BR112013028744B1

BR112013028744B1 - cocristais de ácido cítrico e de l-prolina de (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2h-piran-3,4,5-triol

Info

Publication number: BR112013028744B1
Application number: BR112013028744A
Authority: BR
Inventors: A Collier Edwin; Nguyen Minh
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2011-05-09
Filing date: 2012-05-09
Publication date: 2020-02-04
Also published as: IL229232A0; UY34061A; MX347178B; JP6106661B2; AU2012253613A1; AU2012253613B2; SMT201500194B; CN106317036B; US9035044B2; CY1116550T1; CL2013003209A1; UA111199C2; KR20140038981A; CA2835704A1; MY166774A; TW201302774A; TWI542596B; RS54205B1; ME02175B; CN103502245B

Abstract

cocristais de ácido cítrico e de l-prolina de (2s,3r,4r,5s,6r)-2(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2h-piran-3,4,5-triol a presente invenção refere-se a cocristais de ácido cítrico e de l-prolina de (2s,3r,4r,5s,6r)-2(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2h-piran-3,4,5-triol, composições farmacêuticas contendo os ditos corcristais e seus usos no tratamento de distúrbios relacionados à glicose como diabetes mellitus do tipo 2 e síndorme x.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COCRISTAIS DE ÁCIDO CÍTRICO E DE L-PROLINA DE (2S,3R,4R,5S,6R)-2(3-((5-(4-FLUOROFENIL)TIOFEN-2-IL)METIL)-4-METILFENIL)-6-(HIDROXIMETIL)TETRA-HIDRO-2H-PIRAN-3,4,5-TRIOL.

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [1] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US 61/483.887, depositado em 9 de maio de 2011, aqui incorporado em sua totalidade, a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO [2] A presente invenção refere-se a cocristais de ácido cítrico e de L-prolina de (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetra-hidro-2H-piran-3,4,5-triol, composições farmacêuticas contendo os ditos cocristais e seus usos no tratamento de distúrbios relacionados à glicose como diabetes mellitus do tipo 2 e síndrome X.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [3] Diabetes mellitus é um termo médico para a presença de glicose sanguínea elevada. As pessoas com diabetes ou não produzem insulina ou produzem muito pouca insulina ou não respondem à insulina, resultando no acúmulo de glicose no sangue. A forma mais comum de diabetes é o diabetes tipo 2, antes chamado de diabetes do adulto ou diabetes não dependente de insulina (NIDDM), que pode ser responsável por >90% do diabetes em adultos. Entretanto, à medida que a população mais jovem apresenta sobrepeso ou se torna obesa, o diabetes tipo 2 está se tornando mais preponderante em adolescentes e crianças. Diabetes pode também referir-se a diabetes gestacional, diabetes tipo 1 ou diabetes autoimune, antes referido como diabetes juvenil e diabetes tipo 1 1/2, também chamado de diabetes autoimune latente em adultos ou LADA. O diabetes pode ocorrer devido a hábitos dietários ruins ou

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 33/73

2/36 falta de atividade física (por exemplo, vida sedentária), mutações genéticas, doença do pâncreas, fármacos (por exemplo, terapias contra a AIDS) ou exposição a produtos químicos (por exemplo, esteroide) ou doença (por exemplo, fibrose cística, síndrome de Down, síndrome de Cushing). Dois tipos raros de problemas genéticos que levam ao diabetes são denominados diabetes da maturidade com início na juventude (MODY) e diabetes mellitus atípico (ADM).

[4] O diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus não dependente de insulina ou NIDDM) é um distúrbio metabólico envolvendo a não-regulação do metabolismo de glicose e resistência à insulina e complicações a longo prazo envolvendo os olhos, rins, nervos e vasos sanguíneos. O diabetes mellitus tipo 2 normalmente se desenvolve na idade adulta (meia idade ou posteriormente) e é descrito como a incapacidade do corpo em produzir insulina suficiente (secreção de insulina anormal) ou sua incapacidade em usar efetivamente a insulina (resistência à ação da insulina nos órgãos e tecidos alvo). Mais particularmente, os pacientes sofrendo de diabetes mellitus tipo 2 têm uma deficiência de insulina relativa. Isto é, nesses pacientes, os níveis de insulina no plasma são normais a altos em termos absolutos, embora sejam mais baixos do que previsto para o nível de glicose no plasma que está presente.

[5] O diabetes mellitus tipo 2 é caracterizado pelos sinais clínicos ou sintomas a seguir: concentração de glicose de plasma persistentemente elevada ou hiperglicemia; poliúria; polidipsia e/ou polifagia; complicações microvasculares crônicas tais como retinopatia, nefropatia e neuropatia; e complicações macrovasculares tais como hiperlipidemia e hipertensão que podem levar a cegueira, doença renal em estágio terminal, amputação de membros e infarto do miocárdio.

[6] A síndrome X, também chamada de síndrome de resistência à insulina (IRS), síndrome metabólica ou síndrome X metabólica, é um

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 34/73

3/36 distúrbio que apresenta fatores de risco para o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular incluindo intolerância à glicose, hiperinsulinemia e resistência à insulina, hipertrigliceridemia, hipertensão e obesidade.

[7] O diagnóstico do diabetes mellitus tipo 2 inclui avaliação dos sintomas e medição da glicose na urina e sangue. A determinação do nível de glicose sanguínea é necessária para um diagnóstico preciso. Mais especificamente, a determinação do nível de glicose sanguínea em jejum é a abordagem padrão usada. Entretanto, o teste oral de tolerância à glicose (OGTT) é considerado mais sensível do que o nível de glicose sanguínea em jejum. O diabetes mellitus tipo 2 está associado à tolerância à glicose oral (OGT) debilitada. O OGTT desta forma pode auxiliar no diagnóstico do diabetes mellitus tipo 2, embora em geral não seja necessário para o diagnóstico do diabetes (EMANCIPATOR K, Am J Clin Pathol novembro de 1999; pp 665 a 674, Vol. 112(5):665 a 74; o diabetes mellitus tipo 2, Decision Resources Inc., março de 2000). O OGTT possibilita uma estimativa da função secretória da célula pancreática beta e sensibilidade à insulina, que ajuda no diagnóstico do diabetes mellitus tipo 2 e na avaliação da gravidade ou progresso da doença (por exemplo, CAUMO, A., et al., J Clin Endocrinol Metab 2000, pp 4396 a 4402, Vol. 85(11)). Mais particularmente, o OGTT é extremamente útil para estabelecer o grau de hiperglicemia em pacientes com múltiplos níveis limítrofes de glicose sanguínea em jejum que não foram diagnosticados como diabéticos. Além disso, o OGTT é útil para testar pacientes com sintomas de diabetes mellitus tipo 2 onde o possível diagnóstico de metabolismo de carboidratos anormal tem que ser claramente estabelecido ou refutado.

[8] Desta forma, a tolerância deficiente à glicose é diagnosticada em pessoas com níveis de glicose sanguínea em jejum menores do que aqueles requeridos para o diagnóstico do diabetes mellitus tipo 2, mas

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 35/73

4/36 que têm uma resposta à glicose no plasma durante o OGTT entre normal e diabética. A tolerância deficiente à glicose é considerada uma condição pré-diabética e a tolerância deficiente à glicose (como definida pelo OGTT) é um forte preditor para o desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2 (HAFFNER, S.M., Diabet Med, agosto de 1997; 14 Supl 3:S12 a 8).

[9] O diabetes mellitus tipo 2 é uma doença progressiva associada à redução da função pancreática e/ou outros processos relacionados à insulina, agravados pelo aumento dos níveis de glicose sanguínea. Desta forma, o diabetes mellitus tipo 2 tem uma fase pré-diabética prolongada e vários mecanismos patofisiológicos que podem levar à hiperglicemia patológica e à tolerância deficiente à glicose, por exemplo, anormalidades na utilização e na eficácia de glicose, ação de insulina e/ou produção de insulina no estado pré-diabético (GOLDBERG, R.B., Med Clin North Am julho de 1998; pp 805 a 821, Vol. 82(4)).

[10] O estado pré-diabético associado à intolerância à glicose pode também estar associado a uma pré-disposição a obesidade abdominal, resistência à insulina, hiperlipidemia e pressão sanguínea alta, isto é, Síndrome X (GROOP L, et al., Am J Hypertens, setembro de 1997;10(9 Pt 2):172S a 180S; HAFFNER, S.M., J Diabetes Complications, março-abril de 1997; pp 69 a 76, Vol. 11(2); BECK-NIELSEN, H., et al., Diabet Med, setembro de 1996;13(9 Supl 6):S78 a 84).

[11] Assim, o metabolismo deficiente de carboidrato é primordial para a patogênese do diabetes mellitus tipo 2 e para a tolerância deficiente à glicose (DIUNNEEN, S.F., Diabet Med agosto de 1997; 14 Supl 3:S19 a 24). De fato, existe uma sequência contínua da tolerância deficiente à glicose e da glicose em jejum deficiente para definir o diabetes mellitus tipo 2 (RAMLO-HALSTED, B.A., et al., Prim Care dezembro de 1999; pp 771 a 789, Vol. 26(4)).

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 36/73

5/36 [12] Uma intervenção precoce em indivíduos em risco de desenvolver o diabetes mellitus tipo 2, com foco em reduzir a hiperglicemia patológica ou a tolerância deficiente à glicose pode impedir ou atrasar a progressão no sentido do diabetes mellitus tipo 2 e complicações e/ou Síndrome X associadas. Portanto, tratando-se de modo efetivo a tolerância deficiente à glicose oral e/ou níveis elevados de glicose em sangue, uma pessoa pode impedir ou inibir a progressão do distúrbio para o diabetes mellitus tipo 2 ou a Síndrome X.

[13] O tratamento típico dos distúrbios de glicose incluindo diabetes mellitus tipo 2 e síndrome X foca na manutenção do nível de glicose sanguínea o mais próximo possível do normal e inclui dieta e exercício e, quando necessário, tratamento com agentes antidiabéticos, insulina ou uma combinação dos mesmos. O diabetes mellitus tipo 2 que não pode ser controlado por gerenciamento de dieta é tratado com agentes orais antidiabéticos que incluem, mas não se limitando a: sulfoniluréias (por exemplo, não limitado a uma primeira geração: cloropropamida, tolazamida, tolbutamida; segunda geração: gliburida, glipizida; e terceira geração: glimepirida), biguanidas (por exemplo, metformina), tiazolidinedionas (por exemplo, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona), inibidores alfa-glicosidase (por exemplo, acarbose, miglitol), meglitinidas (por exemplo, repaglinida), outros compostos sensibilizantes de insulina e/ou outros agentes antiobesidade (por exemplo, orlistate ou sibutramina). Para a síndrome X, os agentes antidiabéticos são adicionalmente combinados com agentes farmacológicos para o tratamento de comorbidades concomitantes (por exemplo, anti-hipertensivos para hipertensão, agentes hipolipidêmicos para hiperlipidemia).

[14] As terapias de primeira linha tipicamente incluem metformina e sulfonilureias. bem como tiazolidinedionas. A monoterapia com metformina é uma escolha de primeira linha, particularmente para trata

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 37/73

6/36 mento dos pacientes diabéticos tipo 2 que também são obesos e/ou dislipidêmicos. A falta de resposta adequada à metformina é frequentemente seguida de tratamento com metformina em combinação com sulfonilureias, tiazolidinedionas ou insulina. A monoterapia com sulfonilureia (incluindo todas as gerações de fármacos) é também uma opção de primeira linha comum. Outra escolha de terapia de primeira linha podem ser as tiazolidinedionas. Os pacientes que não respondem apropriadamente à monoterapia antidiabética oral recebem combinações desses agentes. Quando o controle glicêmico não pode ser mantido somente com antidiabéticos orais, a terapia com insulina é usada como monoterapia ou em combinação com agentes antidiabéticos orais. Essas mesmas estratégias, opcionalmente em combinação com estratégias adicionais (por exemplo, anti-hipertensivo) podem ser usadas para o tratamento da síndrome X.

[15] Além de agentes antidiabéticos, as terapias podem incluir um tratamento adicional com agentes antiobesidade tais como orlistate, um inibidor lipase pancreático, que impede a quebra e a absorção de gordura; ou sibutramina, um supressor de apetite e inibidor da reabsorção de serotonina, norepinefrina e dopamina no cérebro. Outros agentes antiobesidade adicionais em potencial incluem, mas não se limitam a, supressores de apetite que agem através de mecanismos adrenérgicos tais como benzofetamina, fenmetrazina, fentermina, dietilpropiona, mazindol, sibutramina, fenilpropanolamina ou efedrina; agentes supressores de apetite que agem através de mecanismos serotonérgicos tais como quipazina, fluoexetina, sertralina, fenfluramina ou dexfenfluramina; agentes supressores de apetite que agem através de mecanismos de dopamina, por exemplo, apomorfina; agentes supressores de apetite que agem através de mecanismos histaminérgicos (por exemplo, mimetismo de histamina, moduladores de receptor H3); intensificadores de

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 38/73

7/36 gasto de energia tais como estimuladores e agonistas beta-3 adrenérgicos de função de proteína de desacoplamento; leptina e miméticos de leptina; antagonistas de neuropeptídeo Y; moduladores de receptor melanocortina-1,3 e 4; agonistas colecistocinina; análogos e miméticos de peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) (por exemplo, Exendina); andrógenos (por exemplo, des-hidro epiandrosterona e derivados tais como etiocolandiona), testosterona, esteroides anabólicos (por exemplo, oxandrolona), e hormônios esteroidais; antagonistas de receptor galanina; agentes citocina tais como fator neurotrófico ciliar; inibidores amilase; miméticos/agonistas de enterostatina; antagonistas de orexina/hipocretina; antagonistas de urocortina; agonistas de bombesina; modulatores de proteína quinase A; miméticos de fator de liberação de corticotropina; miméticos de transcrição regulados por cocaína e por anfetamina; miméticos de peptídeo referentes ao gene calcitonina; e inibidores sintase de ácido graxo.

[16] Permanece a necessidade de fornecer um tratamento eficaz para os distúrbios relacionados à glicose tais como níveis elevados de glicose, diabetes mellitus tipo 2, síndrome X e similares. Também permanece a necessidade de fornecer um tratamento eficaz para distúrbios relacionados à glicose que também retardem ou evitam a progressão e/ou desenvolvimento do diabetes mellitus tipo 2.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [17] A presente invenção refere-se a um cocristal de L-prolina de um composto da fórmula (I-X)

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 39/73

8/36 [18] A presente invenção refere-se adicionalmente a um cocristal de ácido cítrico do composto da fórmula (I-X)

[19] De preferência, os cocristais de ácido cítrico e de L-prolina do composto da fórmula (I-X) da presente invenção são cristalinos. A presente invenção refere-se adicionalmente a processos para a preparação dos cocristais de um composto da fórmula (I-X), conforme aqui descrito em mais detalhes.

[20] Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um formador de cocristal do composto da fórmula (X-I), conforme descrito aqui. Uma ilustração da invenção é uma composição farmacêutica produzida misturando-se um formador de cocristal do composto da fórmula (I-X), conforme descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma ilustração da invenção é um processo para produção de uma composição farmacêutica que compreende misturar o formador de cocristal do composto da fórmula (I-X) conforme descrito aqui e um veículo farmaceuticamente aceitável.

[21] A presente invenção refere-se adicionalmente a métodos para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios referentes à glicose, em que os ditos métodos compreendem administrar em um indivíduo em necessidade do mesmo um cocristal cristalino do composto da fórmula (I-X) conforme descrito aqui.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS [22] A Figura 1 ilustra um espectro pXRD representativo de Lprolina (parte superior), o composto da fórmula (I-X) (parte inferior) e o

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 40/73

9/36 cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X) (meio).

[23] A Figura 2 ilustra um espectro de pXRD obtido no pico representativo do cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (IX).

[24] A Figura 3 ilustra um espectro pXRD representativo de ácido cítrico (parte superior), o composto da fórmula (I-X) (parte inferior) e o cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) (meio).

[25] A Figura 4 ilustra um espectro de pXRD obtido no pico representativo do cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X).

[26] A Figura 5 ilustra uma varredura de calorimetria de varredura diferencial (DSC) para o cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X).

[27] A Figura 6 ilustra uma varredura DSC para o cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X).

DESCRIÇÃO DETALHADA [28] A presente invenção refere-se a cocristais de um composto

[29] (também conhecido como (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-flu- orofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidróxi-metil)tetra-hidro-2H-pirano-3,4,5-triol). Mais particularmente, a presente invenção refere-se a um cocristal de L-prolina do composto da fórmula (I-X); e um cocristal de ácido cítrico do composto da fórmula (I-X). Em uma modalidade da presente invenção, o cocristal de L-prolina do composto da fórmula (I

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 41/73

10/36

X) é cristalino. Em outra modalidade da presente invenção, o cocristal de ácido cítrico do composto da fórmula (I-X) é cristalino.

[30] O composto da fórmula (I-X) apresenta uma atividade inibitória contra um transportador de glicose dependente de sódio, tal como, por exemplo, SGLT2. O composto da fórmula (I-X) pode ser preparado de acordo com o processo como apresentado em Nomura, S. et al., publicação de patente US n° US 2005/0233988 A1, publicada em 20 de outubro de 2005, que está incorporado a título de referência na presente invenção.

[31] A presente invenção refere-se adicionalmente a métodos para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios referentes à glicose (de preferência o diabetes mellitus tipo 2), em que os ditos métodos compreendem administrar em um indivíduo em necessidade do mesmo um cocristal do composto da fórmula (I-X), conforme descrito aqui.

[32] Conforme registrado no presente documento, a notação * deve denotar a presença de um centro estereogênico.

[33] Onde os compostos têm, de acordo com esta invenção, ao menos um centro quiral, os mesmos devem existir em conformidade como enantiômeros. Quando os compostos possuem um ou mais centros quirais, eles podem existir adicionalmente como diastereômeros. Deve ser entendido que todos esses isômeros e misturas dos mesmos são abrangidos dentro do escopo da presente invenção. De preferência, nos casos em que o composto está presente sob a forma de um enantiômero, o enantiômero está presente a um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 80%, com mais preferência a um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 90%, com mais preferência ainda a um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 95%, com mais preferência ainda a um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 98% e, com a máxima preferência, a um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 99%. De modo similar, quando

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 42/73

11/36 o composto estiver presente sob a forma de um diastereômero, o diastereômero estará presente em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 80%, com mais preferência em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 90%, com mais preferência ainda em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 95%, com mais preferência ainda em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 98% e, com a máxima preferência, em um excesso diastereomérico maior que ou igual a cerca de 99%.

[34] Mais adicionalmente, algumas das formas cristalinas para os compostos da presente invenção podem existir como polimorfos e são previstos a estarem incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos da presente invenção podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgânicos comuns, e que tais solvatos são previstos a estarem situados dentro do escopo desta invenção.

[35] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, o termo forma isolada deverá significar que o composto está presente sob uma forma que é separada de qualquer mistura sólida com outro(s) composto(s), sistema solvente ou meio biológico. Em uma modalidade da presente invenção, o cocristal de L-prolina do composto da fórmula (I-X) é presente em uma forma isolada. Em outra modalidade da presente invenção, o cocristal de ácido cítrico do composto da fórmula (I-X) é presente em uma forma isolada.

[36] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, o termo forma substancialmente pura pode significar que a porcentagem molar de impurezas na forma cristalina isolada é menor que cerca de 5 mol por cento, de preferência menor que cerca de 2 mol por cento, com mais preferência menor que cerca de 0,5 mol por cento e, com a máxima preferência, menor que cerca de 0,1 mol por cento. Em uma modalidade da presente invenção, o cocristal de L-prolina do composto da fórmula (I-X) é presente como uma forma substancialmente pura. Em

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 43/73

12/36 outra modalidade da presente invenção, o cocristal de ácido cítrico do composto da fórmula (I-X) é presente como uma forma substancialmente pura.

[37] A presente invenção refere-se adicionalmente a métodos para o tratamento e a prevenção (de preferência, a prevenção do desenvolvimento) de distúrbios referentes à glicose que compreendem administrar em um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dentre os cocristais do composto da fórmula (I-X) conforme aqui descrito.

[38] Os métodos das presentes invenções são encaminhados para o tratamento e ou prevenção (incluindo retardo na progressão ou início) de distúrbios relacionados à glicose. Para uso na presente invenção, o termo distúrbio relacionado à glicose será definido como qualquer distúrbio que é caracterizado por ou é desenvolvido como uma consequência de níveis de glicose elevados. Os distúrbios relacionados à glicose-deve incluir diabetes mellitus, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, cura demorada de ferimentos, resistência à insulina, hiperglicemia, hiperinsulinemia, níveis sanguíneos elevados de ácidos graxos, níveis sanguíneos elevados de glicose, hiperlipidemia, obesidade, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicações diabéticas, ateroesclerose, ou hipertensão. Em particular, o distúrbio relacionado à glicose é diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 e tipo 2, etc.), complicações diabéticas (tais como retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética), obesidade ou hiperglicemia pósprandial.

[39] Em uma modalidade da presente invenção, o distúrbio relacionado à glicose é selecionado do grupo que consiste em diabetes mellitus, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, cura demorada de ferimentos, resistência à insulina, hiperglicemia, hi

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 44/73

13/36 perinsulinemia, níveis sanguíneos elevados de ácidos graxos, hiperlipidemia, obesidade, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicações diabéticas, ateroesclerose e hipertensão.

[40] Em outra modalidade da presente invenção, o distúrbio relacionado à glicose é selecionado dentre o grupo que consiste em diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, obesidade e hiperglicemia pósprandial. Em outra modalidade da presente invenção, o distúrbio relacionado à glicose é selecionado do grupo que consiste em diabetes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2, retinopatia diabética, neuropatia diabética, nefropatia diabética, obesidade, e cura demorada de ferimentos. Em outra modalidade da presente invenção, o distúrbio relacionado à glicose é selecionado do grupo que consiste em controle glicêmico fraco, diabetes mellitus tipo 2, síndrome X, diabetes gestacional, resistência à insulina, hiperglicemia. Em outra modalidade da presente invenção, o distúrbio relacionado à glicose é diabetes mellitus tipo 2.

[41] Em outra modalidade, o distúrbio relacionado à glicose é selecionado do grupo que consiste em nível de glicose elevado, pré-diabetes, tolerância à glicose oral debilitada, controle glicêmico fraco, diabetes mellitus tipo 2, síndrome X (também conhecido como síndrome metabólica), diabetes gestacional, resistência à insulina, e hiperglicemia.

[42] O tratamento dos distúrbios relacionados à glicose compreende adicionalmente diminuição dos níveis de glicose, melhora do controle glicêmico, diminuição da resistência à insulina e/ou prevenção do desenvolvimento de um distúrbio relacionado à glicose (por exemplo evitar que um paciente que sofre de tolerância à glicose oral ou níveis elevados de glicose de desenvolver diabetes mellitus tipo 2).

[43] Como usado aqui, os termos Síndrome X, Síndrome Metabólica e Síndrome metabólica X podem significar um distúrbio que

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 45/73

14/36 apresente fatores de risco para o desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 e de doença cardiovascular e é caracterizado por uma resistência à insulina e hiperinsulinemia e pode ser acompanhado por um ou mais dentre os itens a seguir: (a) intolerância à glicose, (b) diabetes mellitus tipo 2, (c) dislipidemia, (d) hipertensão e (e) obesidade.

[44] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, os termos tratar, tratamento e similares, devem incluir o gerenciamento e cuidado de um indivíduo ou paciente (de preferência, mamífero, com mais preferência, ser humano) com o propósito de combater uma doença, condição, ou distúrbio e inclui a administração de um composto da presente invenção para evitar o início dos sintomas ou complicações, aliviar os sintomas ou complicações, ou eliminar a doença, condição, ou distúrbio.

[45] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, o termo prevenção pode incluir (a) redução na frequência de um ou mais sintomas; (b) redução na gravidade de um ou mais sintomas; (c) o retardo ou a prevenção do desenvolvimento de sintomas adicionais; e/ou (d) retardo ou prevenção do desenvolvimento do distúrbio ou da condição.

[46] O versado na técnica reconhecerá que quando a presente invenção for direcionada a métodos de prevenção, um indivíduo em necessidade disto (isto é, um indivíduo em necessidade de prevenção) deve incluir qualquer indivíduo ou paciente (de preferência, um mamífero, com mais preferência um ser humano) que sofreu ou exibiu pelo menos um sintoma do distúrbio, doença ou condição a ser prevenida. Adicionalmente, um indivíduo em necessidade disto pode ser ainda um indivíduo (de preferência, um mamífero, com mais preferência um ser humano) que não exibiu nenhum sintoma do distúrbio, doença ou condição a ser prevenida, mas que foi considerado por um médico, clínico ou outra profissão médica como estando em risco para desenvolver o

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 46/73

15/36 dito distúrbio, doença ou condição. Por exemplo, o indivíduo pode ser considerado em risco para desenvolver um distúrbio, doença ou condição (e, portanto, em necessidade de prevenção ou tratamento preventivo) como uma consequência da história médica do indivíduo, incluindo, mas não se limitando ao histórico familiar, pré-disposição, distúrbios ou condições coexistentes (comórbidas), teste genético, e similares.

[47] O termo indivíduo, para uso na presente invenção, referese a um animal, de preferência um mamífero, com a máxima preferência um ser humano, que tenha sido o objeto de tratamento, observação ou experimento. De preferência, o indivíduo experimentou e/ou exibiu pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e/ou prevenido.

[48] O termo quantidade terapeuticamente eficaz, para uso na presente invenção, significa a quantidade de composto ativo ou de agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou de ser humano que estiver sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico, ou por outro profissional de saúde, o que inclui o alívio dos sintomas da doença ou do distúrbio que está sendo tratado.

[49] As dosagens ótimas a serem administradas podem ser prontamente determinadas pelos versados na técnica e variarão, por exemplo, com o modo de administração, a potência da preparação, o modo de administração e o avanço da condição da doença. Além disso, fatores associados ao paciente particular sendo tratado, incluindo a idade do paciente, seu peso, sua dieta e o tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.

[50] O versado na técnica reconhecerá que, tanto em testes in vivo como in vitro com o uso adequado, conhecido e em geral aceito de modelos de célula e/ou animais são preditivos da habilidade de um composto de teste ou coterapia para tratar ou evitar um dado distúrbio. O versado na técnica adicionalmente reconhecerá que os testes clínicos

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 47/73

16/36 em seres humanos incluindo testes de primeira faixa de dose em seres humanos e eficácia, em pacientes saudáveis e/ou aqueles que sofrem de um certo distúrbio, podem ser realizados de acordo com os métodos bem conhecidos nas técnicas clínica e médica.

[51] Para uso na presente invenção, o termo composição tem por objetivo abranger um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[52] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção são referidas como uma faixa de aproximadamente uma quantidade X para aproximadamente uma quantidade Y. É entendido que, onde uma faixa é referida, a faixa não se limita aos limites superior e inferior referidos, mas sim inclui a faixa total de cerca da quantidade X até cerca da quantidade Y, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso.

[53] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas dadas na presente invenção não são qualificadas com o termo cerca de. É entendido que, quer o termo cerca de seja usado, explicitamente ou não, todas as quantidades dadas na presente invenção se destinam a designar o valor real dado, e também se destinam a designar a aproximação para esse valor dado que poderia, razoavelmente, ser inferido com base na habilidade comum na técnica, incluindo as aproximações em função das condições experimentais e/ou de medição para esse dado valor.

[54] Exemplos de solventes, bases, temperaturas de reação, e outros parâmetros e componentes de reação adequados são fornecidos nas descrições detalhadas que seguem na presente invenção. O versado na técnica irá reconhecer que a lista dos ditos exemplos não pretende, e não deve ser entendida como limitadora, de qualquer forma, da

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 48/73

17/36 invenção estabelecida nas reivindicações que seguem depois disso.

[55] O versado na técnica irá reconhecer que, onde uma etapa de reação da presente invenção puder ser executada em uma gama de solventes ou sistemas solventes, a dita etapa de reação poderá, também, ser executada em uma mistura dos solventes adequados ou sistemas solventes.

[56] Onde os processos para a preparação dos compostos, de acordo com a invenção, derem origem a uma mistura de estereoisômeros, esses isômeros poderão ser separados por meio de técnicas convencionais, como a cromatografia preparatória. Os compostos podem ser preparados de forma racêmica, ou os enantiômeros individuais podem ser preparados por meio de uma síntese enantioespecífica, ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos em seus enantiômeros componentes por meio de técnicas-padrão, como a formação de pares diastereoméricos através da formação de sal com um ácido opticamente ativo, como o ácido (-)-di-p-toluoil-D-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-toluoil-L-tartárico seguido de cristalização fracionada e regeneração da base livre. Os compostos podem, também, ser resolvidos através da formação de ésteres diastereoméricos ou amidas, seguido de separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos com o uso de uma coluna de HPLC quiral.

[57] Adicionalmente, a HPLC quiral contra um padrão pode ser usada para determinar o percentual de excesso enantiomérico (%ee). O excesso enantiomérico pode ser calculado da seguinte forma [58] [(Rmoles-Smoles)/(Rmoles+Smoles)] X 100% [59] onde Rmoles e Smoles são as frações molares de R e S na mistura de tal modo que Rmoles+Smoles = 1. O excesso enantiomérico pode, alternativamente, ser calculado a partir de rotações específicas do enantiômero desejado e da mistura preparada da seguinte forma:

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 49/73

18/36 ee = ([a-obs]/[a-max]) X 100.

[60] A presente invenção refere-se a um cocristal de L-prolina do composto da fórmula (I-X), de preferência para um cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X). A presente invenção refere-se adicionalmente a um cocristal de ácido cítrico do composto da fórmula (IX), de preferência um cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X).

PREPARAÇÃO DE COCRISTAIS DE ÁCIDO CÍTRICO E DE L-PROLINA CRISTALINOS:

[61] Os cocristais de ácido cítrico e de L-prolina do composto da fórmula (I-X) foram preparados como parte de uma triagem de cocristal. Brevemente, aproximadamente 15 mg do composto da fórmula (I-X) foi adicionado a cada cavidade em um bloco de trituração com 48 cavidades juntamente com aproximadamente 1 equivalente molar de formador de cocristal (L-prolina ou ácido cítrico, respectivamente) e 10 pl de solvente (selecionado dentre acetona, etanol, acetato de isopropila, tolueno, água). Seis (6) experimentos individuais foram realizados para cada formador de cocristal (5 solventes e 1 cavidade seca). As cavidades foram submetidas a 10 minutos de trituração por esfera de moagem e foram seguidas por uma análise imediata através de pXRD.

[62] O cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (IX) foi adicionalmente preparado colocando-se em pasta fluida o composto da fórmula (I-X) (~ 1 g) e L-prolina em acetona em uma estequiometria a 1:1.

[63] O cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) foi adicionalmente preparado através de cristalização térmica do composto da fórmula (I-X) (~1 g) e de ácido cítrico em acetato de isopropila em uma estequiometria a 1:1.

ESTABILIDADES FÍSICA E QUÍMICA DE COCRISTAIS DE L-PROLINA E DE ÁCIDO CÍTRICO:

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 50/73

19/36 [64] O cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (IX) foi testado por estabilidade física armazenando-se cerca de 10 mg do cocristal em frascos frisados com 10 ml de soro sob as seguintes condições: (a) 5°C, vedado; (b) 25°C/60% de umidade relativa, aberto;

(c) 40°C, vedado; (d) 40°C/75% de umidade relativa, aberto; (e) 60°C, vedado; e (f) 80°C, vedado; com dados de estabilidade coletados em 1 dia, 1 semana, 2 semanas e 4 semanas. O cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X) foi constatado como sendo fisicamente estável até 4 semanas sob todas essas condições, com nenhuma alteração de cor visível.

[65] As amostras do cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X) que são testadas por estabilidade física, tomadas amostras em 1 dia, 1 semana, 2 semanas e 4 semanas foram testadas adicionalmente por degradação/estabilidade química. Um cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X) (~10 mg) foi diluído com uma água a 50:50: solução de acetonitrila (10 ml), e então diluído adicionalmente 10 vezes por medições de HPLC. Em 1 dia, 1 semana, 2 semanas e 4 semanas, todas as amostras de cocristal de L-prolina cristalino se mostraram quimicamente estáveis. Nenhum pico de degradação foi observado e as áreas percentuais medidas permaneceram consistentes em cada ponto de tempo.

[66] O cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) foi testado de modo similar por estabilidade física armazenando-se cerca de 10 mg do cocristal em frascos frisados com 10 ml de soro, sob as seguintes condições: (a) 5°C, vedado; (b) 25°C/60% de umidade relativa, aberto; (c) 40°C, vedado; (d) 40°C/75% de umidade relativa, aberto; (e) 60°C, vedado; e (f) 80°C, vedado; com dados de estabilidade coletados em 1 dia, 1 semana, 2 semanas e 4 semanas. O cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) foi constatado como sendo fisicamente estável até 4 semanas sob essas condições, embora

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 51/73

20/36 uma pequena quantidade de degradação (<0,3% em uma base de pico) seja observada quando armazenado a 25°C/60% de umidade relativa, quando armazenado a 40°C/75% de umidade relativa e quando armazenado ou a 60°C ou a 80°C.

[67] As amostras do cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) que são testadas por estabilidade física, tomadas amostras em 1 dia, 1 semana, 2 semanas e 4 semanas foram testadas adicionalmente por degradação/estabilidade química. Um cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) (~10 mg) foi diluído com uma água a 50:50: solução de acetonitrila (10 ml), e então diluído adicionalmente 10 vezes por medições de HPLC. Em 1 dia, 1 semana, 2 semanas e 4 semanas, todas as amostras de cocristal de ácido cítrico cristalino se mostraram quimicamente estáveis quando armazenadas a 5°C, vedadas e 40°C, vedadas. Um pequeno pico de degradação foi observado na semana 1, semana 2 e semana 4, as amostras foram armazenadas a 25°C/60% de umidade relativa, abertas e as amostras foram armazenadas a 60°C, vedadas; embora uma pureza de pico dessas amostras permaneça a >99%. Poucos pequenos picos de degradação foram também observados na semana 1, semana 2 e semana 4, as amostras armazenadas a 40°C/75% de umidade relativa, abertas e a 80°C, vedadas; embora um pico de pureza para essas amostras também permaneça a >99%.

MEDIÇÕES DE PXRD, DSC, TGA E DVS:

[68] O cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (IX) e o cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) foram adicionalmente caracterizados por meio de difração de raios X de pó (pXRD), calorimetria exploratória dinâmica (DSC), análise termogravimétrica (TGA e sorção/dessorção dinâmica de vapor (DVS).

[69] pXRD: Padrões de difração de pó de raios X de pó foram obtidos com o uso do difractômetro de raio X Bruker AXS D8 Discover

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 52/73

21/36 equipado com GADDS™ (sistema de detecção de difração em área geral), um detector de área Bruker AXS HI-STAR a uma distância de 15,05 cm como para uma calibragem de sistema, uma fonte de cobre (Cu/Ka 1,54056Á), estágio automatizado x-y-z e um colimador de 0,5 mm. A amostra foi compactada em forma de pélete e montada no estágio x-yz. Um difractograma foi adquirido sob condições ambientes em uma configuração de potência de 40 kV e 40 mA em modo de reflexão enquanto a amostra permaneceu estacionária. O tempo de exposição foi de aproximadamente 1 minuto para cada amostra. O difractograma obtido foi submetido a um procedimento de remapeamento espacial para considerar a distorção geométrica em crescente do detector de área e então integrado ao longo de chi de -118,8 a -61,8 graus e 2-teta 2,1 a 37 graus em um tamanho de passo de 0,02 grau com normalização configurada para normalizar em binário. Além de usar o software Jade, os padrões de difração obtidos na máquina Bruker foram vistos com o uso do software EVA.

[70] DSC: Uma alíquota da amostrafoi pesada em uma bandeja de amostra hermética de alumínio. A bandeja de amostra foi carregada no aparelho (calorímetro exploratório diferencial Q1000, TA Instruments), que foi equipado com um autoamostrador. Um termograma foi obtido aquecendo-se individualmente a amostra a uma taxa de 10°C/m de Tmin (tipicamente uma temperatura ambiente) até Tmáx (tipicamente 300°C) com o uso de uma bandeja hermética de alumínio vazia como uma referência. Nitrogênio seco foi usado como um gás de purga de amostra e foi configurado a uma taxa de fluxo de 50 ml/m. As transições térmicas foram vistas e analisadas com o uso do software de análise dotado do instrumento.

[71] TGA: Uma alíquota da amostra foi transferida para uma bandeja de amostra de platina. A bandeja foi colocada na plataforma de

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 53/73

22/36 carregamento e foi então automaticamente carregada no aparelho (analisador termogravimétrico Q500, TA Instruments) com o uso do software de controle. Os termogramas foram obtidos aquecendo-se individualmente a amostra a 10°C /m de Tmin (tipicamente temperatura ambiente) até Tmáx (tipicamente 300°C) sob nitrogênio seco em fluxo, com uma taxa de fluxo de purga de amostra de 60 ml/m e uma taxa de fluxo de purga de equilíbrio de 40 ml/m. As transições térmicas (por exemplo, alterações de peso) foram vistas e analisadas com o uso do software de análise dotado do instrumento.

[72] DVS: A sorção de umidade foi caracterizada em um instrumento DVS-1 (sistemas de medição de superfície, Allentown, PA, EUA). Em cada caso, a amostra foi submetida a uma curva de secagem de ambiente a 0% de umidade relativa (umidade relativa), seguido por dois ciclos de sorção (de 0% de umidade relativa a 90% de umidade relativa) e dessorção (de 90% de umidade relativa a 0% de umidade relativa) em etapas de 10% de umidade relativa a 25°C. Em cada etapa permitiu-se que a amostra se equilibrasse em uma % de umidade relativa específica e, desse modo, se estabilizasse em termos de peso ganho ou perdido antes do instrumento avançar para a próxima etapa no método. PROPRIEDADES DE COCRISTAL DE L-PROLINA CRISTALINO:

[73] O cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (IX) foi caracterizado através de padrões de difração de raios X de pó (pXRD); comparando os padrões de cocristal com os padrões de pXRD dos componentes de cocristal, mais particularmente o pXRD do composto da fórmula (I-X) e o pXRD da L-prolina.

[74] A Figura 1 que segue na presente invenção ilustra padrões representativos de pXRD medidos para L-prolina (parte superior), o composto da fórmula (I-X) (parte inferior) e o cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X) (meio).

[75] Em uma modalidade, o cocristal de L-prolina cristalino do

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 54/73

23/36 composto da fórmula (I-X) pode ser caracterizado por seu padrão de difração de raios X de pó que compreende os picos conforme listados na tabela 1 abaixo.

Tabela 1:

Cocristal de L-prolina cristalino de composto da fórmula (I-X)

N°	Posição [°2θ]	Espaçamento-d [A]	Intensidade relativa [%]
1	3,76	23,50	92
2	9,52	9,29	49
3	10,99	8,05	22
4	16,99	5,22	24
5	17,84	4,97	100
6	18,63	4,76	92
7	19,93	4,46	26
8	20,88	4,25	20
9	21,96	4,05	44
10	23,42	3,80	43
11	25,92	3,44	23
12	26,77	3,33	30

[76] De preferência, o cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X) é caracterizado por seu padrão de pXRD que compreende picos que têm uma intensidade relativa maior do que ou igual a cerca de 25%, de preferência tendo uma intensidade relativa maior do que ou igual a cerca de 40%.

[77] Em outra modalidade da presente invenção, o cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X) pode ser caracterizado pelos picos de pXRD a seguir °2θ: 3,74, 9,50, 10,98, 17,78, 18,62, 21,94, 23,43 e 26,82; conforme mostrado no espectro de pXRD obtido no pico ilustrado na Figura 2.

[78] O cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 55/73

24/36

X) foi adicionalmente caracterizado com o uso de DSC, medindo de 25°C a 300°C a 10°C/m e foi constatado que apresenta um ponto de fundição agudo a 188°C, com um ombro a 180°C.

[79] O cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (IX) foi adicionalmente caracterizado com o uso de análise termogravimétrica (TGA), medindo de 25°C a 300°C a 10°C/m e foi constatado que apresenta uma perda de peso de 1% até 180°C (acredita-se ser devido à perda de solvente residual), seguido por uma perda de peso adicional de 25% até 280°C, que corresponde à perda de 1 equivalente molar de L-prolina.

[80] O cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (IX) foi adicionalmente caracterizado com o uso de sorção de vapor dinâmica (DVS), medindo de 0% de umidade relativa a 90% de umidade relativa (2 ciclos completos) a 25°C. O cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X) foi constatado como sendo higroscópico, embora nenhum ganho de peso foi observado até que o % de umidade relativa alcançasse 40%. Entre 40% de umidade relativa e 90% de umidade relativa, o cocristal ganhou 12% em massa, que foi perdida (com alguma histerese) durante a parte de dessorção do ciclo de medição. O pXRD coletado após o teste de DVS (isolado a 0% de umidade relativa) indicou que nenhuma conversão de forma irreversível foi observada com essa amostra.

PROPRIEDADES DE COCRISTAL DE ÁCIDO CÍTRICO CRISTALINO:

[81] O cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) foi caracterizado por difração de pó por padrões de raio X (pXRD); comparando os padrões de cocristal com os padrões de pXRD dos componentes de cocristal, mais particularmente o pXRD do composto da fórmula (I-X) e o pXRD do ácido cítrico.

[82] A Figura 3 que segue na presente invenção ilustra padrões representativos de pXRD medidos para ácido cítrico (parte superior), o

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 56/73

25/36 composto da fórmula (I-X) (parte inferior) e o cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) (meio).

[83] Em uma modalidade, o cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) pode ser caracterizado por seu padrão de difração de raios X de pó que compreende os picos conforme listados na tabela 2 abaixo.

Tabela 2:

[84] Cocristal de ácido cítrico cristalino de composto da fórmula (I-X)

N°	Posição [°2θ]	Espaçamento-d [A]	Intensidade relativa [%]
1	4,23	20,88	100
2	9,15	9,67	7
3	12,40	7,14	5
4	14,72	6,02	4
5	16,51	5,37	24
6	17,68	5,02	8
7	18,94	4,69	8
8	19,70	4,51	43
9	20,65	4,31	7
10	22,36	3,97	6
11	23,09	3,85	8
12	23,63	3,76	10
13	25,65	3,47	9

[85] De preferência, o cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) é caracterizado por seu padrão de pXRD que compreende picos que têm uma intensidade relativa maior do que ou igual a cerca de 5%, com mais preferência que têm uma intensidade relativa maior do que ou igual a cerca de 10%.

[86] Em outra modalidade da presente invenção, o cocristal de

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 57/73

26/36 ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) pode ser caracterizado pelos picos de pXRD a seguir °2θ: cerca de 4,2, 9,16, 12,39, 16,54, 17,69, 19,70, 23,63 e 25,66; conforme mostrado no espectro de pXRD obtido no pico ilustrado na Figura 4.

[87] O cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) foi adicionalmente caracterizado com o uso de DSC, medindo de 25°C a 300°C a 10°C/m e foi constatado que apresenta um único ponto de fusão agudo a 156°C.

[88] O cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) foi adicionalmente caracterizado com o uso de análise termogravimétrica (TGA), medindo de 25°C a 300°C a 10°C/m e foi constatado que apresenta uma perda de peso insignificante de 0,38% até 155°C. Acredita-se que essa perda de peso existe devido à perda de solvente residual e não uma indicação da presença de uma forma hidratada.

[89] O cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) foi adicionalmente caracterizado com o uso de sorção de vapor dinâmica (DVS), medindo de 0% de umidade relativa a 90% de umidade relativa (2 ciclos completos) a 25°C. O cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X) foi constatado como sendo não higroscópico, com o aumento gradual de 0,5% em massa observado de 0% a 80% de umidade relativa, cuja massa foi perdida novamente em dessorção. O pXRD coletado após o teste de DVS (isolado a 0% de umidade relativa) indicou que nenhuma conversão de formafoi observada com essa amostra.

[90] A presente invenção adicionalmente compreende composições farmacêuticas que compreendem qualquer um dentre os cocristais cristalinos do composto da fórmula (I-X), conforme descrito aqui, com um veículo farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas contendo um ou mais dos compostos da invenção aqui descritos,

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 58/73

27/36 como o ingrediente ativo, podem ser preparadas misturando intimamente o composto ou compostos com um veículo farmacêutico de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencional. O veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da via de administração desejada (por exemplo, oral, parenteral). Assim, para preparações orais líquidas assim como suspensões, elixires e soluções, veículos e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservantes, estabilizadores, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, assim como pós, cápsulas e tabletes, aditivos e veículos adequados incluem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegração e similares. As preparações orais sólidas podem, também, ser revestidas com substâncias como açúcares, ou com um revestimento entérico de modo a modular o principal sítio de absorção. Para uma administração parenteral, o veículo consistirá, geralmente, de água estéril, e outros ingredientes poderão ser adicionados para aumentar a solubilidade ou a preservação. Suspensões ou soluções injetáveis podem, também, ser preparadas utilizando veículos aquosos junto com aditivos adequados.

[91] Para preparar as composições farmacêuticas dessa inven- ção, um ou mais compostos da presente invenção, como o ingrediente ativo, é intimamente mesclado com um veículo farmacêutico, de acordo com as técnicas de composição farmacêutica convencional, em que o veículo pode assumir uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ou parenteral, como intramuscular. Na preparação das composições em uma forma de dosagem oral, qualquer meio farmacêutico usual pode ser empregado. Assim, para preparações orais líquidas, assim como, por exemplo, suspensões, elixires e soluções, aditivos e veículos ade

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 59/73

28/36 quados incluem água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conservante, agentes corantes e similares; para preparações orais sólidas, assim como pós, cápsulas, comprimidos, cápsulas de gel e tabletes, aditivos e veículos adequados incluem gomas, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, agentes desintegração e similares. Tendo em vista sua facilidade na administração, os tabletes e as cápsulas representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, no caso em que os veículos farmacêuticos sólidos são, obviamente, empregados. Se for desejado, os tabletes podem ser revestidos com açúcar, ou com um revestimento entérico por meio de técnicas padrão. Para administrações parenterais, o veículo compreenderá, geralmente, água estéril, embora outros ingredientes, por exemplo, para finalidades como o auxílio quanto a solubilidade ou para a preservação posam estar incluídos. As suspensões injetáveis podem, também, ser preparadas no caso em que veículos líquidos adequados, agentes de suspensão e similares podem ser empregados. As composições farmacêuticas da presente invenção irão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, um tablete, uma cápsula, pó, injeção, uma colher de chá cheia e similares, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para entregar uma dose eficaz conforme descrito acima. As composições farmacêuticas da presente invenção irão conter, por unidade de dosagem de unidade, por exemplo, comprimido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá cheia e semelhantes, de cerca de 0,1 a cerca de 1.000 mg ou qualquer quantidade ou faixa na mesma, e pode ser dada a uma dosagem de cerca de 0,01 a cerca de 500 mg/kg/dia, ou qualquer quantidade ou faixa na mesma, de preferência de cerca de 0,5 a cerca de 100 mg/kg/dia ou qualquer quantidade ou faixa na mesma. As dosagens, entretanto, podem ser variadas, dependendo da necessidade dos pacientes, da gravidade do problema de saúde sendo tratado, e do composto sendo empregado. O uso da administração diária ou da dosagem

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 60/73

29/36 pós-periódica pode ser empregado.

[92] Preferivelmente estas composições formas de dosagem de unidade a partir de tais tabletes, pílulas, cápsula, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, aspersores líquidos ou aerossóis medidos em metro, pastilhas, ampolas, dispositivos ou supositórios autoinjetores; para administração retal, sublingual, intranasal ou oral parenteral, ou para administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada sob a forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês; Por exemplo, um sal insolúvel do composto ativo, assim como o sal decanoato, pode ser adaptado para fornecer uma preparação depot para injeção intramuscular. Para preparar composições sólidas, como tabletes, o ingrediente ativo principal é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de formação de tabletes convencionais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando há referência a essas composições de pré-formulação como homogêneas, significa que o ingrediente ativo é disperso de maneira uniforme por toda a composição para que a composição possa ser prontamente subdividida formando formas de dosagem igualmente eficazes como os tabletes, as pílulas e as cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é então subdividida em formas de unidade de dosagem do tipo descrito acima contendo de 0,01 a cerca de 1.000 mg, ou qualquer quantidade ou faixa da mesma, do ingrediente ativo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da composição inovadora podem ser revestidos ou de outro modo formados para fornecer uma forma de dosagem que proporcione a vantagem da ação prolongada. Por exemplo,

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 61/73

30/36 o tablete ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e de dosagem externa, em que o segundo está sob a forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interno passe intacto pelo duodeno, ou até ser liberado de maneira retardada. Uma variedade de materiais pode ser usada nessas camadas ou revestimentos entéricos, como os materiais incluindo inúmeros ácidos poliméricos com esses materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

[93] As formas líquidas nas quais as composições inovadoras da presente invenção pode ser incorporadas para uma administração oral ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente saborizados, suspensões aquosas ou de óleo, e emulsões saborizadas com óleos comestíveis como óleo de caroço de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequados para as suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carbóxi metil celulose de sódio, metil celulose, polivinil pirrolidona ou gelatina.

[94] O método para tratar distúrbios relacionados a glicose descrito na presente invenção pode também ser executado com o uso de uma composição farmacêutica que compreende qualquer dos compostos conforme definido no presente documento e um veículo farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica pode conter entre cerca de 0,01 mg e cerca de 1.000 mg do composto ou qualquer quantidade ou faixa na mesma; de preferência cerca de 0,1 mg a cerca de 500 mg do composto e pode ser constituído em qualquer forma adequada para o modo de administração selecionado. Os veículos incluem excipientes farmacêuticos necessários e inertes, incluindo, mas não se limitando a ligantes, agentes de suspensão, lubrificantes, flavorizantes, adoçantes,

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 62/73

31/36 conservantes, corantes, e revestimentos. As composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas tais como pílulas, tabletes, cápsulas (cada uma incluindo formulações de liberação imediata, liberação temporizada e liberação sustentada) grânulos, e pós e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas úteis para a administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.

[95] Vantajosamente, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diárias. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados de uma forma intranasal por meio de um uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de adesivos transdérmicos para a pele bem conhecidos pelos versados na técnica. Para ser administrada em um sistema de liberação transdérmico, certamente a administração da dosagem será contínua ao invés de intermitente durante o regime de dosagem.

[96] Por exemplo, para uma administração oral sob a forma de um tablete ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo oral inerte farmaceuticamente aceitável não-tóxico, como o etanol, glicerol, água, e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, aglutinantes adequados; lubrificantes, agentes desintegração e agentes corantes podem também ser incorporados na mistura. Os aglutinantes adequados incluem, porém não se limitam a amido, gelatina, açúcares naturais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas sintéticas e naturais como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Os desintegradores incluem, porém não se limitam a amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma xantana, e similares.

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 63/73

32/36 [97] Formas líquidas em agentes dispersantes ou de suspensão adequadamente saborizados como as gomas sintéticas e naturais, por exemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose, e similares. Para a administração parenteral, as suspensões e soluções estéreis são desejadas. Preparações isotônicas que, em geral, contêm conservantes adequados são utilizadas quando a administração intravenosa é desejada.

[98] Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um composto de fórmula (I) como o ingrediente ativo é intimamente misturado com um veículo farmacêutico, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, em que tal veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (por exemplo, oral ou parenteral). Veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. Descrições de alguns desses veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela Associação Farmacêutica Americana (American Pharmaceutical Association) e pela Sociedade Farmacêutica da Grã Bretanha (Pharmaceutical Society of Great Britain).

[99] Métodos para formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações como, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edição, Revisada e Expandida, Volumes 1 a 3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1 e 2, editado por Avis et al; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1 e 2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.

[100] Os cristais cocristalinos do composto da fórmula (I-X) desta invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições supracitadas e de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica a qualquer hora que um tratamento referente à glicose seja exigido.

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 64/73

33/36 [101] A dosagem diária dos produtos pode variar ao longo de uma ampla gama, de cerca de 0,01 a cerca de 1.000 mg por ser humano adulto por dia, ou qualquer quantidade ou intervalo da mesma. Para administração oral, as composições são de preferência fornecidas sob a forma de tabletes contendo, 0,01,0,05, 0,1,0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dosagem do paciente a ser tratado.

[102] De preferência, o cocristal cristalino do composto da fórmula (I-X) é administrado a um nível de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 500 mg/kg de peso corporal por dia ou 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia ou qualquer quantidade ou faixa na mesma. De preferência, a faixa é de cerca de 0,01 a cerca de 50 mg/kg de peso corporal por dia ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, com mais preferência, de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 10 mg/kg ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso, com mais preferência, de cerca de 1 a cerca de 5 mg/kg de peso corporal por dia ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso. Em uma modalidade, uma quantidade eficaz do cocristal cristalino do composto da fórmula (I-X) é suprido a um nível de dosagem de 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg ou 300 mg, ou qualquer quantidade ou faixa na mesma. Os cristais cocristalinos do composto da fórmula (I-X) podem ser administrados em um regime de 1 a 4 vezes por dia.

[103] Dosagens otimizadas a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica, e irão variar com o composto específico usado, o modo de administração, a resistência da preparação, o modo de administração, e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados ao paciente particular sendo tratado, incluindo a idade do paciente, seu peso, sua dieta e o tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 65/73

34/36 [104] O versado na técnica reconhecerá que, tanto ensaios in vivo como in vitro conduzidos com o uso de células e/ou modelos animais adequados, conhecidos e, em geral, aceitos preveem a habilidade de um composto de teste de tratar ou evitar um dado distúrbio.

[105] O versado na técnica adicionalmente reconhecerá que os testes clínicos em seres humanos incluindo testes de primeira faixa de dose em seres humanos e eficácia, em pacientes saudáveis e/ou aqueles que sofrem de um certo distúrbio, podem ser realizados de acordo com os métodos bem conhecidos nas técnicas clínica e médica.

[106] Os exemplos a seguir são demonstrados para auxílio no entendimento da invenção, e não têm intenção e não devem ser interpretados para limitar em nenhum aspecto a invenção exposta nas reivindicações que seguem.

EXEMPLO 1

COCRISTAL DE L-PROLINA CRISTALINO DE COMPOSTO DA FÓRMULA (I-X) [107] O composto da fórmula (I-X) (100 mg) foi adicionado a um frasco de Wig-L-Bug juntamente com L-prolina (26,30 mg) (1:1,1 de equivalente molar API:CCF), uma esfera de trinturação e acetona (20 μΙ). O Wig-L-Bug foi submetido a 10 minutos de trituração. Após a moagem o sólido recuperado foi confirmado como sendo o cocristal de Lprolina cristalino esperado do composto da fórmula (I-X) através de pXRD.

EXEMPLO 2

COCRISTAL DE L-PROLINA CRISTALINO DE COMPOSTO DA FÓRMULA (I-X) [108] O composto da fórmula (I-X) (50,18 mg) foi adicionado a um frasco cônico de 4 ml juntamente com L-prolina (13,15 mg) (1:1,1 de equivalente molar API:CCF), seguido por acetona (2 ml). O frasco tampado foi aquecido brevemente com uma pistola de calor. Um material

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 66/73

35/36 sólido branco precipitou rapidamente da solução e foi coletado e confirmado como sendo o cocristal de L-prolina cristalino esperado do composto da fórmula (I-X) através de pXRD.

EXEMPLO 3

COCRISTAL DE ÁCIDO CÍTRICO CRISTALINO DE COMPOSTO DA FÓRMULA (I-X) [109] O composto da fórmula (I-X) (100 mg) foi adicionado a um frasco Wig-L-Bug juntamente com ácido cítrico (43,83 mg) (1:1,1 de equivalente molar API:CCF), uma esfera de trituração e acetato de isopropila (20 μΙ). O Wig-L-Bug foi submetido a 10 minutos de trituração. Após uma moagem o sólido recuperado foi confirmado como sendo o cocristal de ácido cítrico cristalino esperado do composto da fórmula (IX) através de pXRD.

EXEMPLO 4

COCRISTAL DE ÁCIDO CÍTRICO CRISTALINO DE COMPOSTO DA FÓRMULA (I-X) [110] O composto da fórmula (I-X) (50,72 mg) foi adicionado a um frasco cônico de 4 ml juntamente com ácido cítrico (21,83 mg) (1:1,1 de equivalente molar API:CCF), seguido por acetato de isopropila (1 ml). O frasco tampado foi aquecido com uma pistola de calor para dissolver completamente os materiais sólidos. Visto que nenhuma cristalização foi observada ao resfriar, a tampa foi aberta e o solvente foi permitido a evaporar lentamente. Após 2 dias (após aproximadamente 20% de redução de solvente) partículas iniciais do material desejado foram adicionadas à solução saturada e um material cristalino sólido branco precipitou em poucas horas. O material isolado foi confirmado como sendo o cocristal de ácido cítrico cristalino esperado do composto da fórmula (IX) através de pXRD.

EXEMPLO 5

FORMA DE DOSAGEM ORAL SÓLIDA - EXEMPLO PROFÉTICO

Petição 870190073544, de 31/07/2019, pág. 67/73

36/36 [111] Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100 mg do cocristal de L-prolina cristalino do composto da fórmula (I-X), preparado conforme descrito aqui é formulado com lactose finamente dividida suficiente para fornecer uma quantidade total de 580 a 590 mg para preencher uma cápsula de gel dura de tamanho O.

EXEMPLO 6

FORMA SÓLIDA DE DOSAGEM ORAL - EXEMPLO PROFÉTICO [112] Como uma modalidade específica de uma composição oral, 100 mg do cocristal de ácido cítrico cristalino do composto da fórmula (I-X), preparado conforme descrito aqui é formulado com lactose finamente dividida suficiente para fornecer uma quantidade total de 580 a 590 mg para preencher uma cápsula de gel dura de tamanho O.

[113] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims

1/1

REIVINDICAÇÕES

1. Cocristal, caracterizado pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I-X) e L-prolina de

2. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cocristal é cristalino e compreende os seguintes picos pXRD °2θ: 3,74, 9,50, 10,98, 17,78, 18,62, 21,94, 23,43 e 26,82.

3. Cocristal de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o cocristal apresenta um ponto de fusão de 188°C, conforme medido por calorimetria de varredura diferencial (DSC).

4. Cocristal, caracterizado pelo fato de que compreende um composto da fórmula (I-X) e ácido cítrico

5. Cocristal de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o cocristal é cristalino e compreende os seguintes picos pXRD °2θ: 4,2, 9,16, 12,39, 16,54, 17,69, 19,70, 23,63 e 25,66.

6. Cocristal de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o cocristal apresenta um ponto de fusão de 156°C, conforme medido por calorimetria de varredura diferencial (DSC).