盐酸盐。
5.根据前述权利要求至少一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述晶体5-氨基果糖酸盐酸盐中50％的晶体比聚合物基质的层厚度大。
6.根据前述权利要求至少一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述晶体5-氨基果糖酸盐酸盐中99.9％以上的晶体小于约250μm，尤其优选粒径为90至160μm。
7.根据前述权利要求至少一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚合物基质含有低于30％重量、优选低于20％重量、尤其优选低于5％重量的增塑剂，以聚丙烯酸酯为基准。
8.根据前述权利要求至少一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚丙烯酸酯在没有交联剂的情况下获得。
9.根据前述权利要求至少一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚丙烯酸酯具有酸官能团。
10.根据前述权利要求至少一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚丙烯酸酯为基于丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯和乙酸乙烯酯或基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯的聚丙烯酸酯。
11.根据前述权利要求至少一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚合物基质含有10％重量以上、优选20％重量以上、尤其优选25至30％重量的5-氨基果糖酸盐酸盐。
12.根据前述权利要求至少一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述聚合物基质含有60％重量以上的聚丙烯酸酯、优选65％重量以上、尤其优选70％重量以上的聚丙烯酸酯。
13.根据前述权利要求至少一项的透皮治疗系统，其特征在于，所述透皮治疗系统为单片粘附剂内活性物质系统，且所述聚合物基质含有约28％重量的晶体5-氨基果糖酸盐酸盐和约72％重量的在没有交联剂的情况下获得的基于丙烯酸、丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸甲酯的聚丙烯酸酯。
14.根据前述权利求至少一项的透皮治疗系统，供作为治疗剂之用。
15.根据权利要求1至13任一项的透皮治疗系统，用于治疗皮肤癌阶段，如，例如，光化性角化病和致癌性皮肤病。
16.根据权利要求1至13任一项的透皮治疗系统的用途，其用于诊断和治疗皮肤癌前期，如例如光化性角化病和致癌性皮肤病。
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