DE202021100450U1 - Schnell resorbierbares intravaskuläres Implantat - Google Patents

Abstract

Implantat, insbesondere Gefäßstütze, insbesondere zur Implantation in eine vulnerable Plaque oder zur Unterbrechung einer Strömung in ein Aneurysma, wobei das Implantat innerhalb eines Zeitraumes von weniger als 360 Tagen, insbesondere von weniger als 180 Tagen, bevorzugt von weniger als 90 Tagen vollständig biologisch abbaubar ist, und wobei das Implantat insbesondere eine Magnesiumlegierung aufweist oder daraus gebildet ist, die Zn und/oder eines der folgenden Elemente aufweist: Ca, Sr.

Description

• Die Erfindung betrifft ein Implantat in Form einer Gefäßstütze. Eine solche Gefäßstütze wird auch als Scaffold bezeichnet und ist in der Regel als eine umlaufende Struktur aus miteinander verbundenen Streben ausgebildet, die Zellen des Scaffolds bilden.
• Biologisch schnell abbaubare Gefäßstützen zur Versiegelung von vulnerablen Plaques bzw. biologisch abbaubare Gefäßstützen als temporäre Flow-Diverter zur Therapie von Aneurysmen sind auf dem Markt nicht verfügbar.
• Werden hierfür permanente oder langsam degradierbare Gefäßstützen verwendet, obwohl ein Implantat nur für einen sehr kurzen Zeitraum benötigt wird, besteht im ungünstigsten Fall, z.B. bei intrakraniellen Aneurysmen im Falle von permanenten Implantaten, eine potentielle längerfristige oder dauerhafte Gefährdung durch das Implantat (z.B. durch mögliche Thrombosen) oder durch eine notwendige lang andauernde Medikation (z.B. weitere Blutungen durch die Einnahme von Thrombozytenaggregationshemmern).
• Die auf dem Markt verfügbaren biologisch abbaubaren Gefäßstützen/Scaffolds sind primär dazu entwickelt, möglichst lange eine möglichst große Radialkraft beizubehalten, was für die o.g. Applikationen gar nicht erforderlich ist.
• Nachteil dieser Implantate, welche vor allem aus Kunststoff (PLLA) gefertigt sind, sind prinzipiell hohe Wandstärken, häufig schlechte Anpassung an die Form des Gefäßes (Malapposition), sehr lange Abbauzeiten und aus all diesen Faktoren resultierend eine relativ hohe Thrombosegefahr.
• Im Falle von Mg-basierten Gefäßstützen zeigt sich außerdem ein permanentes Degradationsprodukt, jedoch scheint die Thromboseneigung im Vergleich zu permanenten Metallen und Kunststoffen unabhängig von der Wandstärke stark reduziert zu sein.
• Hiervon ausgehend besteht die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe darin, ein Implantat bzw. eine Gefäßstütze zur Verfügung zu stellen, die hinsichtlich der vorgenannten Nachteile zumindest teilweise verbessert ist und idealerweise zusätzlich eine möglichst rückstandsfreie Degradation zeigt. Insbesondere soll eine schnell biologisch abbaubare Gefäßstütze bereitgestellt werden, die eine zeitlich begrenzte mechanische Integrität besitzt und die nach dem Verlust der mechanischen Integrität abgebaut werden kann und vorzugsweise zur Versiegelung von vulnerablen Plaques oder als temporärer Flow-Diverter zur Therapie von Aneurysmen dient.
• Diese Aufgabe wird durch ein Implantat, insbesondere Gefäßstütze, mit den Merkmalen des Anspruchs 1 gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung werden nachfolgend beschrieben.
• Gemäß Anspruch 1 wird ein Implantat offenbart, insbesondere eine Gefäßstütze, insbesondere zur Implantation in eine vulnerable Plaque oder zur Unterbrechung einer Strömung in ein Aneurysma, wobei das Implantat innerhalb eines Zeitraumes von weniger als 360 Tagen, insbesondere von weniger als 180 Tagen, bevorzugt von weniger als 90 Tagen vollständig biologisch abbaubar ist, wobei das Implantat insbesondere eine Magnesiumlegierung aufweist oder daraus gebildet ist, die Zn (Zink) und/oder eines der folgenden Elemente aufweist: Ca (Calcium), Sr (Strontium).
• Die Erfindung stellt somit insbesondere ein Implantat bzw. Scaffold/Gefäßstütze bereit, das in eine bestehende vulnerable Plaque implantiert werden kann, so dass ein unkontrolliertes Platzen der Plaque und ein mögliches nachfolgendes thrombotisches Ereignis verhindert und das Implantat danach in einem Zeitraum von weniger als 360 Tagen, bevorzugt von weniger als 180 Tagen und im Idealfall in weniger als 90 Tagen komplett biologisch abgebaut werden kann.
• Weiterhin betrifft eine Ausführungsform der Erfindung ein Implantat bzw. eine Gefäßstütze/Scaffold, das bei einem bestehenden Aneurysma die Strömung in den entstandenen Hohlraum, durch die dieses Aneurysma strömungsmechanisch unterhalten wird, unterbricht, so dass in dem Raum des ehemaligen Aneurysmas eine strömungsfreie Zone entstehen kann und so durch Blutgerinnung und Zellbesiedlung der Hohlraum nach und nach geschlossen werden kann. Hierbei soll das Implantat, je nach Anforderung der Therapie nach einem Zeitraum von weniger als 360 Tagen, weniger als 180 Tagen oder auch weniger als 90 Tagen komplett aufgelöst sein, damit, speziell in intrakraniellen Gefäßen, das Thromboserisiko durch einen Fremdkörper oder ein Degradationsprodukt vermieden wird. Die Erfindung betrifft insbesondere ein Implantat zur Behandlung von nur kurzfristig mechanisch zu stabilisierenden, lokalen vaskulären Krankheiten (beispielsweise vulnerable Plaques oder Aneurysmen).
• Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass das Implantat aus einer biologisch abbaubaren Magnesiumlegierung besteht bzw. eine solche aufweist, bei der die Zeit bis zum vollständigen biologischen Abbau über den Gehalt der beteiligten Legierungselemente variiert werden kann. Das Implantat (z.B. Gefäßstütze) kann mit einem Polymer beschichtet sein; dieses Polymer kann ein Medikament enthalten.
• Durch eine schnelle Degradation eines Implantats in den beiden oben genannten Anwendungen verringert sich auch die Zeit, in der ein Patient mit Thrombozytenaggregationshemmer (dual anti platelet therapy, DAPT) behandelt werden muss. Eine kürzere Therapiedauer verringert das Risiko für unerwünschte Blutungen. Zusätzlich reduziert eine minimale und nur kurzzeitige mechanische Belastung des Gefäßes eine Provokation der übermäßigen Proliferation von Neointima und einer damit verbundenen möglichen Stenosierung des betroffenen Gefäßabschnittes.
• Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist eine biologisch abbaubare Gefäßstütze vorgesehen, die mithilfe eines Ballons an der entsprechenden Stelle in die Gefäßwand implantiert werden kann. Eine solche Gefäßstütze besteht bevorzugt aus einem biologisch abbaubaren Metall. Um eine vollständige Auflösung nach weniger als 360 Tagen zu erreichen, wird hierzu bevorzugt eine Magnesiumlegierung (kurz Mg-Legierung) verwendet. Geeignete Mg-Legierungen sind bevorzugt solche Legierungen, die Ca und / oder Zn enthalten.
• Überraschend hat sich darüber hinaus tierexperimentell gezeigt, dass diese Gruppe von Legierungen nach einer vergleichsweise kürzeren Implantationsdauer sehr weitgehend und im Falle der schneller degradierenden Legierungen mit höheren Zn-Gehalten, vollständig abgebaut werden können, ohne ein Degradationsprodukt oder eine relevante Menge an Rückständen zu hinterlassen.
• Dieser Befund war insofern nicht zu erwarten, da andere bisher untersuchten Legierungen, speziell Magnesiumlegierungen, die Seltene Erden oder Aluminium als Legierungselemente enthalten, eine längere Abbauzeit besitzen und ein Degradationsprodukt hinterlassen.
• Die Degradationskinetik kann dabei über den Gehalt an Zn bzw. über das Verhältnis Zn / Ca eingestellt werden; generell gilt:
• - je höher der Zn-Anteil desto schneller verläuft die Degradation,
• - je niedriger der Zn-Anteil desto langsamer verläuft die Degradation,
• - je höher das Verhältnis Zn / Ca desto schneller verläuft die Degradation,
• - je niedriger das Verhältnis Zn / Ca desto langsamer verläuft die Degradation.
• Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass es sich bei der Mg-Legierung um eine Mg-Legierung mit einem Zn-Gehalt zwischen 1,5 Gew.-% und 20,0 Gew.-% Zn und mit 0 Gew.-% bis 1 Gew.-% Ca handelt.
• Gemäß einer weiteren Ausführungsform sind insbesondere für eine vollständige thermomechanische Prozessierbarkeit bevorzugt Mg-Legierungen zwischen 1,5 Gew.-% und 6,0 Gew.-% Zn zu wählen, da bei bis zu 6.0 Gew.-% Zn das gesamte Zn in Lösung gebracht werden kann.
• Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden insbesondere für eine schnelle und eine möglichst sichere vollständige Auflösung Mg-Legierungen mit einem Zn-Gehalt ≥ 1,5 Gew.-% und einem Ca-Gehalt < 0,5 Gew.-% bevorzugt.
• Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist vorgesehen, dass insbesondere für eine möglichst hohe Festigkeit Mn-Legierungen mit mehr als 6,0 Gew.-% Zn zu wählen sind, da hier eine permanent ausgeschiedene intermetallische Phase von Mg und Zn vorliegt und auch durch den großen Volumenanteil bei Raumtemperatur eine sehr starke Partikelhärtung erreicht wird.
• Die oben beschriebenen Mg-Legierungen werden im Folgenden auch als Hoch-Zn-Legierungen bezeichnet. Diese Legierungen sind insbesondere dazu geeignet, eine möglichst komplette Degradation in weniger als 360 Tagen, ggf. auch deutlich kürzer, zu erzielen, wie in Tierversuchen gezeigt werden konnte.
• Gemäß weiteren Ausführungsformen der Erfindung ist vorgesehen, dass die Mg-Legierung eine der folgenden Mg-Legierungen ist:
• - Eine Mg-Legierung mit einem Zn-Gehalt von ≤ 1,5 Gew.-% und einem Ca-Gehalt von bevorzugt ≥ 0,25 Gew.-%,
• - Eine Mg-Legierung mit einem Zn-Gehalt von 0 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% und einem Ca-Gehalt von bevorzugt 0.1 Gew.-% bis 1.0 Gew.-%,
• - Eine Mg-Legierung mit einem Zn-Gehalt von 0.1 Gew.-% bis 0,75 Gew.-% und einem Ca-Gehalt von bevorzugt 0,1 Gew.-% bis 0,75 Gew-%.
• Diese Mg-Legierungen werden im Gegensatz zu den Hoch-Zn-Legierungen im Folgenden auch als Niedrig-Zn-Legierungen bezeichnet. Diesbezüglich wurde anhand von Tierversuchen gezeigt, dass mittels derartiger Niedrig-Zn-Legierungen ein weitgehender Abbau des Implantats zwischen 90d und einem Zeitraum von ca. 1 Jahr sowie eine möglichst lange strukturelle Stabilität, also eine möglichst langsame Degradation, erzielbar ist. Weiterhin ist gemäß einer Ausführungsform der Erfindung vorgesehen, dass bei der jeweiligen Hoch-Zn-Legierung oder der jeweiligen Niedrig-Zn-Legierung der Legierungstyp Calcium durch Strontium ersetzt ist.
• Wird angestrebt, dass ein erfindungsgemäßes Implantat zunächst für einen bestimmten Zeitraum stabil sein soll und sich danach aber möglichst schnell abbauen soll, ist gemäß einer weiteren Ausführungsform vorgesehen, die jeweilige Hoch-Zn-Legierung bzw. das daraus gebildete Implantat zusätzlich mit einem biologisch abbaubaren Polymer zu beschichten. In diesem Fall wird z.B. ein Implantat in Form einer Gefäßstütze zunächst durch das Polymer vor einem korrosiven Angriff geschützt. Nach einer Degradation des Polymers, die so weit fortgeschritten ist, dass das physiologische Medium durch die Schicht dringen kann, baut sich die Gefäßstütze bzw. das Implantat ab, was im Falle der Hoch-Zn-Legierungen dann besonders schnell erfolgt. Geeignete biologisch abbaubare Polymere sind unten aufgeführt.
• Wird angestrebt, dass die mechanischen Eigenschaften einer der o.g. metallischen Legierungen optimiert werden soll (z.B. durch Kornfeinung) oder ihre Degradationskinetik - z.B. aus Gründen der mechanischen Eigenschaften - bei fest definierter Zusammensetzung weiter beschleunigt werden soll, so kann das gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung durch Zugabe eines oder mehrerer Mikrolegierungselemente erfolgen.
• Solche Mikrolegierungselemente kommen gemäß einer Ausführungsform typischerweise mit Gehalten von unter 1 Gew.-%, bevorzugt mit Gehalten von 0,01 Gew.-% bis 0,1 Gew.-% zur Anwendung.
• Bevorzugt kann hierbei z.B. die Zugabe eines oder mehrerer der Elemente Ag, Fe, Mn, Si sein, wobei insbesondere Mn und Si bevorzugt in Kombination zur Erzeugung spezieller, festigkeitssteigernder und korrosionsbeschleunigender, intermetallischer Phasen verwendet werden können.
• Diese Festlegung von Grenzen für die Gehalte möglicher Mikrolegierungselemente gilt für beide Legierungstypen.
• Um besonders vorteilhafte mechanische Eigenschaften zu erhalten, ist eine Ausführungsform eines erfindungsgemäßen Implantats vorgesehen, das eine feinkörnige Mikrostruktur aufweist, mit einer Korngröße von nicht mehr als 7.5 µm, bevorzugt < 5 µm und insbesondere bevorzugt < 2.5 µm.
• Bei der Dilatation von Plaques können Partikel (z.B. Bestandteile der weichen, fettartigen Plaques oder auch kleine, ganz oder teilweise kalzifizierte Partikel) freigesetzt werden. Um zusätzlich eine besonders hohe Sicherheit gegen eine solche mögliche Freisetzung von Partikeln zu bieten, kann das Implantat bzw. die Gefäßstütze zusätzlich mit einem Netz versehen sein. Dieses Netz oder Covering kann an der Innen- oder Außenseite befestigt sein.
• Gemäß einer Ausführungsform besteht das Netz aus einer der o.g. biologisch abbaubaren Metalllegierungen, wobei ein bevorzugter Durchmesser der verwendeten Drähte zwischen 10 µm und 100 µm liegt, und/oder wobei die bevorzugte Größe der Maschen (Abstand zwischen den Drähten) zwischen 10 µm und 1 mm liegt.
• Gemäß einer Ausführungsform besteht das Netz aus einer der o.g. biologisch abbaubaren Metalllegierungen, wobei ein bevorzugter Durchmesser der verwendeten Drähte zwischen 10 µm und 100 µm liegt, und/oder wobei die bevorzugte Größe der Maschen (Abstand zwischen den Drähten) zwischen 10 µm und 1 mm liegt, und wobei das Netz zusätzlich mit einem biologisch abbaubaren Polymer beschichtet ist.
• Als biologisch abbaubares Polymer, das als Coating auf dem resorbierbaren Grundkörper des Implantats, insbesondere der Gefäßstütze, im oben beschriebenen Sinne verwendet werden kann, kann zumindest eines der folgenden Polymere verwendet werden: Polylactid, Polyglycolid, Polyanhydrid, Polyhydroxybutyrat, Polycaprolacton, Polydioxanon, ein Polytrimethylencarbonat-basiertes Polymer, Polyphosphazen, Polyhydroxyalkonate, Polyanhydrid, Polyacetal, Polycarbonat, Poly(ether)ester; ein Copolymer der o.g. Polymere, eine Mischung der o.g. Polymere, ein Blend der o.g. Polymere.
• Als besonders geeignet werden angesehen: Poly-L-lactid, Poly-D,L-lactid, Poly-D,L-lactid-co-glycolid, Polyhydroxybutyrat, Polycaprolacton, Copolymere der vorgenannten Polymere.
• Die Schichtdicke der Polymerschichten kann dabei gemäß einer Ausführungsform der Erfindung 50 nm bis 25 µm betragen; bevorzugt sind Schichtdicken von 200 nm bis 10 µm und besonders bevorzugt 1 µm bis 5 µm.
• Um bereits durch den Grundkörper der Gefäßstütze eine möglichst effektive Abdeckung einer vulnerablen Plaque oder eines Aneurismas zu erreichen, können optional zusätzlich Designs für die Gefäßstützen bevorzugt werden, welche ein, gegenüber herkömmlichen Gefäßstützen, erhöhtes sog. „metal to artery ratio“ besitzen. Das „metal to artery ratio“ beschreibt den prozentualen Anteil der Gefäßwand, der auf der Länge, über die sich das Implantat im Gefäß erstreckt, bedeckt wird. Geeignete „metal to artery ratios“ für erfindungsgemäße Implantate bzw. Gefäßstützen liegen in einem Bereich oberhalb von 15%; bevorzugt oberhalb von 25% und in Fällen, in denen eine möglichst weitgehende Bedeckung erwünscht ist, bis zu 50%. (Die Angaben beziehen sich dabei immer auf die prozentuale Abdeckung nach Implantation.)
• Weitere Beispiele der Erfindung mit Hoch-Zn-Legierungen
• - Gefäßstütze aus einer Legierung MgZn5Ca0.25 zur Dilatation einer vulnerablen Plaque in einem Koronargefäß, die in ca. 90 Tagen zu ≥ 95% ihres Volumens vom Körper rückstandsfrei abgebaut wird; die Gefäßstütze besitzt dabei ein „metal to artery ratio“ von 25% und eine 3 µm dicke Schicht aus Polylactid.
• - Gefäßstütze aus einer Legierung MgZn2.5Ca0.5, die als Flow-Diverter für ein intrakranielles Aneurysma verwendet wird, ihre geometrische Integrität ≥ 2 Wochen erhalten kann und die nach ca. 180 Tagen zu ≥ 80% ihres Volumens vom Körper rückstandsfrei abgebaut wird, wobei die Gefäßstütze weiterhin mit einer Schicht aus einem Blend Polylactid / Polycaprolacton 70/30 beschichtet ist.
• - Gefäßstütze aus einer Legierung MgZn4, die innen ein gewobenes Netz aus Drähten einer Legierung MgZn2 besitzt, zur Dilatation einer vulnerablen Plaque in einem Koronargefäß, wobei das Netz, das aus Drähten mit einer Stärke von 20 µm bis 50 µm und einem mittleren Abstand der Drähte von ca. 250 µm besteht, verhindert, dass Bestandteile der vulnerablen Plaque, bei einem möglichen Aufplatzen der Plaque in das Koronargefäß gelangen können.
• - Gefäßstütze mit hoher Stabilität aus einer Legierung MgZn7.5 zur Versiegelung einer vulnerablen Plaque in einem Koronargefäß, die unbeschichtet oder mit einer Schicht aus Polyhydroxybuturat eingesetzt werden kann; die Gefäßstütze besitzt ein „metal to artery ratio“ von 35%.
• Weitere Beispiele der Erfindung mit Niedrig-Zn-Legierungen
• - Gefäßstütze aus einer Legierung MgCa0.5Zn0.2 zur Dilatation einer vulnerablen Plaque in einem Koronargefäß, die in ca. 180 Tagen zu ≥ 50% und in 360 Tagen zu ≥ 80% ihres Volumens vom Körper rückstandsfrei abgebaut wird; die Gefäßstütze besitzt ein „metal to artery ratio“ von 23% bis 30%.
• - Gefäßstütze aus einer Legierung MgCa0.75Zn0.5, die als Flow-Diverter allgemein für vaskuläre Aneurysmen verwendet werden kann und die ein „metal to artery ratio“ von 19% aufweist.
• - Gefäßstütze aus einer Legierung MgZn1Ca0.3 zur Dilatation einer vulnerablen Plaque in einem Koronargefäß, die in 360 Tagen zu ≥ 90% ihres Volumens vom Körper rückstandsfrei abgebaut wird.
• Der Vorteil der erfindungsgemäßen Lösung besteht darin, dass für die o.g. Anwendungen ein Implantat bereitgestellt werden kann, das sich schnell und komplett rückstandfrei oder mit einer äußerst geringen Menge an verbleibenden Degradationsprodukten, in einem Zeitraum von weniger als 360 Tagen oder auch einem deutlich kürzeren Zeitraum, auflösen kann und somit unerwünschte Langzeitkomplikationen oder die Notwendigkeit von Medikamententherapien, z.B. zur Antikoagulation, vermeidet.

Claims (1)

1. Implantat, insbesondere Gefäßstütze, insbesondere zur Implantation in eine vulnerable Plaque oder zur Unterbrechung einer Strömung in ein Aneurysma, wobei das Implantat innerhalb eines Zeitraumes von weniger als 360 Tagen, insbesondere von weniger als 180 Tagen, bevorzugt von weniger als 90 Tagen vollständig biologisch abbaubar ist, und wobei das Implantat insbesondere eine Magnesiumlegierung aufweist oder daraus gebildet ist, die Zn und/oder eines der folgenden Elemente aufweist: Ca, Sr.