BR112014003125B1

BR112014003125B1 - Stent feito a partir de liga de magnésio biologicamente degradável

Info

Publication number: BR112014003125B1
Application number: BR112014003125-8A
Authority: BR
Inventors: Michael Stekker; Nobert Hort; Frank Feyerabend; Erika Hoffmann; Michael Hoffmann; Roland Horres
Original assignee: Hemoteq Ag; Meko Laserstrahl-Materialbearbeitungen E.K
Priority date: 2011-08-15
Filing date: 2012-08-15
Publication date: 2019-07-09
Also published as: WO2013024125A1; BR112014003125A2; CN103889475B; RU2642254C2; US20140222133A1; CN103889474B; PL2744532T3; ES2556058T3; RU2014109937A; CN103889474A; JP6114274B2; EP2744531A1; US20140199365A1; CN103889475A; ES2558564T3; JP2014524296A; EP2744532A1; WO2013024124A1; EP2744531B1; EP2744532B1

Abstract

stent feito a partir de liga de magnésio biologicamente degradável a presente invenção diz respeito a stents produzidos a partir de uma liga de magnésio degradável sob condições fisiológicas e de um revestimento externo polímero. os stents de acordo com a invenção podem, com isso, ser revestidos com pelo menos uma substância ativa antiinflamatória, antiproliferativa, antiangiogênica, antirestenótica e/ou antitrombogênica.

Description

STENT FEITO A PARTIR DE LIGA DE MAGNÉSIO BIOLOGICAMENTE DEGRADÁVEL [001] A presente invenção diz respeito a stents produzidos a partir de uma liga de magnésio degradável sob condições fisiológicas e de um revestimento externo polímero. Os stents de acordo com a invenção pode, com isso, ser adicionalmente revestidos com pelo menos uma substância ativa anti-inflamatória, antiproliferativa, antiangiogênica, antirestenótica e/ou antitrombogênica.

[002] A implantação de suportes de vasos, tais como, por exemplo, stents, é atualmente uma abordagem cirúrgica convencional para tratamento de estenoses. Normalmente eles são produzidos a partir de ligas de metal como aço inoxidável não passível de corrosão ou de nitinol. Stents de metal dessa natureza são conhecidos em grande escala e provaram ser bons na prática. Em função de sua estrutura de metal e de sua capacidade de carga, os stents de metal dessa natureza devem assegurar que os vasos permaneçam abertos após a implantação e o fluxo sanguíneo seja continuamente garantido através dos vasos.

[003] Novas pesquisas, contudo, mostraram que estenoses de vasos não devem ser permanentemente alargadas por meio de uma endoprótese, especialmente na forma de um stent. Tem sido absolutamente suficiente suportar o vaso sanguíneo por um período de tempo delimitado, uma vez que o tecido traumatizado do vaso se cura e as células musculares lisas de vasos se regeneram e assumem novamente a tarefa de manter aberto o vaso sanguíneo, por isso, o stent não precisa permanecer mais tempo do que necessário no lúmen vascular.

[004] Atualmente os stents são divididos em dois tipos básicos: stents permanentes e degradáveis ou reabsorvíveis. Stents permanentes são configurados de tal forma que podem permanecer no vaso por um período de tempo indeterminado. Stents reabsorvíveis, por sua vez, são degradados ao longo de um período de tempo pré-determinado no vaso.

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2/73 [005] Procura-se atualmente resolver o problema da restenose após a implantação do stent, em que se tenta impedir localmente o crescimento das células musculares lisas. Tenta-se isso, por exemplo, com stents, os quais liberam substâncias ativas farmacêuticas, as quais atuam preferencialmente de maneira antiproliferativa. Essas substâncias ativas são liberadas predominantemente a partir de um revestimento contendo substância ativa, o qual pode ser aplicado tanto em stents permanentes como também em stents reabsorvíveis.

[006] O efeito de suporte por meio da estrutura de metal só é necessário atualmente por um pequeno período, uma vez que após implantação do stent o tecido corporal pode se recuperar e a função de suporte não é mais necessária. Stents degradáveis e reabsorvíveis só são preferencialmente removidos se o tecido traumatizado do vaso for curado e o vaso se estabilizar, de maneira que o stent não deve continuar permanecendo no lúmen vascular. Especialmente no caso de stents que entram em contato com o sangue, estes causam, como materiais com corpos estranhos, a formação de restenoses. Esforços no sentido do aperfeiçoamento dos stents para uma melhor biocompatibilidade do material de stent, para maior flexibilidade quando de orifícios de material que se tornam mais estreitos e redução da superfície de corpos estranhos devem continuamente minimizar o risco do índice de restenose induzida por stent. Stents reabsorvíveis têm, aqui, a vantagem de que o material com corpo estranho não permanece continuamente no vaso e que o perigo de uma restenose é, como resultado, temporalmente limitado. Uma aplicação de stents reabsorvíveis também é vantajosa em crianças, uma vez que aqui o crescimento do vaso não é influenciado negativamente, ou o stent, após certo período no qual a criança cresceu, não precisa ser novamente removido.

[007] Por essa razão, nos tempos atuais os stents vem sendo desenvolvidos em quantidade progressiva a partir de materiais

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3/73 biorreabsorvíveis, tais como, por exemplo, a partir de polímeros como polihidróxibutirato, ou a partir de metais como magnésio ou ferro, e vem sendo empregados em procedimentos clínicos.

[008] A grande resiliência dos vasos após uma dilatação é um grande fator para restenoses. Por esse motivo os suportes de vaso reabsorvíveis devem consistir de um material que possa ser bem removido do corpo, mas que também possua uma força de retenção suficientemente alta para impedir um novo fechamento do vaso.

[009] Um stent uma vez utilizado deve conservar seu tamanho e forma, a despeito das diferentes forças que incidem sobre ele, tais como, por exemplo, a carga pulsante em função do batimento do coração. Além disso, o stent deve possuir flexibilidade suficiente para ser cravado num balão e, mais tarde, ser expandido no vaso.

[0010] Polímeros reabsorvíveis, os quais são utilizados para produção de stents, possuem valores mecânicos de resistência menores do que as ligas de metal não reabsorvíveis até então utilizadas. Uma compensação dessa desvantagem pode ocorrer em função de maiores escoras de largura do stent. Contudo, isso aumenta a irritação mecânica da parede do vaso durante a implantação do stent e, com isso, aumenta também o risco de restenose. Stents reabsorvíveis feitos de ferro ou de uma liga à base de ferro têm a desvantagem de que a duração de permanência no vaso até a completa remoção é mais longa do que necessário e desejado. Para stents reabsorvíveis o período de tempo desejado para reabsorção fica entre 3 e 12 meses, em que a capacidade de carga mecânica deve ser assegurada antecipadamente. O magnésio está presente no corpo como oligoelemento e por isso é adequado como base para um stent reabsorvível. Além disso, componentes de liga a partir de metais do grupo dos terrosos raros foram selecionados, uma vez que estes não ocorrem naturalmente no corpo. Isso possibilita uma detecção dos produtos de degradação no tecido e nos órgãos.

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4/73 [0011] Magnésio e ligas de magnésio possuem características físicas e mecânicas surpreendentes para uma pluralidade de aplicações. O seu baixo peso, aliado à sua alta resistência, faz do magnésio e das ligas de magnésio materiais adequados também para endopróteses. Magnésio e ligas de magnésio são bastante reativos e por isso sujeitos à corrosão. Entretanto, para implantes reabsorvíveis essas características são desejáveis. Apesar disso, os seguintes surgem os seguintes problemas no estado da técnica: embora a princípio o objetivo desejado de uma reabsorção do stent implantado seja alcançado, surge o problema de uma remoção temporal não definida do stent. De acordo com a escolha do material, a remoção do material fica sujeita a diversas variações não controláveis e, no geral, muito rápidas para se garantir um crescimento interno seguro do stent nas paredes dos vasos. No caso de reabsorção muito rápida o stent reabsorvível não consegue crescer internamente na parede do vaso e assumir a função de suporte até a regeneração do segmento de vaso. Pelo contrário, ele pode se soltar ou pedaços do stent podem se desprender e ser varridos no fluxo sanguíneo e causar problemas que ameaçam a vida do paciente.

[0012] Um stent biorreabsorvível de metal a partir de magnésio e ítrio está publicado na patente europeia EP 1 419 793 B1. Uma liga de magnésio com ítrio, neodímio e outros componentes opcionais adequados para a fabricação de stents é descrita na patente europeia EP 2 169 090. Esses stents possuem a desvantagem de que se dissolvem muito rapidamente e, portanto, de forma descontrolada. Uma vez que o processo de dissolvimento começa predominantemente antes de o stent ter crescido para dentro na parede do vaso, fragmentos podem se desprender, ser transportados através da corrente sanguínea e provocar um infarto cardíaco. Além disso, descobriu-se que esses stents feitos de uma liga de magnésio e ítrio promovem a deposição de fosfato de cálcio na superfície luminal do stent

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5/73 e com isso levam a um novo fechamento do stent (restenose no stent) e, portanto, também do vaso, o que deve ser impedido.

[0013] Os pedidos de patente europeia EP 2 213 314 A1 e EP 1 842 507 A1 também divulgam stents a partir de uma liga de magnésio contendo gadolínio. A fim de obter as propriedades mecânicas desejadas, tais como, por exemplo, resistência, força de tensão ou ductibilidade, requerse gadolínio em quantidades maiores do que 5% em peso. No caso de quantidades maiores do que 5%, em peso, contudo, o gadolínio enfrenta o problema de que a processabilidade e a homogeneidade da liga não são mais garantidas. A processabilidade piorada levaria a escoras mais espessas de stent, as quais representam um problema, tendo em vista que a corrente sanguínea seria prejudicada, o que tem como consequência os trombos. Com isso, pode-se estabelecer que até agosto de 2012 não existia qualquer liga de metal no estado da técnica, a qual se adequaria como material para a produção de stents biorreabsorvíveis.

[0014] Por esse motivo surge a necessidade de se desenvolver uma substância ativa adequada para stents reabsorvíveis e de se combinar isso com um revestimento polimérico que permita controlar a degradação do stent. O objetivo da presente invenção consiste em prover um suporte de vaso que provê sua função de suporte apenas tempo bastante até o próprio tecido regenerado ser capaz de assumir a função e que evita as desvantagens do estado da técnica.

[0015] Resumindo o objetivo concreto, o objetivo da presente invenção é prover um stent feito de uma liga de magnésio e um revestimento polimérico adaptado à liga, cuja dissolução cinética é retardada ou significativamente desacelerada em comparação com os stents conhecidos.

[0016] Dito objetivo é resolvido por meio do ensinamento técnico das reivindicações independentes da presente invenção. Vantagens adicionais da invenção resultam das reivindicações dependentes, da descrição e dos exemplos.

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6/73 [0017] Descobriu-se que as ligas de magnésio com um conteúdo relativamente alto de disprósio, o qual ainda é preferencialmente misturado com neodímio e/ou európio e, opcionalmente, zircônio e/ou zinco, são caracterizadas por um comportamento vantajoso de corrosão, por cinéticas de absorção desejada e por propriedades mecânicas adequadas para a produção de stents.

[0018] A presente invenção diz respeito, portanto, a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável, a qual contém os seguintes componentes baseados no peso total da liga:

5,0% em peso a 25,5% em peso de disprósio

0,01% em peso a 5,0% em peso de neodímio e/ou európio

0,1% em peso a 3,0% em peso de zinco

0,1% em peso a 2,0% em peso de zircônio resto a 100% em peso de magnésio, em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0019] O revestimento polimérico dos stents da invenção está limitado às escoras do stent da própria estrutura básica ou pode envolver todo o corpo oco, tal como uma meia, opcionalmente em ambos os lados, no abluminal bem como no lado luminal do corpo do stent, ou preencher os interstícios livres do corpo de stent de tal forma que o envoltório fica num plano com as escoras dos stents igualmente abrangidas. As variantes de revestimento podem ser combinadas de maneira razoável.

[0020] De acordo com a invenção, a estrutura interna do suporte de vaso ou do stent da invenção consiste de uma liga de magnésio. Essa liga consiste de 5.0 a 25.5% em peso de Di e 0.01 a 5.0% em peso de Nd ou 0.01 a 5.0% em peso de Eu ou 0.01 a 5.0% em peso de Nd e Eu conjuntamente, 0.0% em peso - 3.0% em peso de zinco e 0.0% em peso de - 1.5%em peso de zircônio, em que o remanescente até 100% em peso é Mg.

[0021] Além disso, a estrutura interna do suporte de vaso é feita preferencialmente de ligas de magnésio contendo 5,0 a 25,5% em peso de

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Di e 0,01 a 5,0% em peso de Nd ou 0,01, a 5,0% em peso de Eu ou 0,01 a 5,0% em peso de Nd e Eu conjuntamente, 0,1% em peso a 2,0% em peso de zircônio, compreendendo, ainda, 0,1% em peso a 2,0% em peso de zinco.

[0022] Ademais, a estrutura interna do suporte de vaso é feita preferencialmente de ligas de magnésio contendo 5.0 a 25.5% em peso de Di e 0.01 a 5.0% em peso de Nd ou 0.01 a 5.0% em peso de Eu ou 0.01 a 5.0% em peso de Nd e Eu conjuntamente, 0.1% em peso a 3.0, preferencialmente até 2.0% em peso de zinco, compreendendo, adicionalmente, 0.1% em peso a 0.3% em peso de zircônio. Portanto, essas ligas podem, ainda, conter até mesmo impurezas inevitáveis.

[0023] É especialmente preferencial se a estrutura interna de um stent da invenção consistir de uma liga de magnésio que contenha os componentes a seguir com base no peso total da liga (dado em % por peso):

81.5% em peso a 91.9% em peso de magnésio

7.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.5% em peso a 1.5% em peso de neodímio e/ou európio

0.5% em peso a 1.5% em peso de zinco

0.1% em peso a 0.5% em peso de zircônio em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0024] O magnésio (Mg), como componente principal da liga foi escolhido porque Mg é biologicamente degradável e um elemento necessário para o corpo, que não se acumula no organismo de uma forma que é prejudicial. Excesso de magnésio é geralmente produzido naturalmente.

[0025] Disprósio, juntamente com formas de magnésio precipitados intermetálicos. A alta solubilidade de disprósio de magnésio assegura ainda que se pode realizar com sucesso os tratamentos de calor necessários para a produção de próteses endovasculares, que precipita a dissolver e, especificamente, reprecipitado e pode-se, assim, ajustar as propriedades, tais como a resistência, a ductilidade e a resistência à corrosão dentro grandes limites. Uma elevada resistência e uma elevada ductilidade

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8/73 retardar a degradação biológica da liga que é especialmente desejado para um stent feito de uma liga de magnésio. Tal como aqui utilizados, os termos ductilidade e alongamento de ruptura são usados como sinônimos. A resistência à deformação como uma medida para a resistência deve estar numa gama de 80 MPa - 180 MPa.

[0026] Disprósio aumenta ainda mais a resistência da liga, porque é dissolvido no cristal misto e podem formar precipitados. Formas európio só precipita semelhante ao neodímio. No grão individual das ligas aqui descritas, que contêm disprósio, bem como o európio e/ou neodímio sólido endurecimento solução e precipitação de endurecimento pode ser combinado. Por tratamento térmico pode dissolver e especificamente reprecipitar os precipitados de magnésio com disprósio. Desta maneira resistência e ductilidade pode ser ajustado dentro de uma ampla gama pela composição da liga. No entanto, assim como todos os precipitados nos contornos de grão desapareceram grãos pode começar a crescer (OstwaldRipening). No entanto, os grãos grosseiros tem um efeito negativo sobre a resistência e ductilidade e, portanto, deve ser evitada. O magnésio com európio ou de magnésio - neodímio precipitados nos limites dos grãos estabilizar os limites dos grãos durante um tratamento de calor, que é sempre necessário durante a produção de stents. Portanto, o tamanho do grão não é alterado devido ao efeito estabilizador de európio e/ou neodímio. Em qualquer caso, é desejável estabilizar uma granulometria fina existente porque, de acordo com Hall-Petch, uma microestrutura refinada afeta positivamente a resistência e ductilidade. Esta estabilização dentro de uma liga de Mg - Di é conseguido através da adição de európio e/ou neodímio.

[0027] Para a produção de próteses, especialmente as características de resistência e o comportamento de corrosão têm sido levados em consideração para tornar possível o fato de uma liga ser tão forte e resistente à corrosão.

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9/73 [0028] Descobriu-se que o mínimo de corrosão das ligas de magnésio descritas aqui ocorre num conteúdo de 10% em peso de Di. Portanto, é especialmente preferencial se o conteúdo de disprósio nas respectivas ligas for de aproximadamente 10% em peso ± 2% em peso. Figura 7 mostra, com relação à corrosão, que uma liga de magnésio binário contendo disprósio com uma quantidade entre 7 a 15% em peso, ainda melhor de 8 a 12% em peso de disprósio possui um comportamento preferencialmente mínimo de corrosão. A corrosão é a propriedade crucial para a taxa de degradação do stent no vaso. É importante que uma liga biodegradável não perca sua estabilidade muito cedo, de modo que nenhum fragmento se solte e que a estabilidade seja garantida pelo stent até que possa ser preso novamente ao vaso sozinho e até que o stent tenha crescido dentro da parede do vaso.

[0029] Neodímio e európio também não mostram efeitos negativos nas células in vitro. Európio, em comparação ao neodímio, foi tolerado até mesmo um pouco melhor. Ambos os elementos são virtualmente insolúveis em magnésio e formam fases intermetálicas com magnésio, as quais também não são dissolvidas pelos tratamentos térmicos essenciais para a produção de stents. Essas precipitações estão localizadas nas fronteiras de grãos e as estabilizam, de modo que o grão fino da formação de metal é mantido. De acordo com a invenção, mostrou-se que 1% em peso de neodímio ou 1% em peso de európio ou 1% em peso de európio e neodímio juntos é suficiente. Com quantidades de európio e/ou neodímio de mais que 1% em peso, a ductibilidade da liga começa a diminuir, o que é indesejável para a produção de stents, e quantidades de európio e/ou neodímio de mais do que 2% em peso reduz a ductibilidade da liga de tal forma que a ductibilidade mínima essencial de 15% não é mais garantida. Quantidades de Eu e/ou Nd de mais do que 2% em peso levam a um aumento da fragilidade da liga e a uma diminuição da ductibilidade com aumento adicional da proporção em peso.

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10/73 [0030] Mas, em especial, a ductilidade das ligas é essencial para a adequação de um material de construção para a produção de stent. Após o fabrico do stent é cravado num transportador, a maior parte de um balão cateter, e, assim, deformado plasticamente pela primeira vez. Subsequentemente, in situ no vaso sanguíneo, o stent é expandido e é plasticamente deformado mais uma vez. Um elevado alongamento na ruptura e, consequentemente, uma elevada ductilidade é necessário para ser capaz de realizar estes bastante drasticamente deformações sem danos. Ao mesmo tempo, uma elevada força, também é necessário evitar a ruptura dos suportes de stent durante estas duas deformações e para evitar uma compressão do stent e, assim, a oclusão do vaso pelas forças de recuperação da parede do vaso. Entre os possíveis mecanismos de fortalecimento do Hall- Petch-Mechanism (reforço grão - limite) é adequado para atingir alta resistência e, simultaneamente, aumentar a ductilidade. Todos os elementos de liga, as fases intermetálicas daí resultantes e também a deformação a frio criado pela deformação do stent aumentar a força, mas diminuem a ductilidade ao mesmo tempo. Para compensar, um grão fino é indispensável.

[0031] Zinco melhora as características de fundição da liga de magnésio e tem um efeito de reforço. Assim, a força de comportamento fadiga e à tração pode ser aumentada por adição de zinco até 3% em peso. A resistência à tração deveria ser, preferencialmente tão alta quanto possível e preferencialmente mais do que 180 MPa (> 180 MPa), ainda mais preferencial do que 200 MPa (> 200 MPa). No entanto, a tendência para a formação de fenda quente aumenta com mais do que 1 % em peso de Zn (ver Figura 8). Deste modo, os microporos são formados, o que afeta negativamente a resistência à tração e de ductilidade de uma liga. Atuam como entalhes interiores, de modo que, em testes de tensão de um material de construção não geralmente claramente abaixo da força máxima atingível numa quantidade fracionada da ductilidade teórico. Em geral, um efeito

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11/73 desvantajoso sobre o comportamento de processamento e as propriedades mecânicas das ligas aqui descritas mostra com mais do que 2% em peso de zinco. O zinco é um elemento essencial para o ser humano, que faz parte de muitas enzimas e tem muitas funções. Entre outros, o zinco tem um efeito anti - inflamatório. No entanto, com doses elevadas intoxicação aguda pode ocorrer e um fornecimento de longo prazo provoca transtornos, principalmente do metabolismo do ferro e de cobre (cf. Orientações para a qualidade da água potável, a Organização Mundial da Saúde, 1996). Por conseguinte, os efeitos colaterais tóxicos não podem ser excluídos, com um teor de 4% em peso de zinco e mais. A quantidade de zinco deveria, assim, ser inferior a 2,0%, em peso, preferencialmente abaixo de 1,8%, em peso, mais preferencial inferior a 1,6% em peso, ainda mais preferencial inferior a 1,4% em peso e especialmente preferencial abaixo de 1,2% em peso. Não se deve cair abaixo de 0,1% em peso de Zn, preferencialmente 0,3% em peso de Zn e especialmente de 0,5% em peso de Zn, como limite inferior.

[0032] Zircônio (Zr) pode estar presente na liga de magnésio em adição a zinco ou também, em vez de zinco. Aqui, o Zr é usado como refinador de grão. Além disso, o Zr pode ligar Fe e, assim, reduzir o seu teor mais. Verificou-se que o ferro elementar aumenta a corrosão, que deve ser evitada de acordo com a invenção. Isto poderia ser explicado pelo fato de que o ferro em conjunto com o magnésio forma um elemento galvânico, ao passo que também são concebíveis outras razões. Para uma liga de magnésio para a produção de próteses endovasculares da invenção um ligas Zr num intervalo até cerca de 0,4% em peso. Também maiores quantidades de Zr de 2%, em peso, ou ainda de 3% em peso em resultado de um refinamento de grão bem semelhante, mas aumentar o preço da liga notavelmente e, além disso, conduzir a uma fragilização da liga, o que por sua vez leva a uma diminuição da ductilidade. Zr e Mg mostrar uma reação peritética no canto Mg- rico de seu diagrama de fases. Isto significa que, durante a solidificação primária pura Zr precipita. Devido à estrutura cristalina

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12/73 e parâmetros de treliça hexagonais que são muito semelhantes ao do Mg, Zr funções como refinador de grão. Desse modo, os sítios de Zr - nucleação tem que chegar em primeiro lugar um diâmetro de cerca de 2 mm ou mais. No entanto, o Zr tem uma densidade substancialmente maior do que o Mg. Portanto, os ZR- partículas em um Mg - fundido cair comparativamente rápida para o chão. Assim, apenas a metade da quantidade de Zr de 1 %, em peso, é usada eficazmente explorável como refinador de grão. Em geral, a parte restante precipita no fundo do cadinho. A agitação durante a solidificação pode ser utilizado com êxito para suprimir esta sedimentação. No entanto, isso é caro e não é adequado em todas as condições. Como regra, perde-se, portanto, cerca de metade do Zr usado. Este é, entre outros uma questão essencial da despesa. Uma vez que, no que diz respeito ao refinamento de grão, os resultados alcançados com quantidades claramente menores de Zr de 0,05% em peso para 0,50%, em peso, foram tão bons como com 1% em peso, 2% em peso, ou 3% em peso e, além disso, com uma quantidade de Zr abaixo de 0,50%, em peso, não ocorre fragilização, 0,05% em peso para 0,50%, em peso, e ainda mais preferencial de 0,08% em peso a 0,40% em peso de zircônio são usados de acordo com a invenção.

[0033] A influência de Zr foi exemplarmente examinada com a liga de magnésio, contendo 10%, em peso, Di e 1% em peso de Nd. Muda Permanente frio direto de fundição (TütenguBverfahren) tem sido usado como processo de produção. Para materiais de construção produzidos pela fundição permanente muda frio direto, pode-se supor que uma parte elenco mostra uma microestrutura homogênea e que os elementos de liga são homogeneamente distribuídos, também. No entanto, a estrutura é relativamente rugosa e o tamanho de grão é da ordem de vários milímetros (Fig. 1). Os inventores puderam demonstrar que a adição de apenas 0,6% em peso de Zr levou a uma redução clara do tamanho de grão (figura 2). Por conseguinte, de maneira diferente de três grandes proporções de Zr (0,2, 0,4, 0,6% em peso) e a sua influência para a estrutura de formação foram

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13/73 examinados. Para determinar o tamanho do grão do método de intercepção linear foi aplicada. Surpreendentemente já uma pequena proporção de 0,2% em peso, resulta em um refinamento de grão claro (fig. 2) e o tamanho de grão é da ordem de cerca de 102 mM. A adição de 0,4 ou 0,6% por peso resulta em tamanhos de grão de cerca de 68 mM, respectivamente 64 mM (Fig. 4 e 5). Podemos, portanto, concluir que já um acréscimo de 0,2% em peso de Zr provoca um refinamento de grão eficaz e que, surpreendentemente, a quantidade total de Zr pode ser ativada para o refino de grãos. Isso reduz os custos para Zr sozinho por cerca de 50%.

[0034] Portanto, é preferencial que uma liga de acordo com a invenção possua adicionalmente 0,02 a 0,80% em peso, preferencialmente 0,04 a 0,60% em peso, preferencialmente 0,05 a 0,55% em peso, adicionalmente preferencial 0,06 a 0,50% em peso, ainda mais preferencial 0,07 a 0,45% em peso, ainda mais preferencial 0,08 a 0,40% em peso, ainda mais preferencial 0,09 a 0,35% em peso, ainda mais preferencial 0,10 a 0,30% em peso, ainda mais preferencial 0,12 a 0,28% em peso e especialmente preferencial 0,15 a 0,25% em peso de zircônio.

[0035] O tamanho dos grânulos foi determinado de acordo com o conhecido método de interceptação linear. Durante o método de interceptação de grânulo linear a contagem do tamanho dos grânulos é feita de forma ocular, sobre uma tela de enfoque ou sobre imagens fotográficas. As linhas de intersecção podem ser tanto lineares como circulares. Grânulos que são apenas cortados pela metade na extremidade da linha são contados como meio grânulos. A ampliação é escolhida de tal forma que pelo menos 50 grânulos são cortados por grade. Pelo menos cinco locais com um número total de pelo menos 250 pontos de interceptação na amostra são examinados.

[0036] Adicionalmente, a presente invenção diz respeito preferencialmente a stents feitos de ligas de magnésio biologicamente

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14/73 degradáveis, as quais contêm os componentes a seguir com base no peso total da liga (dado em% por peso):

80.7% em peso a 94.7% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.1% em peso a 2.0% em peso de neodímio

0.1% em peso a 2.0% em peso de zinco

0.1% em peso a 0.3% em peso de zircônio em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0037] Opcionalmente, a quantidade de neodímio nesta liga pode ser substituída por európio, ou pode-se adicionar mais 0,1% em peso a 2,0% em peso por európio.

[0038] Não será necessário dizer que todos os componentes de uma liga devem somar 100% em peso. Se a liga acima contém 15,0% em peso. Disprósio (Di), e 5,0% em peso. Neodímio (Nd), por conseguinte, o teor de magnésio pode não exceder 80% em peso. Se liga acima contém 76,0% em peso de magnésio (Mg), em seguida, outros componentes apartes disprósio e neodímio são obrigatoriamente presente entre 4,0% em peso. e 18,9% em peso. Os outros componentes são, por exemplo, as impurezas aqui descritas, tais como, por exemplo, a outros metais, sais metálicos, não metálicos, carbono, enxofre, azoto, oxigênio, silício e/ou hidrogênio.

[0039] A menos que especificamente listadas, a ligas aqui descritas podem conter impurezas inevitáveis, que estão no intervalo do limite inferior de detecção ou na gama de 1 ppm até 0,4% em peso, preferencialmente até 0,3% em peso, ainda mais preferencialmente até a 0,2% em peso e, em particular, preferencialmente até 0,1% em peso. Silício como ingrediente principal das impurezas já podem atingir 0,3% em peso. É, por conseguinte, em especial preferencial que as impurezas inevitáveis, com exceção de silício representam um total de menos de 0,3%, em peso, preferencialmente menos do que 0,2% em peso, ainda mais preferencial inferior a 0,1% em peso, ainda mais preferencial inferior a 0,05% em peso,

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15/73 ainda mais preferencial menos de 0,01% em peso, ainda mais preferencial menos do que 0,001% em peso, ainda mais preferencial menos do que 500 ppm e especialmente preferencial menos do que 300 ppm. As percentagens acima mencionadas referem-se à soma de todas as impurezas, exceto de silício e não para a impureza individual. Estas impurezas (incluindo silício) também pode estar presente na liga numa quantidade de 1 ppm até 0,4% em peso. ou 0,3% em peso. ou 0,2% em peso. ou 0,1% em peso, se não forem explicitamente listadas como elemento de liga, e, no caso de não ser mencionado, são adicionados na proporção em peso do referido componente da liga, ao longo do qual eles entram na liga. No entanto é preferencial, quando as impurezas, com exceção de silício não deve exceder cada quantidade de 500 ppm, preferencialmente de 300 ppm, ainda mais preferencial de 200 ppm e 150 ppm, especialmente preferencial. Silício pode ser um componente importante das impurezas e existir na liga até 0,3% em peso, preferencialmente até 0,2% em peso. e mais preferencialmente até 0,1% em peso. Dependendo de como o magnésio é extraído o magnésio pode conter um elevado teor variando de silício. Se magnésio muito puro é utilizado o teor de Si na liga pode também ser inferior a 400 ppm, preferencialmente abaixo de 300 ppm, ainda mais preferencial abaixo de 250 ppm, e especialmente preferencial abaixo de 200 ppm.

[0040] A invenção compreende, adicionalmente, stents consistindo de ligas de magnésio compostas pelos seguintes componentes, com base no peso total da liga:

76.0% em peso a 95,0% em peso de magnésio

5.0% em peso a 25.5% em peso de disprósio

0.0% em peso a 5.0% em peso de neodímio

0.0% em peso a 5.0% em peso de európio

0.0% em peso a 3.0% em peso de zinco

0.0% em peso a 1.5% em peso de zircônio

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0.0% em peso a 1.0% em peso de outros metais, sais de metal e não metais, os quais são geralmente referidos como impurezas, em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0041] É preferencial quando a liga da invenção compreende 5.0 a 25.5% em peso, preferencialmente 5.2 a 22.0% em peso, mais preferencialmente 5.4 a 20.0% em peso, mais preferencialmente 5.5 a 19.0% em peso, mais preferencialmente 5.6 a 18.0% em peso, mais preferencialmente 5.7 a 17.0% em peso, mais preferencialmente 7.0 a 17.0% em peso, mais preferencialmente 7.5 a 16.5% em peso, mais preferencialmente 5.8 a 16.0% em peso, mais preferencialmente 8.0 a 16.0% em peso, mais preferencialmente 5.9 a 15.0% em peso,mais preferencialmente 8.3 a 15.8% em peso, mais preferencialmente 8.5 a 15.5% em peso, mais preferencialmente 8.7 a 15.0% em peso,mais preferencialmente 6.0 a 14.0% em peso, mais preferencialmente 8.8 a 14.8% em peso, mais preferencialmente 8.9 a 14.5% em peso,mais preferencialmente 9.0 a 14.0% em peso, mais preferencialmente 6.1 a 13.0% em peso, mais preferencialmente 9.1 a 13.5% em peso,mais preferencialmente 9.2 a 13.0% em peso, mais preferencialmente 6.2 a 12.5% em peso, mais preferencialmente 9.3 a 12.7% em peso,mais preferencialmente 9.4 a 12.4% em peso, mais preferencialmente 6.3 a 12.0% em peso, mais preferencialmente 9.5 a 12.2% em peso,mais preferencialmente 9.5 a 12.0% em peso, mais preferencialmente 6.4 a 11.5% em peso, mais preferencialmente 9.5 a 11.5% em peso,mais preferencialmente 6.5 a 11.0% em peso e mais preferencialmente 9.5 a 11.0% em peso de disprósio.

[0042] Preferencialmente, a quantidade de neodímio fica na faixa de 0,0 a 8,0% em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 5,0% em peso, ainda mais preferencialmente de 0,2 a 4,0% em peso e mesmo mais preferencialmente 0,3 a 3,0% em peso, ainda mais preferencialmente 0,4 a 2,0% em peso e especialmente preferencial de 0,5 a 1,5% em peso.

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17/73 [0043] Juntamente com neodímio (Nd), ou em vez de Nd também európio (Eu) podem ser incluídos na liga, em proporções 0,0-8,0% em peso, mais preferencialmente 0,1 a 5,0% em peso, ainda mais preferencialmente 0,2 a 4,0% em em peso, ainda mais preferencialmente 0,3 a 3,0% em peso, ainda mais preferencialmente 0,4 a 2,0% em peso e, especialmente, preferencialmente 0,5 a 1,5% em peso.

[0044] Prefere-se ainda que a proporção de Nd partilhada e Eu na liga é de 0,01 a 8,0% em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 5,0% em peso, ainda mais preferencialmente 0,2 a 4,0% em peso, ainda mais preferencialmente. 0,3 a 3,0% em peso, ainda mais preferencialmente 0,4 a 2,0% em peso. e, especialmente, preferencialmente 0,5-1,5% em peso.

[0045] A soma das proporções em peso de disprósio e neodímio, preferencialmente, na gama de 5,1 a 23,0% em peso, mais preferencialmente entre 6,6 a 15,5% em peso, ainda mais preferencialmente, e em particular preferencialmente 8,4-13,0% em peso.

[0046] Prefere-se ainda que a liga compreenda, além disso, 0,2 a 4,0% em peso, mais preferencialmente 0,3-3,0% em peso, ainda mais preferencialmente 0,4 a 2,0% em peso, ainda mais preferencialmente 0,5 a 1,5% em peso e, especialmente, preferencialmente 0,7-1,3% em peso de zinco (Zn).

[0047] Em adição aos componentes mencionados anteriormente de uma liga de magnésio, a partir do qual a estrutura de base da prótese da invenção foi feita pode também conter 0,0% em peso a 1,0% em peso, preferencialmente 0,1% em peso a 0,6% em peso, mais preferencialmente 0,2% em peso a 0,4% em peso e é especialmente preferencial no total não mais do que 0,3% em peso. Outros metais, sais de metais, não- metais, carbono, enxofre, silício, nitrogênio, oxigênio e/ou hidrogênio. Estes outros componentes são impurezas que estão nas pequenas quantidades acima mencionadas inofensivas para as propriedades do produto ou as propriedades da liga. Trata-se essencialmente de Fe e Si, que podem entrar

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18/73 durante a produção do magnésio primário pela aplicação necessária de ferrosilício durante a Pidgeon - Processo ou pelo uso geral de ferramenta de aço, durante o processamento e manipulação de magnésio e as suas ligas. Preferido é, no entanto, que os metais Cu, Ni, Fe são cada presentes abaixo de 300 ppm, preferencialmente abaixo de 200 ppm e mais preferencialmente abaixo de 150 ppm. Os metais pesados, em particular Fe, Cu e Ni como componentes mais nobres formar com magnésio um elemento galvânico e assim, aumentar a corrosão, especialmente em contacto com um agente corrosivo, tal como o sangue, em que a presença de íons cloreto. O hidrogênio é formado no meio aquoso, de modo que craqueamento corrosão ocorre, o que deve ser evitado com implantes e implantes especialmente vasculares tais como stents. Portanto Cu, Ni, Fe extremamente deteriorar o comportamento de corrosão, se mais do que as quantidades mencionadas estão presentes. Comumente Cu e Ni entrar ligas de magnésio através de processos de reciclagem e pode ser evitada se se utiliza magnésio primário puro.

[0048] O silício (Si), não deve estar presente em quantidades superiores a 0,4% em peso, preferencialmente acima de 0,3% em peso e mais preferencialmente acima de 0,2% em peso. porque Si afeta as propriedades da liga e as propriedades do produto de forma negativa, então a adição de silício deteriora a modalidade. Silicietos estáveis (Mg2Si) pode ser formado. Os materiais com aumento da quantidade de Mg2Si se precipitam e formam, adicionalmente, agulhas e, portanto, resultam em um grande efeito entalhe e um alongamento na ruptura baixa. No entanto, um alto alongamento na ruptura é necessário para stents.

[0049] Além disso, é preferencial que os elementos de berílio, alumínio e manganês estão presentes abaixo de 300 ppm, preferencialmente abaixo de 200 ppm e mais preferencialmente inferior a 150 ppm nas ligas de magnésio a partir do qual a estrutura de base da prótese da invenção foi feita. Sais de berílio, de óxido de berílio e berílio são tóxicos para os seres

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19/73 humanos e são classificados como cancerígenos. Berílio pode causar na pele, pulmão, baço e fígado danos. Berílio acumula preferencialmente em ossos, o rim e nas células do sistema reticulo endotelial do fígado, baço e nódulos linfáticos e induz a formação de tumores após a latência durar anos. Portanto, se possível, berílio deve ser totalmente evitado num implante vascular degradável. Portanto, é preferível que a liga não contém berílio. Manganês como elemento traço essencial para os seres humanos e uma parte importante de enzimas. Mas, além disso, o manganês também é neurotóxica e danos no sistema nervoso central. Por uma exposição em longo prazo crônica, uma doença de demência excessiva com sintomas semelhantes aos da doença de Parkinson, como deficiências motoras, pode ocorrer. Um papel para o alumínio na doença de Alzheimer é discutido repetidamente, também, e o alumínio é acreditado para acelerar, se não mesmo causando o aparecimento da doença de Alzheimer. Pelo menos, o alumínio tem sido detectado em placas no cérebro de pacientes. Portanto, como uma precaução de manganês e alumínio devem ser evitadas, como componentes de uma prótese vascular degradável que se degrada lentamente ao longo de um período mais longo de tempo, também do ponto de vista do marketing.

[0050] La, Ce, Pr e Sm pertencem aos outros metais ou de não metais, que podem ser embalados individualmente ou em conjunto na liga em uma quantidade máxima de 0,3% em peso, preferencialmente 0,2% em peso. e mais preferencialmente 0,1% em peso. Considerando os seguintes elementos devem ser evitadas ou ser contido na liga em conjunto em uma quantidade máxima de 0,1%, em peso, preferencialmente 0,05% em peso, mais preferencialmente 0,01% em peso de Tb, Ho, Er, Tm, Yb e Lu. Assim, prefere-se que as ligas de magnésio a partir do qual a estrutura de base da prótese da invenção foi feito no total conter não mais do que 0,1% em peso, preferencialmente 0,05% em peso e, mais preferencialmente, 0,01% em peso dos elementos térbio, hólmio, érbio, túlio, itérbio e lutécio, na qual, ainda

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20/73 preferencial destes elementos deve ser totalmente evitado, o que significa estar presentes como impurezas na ppm de gama inferior a 150 ppm, e especialmente preferencial abaixo 100 ppm.

[0051] O montante máximo de 1,0% em peso. impurezas compreende os outros metais ou de não metais, tais como, por exemplo, silício, carbono, oxigênio, azoto, hidrogênio ou enxofre, também quando aqueles são adicionalmente indicados explicitamente.

[0052] Surpreendentemente, descobriu-se que, não obstante a quantidade relativamente elevada de disprósio, as ligas aqui divulgadas e, respectivamente, os stents são feitos do mesmo não rádio - opaco. A angiografia realizada no estudo com animais mostraram que os stents não eram opacos, o que significa que eles não eram visíveis nas imagens de raios- X durante a angiografia coronária (ver Figuras 6A - AD). Isto permite que se pode ver claramente a luz do vaso. Assim, pode-se não invasiva acompanhar o processo de cura e de controle no que diz respeito a possíveis intra-stent - restenoses nos pacientes, o que significa por procedimentos de imagem como o MRT ou CT. Portanto, preferencial que as ligas a partir da qual a estrutura de base da prótese da invenção foi feita não é rádio - opaco. Se os stents ainda devem ser visíveis na imagem de raios-X para que o posicionamento correto possa ser verificado um pode anexar marcadores radiopacos para locais específicos do stent ou o balão cateter utilizado para a implantação do stent que, o que é feito regularmente na prática.

[0053] Uma modalidade preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável ou consistindo dos seguintes componentes:

77.0% em peso a 94.6% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.2% em peso a 4.0% em peso de neodímio

0.2% em peso a 4.0% em peso de zinco em que o stent possui um revestimento polimérico.

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21/73 [0054] Uma modalidade preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável ou consistindo dos seguintes componentes:

88% em peso de magnésio

10% em peso de disprósio

1% em peso de neodímio

1% em peso de zinco em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0055] Uma modalidade preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável ou consistindo dos seguintes componentes:

79.0% em peso a 94.75% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.2% em peso a 4.0% em peso de neodímio

0.05% em peso a 2.0% em peso de zircônio em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0056] Uma modalidade adicional e preferencial da invenção está relacionada a stents compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

88% em peso de magnésio

10% em peso de disprósio

1% em peso de neodímio

1% em peso de zircônio, em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0057] Uma modalidade preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

75.0% em peso a 94.55% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.2% em peso a 4.0% em peso neodímio

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0.2% em peso a 4.0% em peso de zinco

[0058] Uma modalidade especialmente preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

87% em peso de magnésio

10% em peso de disprósio

1% em peso de neodímio

1% em peso de zinco

1% em peso de zircônio em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0059] Uma modalidade preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

76.0% em peso a 94.5% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.2% em peso a 4.0% em peso de neodímio

0.2% em peso a 4.0% em peso de zinco

0.1% em peso a 1.0% em peso de impurezas como, por exemplo, outros metais, sais de metal e não metais em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0060] Uma modalidade preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

80.0% em peso a 94.7% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.1% em peso a 2.0% em peso de neodímio

0.1% em peso a 2.0% em peso de zinco

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[0061 ] Uma modalidade adicional e preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

81.7% em peso a 94.7% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.1% em peso a 2.0% em peso de neodímio

0.1% em peso a 0.3% em peso de zinco

[0062] Uma modalidade adicional e preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

79.7% em peso a 94.6% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.1% em peso a 2.0% em peso de neodímio

0.1% em peso a 0.3% em peso de zinco

[0063] Uma modalidade adicional e preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

79.7% em peso a 94.6% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.1% em peso a 2.0% em peso de európio

0.1% em peso a 2.0% em peso de zinco

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0.1% em peso a 0.3% em peso de zircônio

[0064] Uma modalidade adicional e preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

77.7% em peso a 94.5% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.1% em peso a 2.0% em peso de európio

0.1% em peso a 2.0% em peso de neodímio

0.1% em peso a 2.0% em peso de zinco

0.1% em peso a 0.3% em peso de zircônio

[0065] Uma modalidade adicional preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

79.0% em peso a 94.75% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.2% em peso a 4.0% em peso de európio

[0066] Uma modalidade adicional preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

88% em peso de magnésio

10% em peso de disprósio

1% em peso de európio

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1% em peso de zircônio em que o stent absorvível é envolto por um revestimento polimérico biologicamente degradável.

[0067] Uma modalidade adicional preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

77.0% em peso a 94.75% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso disprósio

0.2% em peso a 4.0% em peso de európio

0.05% em peso a 4.0% em peso de zinco em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0068] Uma modalidade adicional preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

88% em peso de magnésio

10% em peso de disprósio

1% em peso de európio

1% em peso de zinco em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0069] Uma modalidade adicional preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

75.0% em peso a 94.7% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.2% em peso a 4.0% em peso de európio

0.05% em peso a 4.0% em peso de zinco

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26/73 [0070] Uma modalidade adicional preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

87% em peso de magnésio

10% em peso de disprósio

1% em peso de európio

1% em peso de zinco

1% em peso de zircônio em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0071] Uma modalidade especialmente preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

87.8% em peso de magnésio

10.0% em peso de disprósio

1.0% em peso de neodímio

1.0% em peso de zinco

0.2% em peso de zircônio em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0072] Uma modalidade adicional especialmente preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

86.8% em peso de magnésio

10.0% em peso de disprósio

1.0% em peso de európio

1.0% em peso de zinco

0.2% em peso de zircônio em que o stent possui um revestimento polimérico.

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27/73 [0073] Uma modalidade adicional especialmente preferencial da invenção está relacionada a stents consistindo de uma liga de magnésio biologicamente degradável compreendendo ou consistindo dos seguintes componentes:

87.8% em peso de magnésio

10.0% em peso de disprósio

1.0% em peso de neodímio

1.0% em peso de európio

1.0% em peso de zinco

0.2% em peso de zircônio em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0074] Todas as percentagens em peso especificadas na presente memória descritiva referem-se ao peso total da liga correspondente. Por isso, aplica-se a todas as composições, aqui mencionado, de que a soma de todos os componentes no total deve adicionar -se a 100,00% por peso. Isso significa que, após a adição de todos os componentes listados a liga de magnésio, a diferença para 100% em peso. é de magnésio como o componente principal. Além disso, estas composições podem conter uma quantidade muito baixa de parcialmente inevitáveis impurezas relacionadas com a produção. Prefere-se que estas impurezas são, cada < 0,2% em peso, Preferencialmente < 0,02% em peso, E especialmente preferencial < 250 ppm por peso. e a soma de todas as impurezas < 0,4% em peso, preferencialmente < 0,05% em peso e especialmente preferencial < 150 ppm. É particularmente preferencial se as impurezas inevitáveis representam menos de 0,1% em peso, preferencialmente 0,05% em peso, E ainda mais preferencial de 0,01% em peso. Ainda mais preferencial abaixo de 150 ppm, e especialmente preferencial abaixo de 100 ppm. Se as impurezas são metais, sais de metais ou carbonetos metálicos, dos nitratos metálicos, óxidos metálicos, silicatos de metal ou silicietos de metal, prefere-se que as impurezas afins são cada um presentes em quantidades inferiores a 300

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28/73 ppm, preferencialmente de 200 ppm e ainda mais preferencial abaixo de 150 ppm.

[0075] O termo impurezas, tal como aqui utilizado, indica que todos os componentes da liga, com exceção de magnésio, disprósio, neodímio, európio, zinco e zircônio, independentemente se estes são ou não explicitamente listadas.

[0076] Além disso, a presente invenção compreende preferencialmente os stents cuja estrutura básica consiste de ligas de magnésio biologicamente degradáveis, que não contêm componentes adicionais, além de magnésio, disprósio, neodímio, európio, zinco, zircônio e inevitáveis impurezas relacionadas com a produção. Isto é, é preferível, se os componentes da liga, ao lado da base de magnésio, são selecionados a partir do seguinte grupo que consiste ou que compreende: disprósio, neodímio, európio, zinco, zircônio e inevitáveis impurezas relacionadas com a produção. É particularmente preferencial que as ligas contêm nenhum ítrio. In vitro, o ítrio é menos aceitável para células de outras terras raras, tais como disprósio. Além disso, a eficácia de ítrio para melhorar a resistência por solução sólida, e de precipitação de endurecimento, respectivamente, é claramente menor do que a de outras terras raras, tais como o disprósio, porque ítrio tem uma solubilidade em magnésio claramente inferior disprósio (solubilidade em Y magnésio: 12,47% em peso, Di: 25,34% em peso). Íons gadolínio livres são altamente tóxicos. Devido à elevada toxicidade de gadolínio livre íons estes são usados em agentes de contraste apenas com agentes quelantes tendo constantes de estabilidade elevada (por exemplo, o agente quelante DTPA). Mas hoje é assumido que a liberação de íons gadolínio livres altamente tóxicos de agentes de contraste faz com que o desenvolvimento de fibrose nefrogênica sistêmica (FNS) em pacientes com insuficiência renal grave, pacientes em diálise e pacientes transplantados de fígado. Lítio é utilizado na forma de sais específicos como um medicamento para doenças psíquicas, especialmente para perturbações afetivas. No

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29/73 entanto, o lítio tem um índice terapêutico estreito e mesmo os níveis de soro de 1,5 mmo /l podem provocar efeitos colaterais. Dentro de um tratamento em longo prazo com a água e a perda de sódio e lítio (diabetes insípidos), hiperacidez do sangue (acidose) e um lítio - nefropatia com uma diminuição da função renal pode ocorrer. Um dos problemas aqui é que o nível de plasma Li + e, assim, o efeito de lítio é influenciado por todas as substâncias e as circunstâncias externas, com um efeito sobre a excreção de Na +. Por conseguinte, um risco potencial de efeitos colaterais indesejáveis resulta da libertação de íons de lítio.

[0077] Além disso, é, portanto, preferencial, se a composição da liga de magnésio não contém lítio e/ou não gadolínio. Estes metais, preferencialmente não são incluídos ou apenas em pequenas quantidades de um total de 0,01% em peso a 1,0% em peso, preferencialmente, em quantidades de, no total de 0,001% em peso a 0,01% em peso. Ainda preferencialmente Li e Gd estão contidos apenas como impurezas no ppm de gama inferior a 150 ppm, especialmente preferencial inferior a 100 ppm.

[0078] Se os componentes adicionais, além de magnésio, disprósio, neodímio, európio, de zinco e/ou zircônio são contidos na liga, esses componentes adicionais são impurezas tais como outros metais, sais metálicos, não metálicos, carbono, enxofre, azoto, oxigênio, silício e/ou o hidrogênio, que são combinados presentes em pequenas quantidades de < 0,6% em peso, preferencialmente < 0,5% em peso, mais preferencialmente < 0,4% em peso, mais preferencialmente < 0,3% em peso, mais preferencialmente < 0,2% em peso, e especialmente preferencialmente < 0,1% em peso.

[0079] Como outros metais, que podem estar presentes na composição da liga de magnésio inventivo, o seguinte são para ser mencionados: sódio, potássio, cálcio, escândio, titânio, vanádio, crômio, ferro, cobalto, níquel, cobre, gálio, nióbio, molibdênio, tecnécio, rutênio, ródio, paládio, prata, índio, estanho, promécio, tântalo, tungstênio, rênio, platina,

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30/73 ouro e chumbo. Exceto lantânio, cério, praseodímio e de samário que pode estar presente na liga de cada um até o máximo de 0,3% em peso, Preferido 0,2% em peso e ainda mais preferencial até ao máximo de 0,1% em peso, e os elementos de estrôncio, sódio, potássio, cálcio, escândio, titânio, vanádio, crômio, cobalto, gálio, nióbio, molibdênio, tecnécio, rutênio, ródio, paládio, prata, índio, estanho, promécio, tântalo, tungstênio, rênio, platina, ouro e chumbo, que preferencialmente estão presentes apenas como impurezas na faixa de ppm e não deve exceder cada um montante de 500 ppm, 400 ppm preferencial, preferiu mais 300 ppm, mesmo preferencial adicional de 200 ppm e, em particular, preferencial de 150 ppm.

[0080] Além disso, os sais metálicos podem estar presentes em quantidades muito pequenas na liga. Sais de Fe, Cu, Ni ou Co só pode estar presente em quantidades até 100 ppm, preferencialmente apenas até 50 ppm. Os elementos térbio, hólmio, érbio, túlio, itérbio, lutécio, berílio, alumínio, manganês, cobre, níquel, ferro, lítio e gadolínio deve preferencialmente ser contido na liga cada um em quantidades inferiores a 300 ppm, 200 ppm preferencial, ainda mais preferencial 150 ppm e particularmente preferencial cada 100 ppm e combinado não exceda uma quantidade de 3000 ppm, preferencialmente 2000 ppm, ainda mais preferida 1500 ppm e especialmente preferencial cada 1000 ppm.

[0081] Sais de metal compreendem preferencialmente pelo menos um dos seguintes íons metálicos: Na+, Mg2+, K+, Ca2+, Sc3+, Ti2+, Ti4+, V2+, V3+, V4+, V5+, Cr2+, Cr3+, Cr4+, Cr6+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Ni2+, Cu+, Cu2+, Zn2+, Zr2+, Zr4+, Nb2+, Nb4+, Nb5+, Mo4+, Mo6+, Tc2+, Tc3+, Tc4+, Tc5+, Tc6+, Tc7+, Ru3+, Ru4+, Ru5+, Ru6+, Ru7+, Ru8+, Rh3+, Rh4+, Pd2+, Pd3+, Ag+, In+, In3+, Ta4+, Ta5+, W4+, W6+, Pt2+, Pt3+, Pt4+, Pt5+, Pt6+, Au+, Au3+, Au5+, Sn2+, Sn4+, Pb2+, Pb4+, La3+, Ce3+, Ce4+, Gd3+, Nd3+, Pr3+, Pr3+, Pm3+, Sm3+, Eu2+, Di3+.

[0082] Como anions são utilizados halogêneos, tais como F-, Cl, Br-, óxidos e hidróxidos tais como OH-, O2-, sulfatos, carbonatos, oxalatos,

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31/73 fosfatos, tais como HSO4·, SOH4²-, HCO3·, CO3²· HC2O4, C2O4²·, H2PO4·, HPO4²·, PO4^3- [0083] As ligas de magnésio aqui descritas são escolhidos de modo que eles são, em particular, adequado para a produção de próteses absorvíveis ou degradáveis e implantes especialmente vasculares ou stents, respectivamente.

[0084] Além disso, a presente invenção, portanto, refere-se a uma prótese absorvível ou um implante absorvível, vascular consiste em qualquer das ligas de magnésio aqui descritas, em que o stent tem um revestimento polimérico. O stent absorvível de acordo com a invenção é preferencialmente um stent para os vasos sanguíneos, urinários, tratos respiratório, as vias biliares ou do trato digestivo. Por sua vez, entre estes stents são os implantes vasculares ou stents para vasos sanguíneos ou em geral, para o sistema cardiovascular são preferenciais.

[0085] O termo absorvível, tal como aqui utilizado, significa que o implante se dissolve lentamente no organismo de um humano ou animal ao longo de um determinado período de tempo e, em algum momento apenas os seus produtos de degradação estão presentes no corpo em forma dissolvida. Neste ponto de tempo de componentes sólidos ou fragmentos do implante não existe mais. Os produtos de degradação devem ser substancialmente inofensivos em termos fisiológicos e levar a íons ou moléculas que ocorrem no organismo de qualquer maneira, ou pode ser degradado pelo organismo a substâncias inofensivas, ou pode ser excretado.

[0086] Os stents vasculares ou implantes são, preferencialmente, cortadas a laser a partir de um tubo que é constituído por uma liga de magnésio revelado. Os stents de a liga de magnésio biologicamente degradáveis, aqui divulgadas, são absorvidos sob condições fisiológicas, durante um período de tempo de 8 a 50 semanas, preferencialmente de 10 a 30 semanas.

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32/73 [0087] Os termos absorvível ou degradável ou biodegradável, ou biodegradável, portanto, referem-se ao fato de que o corpo humano ou animal é capaz de decompor o stent ou os implantes vasculares dentro de um determinado período de tempo, de modo que os átomos, íons ou moléculas estão presentes, que podem estar presentes no estado dissolvido no sangue ou em outros fluidos corporais.

[0088] Stents como usados aqui são endopróteses em forma de líquido que são implantados em um órgão oco ou uma cavidade do corpo, para mantê-la aberta em forma de grade ou. A estrutura de base de um stent se refere aqui aos suportes metálicos sem revestimento, não é um tubo maciço, mas numa rede. Se se considerar, por exemplo, o esqueleto de base de um stent vascular, este é cortado, por exemplo, usando um laser, de um tubo maciço, de modo que escoras individuais tão finas quanto possível são resultantes, que estão ligados uns aos outros. A disposição e a formação de nós e os suportes é chamado o desenho de stent. De acordo com a presente invenção, todas as geometrias do stent comum podem ser usadas como o stent de magnésio inventivo.

[0089] Ao cortar um stent, áreas entre os suportes individuais são cortados. Um stent ou um implante vascular, por conseguinte, tem uma pluralidade de componentes sólidos (por exemplo, escoras de estruturas, sob a forma de anéis, espirais, ondas e fios), que no conjunto formam a endoprótese ou a de stent, bem como uma pluralidade de interstícios entre estes componentes sólidos. Dentro da encarnação comum de endopróteses ou stents, os suportes fundir em nós. No entanto, há também formas de realização das endopróteses, onde não há ou quase não há nós estão presentes e os suportes, por exemplo, têm a forma de anéis ou espirais. preferencialmente, os extensores são auto expansíveis ou balões expansíveis stents, que são empurrados por um cateter para a área doente ou à área a ser tratada, em que os stents são expandidos para o seu diâmetro nominal definido.

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33Γ73 [0090] Os implantes vasculares ou stents são cortados, usando lasers, a partir de tubos que consistem de uma das ligas aqui descritas. Os tubos são obtidos por transformação de fios a partir das respectivas ligas. As ligas são preferencialmente produzidas na chamada moldagem permanente com fusão direta a frio (TütenguBverfahren). Neste método, os componentes das ligas de magnésio biologicamente degradáveis são derretidos num cadinho de aço alisado sob uma atmosfera de gás inerte, a uma temperatura de banho de fusão de 660-740°C. O produto fundido é agitado até que a mistura completa ocorreu e, em seguida, transferida para um coquille de parede fina, que foi pré-aquecido a uma temperatura de 600°C e mantida durante uma hora a uma temperatura de cerca de 700C. Depois disso, o coquille é arrefecido num banho de água a uma temperatura de 1520°C. Os pinos são então obtidos aquecida antes da extrusão a uma temperatura de 250-500°C e mantida a esta temperatura durante 3-6 horas. Extrusão e o resfriamento do boleto extrudado para acompanhamento da temperatura ambiente.

[0091] Portanto, presente invenção se refere a stents feitos a partir das ligas da invenção obtidas por moldagem permanente com fusão direta a frio (TütenguBverfahren), em que o stent possui um revestimento polimérico. É particularmente preferencial um stent a partir de liga de magnésio obtida ao se usar a moldagem permanente com fusão direta a frio contendo os seguintes componentes, com base no peso total da liga:

80.4% em peso a 94.6% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.1% em peso a 2.0% em peso de neodímio e/ou európio

0.1% em peso a 2.0% em peso de zinco

0.1% em peso a 0.3% em peso de zircônio e impurezas como, por exemplo, outros metais, sais de metais e não metais nas quantidades divulgadas no presente relatório, em que a liga não

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34/73 contém ítrio e não contém gadolínio, e em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0092] A presente invenção se refere, ainda, a stents feitos a partir de todas as ligas de magnésio com uma das composições divulgadas no presente relatório e obtida ao se usar a moldagem permanente com fusão direta, em que o stent possui um revestimento polimérico. Portanto, as faixas preferenciais divulgadas dos componentes de liga individuais também são válidas no contexto das ligas de magnésio obtidas após moldagem permanente com fusão direta.

[0093] Além disso, a presente invenção se refere a stents feitos de fios metálicos, os quais são preferencialmente produzidos por meio de extrusão de ligas de acordo com a invenção obtidas após moldagem permanente com fusão direta dos componentes de liga individuais divulgados no presente relatório, as quais também são válidas no contexto de fios de ligas de magnésio obtidas ao se usar a moldagem permanente com fusão direta. Assim, a presente invenção compreende, em particular, stents feitos de fios metálicos de liga de magnésio obtida após moldagem permanente com fusão direta contendo os seguintes componentes, com base no peso total da liga:

80.4% em peso a 94.6% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.1% em peso a 2.0% em peso de neodímio e/ou európio

0.1% em peso a 2.0% em peso de zinco

0.1% em peso a 0.3% em peso de zircônio e impurezas como, por exemplo, outros metais, sais de metais e não metais nas quantidades divulgadas no presente relatório, em que a liga não contém ítrio e não contém gadolínio, e em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0094] Além disso, a presente invenção se refere a stents feitos de tubos que são preferencialmente produzidos com fio metálicos obtidos por

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35/73 extrusão, os quais consistem de ligas de acordo com a invenção obtidas após moldagem permanente com fusão direta, em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0095] As faixas preferenciais de quantidade dos componentes de liga individuais divulgados no presente relatório também são válidos no contexto de tubos produzidos a partir de fios metálicos de ligas de magnésio obtidas ao se usar a moldagem permanente com fusão direta. Portanto, a presente invenção compreende particularmente stents feitos a partir de tubos que podem ser obtidos a partir de liga de magnésio obtida após moldagem permanente com fusão direta contendo os seguintes componentes, com base no peso total da liga:

80.4% em peso a 94.6% em peso de magnésio

5.0% em peso a 15.0% em peso de disprósio

0.1% em peso a 2.0% em peso de neodímio e/ou európio

0.1% em peso a 2.0% em peso de zinco

0.1% em peso a 0.3% em peso de zircônio e impurezas como, por exemplo, outros metais, sais de metais e não metais nas quantidades divulgadas no presente relatório, em que a liga não contém ítrio e não contém gadolínio, e em que os tubos podem ser obtidos a partir de fios metálicos que são obtidos por extrusão, e em que o stent possui um revestimento polimérico.

[0096] Além disso, a presente invenção refere-se a stents, que são cortadas a partir dos tubos, em que os tubos são feitos de fios preferencialmente obtidos por extrusão, em que os fios consistem das ligas de acordo com a invenção obtida após fundição muda permanente frio direta, em que o stent tem um revestimento polimérico. As gamas de quantidade preferenciais dos componentes individuais de liga aqui divulgados são também válidos no contexto do stent feito de tubos, que foram novamente formadas de fios constituídos por ligas de magnésio obtidos após fundição muda permanente frio direta.

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36/73 [0097] A presente invenção refere-se ainda a um método para a produção de próteses absorvíveis, que compreende os passos seguintes:

a) Proporcionar uma liga de acordo com a invenção obtida após moldagem permanente com fusão direta a frio,

b) Produção de um fio feito da liga obtida após o passo a), por extrusão,

c) Produção de um tubo feito do fio obtido após a etapa b), e

d) corte de stents do tubo obtidos após a etapa c).

[0098] A invenção compreende também os stents absorvíveis obtidos de acordo com o método acima. No passo d), um laser é preferencialmente usada para cortar os stents do tubo obtido de acordo com o passo c). Para obter uma liga de magnésio de acordo com a invenção depois muda permanente frio direta fundição mais passos pode ser realizado antes do passo a). Nestas etapas, os componentes das ligas de magnésio são derretidos num cadinho de aço alisada pela adição sequencial de elementos em forma pura ou como as ligas a uma temperatura de banho de fusão de 660-740°C num cadinho de aço alisado. Virtualmente, qualquer aço livre de níquel podem ser utilizados como material para o cadinho. Grafite seria uma outra possibilidade. Todas as operações de fusão são realizadas sob gás inerte. Após a adição dos elementos de liga o fundido é agitada mecanicamente. Em uma próxima etapa, o material fundido é transferido para um coquille de paredes finas, o qual foi pré-aquecido a uma temperatura de 600°C. Num último passo, a coquille é imerso num banho de água que tem uma temperatura de 15-20°C.

[0099] Num estudo de ensaios com animais (ver exemplo 7) sobre a eficácia e inocuidade de stents feitas de ligas de magnésio de acordo com a invenção, pode ser demonstrado que os stents vasculares ou de implantes de acordo com a invenção a partir das ligas de magnésio aqui descritos pode ser cravado num balão sem problemas. A implantação dos stents foi feita sem ocorrência de complicações conhecidas, como stent mal posicionado, trombose ou dissecção. Já depois de 4 semanas, foi observada

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37/73 uma reendotelização completa dos segmentos de vaso com stent. Isto indica que não há reações de inflamação excessiva ocorreu e as ligas de magnésio de acordo com a invenção não provocaram reações de intolerância no tecido do vaso. A taxa de reestenose foi na faixa de valores de stents comuns Bare Metal (BMS) da técnica anterior, respectivamente na faixa dos stents farmacológicos (DES) (cf. figuras para a conversa da RA Costa; dada dentro do Euro -PCR, Paris, maio de 2011).

[00100] Além disso, a estrutura metálica interior do stent inventivo feito de uma liga de magnésio biologicamente degradável aqui descrita tem preferencialmente a característica que dissolve mais rapidamente do que o revestimento de polímero, ou seja, a estrutura interna do suporte do vaso é degradada mais rapidamente sob condições fisiológicas do que o revestimento polimérico. Preferencialmente, a liga de magnésio é convertido no interior do invólucro polimérico para os sais de metais correspondentes, que podem escapar-se através do revestimento polimérico. Ao utilizar diferentes polímeros em um stent, existe ainda a possibilidade de utilizar polímeros que diferem no tempo de degradação.

[00101] A presente invenção também está relacionada a stents feitos de uma liga de magnésio biologicamente degradável, cujo revestimento polimérico compreendendo ou consistindo de uma ou várias substâncias é selecionado a partir do grupo consistindo de ou compreendendo: polivinilpirrolidona, glicerina, polihidroxietil metacrilato, glicole polietileno, glicole polipropileno, álcool polivinílico, polidioxanona, policaprolactona, poligluconate, poli (ácido láctico) - polietileno - óxido de copolímero, a celulose modificada, polihidroxibutirato, poliaminoácidos, ésteres de polifosfato, polivalerolactones, poli -e - decalactones, ácido polilactonic, ácido poliglicólico, polilactidos, preferencialmente poli (L - lactido), poli (D, Lltido), e copolímeros, bem como misturas, tais como poli (L - lactido - co glicolido), poli (D, L - lactido - co - glicolido), poli (L-ltido - co - D, L - lactido), poli (carbonato de L - lactido - co - trimetileno), poliglicólidos, copolímeros de

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38/73 os polilactidos e poliglicólidos, poli -e -caprolactona, ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutirates, polihidroxivalerates, polihidroxibutirato - co- valeratos, poli (1,4- dioxano - 2 ,3 - diona), poli (1,3- dioxano - 2 -ona), poli - paradioxanones, polianidridos, anidridos de ácido polimaleico, metacrilatos de poli-hidroxi, fibrina, policianoacrilatos, dimethilacrilates policaprolactona, poli

- b - ácido maleico, acrilato de butilo, os polímeros de policaprolactona multibloco de oligocaprolactonediols e oligodioxanonediols, polímeros de poliéter- éster multibloco de PEG e tereftalato de polibutileno, polipivotolactones, poliglicólico carbonatos trimetil ácido, policaprolactona glicolidos, poli (L - glutamato de etilo), poli (DTH - iminocarbonato), poli (DTE

- co - DT - carbonato), poli (bisfenol A - iminocarbonato), poliortoésteres, carbonatos trimetil ácido poliglicólico, carbonatos, politrimethil poliiminocarbonates, poli (N-vinil) - pirrolidona, coois de polivinilo, poliéster amidas, poliésteres, glicolized poliphosphoesters, polifosfazenos, poli [ p carboxifenoxi) propano ], ácido poli-hidroxi- pentanóico, polianidridos, óxido de propileno, óxido de polietileno, poliuretanos macios, poliuretanos com os resíduos de aminoácidos na espinha dorsal, polietheresters tais como óxido de polietileno, oxalatos polialceno, poliortoésteres, bem como os seus copolímeros, lípidos, ceras, óleos, ácidos gordos poli-insaturados, ácido eicosapentaenóico, ácido timnodonic, ácido docosahexaenóico, ácido araquidónico, ácido linoleico, ácido linolénico - α, γ - ácido linolénico, carragenanos, fibrinogénio, ágar - ágar, amido, colagénio, polímeros à base de proteínas, ácidos poliamino, poliaminoácidos sintéticos, zeína, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínica, sulfato de carboximetilcelulose, albumina, ácido hialurónico, quitosano e seus derivados, de heparano sulfatos e seus derivados, heparina, sulfato de condroitina, dextrano, beta- ciclodextrinas, copolímeros com PEG e polipropilenoglicol, goma arábica, guar, gelatina, colagénio, colagénio N hidroxissuccinimida, lípidos, fosfolípidos, ácido poliacrílico, poliacrilatos, polimetil metacrilato, polibutilo metacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilos,

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39/73 poliamidas, polietheramides, amina de polietileno, poli-imidas, policarbonatos, policarbourethanes cetonas, halogenetos de polivinil, polivinil, halogenetos de polivinilideno, éteres de polivinilo, poli-isobutilenos, compostos aromáticos de polivinilo, ésteres de polivinilo, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, óxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno, de politetrafluoretileno, poliuretanos, uretanos de poliéter, uretanos de poliéter de silicone, poliuretanos de silicone, poliuretanos de policarbonato de silicone, elastómeros de poliolefinas, poli-isobutilenos, fluorossilicones, quitosanas carboximetilo, poliariletheretherketones, polietheretherketones, tereftalato de polietileno, polivalerates, carboximetilcelulose, celulose, raiom, triacetatos de raiom, nitratos de celulose, acetatos de celulose, hidroxietil celulose, butirato de celulose, butirato de acetato de celulose, copolímeros de acetato de vinil acetato, polissulfonas, resinas epóxi, resinas ABS, gomas de EPDM, silicones tais como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos, halogéneos de polivinilo, éteres de celulose, triacetatos de celulose, goma-laca, poli parágrafos - xililenes (Parilenes) como Parilene N, Parilene C e/ou D Parilene, e copolímeros dos polímeros acima mencionados.

[00102] É vantajoso, que o revestimento abluminal (dirigido para a parede do vaso) dissolve-se mais lentamente do que o revestimento do stent luminal (dirigido para o lúmen do vaso). Além disso, um stent é preferível que tem microporos, orifícios, aberturas ou canais em apenas luminal, polimérico, o revestimento biodegradável. Por exemplo, a degradação do stent a partir do lado do fluxo de sangue está, assim, acelerada. Grandes quantidades de gás de hidrogênio são formadas durante a degradação de ligas de magnésio. Esta é uma outra razão que é preferível que microporos, orifícios, aberturas, canais ou outras estruturas que permitam a fuga de gás estão presentes no lado do polímero, revestimento biodegradável que é dirigido para o lúmen e o fluxo de sangue mas não no abluminal lado do revestimento, uma vez que, desta forma, o gás é removido e disperso com a corrente sanguínea e não pode acumular-se entre as hastes e a parede do vaso.

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40/73 [00103] Estes microporos, orifícios, aberturas e/ou canais podem ser incorporados mecanicamente, quimicamente, termicamente ou opticamente no polímero após o revestimento ter sido aplicado. Isto pode, por exemplo, ocorrer por meio de tratamento mecânico tais como jacto de areia, por métodos químicos, tais como gravura, ou a oxidação, por métodos mecânico - químicos, tais como os métodos de polimento, por métodos térmicos tais como fusão ou marca, ou por meio de métodos ópticos, tais como o tratamento a laser.

[00104] É preferível, de acordo com o invento, se o revestimento polimérico é concebido de tal maneira que a estrutura metálica interior pode dissolver-se no revestimento e, tanto o gás de hidrogênio e os íons metálicos são predominantemente libertadas para o sangue no lado luminal de o revestimento, mas não vazar diretamente para o tecido circundante.

[00105] No entanto, um stent feito de uma das ligas de magnésio biodegradáveis, aqui descrito, em que o revestimento polimérico não tem microporos, os buracos, as aberturas ou canais são particularmente preferenciais. Isto é especialmente válido para revestimentos poliméricos sem agente ativo.

[00106] É preferencial, quando a estrutura de base interior da liga de magnésio biologicamente degradável é degradada sob condições fisiológicas, antes do revestimento polimérico exterior, de modo que um revestimento de polímero vazio cultivadas na parede do vaso permanece após a degradação do esqueleto de base interior, que é, no entanto, flexível e não exerce uma pressão considerável sobre a parede do vaso e mais ainda se adapta bem para a nova forma do recipiente. Depois de toda a dissolução da estrutura de base metálica interior, o revestimento polimérico pode também ser degradado biologicamente, de modo que, depois de alguns meses, o stent, tem totalmente dissolvido. Assim, a degradação do revestimento polimérico deve proceder constantemente e sem ocorrência do perigo de fragmentos destacando. Assim, prefere-se em conformidade com

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41/73 a invenção, que o revestimento polimérico se dissolve mais lentamente do que a estrutura interna das ligas de magnésio, aqui descritos, e seletivamente permite o vazamento de sais e de íons de modo que a estrutura interior possa dissolver.

[00107] Em geral, o revestimento polimérico serve para a regulação da velocidade de degradação da estrutura stent metálico. Através da escolha da substância ou da mistura de substâncias que formam o revestimento polimérico do período até à dissolução da estrutura de base pode ser influenciada. Além disso, o revestimento polimérico pode servir de revestimento de proteção contra os fragmentos de esqueleto de base e a superfície da prótese endovascular pode ser configurada mais biocompatível ou mais hemocompatíveis. Isto significa que o revestimento polimérico de um stent invenção melhora a hemocompatibilidade. Esta pode ser uma colonização melhor e uniforme da superfície, com células do músculo liso ou especialmente as células endoteliais. Mas a superfície da prótese endovascular também pode iniciar menos coagulação do sangue devido ao revestimento de polímero e, assim, conduzir a uma redução do risco de trombose.

[00108] De acordo com outras modalidades preferenciais, pelo menos, um antiinflamatório, anti-proliferativo, anti-angiogénico, antirestenotic (anti-reestenose), antineoplásicos, agente ativo antimigrative e/ou antitrombogénica está presente no interior ou sobre o revestimento polimérico exterior. Este agente ativo pode ser contido no revestimento polimérico numa forma ligada de forma covalente ou sob a forma de adesivo ou ionicamente ligado ou ser aplicado como uma camada adicional. Desta forma, são obtidas as endopróteses ou stents revestidos, que tem, pelo menos, um agente ativo no revestimento polimérico ou que têm uma camada adicional contendo o agente ativo no revestimento polimérico. Preferencialmente, a pelo menos um anti-inflamatório, anti-proliferativo, antiangiogênico, antirestenótico (anti - reestenose), antineoplásicos,

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42/73 antimigrativa e/ou antitrombogênica é aplicado na forma de uma camada ativa de libertação do agente adicional (sistema de libertação do fármaco) sobre a superfície do revestimento polimérico do stent.

[00109] O pelo menos um anti- inflamatório utilizado, antiproliferativo, anti-angiogénico, antirestenotic (anti - reestenose), antineoplásico, um agente ativo antimigrative e/ou antitrombogénica é preferencialmente seleccionado a partir do grupo compreendendo ou consistindo de : abciximab, acemetacina, acetilvismione B, aclarubicina, ademetionine, adriamicina, aescin, afromosone, akagerine, aldesleucina, amidorone, aminoglutethimide, amsacrina, anakinra, anastrozol, anemonin, anopterine, antimicóticos, antitrombóticos, apocimarin, argatroban, aristolactama - AII, ácido aristolóquico, ascomicina, asparaginase, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, bacatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustine, benzocaína, berberina, betulin, ácido betulínico, bilobol, bisparthenolidine, bleomicina, bombrestatin, ácidos Boswellic e seus derivados, bruceanol A, B e C, briophillin A, bussulfano, antitrombina, bivalirudin, caderinas, camptotecina, capecitabina, S - carbamoil fenoxiacético, ácido, carboplatina, carmustina, celecoxib, cepharanthin, cerivastatina, inibidores de CETP, clorambucil, fosfato de cloroquina, cicutoxin, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicin, coumadina, C - peptídeo natriurético tipo (CNP), cudraisoflavone A, a curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorubicina, diclofenac, 1,11 dimethoxicanthin-6-ona, docetaxel, doxorrubicina, dunaimicin, epirubicina, epotilona A e B, eritromicina, estramustina, etoboside, everolimus, filgrastim, fluroblastin, fluvastatina, fludarabina, fosfato de fludarabina, 5 '- di-hidrogeno, fluorouracil, folimicin, fosfestrol, gemcitabina, ghalakinoside, ginkgol, ácido ginkgicos, glicosídeo 1a, 4 hidroxioxiciclophosphamide, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapachol, lomustine, lovastatina, melfalano, midecamicin, mitoxantrona, nimustina,

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43Γ73 pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, thioguanine, oxaliplatina, irinotecano, topotecano, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatin, pegaspargase, exemestano, letrozol, formestano, mitoxanthrone, micofenolato mofetil, β -lapachona, podofilotoxina, ácido podophillic hidrazida 2-etil, molgramostim (GM-CSF), peginterferon α -2b, lanograstim (r- HuG -CSF), macrogol, selectina (antagonista de citocinas), citocinina, inibidores de COX - 2 inibidor, angiopeptine, os anticorpos monoclonais que inibem a proliferação de células musculares, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandinas, 1 - hidroxi 11 - methoxicanthin - 6-ona, scopolectin, dadores de NO, tetranitrato de pentaeritritol e sidnonimines, S -nitroso derivados, tamoxifeno, estaurosporina, β - estradiol, α - estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, medroxiprogesterona, cipionates de estradiol, benzoato de estradiol, o tranilast, kamebakaurin e outros terpenóides utilizados na terapia do cancro, o verapamil, inibidores de tirosina- quinase (tirfostinas), paclitaxel e seus derivados, 6 - α - hidroxi - paclitaxel, taxoteres, mofebutazona, lonazolac, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, β sitosterol, mirtecaine, polidocanol, nonivamide, levomentol, elipticina, D 24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina AE, indanocine, nocodazol, bacitracina, antagonistas do receptor de vitronectina, azelastina, inibidor do estimulador guanidilo ciclase tecido de metal de proteinase - 1 e -2, ácidos nucleicos livres, ácidos nucleicos incorporados em transmissores de vírus, fragmentos de ADN e ARN, inibidor do ativador do plasminogénio 1, inibidor do ativador do plasminogénio 2, oligonucleótidos anti-sentido, inibidores de VEGF, IGF 1, os agentes ativos a partir do grupo de antibióticos, cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilina, dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina, hirudina, PPACK, protamina, prouroquinase, estreptoquinase, varfarina, uroquinase, vasodilatadores, dipiramidole, trapidil, nitroprussides, os

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44/73 antagonistas do PDGF, triazolopirimidina, seramin, inibidores da ECA, o captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, thioprotease inibidores, prostaciclina, vapiprost, interferão α, β e γ, antagonistas da histamina, bloqueadores de serotonina, inibidores de apoptose, reguladores da apoptose, halofuginona, nifedipina, paracetamol, dexpantenol, clopidogrel, derivados de ácido acetilsalicílico, a estreptomicina, a neomicina, framicetina, paromomicina, ribostamicina, canamicina, amicacina, arbecacina, bekanamicin, dibecacina, espectinomicina, higromicina b, paromomicinsulfate, netilmicina, sisomicina, isepamicina, verdamicin, astromicin, apramicin, geneticina, amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, pivmecillinam, flucloxacilina, mezlocilina, piperacilina, azlocilina, temocillin, ticarcilina, amoxicilina, ácido clavulânico, ampicilina, sulbactam, piperacilina, tazobactam, sulbactam, cefamandol, cefotiam, cefuroxima, cefmenoxim, cefodizim, cefoperazon, cefotaxim, ceftazidima, cefsulodina, ceftriaxona, cefepim, cefpirom, cefoxitina, cefotetan, cefalexina, axetil cefuroxima, Cefixim, cefpodoxim, ceftibuteno, imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem, aztreonam, espiramicina, azitromicina, telitromicina, quinopristin, dalfopristin, clindamicina, tetraciclina, doxiciclina, minociclin, trimetoprim, sulfametoxazol, sulfametrol, nitrofurantoína, lomefloxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina, fleroxacin, levofloxacina, esparfloxacina, moxifloxacina, a vancomicina, teicoplanina, linezolida, daptomicin, rifampicina, ácido fusídico, fosfomicina, trometamol, cloranfenicol, metronidazol, colistina, mupirocina, bacitracina, neomicina, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, anfotericina B, 5 - flucitosin, caspofungina, anidulafungin, tocoferol, tranilast, molsidomina, os polifenóis do chá, epicatequina galato, epigalocatequina galato, leflunomida, etanercept, sulfassalazina, etoposídeo, dicloxacilline, tetraciclina, triancinolona, Mitocin, procainimide, ácido retinóico, quinidina, disopirimide, flecainida, propafenona, sotolol, esteróides naturais e produzidos sinteticamente, inotodiol, maquiroside A, ghalakinoside, mansonine,

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45/73 strebloside, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias nãoesteróides (AINEs), fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona, agentes antivirais, aciclovir, ganciclovir, zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprozoal, cloroquina, mefloquina, quinina, terpenóides naturais, hippocaesculin, barringtogenol - C21- angelato, 14dehidroagrostistachin, agroskerin, agrostistachin, 17- hidroxiagrostistachin, ovatodiolids, ácido 4,7- oxicicloanisomelic, baccharinoids B1, B2, B3 e B7, tubeimoside, bruceantinoside C, iadanziosides N e P, isodeoxielephantopin, tomenphantopin A e B, coronarin A, BC e D, ácido ursólico, ácido hiptatic A, iso- iridogermanal, maitenfoliol, effusantin A, excisanin A e B, longikaurin B, C sculponeatin, kamebaunin, leukamenin A e B, 13,18 - desidro - 6 - alfa senecioiloxichaparrin, taxamairin A e B, regenilol, triptolido, cimarin, hidroxianopterine, protoanemonin, cloreto cheliburin, sinococuline A e B, dihidronitidine, cloreto de nitidina, 12 - beta - hidroxipregnadien - 3 ,20 - diona, helenalina, indicine, indicine - N - óxido, lasiocarpine, inotodiol, podofilotoxina, justicidin A e B, larreatin, malloterin, mallotochromanol, isobutirilmallotochromanol, maquiroside A, marchantin A, maitansin, licoridicin, margetine, pancratistatina, liriodenina, bisparthenolidine, oxoushinsunine, periplocoside A, ácido ursólico, deoxipsorospermin, psichorubin, ricina A, sanguinarina, ácido trigo Manwu, methilsorbifolin, cromonas de spathelia, stizophillin, mansonine, strebloside, dihidrousambaraensine, hidroxiusambarine, strichnopentamine, strichnophilline, usambarine, usambarensine, liriodenina, oxoushinsunine, daphnoretin, lariciresinol, methoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina) e seus derivados, como biolimus A9, everolimus, miolimus, novolimus, pimecrolimus, ridaforolimus, desoxorapamicina, tacrolimus FK 506, temsirolimus e zotarolimus, somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, troleandomicina, sinvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesine, teniposido, vinorelbina, trofosfamida, treosulfan, tremozolomide,

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46/73 thiotepa, tretinoína, espiramicina, umbeliferona, desacetilvismione A, vismione A e B, zeorin. e aminoácidos, tais como cistina, bem como os sais contendo enxofre, hidratos, solvatos, enantiómeros, racematos, misturas de enantiómeros, misturas de diastereómeros, metabolitos, pró-fármacos e as misturas dos agentes ativos acima mencionados. A concentração por unidade de agente ativo está preferencialmente na gama de 0,001-500 mg por cm da superfície revestida da endoprótese. Especialmente preferencials os agentes ativos de acordo com a presente invenção são o paclitaxel, a rapamicina e seus derivados, tais como 6 - α - hidroxi - paclitaxel, bacatina e outros taxoteres, biolimus A9, miolimus, novolimus, pimecrolimus, tacroliums, temsirolímus, zotarolimus, everolimus, ridaforolimus ou ainda Limus derivativos, eritromicina, midecamicin, josamicina e triazolopirimidinas.

[00110] Uma modalidade preferencial adicional dos stents invenção tem, assim, um revestimento, que consiste em pelo menos duas camadas. Em afins dois sistemas de camada a camada que é aplicada diretamente sobre o stent é denominado primeira camada. A camada que é aplicada sobre esta primeira camada é denominada segunda camada.

[00111] De acordo com uma modalidade preferencial de duas camadas a primeira camada é constituída por um revestimento polimérico puro, que é coberto com uma segunda camada que contém pelo menos um antiproliferativo, um agente ativo anti-inflamatórios e/ou antitrombótico, ou que é constituída apenas por este agente ativo.

[00112] Entre a primeira camada de revestimento polimérico e a segunda camada contendo o agente ativo, uma camada de adesão mediador adicional pode ser aplicado. Alternativamente, um composto para apoiar a adesão pode ser contido na segunda camada contendo o agente ativo.

[00113] Uma modalidade preferencial da invenção é, assim, relacionada com um stent que consiste de um esqueleto de base a partir de

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47/73 uma liga de magnésio biodegradável, aqui revelada, e um revestimento polimérico, opcionalmente com pelo menos um agente ativo.

[00114] É também possível que o agente ativo é aplicado sobre o stent após o revestimento polimérico já é aplicada sobre a estrutura de base metálico e o agente ativo não forma própria camada, mas penetra nesta camada polimérica já existente. É, então, preferível, que o agente ativo não absorver toda a camada, mas permanece em uma parte externa e constrói um gradiente de concentração, o que diminui em direção ao cadafalso básico.

[00115] Se o pelo menos um agente ativo ou a combinação de agentes ativos é aplicada sobre o revestimento polimérico do stent, substâncias adicionais podem ser aplicadas como transportadores farmacologicamente aceitáveis ou como matriz em combinação com pelo menos um agente ativo ou a combinação de agentes ativos.

[00116] Como veículos farmacologicamente aceitáveis, os polímeros já mencionados acima podem servir assim como as substâncias de baixo peso molecular, tais como, por exemplo, lactose, amido, amido de carboximetilo de sódio, o sorbitol, a sacarose, o estearato de magnésio, fosfato dicálcico, sulfato de cálcio, talco, manitol, álcool etílico, álcoois de polivinilo, polivinilpirrolidona, gelatina, açúcares que ocorrem naturalmente, que ocorre naturalmente, bem como as gomas sintéticas, tais como goma de acácia ou goma de guar, alginato de sódio, benzoato de sódio, acetato de sódio, glicéridos, miristatos isopropílico e palmitatos, citratos, tais como tributil- e trietil citratos e os seus derivados acetilados, ftalatos, tais como ftalato de dimetilo ou ftalato de dibutilo, etc éster benzílico do ácido benzóico, triacetina, 2 - pirrolidona, de ácido bórico, silicatos de alumínio e magnésio, goma de alfarroba natural, goma karaya, guar, tragacanto, agar, celulose, derivados de celulose tais como metil celulose, carboximetil celulose de sódio, hidroxipropil metil celulose, celulose microcristalina, bem como os alginatos, aluminas e bentonites, polietileno -glicol e também ceras tais

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48/73 como, por exemplo, cera de abelha, cera de carnaúba, cera de candelila e semelhantes pode ser utilizado. Aqui, a substância da matriz da segunda camada pode ser idêntica à do polímero da primeira camada. As substâncias de suporte ou matriz adicionais podem ser usados numa proporção de peso de até 70% em peso preferencialmente a 50% em peso. com base em que o agente ativo utilizado (s).

[00117] O revestimento polimérico é aplicado por meio de métodos conhecidos, tais como o método de pulverização, o método de imersão, o método do plasma, método da escova, o método de injeção, eletrospinning ou método de pipetagem para a liga de magnésio da estrutura de base e, preferencialmente, também adere firmemente a ele. O stent da invenção pode, assim, ser revestido por pulverização, pipetagem, escova, esguichando, deposição de plasma ou o método de imersão, electrospinning, em que a substância polimérica, ou misturas das substâncias são dissolvidos num solvente e esta solução é aplicada sobre o implante. Subsequentemente, o solvente ou a mistura de solventes é removido por evaporação à temperatura ambiente. O revestimento de stents de acordo com a invenção pode ser realizado tanto antes como depois do cravamento sobre um balão de cateter. No caso em que o revestimento é aplicado não até que o stent é montado em um balão de cateter, um método de imersão ou por pulverização é o preferencial. Aqui, também o balão de cateter pode ser revestido, talvez ultrapassando as extremidades do stent. O polímero pode também ser pré-formada numa forma de tubo, e aplicada sobre a superfície externa ou interna da estrutura de base dos stents inventivos. No caso de um tubo é aplicada ou o revestimento polimérico é aplicado como um revestimento completo, ou seja, um revestimento que cobre completamente os interstícios, é preferível, se este revestimento polimérico excede o comprimento do stent ou o suporte do vaso e não termina nas extremidades do suporte do vaso. Numa outra etapa, as extremidades salientes do revestimento são colocados em torno das bordas do suporte do

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49/73 vaso para o exterior e os bordos resultantes são integrados sob pressão e temperatura elevada para a camada de polímero de base. Com isso, um revestimento fortalecida nas extremidades do stent é garantida e o risco de descolamento para estes pontos fracos é reduzida.

[00118] O revestimento polimérico deve ser relativamente uniforme, e tem uma espessura de camada de 0,01 a 100 um. A espessura da camada desejada depende também do respectivo polímero e pode ser realizado em várias etapas de revestimento interrompidas por fases de secagem. A estanqueidade do revestimento polimérico pode ser regulada através da espessura do revestimento. Especialmente no caso de uma deposição do polímero a partir de uma fase gasosa, a camada torna-se impermeável, com uma maior duração do revestimento. Em períodos de revestimento curtos spots com vazamento ocorrer que permitem a difusão de água ou gases.

[00119] Como solventes são a água e solventes adequados, preferencialmente orgânico, como por exemplo clorofórmio, cloreto de metileno (diclorometano), acetona, tetra-hidrofurano (THF), éter dietílico, metanol, etanol, propanol, isopropanol, dietil -cetona, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, acético éster etílico, dimetil-sulfóxido (DMSO), benzeno, tolueno, xileno, éter t-butil metílico (MTBE), éter de petróleo (PE), ciclo-hexano, pentano, hexano, heptano, em clorofórmio e cloreto de metileno, são particularmente preferenciais.

[00120] Além disso, pelo menos um anti - inflamatório, antiproliferativo, anti-angiogênico, antirestenótico (anti-reestenose), antineoplásico, um agente ativo antimigrativo e/ou antitrombogênica a ser aplicada pode ser dissolvida, emulsionada, em suspensão ou disperso num solvente adequado ou também em conjunto com o polímero. Se um polímero como substância de matriz está contido na segunda camada, este polímero pode ser dissolvido e aplicado em conjunto com o agente ativo, ou aplicado

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50/73 separadamente, preferencialmente antes, em um método de aspersão, pipetagem ou mergulho.

[00121] Numa modalidade preferencial, em primeiro lugar o revestimento polimérico é aplicado sobre o stent, seco e depois de um agente ativo é aplicado sobre este revestimento. Para isso, preferencialmente uma solução de pelo menos um agente ativo e, potencialmente, uma substância transportadora, num solvente altamente volátil é aplicado sobre o revestimento polimérico do stent. Subsequentemente, o solvente ou a mistura de solventes é removido por evaporação à temperatura ambiente.

DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [00122] Figura 1: mostra uma foto para determinação do tamanho dos grãos de uma liga de magnésio com 10% em peso de disprósio e 1% em peso de neodímio.

[00123] Figura 2: mostra uma foto para determinação do tamanho dos grãos de uma liga de magnésio com 10% em peso de disprósio, 1% em peso de neodímio e 0,6% de zircônio.

[00124] Figura 3: mostra uma foto para determinação do tamanho dos grãos de uma liga de magnésio com 10% em peso de disprósio, 1 % em peso de neodímio e 0,2% de zircônio. O tamanho do grão fica em 102 pm.

[00125] Figura 4: mostra uma foto para determinação do tamanho dos grãos de uma liga de magnésio com 10% em peso de disprósio, 1% em peso de neodímio e 0,4% de zircônio. O tamanho do grão fica em 68 pm.

[00126] Figura 5: mostra uma foto para determinação do tamanho dos grãos de uma liga de magnésio com 10% em peso de disprósio, 1% em peso de neodímio e 0,6% de zircônio. O tamanho do grão fica em 64 pm.

[00127] Figura 6: mostra 4 fotos de momento durante a angioplastia por balão para implantação de um stent não revestido num porco

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51/73 (vide Exemplo 8). Figura 6A foi tirada sem agente de contraste para raio-X, após o cateter ter sido deslocado até a artéria coronária correspondente. Ambas as setas indicam as marcações radiopacas distais e proximais do balão de cateter ainda dobrado no qual o stent é colocado. Figura 6B foi tomada com agente de contraste de raio-X durante dilatação do balão de cateter para expansão e posicionamento. Ambas as setas marcam as extremidades do balão de cateter. O balão de cateter fecha o vaso, de maneira que o agente de contraste de raio-X não consiga penetrar na porção subjacente do vaso. A relação stent / balão e artéria ficou em 1,2 a 1. Figura 6C foi tomada sem agente de contraste de raio-X após o cateter com o balão ter sido novamente retirado do vaso. O stent permanece assim no vaso, porém não pode ser visto na foto, uma vez que a liga de magnésio de acordo com a invenção não é opaca. Figura 6D foi tirada com agente de contraste de raio-X após o cateter com o balão ter sido retirado novamente do vaso. O stent permanece assim no vaso. As setas indicam as extremidades do stent. Na região do stent se acumula um pouco mais de agente de contraste. No entanto, o próprio stent não pode ser visto.

[00128] Figura 7: mostra uma representação gráfica dos resultados dos testes de corrosão com ligas binárias de magnésio contendo entre 5% e 20% de disprósio e o restante de magnésio. A corrosão foi medida em 0,9% de solução salina num eudiômetro. Os resultados em% se referem à fração de disprósio em percentual em peso.

[00129] Figura 8: mostra uma representação gráfica da dependência da tendência em relação à formação de rachadura quente em conjunto com as quantidades de zinco na liga. Foram testadas as ligas de magnésio contendo 10% de disprósio, 1,0% de neodímio, zinco com percentual em peso crescente, 0,2% em peso de zircônio e o restante de magnésio. Os resultados em% se referem à fração de zinco em percentual em peso.

EXEMPLOS

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52/73

Exemplo 1: Produção das Ligas [00130] As ligas foram produzidas no assim chamado “moldagem permanente com fusão direta a frio” (Tütenguβverfahren). Esse método serve para a produção de pré-materiais para a extrusão subsequente e é caracterizado pelo fato de que o material com uma microestrutura homogênea e uma distribuição homogênea de elementos ligantes no lingote pode ser produzido. Além disso, ele é excepcionalmente adequado para produzir quantidades menores de pinos de alta qualidade para a formação do metal.

[00131] Com este método, as ligas de magnésio (L1, L2,..L34) são fundidas num cadinho de aço alisado. Qualquer aço livre de níquel pode ser usado como material de cadinho. Grafite poderia ser outra possibilidade. Todas as operações de fundição são realizadas sob gás inerte. As temperaturas do banho de fusão ficam na faixa de 660 a 740°C. Ao se alcançar a temperatura do banho de fusão, os elementos de liga na forma de elementos puros ou de ligas mestras foram adicionados. Após adição dos elementos de liga a massa fundida foi agitada mecanicamente. O tempo de agitação depende de quanto tempo leva para os elementos ou ligas mestras se dissolverem completamente na massa fundida. Após essa preparação, a fusão foi transferida para um coquille de paredes finas, o qual foi préaquecido a uma temperatura de 600°C. Após um período de cerca de 60 minutos, o coquille foi imerso num banho de água com uma temperatura de 15-20°C. Devido à imersão, o coquille se solidificou completamente.

[00132] Antes da extrusão a superfície de parte do molde foi ajustada ao diâmetro do recipiente da prensa de extrusão. Adicionalmente, antes da extrusão, o pino de moldagem foi aquecido a uma temperatura de 250-500°C e mantido por 3-6 horas nessa temperatura para dissolver fases intermetálicas ou para homogeneizar segregações. Subsequentemente a isso a extrusão foi realizada e o tarugo produzido dessa maneira foi resfriado

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53/73 em ar a temperatura ambiente. Fios foram obtidos, os quais foram, então, transformados em tubos.

[00133] As ligas a seguir foram preparadas:

Liga L1:

87,8% em peso magnésio

10,0% em peso disprósio

1,0% em peso neodímio

1,0% em peso zinco

0,2% em peso	impurezas compreendendo Si,	Ni,	Fe,	Cu e outros
metais e não metais.
Liga L2:
86,6% em peso	magnésio
10,0% em peso	disprósio
1,0% em peso	neodímio
0,2% em peso	zircônio
0,2% em peso	impurezas compreendendo Si,	Ni,	Fe,	Cu	e outros
metais e não metais.
Liga L3:
87,6% em peso	magnésio
10,0% em peso	disprósio
1,0% em peso	neodímio
0,2% em peso	zinco
0,2% em peso	zircônio
0,2% em peso	impurezas compreendendo Si,	Ni,	Fe,	Cu	e outros

metais e não metais.

Liga L4:

89,7% em peso magnésio

6,0% em peso disprósio

2,0% em peso neodímio

2,0% em peso zinco

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0,3% em peso	impurezas compreendendo Si,	Ni,	Fe,	Cu e outros
metais e não metais.
Liga L5:
90,7% em peso	magnésio
5,5% em peso	disprósio
3,0% em peso	neodímio
0,5% em peso	zircônio
0,3% em peso	impurezas compreendendo Si,	Ni,	Fe,	Cu e outros
metais e não metais.
Liga L6:
87,4% em peso	magnésio
8,0% em peso	disprósio
2,2% em peso	neodímio
1,8% em peso	zinco
0,3% em peso	zircônio
0,3% em peso	impurezas compreendendo Si,	Ni,	Fe,	Cu e outros
metais e não metais.
Liga L7:
82.7% em peso	magnésio
12.0% em peso	disprósio
2.5% em peso	neodímio
2.5% em peso	zinco
0.3% em peso	Impurezas compreendendo Si,	Ni,	Fe,	Cu e outros

metais e não metais.

Liga L8:

74.2% em peso magnésio

22.5% em peso disprósio

2.6% em peso neodímio

0.4% em peso zircônio

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55/73

0.3% em peso	Impurezas compreendendo Si, Ni,	Fe,	Cu e outros
metais e não metais.
Liga L9:
83.1% em peso	magnésio
15.2% em peso	disprósio
1.2% em peso	neodímio
0.2% em peso	zircônio
0.3% em peso	Impurezas compreendendo Si, Ni,	Fe,	Cu e outros
metais e não metais.
Liga L10:
88.9% em peso	magnésio
8.0% em peso	disprósio
1.4% em peso	neodímio
1.2% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
0.3% em peso	Impurezas compreendendo Si, Ni,	Fe,	Cu e outros

metais e não metais.

Liga L11:
90.6% em peso	magnésio
8.0% em peso	disprósio
1.0% em peso	neodímio
0.2% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
Liga L12:
89.3% em peso	magnésio
8.0% em peso	disprósio
1.0% em peso	neodímio
1.0% em peso	európio
0.5% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio

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56/73

Liga L13
86.0% em peso	magnésio
12.0% em peso	disprósio
1.0% em peso	neodímio
0.8% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
Liga L14:
90.1% em peso	magnésio
6.0% em peso	disprósio
1.0% em peso	neodímio
1.0% em peso	európio
1.5% em peso	zinco
0.4% em peso	zircônio
Liga L15:
86.8% em peso	magnésio
10.0% em peso	disprósio
1.0% em peso	neodímio
1.0% em peso	európio
1.0% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
Liga L16:
82.8% em peso	magnésio
14.0% em peso	disprósio
0.5% em peso	neodímio
0.5% em peso	európio
2.0% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
Liga L17:
87.3% em peso	magnésio
10.0% em peso	disprósio

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57/73

1.5% em peso	neodímio
1.0% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
Liga L18:
87.45% em peso	magnésio
10.0% em peso	disprósio
1.5% em peso	neodímio
1.0% em peso	zinco
0.05% em peso	ferro
Liga L19:
83.1% em peso	magnésio
15.0% em peso	disprósio
0.9% em peso	neodímio
1.0% em peso	zircônio
Liga L20:
95.0% em peso	magnésio
4.5% em peso	disprósio
0.5% em peso	neodímio
Liga L21:
73.7% em peso	magnésio
20.0% em peso	disprósio
5.0% em peso	neodímio
1.0% em peso	zinco
0.3% em peso	zircônio
Liga L22:
87.25% em peso	magnésio
10.0% em peso	disprósio
1.5% em peso	neodímio
1.0% em peso	zinco
0.05% em peso	ferro

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58/73

0.2% em peso	zircônio
Liga L23:
85.8% em peso	magnésio
12.0% em peso	disprósio
1.0% em peso	neodímio
1.0% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
Liga L24:
82.1% em peso	magnésio
15.0% em peso	disprósio
0.9% em peso	neodímio
1.0% em peso	zinco
1.0% em peso	zircônio
Liga L25:
79.1% em peso	magnésio
20.0% em peso	ítrio
0.9% em peso	európio
Liga L26:
92.5% em peso	magnésio
5.0% em peso	disprósio
2.5% em peso	európio
Liga L27:
82.1% em peso	magnésio
15.5% em peso	disprósio
1.2% em peso	neodímio
1.0% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
0.001% em peso	Impurezas compreendendo Si, Ni, Fe, Cu e outros
metais e não metais.
Liga L28:

Petição 870190042409, de 06/05/2019, pág. 67/97

59/73

72.0% em peso	magnésio
20.0% em peso	gadolínio
5.0% em peso	neodímio
1.0% em peso	zinco
2.0% em peso	zircônio
Liga L29:
88.8% em peso	magnésio
6.0% em peso	disprósio
4.0% em peso	európio
1.0% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
Liga L30:
89.8% em peso	magnésio
8.0% em peso	disprósio
1.0% em peso	európio
1.0% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
Liga L31:
73.2% em peso	magnésio
25.0% em peso	disprósio
0.4% em peso	neodímio
1.4% em peso	európio
Liga L32:
87.4% em peso	magnésio
10.0% em peso	disprósio
1.0% em peso	európio
0.5% em peso	neodímio
1.0% em peso	zinco
0.1% em peso	zircônio
Liga L33:

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60/73

87.0% em peso	magnésio
10.0% em peso	disprósio
0.3% em peso	európio
1.5% em peso	neodímio
1.0% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio
Liga L34:
86.0% em peso	magnésio
12.0% em peso	disprósio
1.0% em peso	európio
0.8% em peso	zinco
0.2% em peso	zircônio

Exemplo 2: Produção do Tubo [00134] A partir das ligas L1 a L10 fios extrudidos foram preparados de acordo com o Exemplo 1. Nesses fios extrudidos, um furo de broca de precisão é introduzido na direção longitudinal, a qual já codetermina a espessura da parede dos stents. Por meio de várias etapas de formação, um tubo de diâmetro pré-determinado e espessura de parede certa é feito. Entre as etapas individuais de formação ocorre tratamento de calor repetido.

Exemplo 3: Produção de Stent [00135] Um tubo produzido de acordo com o Exemplo 2 é fixado dentro de um adaptador na máquina de laser. Um laser de estado sólido pulsante (FKL) corta os contornos do design externo do tubo. O corte por laser é realizado sob uma atmosfera de gás inerte.

[00136] O design do stent é armazenado num programa NC (controle numérico). Isso provê ao laser a via transversa (padrão de corte), segundo a qual o tubo é estruturado. Por meio do corte por feixe de laser ocorre a formação de rebarba, especialmente no lado interno do tubo, ao longo de todo o contorno de corte. Isso pode fazer com que rebarbas e recortes permaneçam no contorno após o final do processo de corte. As

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61/73 rebarbas e os recortes serão removidos mecanicamente e o stent é limpo de resíduos de fabricação. Num primeiro controle visual óptico uma inspeção do contorne de corte é realizada.

[00137] Na sequência, o stent é polido eletronicamente. O stent é conectado anodicamente e imerso num banho ácido. Por meio de um cátodo fixo no banho, fecha-se um circuito elétrico. O circuito elétrico é mantido por vários minutos. O polimento elétrico é um processo galvânico invertido onde material é removido de maneira controlada da superfície do componente conectado anodicamente. Devido ao método a remoção ocorre preferencialmente em cantos agudos e bordas. O stent obtém uma superfície lisa e bordas arredondadas ao longo do contorno. Após o polimento, o stent é limpo e fica livre de resíduos ácidos. Durante a limpeza final todos os resíduos de fabricação ainda remanescentes são removidos da superfície do stent. Num último controle visual óptico a geometria do stent é medida e a superfície é testada quanto à limpeza.

Exemplo 4: Determinação do tamanho de grão [00138] A contagem do tamanho de grão foi feita usando-se o método de interceptação linear. Grãos que são apenas cortados pela metade na extremidade da linha foram contados, aqui, como grãos pela metade. A amplificação foi selecionada de tal maneira que pelo menos 50 grãos coram cortados pela grade. Pelo menos 5 locais com um total de pelo menos 250 pontos de intersecção foram avaliados na amostra.

Exemplo 5: Determinação da taxa de corrosão [00139] A temperatura ambiente, as taxas de corrosão de várias ligas foram determinadas para um período de 3 dias numa solução salina fisiológica (vide Tabela 1). Uma liga foi testada contendo 90,8% em peso de magnésio, 8% em peso de Disprósio, 1% em peso de neodímio, 0.2% em peso zircônio, uma liga contendo 89.8% em peso de magnésio, 8% em peso de disprósio, 1% em peso de neodímio, 1% em peso de Eu and 0.2% em peso Zr, uma liga contendo 86.8% em peso Mg, 12% em peso Disprósio 1%

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62/73 em peso Nd, and 0.2% em peso Zr, and uma liga contendo 87.8% em peso Mg, 10% em peso Disprósio 1% em peso Nd, 1% em peso európio e 0.2% em peso zircônio. Adicionalmente, ligas contendo 1.0% em peso de neodímio, 1.0% em peso de zinco, 0.2% em peso zircônio, entre 5 e 20% de disprósio e o magnésio de balanço (vide Figura 7) foram testados. Produtos de corrosão foram removidos ao se imergir as amostras em ácido crômico (180 g/L) por 20 minutos a temperatura ambiente. A taxa de corrosão média foi calculada em milímetro por ano por meio da seguinte equação:

8.76xΙΟ⁴ χΔ g

Λ-r -p

No.	Composição	Taxa de corrosão (mm/ano)
L11	Mg8Di1NdO.2ZnO.2Zr	9.25 ±0.38
L15	Mg10Di1 Nd1 Eu1ZnO.2Zr	0.81 ±0.06
L23	Mg12Di1 Nd1ZnO.2Zr	2.94±1.88
L16	Mg8Di1 Nd1 Eu1Zn0.1Zr	4.9±1.62
L14	Mg6Di1Nd1Eu1.5ZnO.4Zr	9.56±0.29
L16	Mg14DiO.5NdO.5Eu2ZnO.2Zr	1.25±0.12
L18	Mg10Di1.5Nd1Zn0.05Fe	12.41 ±2.16
L20	Mg4.5DiO.5Nd	25.56±2.34
L24	Mg15DiO.9Nd1Zr1Zn	2.98±1.78
L25	Mg20Y0.9Eu	44.71 ±3.22
L28	Mg20Gd5Nd1Zn2Zr	38.96±1.34
L30	Mg8Di1Eu1ZnO.2Zr	3.88±1.87
L22	Mg1 ODi 1.5Nd1Zn0.2Zr0.05Fe	4.47±2.11
L34	Mg12Di1EuO.8ZnO.2Zr	5.46±1.22
L29	Mg6Di4Eu1ZnO.2Zr	12.20±1.36
L33	Mg10Di0.3Eu1,5Nd1 ZnO.2Zr	1,25±0.67
L26	Mg5Di2.5Eu	23.56±1.56
L31	Mg25DiO.4Nd1.4Eu	48.71 ±1.87

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63/73 [00140] Tabela 1: Taxa de corrosão das ligas da invenção, medida ao longo de 3 dias a temperatura ambiente e em 0,9% de NaCl; a especificação dos componentes das ligas são dadas em percentual em peso e miligrama, visto que o componente principal sempre adiciona até 100% da liga. As ligas foram testadas após moldagem, sem tratamento a quente, os valores médios e os desvios padrão das várias ligas são listados.

Exemplo 6: Características mecânicas das ligas [00141] As ligas e as partes de molde foram produzidas de acordo com o Exemplo 1 e extrudidas. O tratamento a quente T4 foi realizado a 510°C ao longo de 8 horas e eventualmente após o tratamento a quente T6 a 200°C ao longo de um período de tempo de 72 horas. Após o tratamento a quente T4 as amostras foram imediatamente resfriadas em água. Todas as amostras foram tiradas da mesma posição dos blocos.

[00142] Os testes de tração foram realizados a temperatura ambiente de acordo com DIN EM 10002-1 (correspondente ao ISO 6892 e ASTM E8), e testes de pressão foram realizados a temperatura ambiente de acordo com DIN 50106 (correspondente ao ISO 604 e ASTM D695). Pelo menos 3 amostras foram testadas para cada valor. A força de tração foi calculada em termos da força de tensão máxima alcançada no teste de tração com relação à seção transversa original da amostra.

[00143] Tabela 2: características mecânicas das ligas da invenção. Ligas foram testadas como uma amostra após a extrusão (ST, sem tratamento a quente), e após diferentes tratamentos a quente, T4 (solução temperada), e T6 (um tratamento a quente adicional após T4, também conhecido como “envelhecimento”). A informação sobre os componentes das ligas são dados em percentual em peso e em miligramas, visto que o componente principal complementa os dados quantitativos sempre até 100% da liga. SD significa desvio padrão dos valores médios, os quais são indicados na coluna à esquerda (n = 3).

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	Composição	Força de rendimento (MPa)	SD	Força de tensão (MPa)	SD	Alongamento em ruptura (%)	SD
ST	Mg8Di1Nd0.2Zn0.2Zr	107.33	1.8	208.5	0.85	28.12	3.41
T4		87.54	0.46	176.84	2.03	18.83	1.79
T6		97.95	1.67	194.11	1.1	19.33	0.68
ST	Mg10Di1Nd1Eu1Zn0.2Zr	169.30	0.74	283.89	0.68	16.96	1
T4		151.97	1.77	259.50	2.57	18.02	0.29
T6		159.23	2.23	275.55	1.78	18.15	2.77
ST	Mg12Di1Nd1Zn0.2Zr	126.07	1.8	226.04	0.35	28.55	0.08
T4		98.38	0.43	188.45	0.5	20.47	0.91
T6		114.6	1.69	205.2	1.25	17.99	0.79
ST	Mg8Di1Nd1Eu1Zn0.1Zr	132.24	1.1	227.21	0.59	19.75	1.11
T4		114.93	1.25	210.73	1.51	20.89	1.01
T6		136.77	1.77	223.28	0.67	23.64	2.01
ST	Mg6Di1Nd1Eu1.5Zn0.4Z r	128.14	8.02	202.74	2.91	24.62	2.09
T4		80.97	2.27	173.47	2.02	23.78	3.52
T6		84.26	2.57	178.26	1.35	26.32	2.5
ST	Mg14Di0.5Nd0.5Eu2Zn0. 2Zr	165.64	4.95	218.17	3.07	18.9	1.14
T4		110.78	1.87	201.28	1.19	21.62	1.07
T6		153.15	3.55	264.09	0.71	17.66	1.33
ST	Mg10Di1.5Nd1Zn0.05Fe	145.46	3.55	237.21	0.75	28.9	1.73
T4		102.78	4.38	193.36	5.84	27.57	0.88
T6		108.84	1.68	200.16	2.97	25.56	1.66
ST	Mg4.5Di0.5Nd	68.39	7.9	208.48	2.03	28.4	0.72
T4		60.31	1.71	179.04	0.83	23.17	0.38
T6		75.13	1.32	250.34	1.42	13.34	0.74
ST	Mg15Di0.9Nd1Zr1Zn	136.93	1.6	227.07	0.42	22.9	3.03
T4		95.79	1.94	200.59	2.59	21.57	0.34
T6		112.09	0.41	206.11	0.19	19.56	0.66
ST	Mg20Y0.9Eu	159.75	1.99	238.55	0.76	11.57	0.58
T4		123.19	4.83	214	1.42	19.62	2.74

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T6		144.08	4.37	220.2	2.58	15.58	0.94
ST	Mg20Gd5Nd1Zn2Zr	297.75	8.12	338.53	5.67	1.53	0.27
T4		195.82	15.6	276.89	0.91	6.58	0.95
T6		327.07	17.5	378.45	14.9 4	0.76	0.32
ST	Mg8Di1Eu1Zn0.2Zr	112.85	1.15	198.9	0.43	24.07	1.05
T4		93.5	1.01	182.38	0.91	24.02	0.81
T6		99	0.99	185.7	0.4	25.9	1.16
ST	Mg10Di1.5Nd1Zn0.2Zr0. 05Fe	127.8	4.62	215.84	1	19.39	1.4
T4		96.72	4.02	192.99	2.87	25.92	0.98
T6		112.34	3.1	201.35	2.18	24.44	1.91
ST	Mg12Di1Eu0.8Zn0.2Zr	182.30	1.52	293.62	1.37	22.39	2.06
T4		164.48	1.44	268.66	0.45	23.70	1.63
T6		172.34	2.12	271.35	1.82	23.34	1.79
ST	Mg6Di4Eu1Zn0.2Zr	115.09	1.39	208.3	1.68	2.30	0.51
T4		97.55	0.74	189.39	0.84	4.78	1.71
T6		112.58	1.59	196.71	2.31	3.41	0.69
ST	Mg10Di0.3Eu1.5Nd1Zn0. 2Zr	168.54	6.15	277.11	2.09	16.46	2.33
T4		136.36	5.11	244.89	2.37	20.67	3.15
T6		152.22	2.42	253.91	2.33	18.56	1.87
ST	Mg5Di2.5Eu	74.25	1.63	283.50	1.44	21.60	1.27
T4		60.19	1.69	264.46	0.91	23.16	1.43
T6		65.38	1.83	266.64	1.36	22.85	1.64
ST	Mg25Di0.4Nd1.4Eu	106.34	2.98	211.15	1.65	18.90	1.55
T4		88.74	1.69	178.56	2.03	20.03	2.31
T6		94.21	1.34	191.25	1.67	19.54	1.99

Exemplo 7: Revestimento de stents de acordo com a invenção [00144] Stents de uma liga de magnésio consistindo de 87,8% em peso de magnésio, 10,0% em peso de disprósio, 1,0% em peso de neodímio, 1,0% em peso de zinco e 0,2% em peso de zircônio, os quais foram cortados a laser, tratados a quente e polidos, foram revestidos. O revestimento por

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66/73 aspersão foi realizado ao se usar uma das duas soluções de aspersão a seguir:

Composição da solução de aspersão 1:

4,25 mg de rapamicina

5,65 mg de resômero RG 858S (poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo), 85:15) ml de acetato de etila

0,05 mg de alfa tocoferol

0,05 mg de palmitato ascórbico

Composição da solução de aspersão 2:

0,97688 mg de paclitaxel

8,79113 mg de resômero RG 858S, poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo), 85:15 ml de clorofórmio [00145] Os stents expandidos não limpos foram pendurados horizontalmente numa haste fina de metal (d = 0,2 mm), a qual é montada sobre o eixo rotacional do dispositivo de rotação e avanço e que roda a 28 rpm. Os stents foram colocados de tal forma que o lado interno dos stents não possua contato com a haste e sejam aspergidos com uma das soluções de aspersão de rapamicina mencionadas acima. Após isso, os stents foram secos ao longo da noite sob exaustor. Se necessário, o procedimento de revestimento pode ser repetido até que a carga de agente ativo desejada esteja no stent. O agente ativo de revestimento aplicado no presente caso continha cerca de 1,4 pg de rapamicina / mm² e 0,25 pg de paclitaxel / mm²sobre a superfície do stent.

Exemplo 8: Estudo animal [00146] 16 stents produzidos de acordo com os Exemplos 2, 3 e 7 foram implantados nas artérias coronárias de 8 porcos domésticos. Os stents tinham um diâmetro de 3,0 mm e um comprimento de 14°mm (comprimento do balão de cateter a 15 mm) e foram feitos de uma liga da composição a seguir:

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87,8% em peso de magnésio

10,0% em peso de disprósio

1,0% em peso de neodímio

1,0% em peso de zinco

0,2% em peso de zircônio [00147] O período para “dar continuidade” foi escolhido para todos os 8 animais em 4 semanas após implantação. Dois grupos foram testados no total. O primeiro grupo compreende stents não revestidos (BMS), o segundo grupo compreende stents revestidos com o polímero poli(lactídeoco-glicolídeo) (PLGA) e o agente ativo Paclitaxel.

[00148] Um dia antes da implantação do stent uma dose única de clopidrogel (300 mg) e aspirina (250 mg) foi administrada oralmente aos porcos. Sob anestesia geral, um acesso à artéria femoral foi obtido por meio de exposição cirúrgica e uma pílula grande de heparina de sódio (10.000 IU) foi administrada. Um cateter guia coronário 6F foi inserido através da artéria femoral para dentro dos descendentes da aorta. Angiografia coronariana foi realizada ao se usar injeção manual de um agente de contraste noniônico para obter as condições anatômicas para a realização do procedimento.

[00149] Os stents foram implantados no ramo interventricular anterior (RIVA ou LAD) e ramo circunflexo (RCX ou LCx). Pressão de dilatação do balão para implantação do stent foi escolhida para se atingir um balão de stent na taxa arterial de 1,2 a 1. Permitiu-se então que os porcos se recuperassem. Durante todas as 4 semanas para “dar continuidade” os animais receberam oralmente uma dose diária de 100 mg de aspirina e 75 mg de clopidogrel por 30 g de peso corporal.

[00150] Após 4 semanas para “dar continuidade”, angiografia de controle e tomografia de coerência óptica (OCT) foram realizadas. No procedimento de OCT um fio guia de 0,014 polegadas foi inserido no LAD e no LCx e puxado através dos stents implantados dentro da parte distal do vaso. Um cateter intravascular de OCT foi subsequentemente avançado

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68/73 distalmente em relação ao stent ao longo do fio guia. A bomba de injeção foi virada para injetar agentes de contraste a uma velocidade de 3,0 ml/s a fim de deslocar o sangue de forma transiente. Todo o comprimento da lesão foi fotografado com um dispositivo automático pullback a 100 mm/s. Após fotografar, o cateter de OCT foi retirado e as imagens foram salvas. Os animais foram então sacrificados e as artérias coronárias foram explantadas.

[00151] As artérias explantadas foram fixadas por perfusão com uma pressão de 100 mmHg por 1 hora usado 7% de formalina. Os stents foram processados para microscopia de luz. Para microscopia de luz, as artérias foram cortadas em 3 seções: segmentos proximais, mediais e distais de stent. Esses segmentos foram embebidos em metil metacrilato (Technovit 9100).

[00152] Os segmentos das artérias com stents foram cortados em fatias de 4-6 pm usando um micrótomo rotativo e foram corados com hematoxilina e eosina.

[00153] Como parte dos detalhes de análise do estudo foram listadas tanta a posição do stent, a pressão de dilatação e o tempo de dilatação, assim como quaisquer complicações durante a implantação.

Angioplastia Coronariana Quantitativa (QCA) [00154] Uma QCA foi realizada para se analisar as restenoses no stent. Com isso, os parâmetros a seguir foram determinados: diâmetro do vaso antes de depois da implantação do stent, diâmetro de lúmen mínimo (MLD) após implantação do stent e na continuidade e o diâmetro é o menor diâmetro de vaso interno absoluto na região do segmento dilatado, estimado a partir de dois planos de projeção ortogonal LLL (perda de lúmen tardia) é uma medição do estreitamento do lúmen em função de hiperplasia neointimal. O diâmetro de lúmen é medido diretamente após a intervenção e 4 semanas após intervenção, a diferença entre os dois é dada como LLL. O comprimento do segmento dilatado ou como estenose foi checado e a estenose foi calculada em percentual.

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Tomografia de Coerência Óptica (OCT) [00155] As imagens da tomografia de coerência óptica foram analisadas de acordo com a linha guia relevante (JACC, 2012). Os parâmetros a seguir foram obtidos: aposição do stent, cobertura do braço do stent, protrusão de tecido, dissecação arterial, trombose. A análise quantitativa das imagens de OCT inclui o diâmetro mínimo e máximo do stent e a área de lúmen. Os parâmetros a seguir foram calculados: estenose de área máxima e simetria de stent. Para a análise quantitativa foi determinada a “pior” seção transversal por grupo teste.

[00156] Cálculo de estenose de área (%AS):

%AS = área íntima / área de stent = (área de stent a área de lúmen) / área de stent.

[00157] Cálculo de simetria de stent:

simetria de stent = (diâmetro máximo de stent a diâmetro mínimo de stent)/diâmetro máximo de stent.

[00158] Deposição de fibrina, grau de inflamação (íntima e adventícia), hemorragia e necrose foram analisadas de acordo com as linhas guia publicadas.

Histomorfometria [00159] Histomorfometria foi realizada usando planimetria assistida por computador. O lúmen, a área da lâmina elástica interna e da lâmina elástica externa e a espessura neointimal máxima foram medidas. A extensão da neointima e da média, assim como a da estenose foi calcula em percentual.

Resultados [00160] A pressão de dilatação usada ficou entre 12 e 18 atm. O inflamento do balão levou 30 segundos. De modo geral, a manipulação do stent e do balão foi excelente; muito boa capacidade de empurrar e tempo muito rápido para desinflar foram gravados.

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Grupo	Pré-MLD (mm)	Pós-MLD (mm)	FUP-MLD (mm)	FUP-RD (mm)	FUP- %DS (%)	LLL (mm)
Stents não revestidos (BMS)	2.68	2.93	2.08	2.92	28.75	0.85
SD	0.11	0.07	0.53	0.20	16.79	0.47
PLGA-Paclitaxel	2.65	2.97	2.43	3.01	19.50	0.53
SD	0.11	0.10	0.27	0.16	6.26	0.27

[00161] Tabela 3: resultados da angioplastia coronariana quantitativa (QCA), os valores médios e desvios padrão (SD) de ambos os grupos teste são listados; MLD = diâmetro de lúmen mínimo, RD = diâmetro de um segmento de referência,%DS = estenose de diâmetro percentual, FUP = follow up, LLL = perda de lúmen tardia.

animal No.	Artéria	Grupo	Aposição de stent	Protru são de tecido	Trombo se no stent	Dissec ção no stent	Dissecç ão de borda	endoteliza ção
MEKO-1	LAD	BMS	0	0	0	0	0	completa
MEKO-1	LCx	BMS	0	0	0	0	0	incompleta
MEKO-2	LAD	BMS	0	0	0	0	0	completa
MEKO-2	LCx	BMS	0	0	0	0	0	completa
MEKO-3	LAD	BMS	0	0	0	0	0	completa
MEKO-3	LCx	BMS	0	0	0	0	0	completa
MEKO-4	LAD	BMS	0	0	0	0	0	completa
MEKO-4	LCx	BMS	0	0	0	0	0	completa
MEKO-5	LAD	PLGA- Paclitaxel	0	0	0	0	0	incompleta
MEKO-5	LCx	PLGA- Paclitaxel	0	0	0	0	0	incompleta
MEKO-6	LAD	PLGA- Paclitaxel	1	0	0	0	0	incompleta
MEKO-6	LCx	PLGA- Paclitaxel	1	0	0	0	0	incompleta
MEKO-7	LAD	PLGA- Paclitaxel	1	0	0	0	0	completa
MEKO-7	LCx	PLGA- Paclitaxel	0	0	0	0	0	incompleta

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MEKO-8	LAD	PLGA- Paclitaxel	1	0	0	0	0	incompleta
MEKO-8	LCx	PLGA- Paclitaxel	1	0	0	0	0	incompleta

[00162] Tabela 4: análise qualitativa da tomografia de coerência óptica (OCT) por stent implantado.

[00163] A partir das tabelas 3 e 4 pode ser concluído que primeiramente nenhuma das complicações testadas ocorreram quando se usou um stent de acordo com a invenção e, em segundo lugar, que uma endotelização quase sempre estava completa após 4 semanas, o que significou que o risco aumentado de trombose no stent devido à endotelização completa ou a reações de inflamação não estava mais presente. Resultados comparáveis também foram obtidos com stents a partir de uma liga de magnésio contendo európio em vez de neodímio.

Tipo	Diâmetro de stent mínimo (mm)	Diâmetro de stent máximo (mm)	Área do stent (mm²)	Área de lúmen (mm²)	%AS (%)	Simetria de stent
Stents não revestidos(BMS)	2.54	2.72	7.58	5.08	34.0	0.07
SD	0.34	0.35	1.80	1.69	13.2	0.02
PLGA-Paclitaxel	2.46	2.97	9.16	7.10	22.4	0.17
SD	0.59	0.29	1.39	1.77	13.8	0.18

[00164] Tabela 5: resultados adicionais da análise qualitativa da tomografia de coerência óptica (OCT); valores médios e desvios padrões (SD) e valores médios de ambos os grupos teste são listados.

Exemplo 9: revestimento de stents de acordo com a invenção [00165] Stents de uma liga de magnésio consistindo de 87,8% em peso de magnésio, 10,0% em peso de disprósio, 1,0% em peso de európio, 1,0% em peso de zinco e 0,2% em peso de zircônio, os quais foram cortados a laser, tratados a quente e polidos, foram revestidos. O revestimento de aspersão foi realizado por meio do uso da seguinte solução de aspersão:

[00166] Composição da solução de aspersão:

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72Γ73

0,97688 mg de paclitaxel

8,79113 mg de Resômero RG 858S, poli(DL-lactídeo-co-glicolídeo), 85:15 1 ml clorofórmio [00167] Os stents não expandidos limpos foram pendurados horizontalmente numa haste fina de metal (d = 0,2 mm), a qual é montada sobre o eixo rotacional do dispositivo de rotação e avanço e rodada a 28 rpm. Os stents foram colocados de tal maneira que o lado interno do stent não entra em contato com a haste e aspergidos com a solução de aspersão mencionada acima. Subsequentemente os stents forma secos ao longo da noite sob exaustor. O revestimento de agente ativo aplicado tinha cerca de 0,3 pg paclitaxel Γ mm² da superfície do stent.

Exemplo 10: revestimento de um stent de acordo com a invenção com um sistema de camada dupla [00168] Solução de revestimento 1:176 mg de polietersulfona foram pesados e cheios até 20 g com clorofórmio (0,88% de solução).

[00169] Solução de revestimento 2: uma solução de 35% de rapamicina e PLGA (0,8%) em clorofórmio.

[00170] Aqui, o stent consistindo da liga de magnésio L22 (Exemplo 1) é revestido. Os stents não expandidos limpos foram pendurados horizontalmente numa haste fina de metal, a qual é montada sobre o eixo rotativo do dispositivo de rotação e avanço e rodada a 28 rpm. Os stents foram colocados de tal maneira que o lado interno do stent não entra em contato com a haste e aspergida com a solução de revestimento 1. Subsequentemente, secagem ocorre ao longo da noite a temperatura ambiente.

[00171] Após secagem da primeira camada, uma segunda camada é aplicada por gotejamento em solução de revestimento 2. O stent é, depois disso, seco no secador de compartimento por 4 horas a 30°C.

Exemplo 11:

[00172] Um stent de acordo com a invenção, consistindo de:

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88,9% em peso de magnésio

8,0% em peso de disprósio

1,4% em peso de neodímio

1,2% em peso de zinco

0,2% em peso de zircônio foi limpa e montada num dispositivo de aspersão conforme já explicado. O stent é então revestido com uma solução de poli-D-caprolactona em cloreto de metileno por meio de método de aspersão em intervalos.

Exemplo 12: revestimento de um stent da invenção sobre o lado luminal e abluminal com dois poliactídeos (PLGA 75/25 e PLGA 50/50) o qual se degrada a uma velocidade diferente [00173] Um stent de acordo com o exemplo 11 é pendurado horizontalmente numa haste fina de metal (d = 0,2 mm), a qual é montada sobre o eixo rotativo do aparelho de rotação e avanço, de maneira que a parede interna do stent não possua contato com a haste. Sobre a superfície abluminal do stent o menor polilactídeos degradável (PLGA 75/25) dissolvido em clorofórmio é aplicado nas escoras de stent usando o método de pipetagem contínua enquanto o stent roda vagarosamente em torno do seu eixo longitudinal. A secagem ocorre sob um fluxo de ar suave a temperatura ambiente.

[00174] O stent revestido de forma abluminal é agora revestido a partir do lado luminal com o polímero de degradação mais rápida (PLGA 50/50 / solução é a partir de 145,2 mg de polilactídeo em 20 g de clorofórmio). A fim de fazer isso, os stents são escovados ao longo das escoras com a solução polimérica por meio de uma escova. Após isso, a secagem ocorre novamente sob fluxo de ar suave a temperatura ambiente.

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Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Stent feito a partir de liga de magnésio biologicamente degradável, caracterizado pelo fato de que a liga contém, com relação ao peso total de liga, os seguintes componentes:

5,0% em peso a 25,5% em peso de disprósio

0,01% em peso a 5,0% em peso de neodímio e/ou európio

0,1% em peso a 3,0% em peso de zinco

0,1% em peso a 2,0% em peso de zircônio e impurezas inevitáveis, resto a 100% em peso de magnésio em que o stent possui um revestimento polimérico.
2. Stent, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a liga contém 0,1% em peso a 2,0% em peso de zinco.
3. Stent, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a liga contém 0,1% em peso a 0,3% em peso de zircônio.
4. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a liga contém impurezas.
5. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a liga compreende, adicionalmente:

1ppm a 0,3% em peso de impurezas, tais como, por exemplo, outros metais, sais de metais e não metais.
6. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a liga não contém ítrio e não contém gadolínio.
7. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que a liga não contém, ao todo, mais do que 0,1% em peso dos elementos térbio, hólmio, érbio, túlio, itérbio e lutécio.
8. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou

7, caracterizado pelo fato de que a liga consiste de:

80,7% em peso a 94,7% em peso de magnésio

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2/5

5,0% em peso a 15,0% em peso de disprósio

0,1% em peso a 2,0% em peso de neodímio

0,1% em peso a 2,0% em peso de zinco

0,1% em peso a 0,3% em peso de impurezas, tais como, por exemplo, outros metais, sais de metais e não metais e em que a liga não contém ítrio e não contém gadolínio.
9. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 ou 7, caracterizado pelo fato de que a liga consiste de:

82,4% em peso a 94,7% em peso de magnésio

5,0% em peso a 15,0% em peso de disprósio

0,1% em peso a 2,0% em peso de neodímio

0,1% em peso a 0,3% em peso de zircônio

0,1% em peso a 0,3% em peso de outros metais, sais de metais e não metais e em que a liga não contém ítrio e não contém gadolínio.
10. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que a liga consiste de:

80,4% em peso a 94,6% em peso de magnésio

5,0% em peso a 15,0% em peso de disprósio

0,1% em peso a 2,0% em peso de neodímio e/ou európio

0,1% em peso a 2,0% em peso de zinco

0,1% em peso a 0,3% em peso de zircônio

0,1% em peso a 0,3% em peso de impurezas, tais como, por exemplo, outros metais, sais de metais e não metais e em que a liga não contém ítrio e não contém gadolínio.
11. Stent, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a liga consiste de:

79,7% em peso a 94,6% em peso de magnésio

5,0% em peso a 15,0% em peso de disprósio

0,1% em peso a 2,0% em peso de neodímio

0,1% em peso a 2,0% em peso de zinco

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3/5

0,1% em peso a 0,3% em peso de zircônio

0,1% em peso a 1,0% em peso de impurezas, tais como, por exemplo, outros metais, sais de metais e não metais e em que a liga não contém ítrio e não contém gadolínio.
12. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o revestimento polimérico compreende uma ou mais substâncias do grupo a seguir: polivinilpirrolidona, glicerina, polihidroxietil metacrilatos, polietilenoglicol, polipropilenoglicol, álcool polivinílico, polidioxanona, policaprolactona, poligluconato, copolímero de óxido de polietileno (ácido lático), celulose modificada, polihidroxibutirato, poliaminoácidos, ésteres de polifosfato, polivalerolactonas, poli-edecalactonas, ácido polilactônico, polilactídeos de ácido poliglicólico, poliglicolídeos, copolímeros de polilactídeos e poliglicólidos, polie-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxano-2,3diona), poli(1,3-dioxano-2-ona), poli-para-dioxanonas, polianidridos, anidridos de ácido polimaléico, polihidroxi metacrilatos, fibrina, policianoacrilatos, dimetilacrilatos de policaprolactona, acrilatos de butil policaprolactona de ácido poli-b-maléico, polímeros multibloco a partir de oligocaprolactonediois e oligodioxanonediois, polímeros multibloco de éster de poliéter a partir de PEG e tereftalato de polibutileno, polipivotolactonas, carbonatos trimetil de ácido poliglicólico, glicolídeos de policaprolactona, poli(g-glutamato de etil), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DTcarbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato), poliortoésteres, carbonatos trimetil de ácido poliglicólico, carbonatos politrimetil poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona, alcoóis polivinílicos, amidas de poliéster, poliésteres glicolizados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], ácido poli-hidroxi-pentanóico, polianidridos, óxido de propileno de óxido de polietileno, poliuretanos macios, poliuretanos com os resíduos de aminoácidos na coluna, polieteresteres, tais como óxido de polietileno,

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4/5 oxalatos polialceno, poliortoésteres, bem como os seus copolímeros, lípidos, ceras, óleos, ácidos graxos poliinsaturados, ácido eicosapentaenóico, ácido timnodônico, ácido docosahexaenóico, ácido araquidônico, ácido linoléico, ácido α-linolênico, ácido γ-linolênico, carragenanos, fibrinogênio, ágar-ágar, amido, colágeno, polímeros à base de proteínas, ácidos poliamino, poliaminoácidos sintéticos, zeína, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, sulfato de carboximetilcelulose, albumina, ácido hialurônico, quitosano e seus derivados, sulfato de heparano e seus derivados, heparina, sulfato de condroitina, dextrano, betaciclodextrinas, copolímeros com PEG e polipropilenoglicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno, Nhidroxisuccinimida de colágeno, lipídios, fosfolipídios, ácido poliacrílico, poliacrilatos, metacrilato polimetil, metacrilato de polibutil, poliacrilamida, poliacrilonitrilos, poliamidas, polieteramidas, amina de polietileno, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, cetonas de polivinil, halogenetos de polivinil, halogenetos de polivinilideno, éteres de polivinil, poli-isobutilenos, compostos aromáticos de polivinil, ésteres de polivinil, polivinilpirrolidonas, polioximetilenos, óxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoretileno, poliuretanos, uretanos de poliéter, uretanos de poliéter de silicone, poliuretanos de silicone, uretanos de policarbonato de silicone, elastómeros de poliolefinas, poli-isobutilenos, fluorossilicones, quitosanas de carboximetil, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, tereftalato de polietileno, polvaleratos, carboximetilcelulose, celulose, raiom, triacetatos de raiom, nitratos de celulose, acetatos de celulose, hidroxietil celulose, butirato de celulose, butirato de acetato de celulose, copolímeros de acetato de vinil etil, polissulfonas, resinas epóxi, resinas ABS, gomas de EPDM, silicones, tais como polisiloxanos, polidimetilsiloxanos, halogêneos de polivinil, éteres de celulose, triacetatos de celulose, goma-laca, poli-para- xililenos e copolímeros dos polímeros mencionados acima.

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13. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o revestimento polimérico não possui microporos, orifícios, aberturas ou canais.
14. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que no ou sobre o revestimento polimérico se encontram pelo menos uma substância ativa anti-inflamatória, antiproliferativa, antiangiogênica, antirestenótica (anti-Restenose), antineoplástica, antimigrativa e/ou antitrombogênica.
15. Stent, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que se trata, no caso do stent, de um stent para vasos sanguíneos, para o trato urinário, trato respiratório, trato biliar ou para o trato digestório.