CN111517973B - 一种从发酵液中制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的生产工艺及其应用 - Google Patents

一种从发酵液中制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的生产工艺及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种从发酵液制备5‑氨基乙酰丙酸(ALA)盐酸盐的生产方法，包括利用含5‑氨基乙酰丙酸的发酵液制备得到ALA盐粗品，再将ALA盐粗品用盐酸复溶结晶制备获得ALA盐酸盐，该工艺实用性强、环境友好且设备成本低。

Description

一种从发酵液中制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的生产工艺及其 应用
技术领域
本发明涉及生物化工产品的分离纯化领域；具体地说，本发明涉及一种5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的生产工艺及其应用。
背景技术
5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid，ALA，以下简称ALA)是生物体合成血红素、叶绿素、维生素B12等四吡咯化合物的前体，四吡咯化合物则是细胞色素、血红蛋白、叶绿体蛋白等的重要组成部分，在生命活动中发挥着重要作用。因具有可降解和无毒无残留等特点，ALA在医药、保健、农业、畜牧业、化工等领域应用前景广阔，是一种重要的高附加值生物基化学品。
目前ALA主要通过化学合成方法制备，存在反应步骤多、转化率低、能耗物耗高、制备过程中使用有毒原料、环境污染严重等缺点，也导致市场上ALA盐酸盐价格高达1万元/公斤以上。高昂的价格使得目前ALA的应用主要集中在附加值较高的医药和保健等领域，对产品纯度要求在98％以上，且在医药领域主要以ALA盐酸盐的形式应用。近年来，随着基因工程和工业生物技术的快速发展，利用微生物发酵法合成ALA逐渐成为研究的重点。已有大量文献和专利报道了提高工程菌株ALA合成能力的方法。这些方法虽然已经降低了ALA的生产成本，但是发酵液还需要进一步的分离精制才能得到最终产品ALA盐酸盐。
目前，已报道的从发酵液中制备ALA盐酸盐的生产工艺通常先采用离子交换法、萃取法等方法去除杂质，得到粗品溶液，然后对粗品溶液进行蒸发浓缩，浓缩液通过添加有机溶剂(醇类或酮类，CN101268036B)或降温(-10℃，CN101624350B)结晶得到ALA盐酸盐。该方法虽然能够得到纯度较高的样品，但在实际应用过程中仍然存在两个问题：一是医药级产品的质量要求高，生物发酵过程由于培养及成分相对复杂，因此提取过程中需要经过结晶、重结晶才能达到要求；二是在ALA盐酸盐制备过程中，氯离子对不锈钢设备的腐蚀比较严重，导致减压蒸发器维护困难，使用寿命短，浓缩蒸发过程中氯化氢的挥发还会产生刺激性气味，造成比较大的环境问题。此外，上述制备过程有机溶剂和零度以下低温条件的使用还造成生产成本的升高，同时对环境造成较大的污染。
因此，本领域急需开发实用性强、环境友好且设备成本低的ALA盐酸盐分离提取工艺，满足高纯度ALA盐酸盐的市场需求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种发酵液中ALA盐酸盐的生产方法，这种方法应具备操作简便、实用性强、环境友好且成本低等优点，还要能够高纯度、高收率地获得ALA盐酸盐。
在第一方面，本发明提供一种从发酵液中制备ALA盐酸盐的生产方法，包括以下步骤：
1)用pKa1值大于-8的酸对ALA发酵液进行酸化，从而得到ALA盐粗品；
2)用浓盐酸处理步骤1)得到的ALA盐粗品，从而得到ALA盐酸盐。
在具体的实施方式中，在步骤1)之前，所述方法还包括对ALA发酵液进行预处理的步骤。
在优选的实施方式中，所述对ALA发酵液进行预处理的步骤是指用酸对ALA发酵液进行酸化，过滤，然后进行纯化。
在优选的实施方式中，所述预处理中的酸化是指用任何酸将ALA发酵液调节pH至7以下，优选3-4，然后经过滤，包括但不限于离心、微滤、压滤中的一种或几种，优选离心和微滤，得到ALA清液；
所述纯化是指将ALA清液进行纯化，其方法包括但不限于离子交换、萃取、超滤、纳滤、脱色中的一种或几种，优选离子交换。
在优选的实施方式中，在用pKa1值大于-8的酸对纯化后的ALA发酵液进行酸化后，进行浓缩、结晶后获得ALA盐粗品。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，用pKa1值大于-8的酸将ALA发酵液调节pH至7以下，优选2-3。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，所述浓缩是指将酸化后的ALA发酵液进行浓缩得到ALA浓缩液，其方法包括但不限于常压蒸发、减压蒸发和反渗透中的一种或几种，优选减压蒸发。
在优选的实施方式中，在步骤1)中，所述结晶是指将ALA浓缩液在有机溶剂中经一次或多次结晶得到ALA盐，有机溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或几种，优选乙醇。
在具体的实施方式中，pKa1值大于-8的酸是指酸性弱于浓盐酸的有机酸或无机酸，包括但不限于硝酸、亚硝酸、磷酸、磺酸、亚硫酸、丙酮酸、柠檬酸中的一种或几种；优选硝酸、磷酸，最优选磷酸。
在具体的实施方式中，在步骤2)中，用浓盐酸将步骤1)得到的ALA盐复溶，通过一次或多次结晶得到ALA盐酸盐。
在优选的实施方式中，在步骤2)中，结晶时可通过降温或在降温的同时加入有机溶剂的方法，进行一次或多次结晶，有机溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或几种，优选乙醇。
在优选的实施方式中，所述方法包括以下步骤：用酸将ALA发酵液调节pH至7以下，优选3-4；后进行微滤除菌、离子交换，再用pKa1值大于-8的酸将离子交换后的溶液调节pH至7以下，优选2-3；后进行减压蒸发浓缩得到ALA浓缩液；用无水乙醇对ALA浓缩液进行一次或多次结晶得到ALA盐粗品；用浓盐酸将ALA盐粗品复溶，通过一次或多次结晶得到ALA盐酸盐。
在优选的实施方式中，所述方法包括以下步骤：将ALA发酵液酸化至pH3.50，80℃、15min灭活后，利用100nm陶瓷膜过滤除菌，后以2BV/h速率通过阳离子交换树脂吸附，以1BV/h速率0.5M氨水洗脱，得到ALA洗脱液；用磷酸将ALA洗脱液调pH至2.50，在50-70℃、减压条件下，浓缩至ALA含量600g/L以上，得到ALA浓缩液；将浓缩液边搅拌边加入等体积的无水乙醇，降温至6-8℃，结晶3h，母液继续蒸发结晶，进行二次结晶，得到ALA盐粗品；用浓盐酸将ALA盐粗品加热溶解，搅拌，不加或加入等体积的无水乙醇，降温至6-8℃，结晶3h，得到ALA盐酸盐。
在具体的实施方式中，所述方法得到的ALA盐酸盐纯度为95％以上，优选98％以上，更优选99％以上，最优选99.5％以上；
在具体的实施方式中，在步骤2)中，所述方法得到的ALA盐酸盐的结晶收率为50％以上，优选60％以上，更优选70％以上，最优选80％以上。
在第二方面，本发明提供一种ALA盐酸盐晶体，其特征在于所述晶体采用本发明第一方面所述的方法制得。
在第三方面，本发明提供一种药物组合物，该药物组合物中含有本发明第一方面所述方法制得的ALA盐酸盐或第二方面所述的ALA盐酸盐晶体以及药学上可接受的赋形剂。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人对ALA盐酸盐的生产进行了广泛而深入的研究，出乎意料地发现先将ALA发酵液经预处理、酸化、浓缩、结晶制备得到ALA盐粗品，再将得到的ALA盐粗品复溶结晶得到ALA盐酸盐，能够显著降低设备成本，并且该方法对环境和操作人员友好，制备得到的ALA盐酸盐的纯度高、收率高。在此基础上完成了本发明。
术语定义
本文所述的“ALA发酵液”是指含有ALA的溶液，包括但不限于经生物发酵法生产的ALA发酵液、采用全细胞或纯酶催化工艺得到的ALA催化液，也包括经过酸化、过滤、纯化的ALA溶液。
本文所述的离心指的是沉降离心机在一定转速条件下利用离心力使发酵液中的菌体沉降下来，已达到菌体和清液分离的目的。
本文所述的微滤指的是利用20-100nm孔径的中空纤维膜、陶瓷膜或金属膜，在一定的压力驱动条件下发酵液中的菌体被截留，而清液透过膜组件，从而达到菌体和清液分离的目的。
本文所述的压滤指的是利用板框压滤机，在一定的压力条件下发酵液中的菌体被滤布截留，而清液透过滤布，从而达到菌体和清液分离的目的。
本文所述的离子交换指的是借助于固体离子交换剂(如树脂)中的离子与发酵液中的离子进行交换，以达到提取或去除发酵液中某些杂质或离子的目的，是一种属于传质分离过程的单元操作
本文所述的萃取指的是利用化合物在两种互不相溶或微溶的溶剂中溶解度或分配系数的不同，使化合物从一种溶剂内转移到另外一种溶剂中。经过反复多次萃取，将绝大部分的化合物提取出来的方法，从而达到去除发酵液中某些杂质或离子的目的。
本文所述的超滤指的是利用1k-100kD孔径的中空纤维膜、有机卷式膜，在一定的压力驱动条件下料液中的大分子蛋白被截留，而清液透过膜组件，从而达到去除蛋白的目的。
本文所述的纳滤指的是利用100-800D孔径的有机卷式膜，在一定的压力驱动条件下料液中的绝大部分的色素、金属离子等被截留，而清液透过膜组件，从而达到去除小分子杂质的目的。
本文所述的脱色指的是利用活性炭或树脂吸附发酵液或清液中的色素，以使料液变的澄清，有利于后续提取。
本文所述的蒸发是指分离溶液中溶剂不断挥发而析出溶质(晶体)的过程。发酵行业较常用的有常压蒸发和减压蒸发。
常压蒸发是指冷凝器和蒸发器溶液测的操作压力为大气压或略高于大气压，此时系统中不凝性气体(如水蒸气)依靠本身的压力从冷凝器中排出。
减压蒸发也叫真空蒸发，是指冷凝器和蒸发器溶液测的操作压力低于大气压，此时系统中不凝性气体必须用真空泵抽出，以达到浓缩料液的目的。在发酵行业中试或生产上常用的有单效、双效或多效蒸发。
本文所述的反渗透指的是利用反渗透膜(RO膜)，在一定的压力驱动条件下水透过膜组件，而目标产物等被截留，从而达到浓缩料液的目的。
本发明的ALA盐酸盐生产方法
本发明提供了一种实用性强，环境友好且设备成本低的ALA盐酸盐的生产工艺，适用于医药和保健品领域。
为解决现有ALA盐酸盐提取工艺中氯离子对不锈钢设备的腐蚀以及氯化氢气体的排放，本发明在蒸发结晶过程中利用酸性弱于浓盐酸(浓盐酸的pKa1值为-8，即pKa1值大于-8的酸)、且对不锈钢减压蒸发器腐蚀作用小的酸，如硝酸、亚硝酸、磷酸、磺酸、亚硫酸、丙酮酸、柠檬酸等对ALA进行粗提，制备ALA粗品，然后利用浓盐酸将粗品溶解(即复溶)，重结晶得到高纯度的ALA盐酸盐。
具体地说，在本发明的方法中，先将ALA发酵液经一系列步骤制备得到ALA盐粗品，再将得到的ALA盐粗品通过，例如置换结晶制备成盐酸盐，来实现本发明的目的。具体地，本发明的方法包括将ALA发酵液经预处理后再用pKa1值大于-8的酸将其酸化，经浓缩、结晶得到ALA盐粗品；随后利用浓盐酸复溶上述ALA盐粗品，从而得到ALA盐酸盐。
基于本发明的教导，本领域技术人员会理解本文所述的“pKa1值大于-8的酸”是指酸性弱于盐酸的有机酸或无机酸。在具体的实施方式中，本发明所述的酸性弱于盐酸的有机酸或无机酸包括但不限于硝酸、亚硝酸、磷酸、磺酸、亚硫酸、丙酮酸、柠檬酸中的一种或几种。在优选的实施方式中，本发明所述的酸性弱于盐酸的有机酸或无机酸包括硝酸、磷酸，最优选磷酸。
在对酸化ALA发酵液进行预处理(离心、微滤或压滤；离子交换、萃取、超滤、纳滤或脱色)后，再用pKa值大于-8的酸进行酸化，然后进行浓缩(常压蒸发、减压蒸发和反渗透)、结晶，以便有利于后续ALA粗品的制备，例如ALA盐粗品的结晶。
ALA发酵液经预处理、酸化、浓缩后，可以进行一次或多次结晶，从而有利于后续ALA盐酸盐的制备。例如，通过降温或在降温的同时加入有机溶剂的方法，进行一次或多次结晶得到ALA盐粗品，有机溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或几种。
在得到ALA盐粗品后，利用浓盐酸处理ALA盐粗品，例如用浓盐酸复溶得到的ALA盐粗品溶液，并通过一次或多次结晶得到ALA盐酸盐。在具体的实施方式中，可通过降温或在降温的同时加入有机溶剂的方法，进行一次或多次结晶，有机溶剂包括但不限于：甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或几种。
除了能够显著降低设备成本，对环境和操作人员友好等优点外，本发明方法制备的ALA盐酸盐的纯度可以达到95％以上，优选98％以上，更优选99％以上，最优选99.5％以上；得到的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的结晶收率可以达到50％以上，优选60％以上，更优选70％以上，最优选80％以上。
在具体的实施方式中，本发明的ALA盐酸盐的制备方法包括：
1)预处理：发酵结束后，将ALA发酵液酸化至pH3.50，80℃、15min灭活后，利用100nm陶瓷膜过滤除菌，得到ALA清液；ALA微滤清液以2BV/h速率通过阳离子交换树脂吸附，以1BV/h速率0.5M氨水洗脱纯化，得到ALA洗脱液；
2)酸化：用磷酸将ALA洗脱液调pH至2.50；
3)浓缩：酸化的ALA洗脱液在50-70℃、减压条件下，浓缩至ALA含量600g/L以上；
4)结晶：将浓缩液边搅拌边加入等体积的无水乙醇，降温至6-8℃，结晶3h，母液继续蒸发结晶，进行二次结晶，得到ALA磷酸盐粗品。
5)重结晶(置换结晶)：用浓盐酸将ALA磷酸盐粗品加热溶解，搅拌，不加或加入等体积的无水乙醇，降温至6-8℃，结晶3h，得到ALA盐酸盐。
本发明的优点：
1.本发明的制备方法先对发酵液进行预处理，利用pKa值大于-8的酸酸化，浓缩、结晶得到ALA粗品，再重结晶得到ALA盐酸盐，避开了氯离子对蒸发器的腐蚀，可减少设备的投资和维护费用，适用于规模化生产；
2.本发明的制备方法没有含氯离子料液浓缩蒸发的过程，减少了氯化氢刺激性气味的排放，对环境友好；
3.本发明的方法得到的ALA盐酸盐纯度可以达到99.5％以上，满足医药和食品级质量要求，无需进行再次结晶精制。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，例如发酵、结晶操作的常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。以下实施例中用到的试剂和材料均是市售可得的试剂和材料。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语与本发明所属领域普通技术人员通常理解的意义相同。虽然可利用与本文所述相似或等价的任何方法和材料来实施或检验本发明，但优选本文所述的方法和材料。
实施例1
用磷酸将ALA发酵液15.0L(25.1g/L)调pH至3.50，80℃、15min灭活，利用100nm陶瓷膜过滤除菌得到ALA微滤清液16.5L(23.0g/L)；以2BV/h流速通过001*8型阳离子交换树脂吸附ALA，0.5M氨水洗脱得到ALA洗脱液4.8L(61.0g/L)，将其平均分成6份，每份800mL，分别用硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乳酸、和乙酸调pH至2.50±0.05；6种酸化的洗脱液在50-70℃、减压条件下浓缩，分别得到80mL、78mL、79mL、81mL、80mL、82mL浓缩液(约600g/L)，缓慢搅拌加入等体积的无水乙醇，降温至6-8℃，结晶3h，得到两种结晶粗品，分别为ALA硝酸盐和ALA磷酸盐，其结晶母液继续蒸发结晶，分别二次得到以上两种结晶粗品，结晶收率见表1；而ALA硫酸盐、ALA甲酸盐、ALA乳酸盐和ALA乙酸盐的四种结晶粗品都没有成功得到。
表1.ALA硝酸盐和ALA磷酸盐粗品结晶结果
结晶粗品 ALA硝酸盐 ALA磷酸盐
一次结晶粗品(g) 44.9 58.2
二次结晶粗品(g) 9.7 8.3
结晶粗品合计(g) 54.6 66.5
ALA含量(％) 64.1 66.4
折纯ALA(g) 35.0 44.2
ALA结晶收率(％) 71.7 90.6
实施例2
用磷酸将ALA发酵液5.0L(25.1g/L)调pH至3.53，80℃、15min灭活，利用100nm陶瓷膜过滤除菌得到ALA微滤清液5.7L(21.6g/L)；以2BV/h流速通过001*8型阳离子交换树脂吸附ALA，0.5M氨水洗脱得到ALA洗脱液1.6L(60.8g/L)，用磷酸调pH至2.49；酸化的洗脱液在50-70℃、减压条件下浓缩得到0.16L浓缩液(604.0g/L)，缓慢搅拌加入等体积的无水乙醇，降温至6-8℃，结晶3h得到117.0g ALA磷酸盐粗品，结晶母液继续蒸发结晶，得到16.1g ALA磷酸盐粗品，ALA含量66.5％，折合纯ALA共88.5g，ALA磷酸盐结晶收率91.6％。
用浓盐酸将133.1g ALA磷酸盐加热溶解，缓慢搅拌降温至6-8℃，结晶3h，得到ALA盐酸盐精品59.0g，纯度99.6％，按照1:1分子式(131.13/167.6＝0.7824)，折合纯ALA46.0g，ALA盐酸盐结晶收率52.0％。
实施例3
ALA发酵液5.0L(25.1g/L)用磷酸将调pH至3.51，80℃、15min灭活，利用100nm陶瓷膜过滤除菌得到ALA微滤清液5.6L(22.2g/L)；以2BV/h流速通过001*8型阳离子交换树脂吸附ALA，0.5M氨水洗脱得到ALA洗脱液1.7L(59.7g/L)，用磷酸调pH至2.53；酸化的洗脱液在50-70℃、减压条件下浓缩得到0.16L浓缩液(614.3g/L)，缓慢搅拌加入等体积的无水乙醇，降温至6-8℃，结晶3h得到116.2g ALA磷酸盐粗品，结晶母液继续蒸发结晶，得到16.8g ALA磷酸盐粗品，ALA含量66.6％，折合纯ALA共88.6g，ALA磷酸盐结晶收率90.1％。
用浓盐酸将133.0g ALA磷酸盐加热溶解，缓慢搅拌加入等体积的无水乙醇降温至6-8℃，结晶3h，得到ALA盐酸盐精品93.0g，纯度99.8％，按照1:1分子式，折合纯ALA 72.6g，ALA盐酸盐结晶收率82.0％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (9)

1.一种从发酵液中制备5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的生产方法，包括以下步骤：
1) 预处理：将5-氨基乙酰丙酸发酵液酸化至pH 3.50，80℃、15min灭活后，利用100nm陶瓷膜过滤除菌，得到5-氨基乙酰丙酸清液；5-氨基乙酰丙酸微滤清液以2BV/h速率通过阳离子交换树脂吸附，以1BV/h速率、0.5M氨水洗脱纯化，得到5-氨基乙酰丙酸洗脱液；
2) 酸化：用磷酸将5-氨基乙酰丙酸洗脱液调pH至2.50；
3) 浓缩：酸化的5-氨基乙酰丙酸洗脱液在50-70℃、减压条件下浓缩；
4) 结晶：将浓缩液边搅拌边加入等体积的无水乙醇，降温至6-8℃，结晶3h，母液继续蒸发结晶，进行二次结晶，得到5-氨基乙酰丙酸磷酸盐粗品；
5) 重结晶：用浓盐酸将5-氨基乙酰丙酸磷酸盐粗品加热溶解，搅拌，不加或加入等体积的无水乙醇，降温至6-8℃，结晶3h，得到5-氨基乙酰丙酸盐酸盐。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法得到的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐纯度为95%以上。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法得到的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐纯度为98%以上。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法得到的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐纯度为99%以上。
5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法得到的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐纯度为99.5%以上。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述方法得到的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的结晶收率为50%以上。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述方法得到的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的结晶收率为60%以上。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述方法得到的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的结晶收率为70%以上。
9.如权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤2)中，所述方法得到的5-氨基乙酰丙酸盐酸盐的结晶收率为80%以上。
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