BR112013014003B1 - métodos não-terapêuticos para redução da produção de sebo na pele de um indivíduo - Google Patents

Abstract

MÉTODOS DE REDUÇÃO DE PRODUÇÃO DE SEBO NA PELE. A presente invenção refere-se a métodos de uso de óxido nítrico gasoso e/ou pelo menos uma fonte de óxido nítrico ou reduzir a produção de sebo na pele de um indivíduo. Em algumas modalidades, a fonte de óxido nítrico inclui compostos que liberam NO de pequenas moléculas e/ou macromoleculares.

Description

REFERÊNCIA A PEDIDOS DE PATENTE RELACIONADOS

[0001] Este pedido de patente reivindica a prioridade do PedidoProvisório de Patente U.S. No. Serial 61/423.292, depositado em 15de dezembro de 2010, e Pedido Provisório de Patente U.S. No.61/504.634, depositado em 5 de julho de 2011, a revelação de cadaum dos quais é por meio deste incorporado por referência neste pedidoem sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção é direcionada a métodos de tratamentode doenças dermatológicas. Mais particularmente, a presente invençãoé direcionada a métodos de redução da produção de sebo napele.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Acne vulgar é a doença de pele mais comum nos EstadosUnidos. Estima-se que 40 a 50 milhões de americanos tenham acne,incluindo 80% das pessoas entre as idades de 11 e 30 anos. Os custosdiretos anuais associados ao tratamento de acne excederamUS$ 2,8 bilhões em 2007, com a maioria daqueles custos atribuíveis amedicamentos receitados. Além disso, a acne causa tanto efeitos físicoscomo psicológicos, incluindo cicatriz permanente, ansiedade, depressãoe baixa autoestima. Mesmo em casos da acne leve, a máculasocial associada à doença frequentemente resulta em aflição emocionalsignificante e outras questões psicológicas. Devido ao seu impactosocial, a frequência de recorrência ou reincidência e manutenção necessáriaem um curso prolongado da terapia, a Academia Americanade Dermatologistas têm recomendado que acne vulgar seja reclassificadae investigada como uma doença crônica.

[0004] Acne vulgar resulta da interação complexa de quatro fato-res patogênicos principais: 1) superprodução de sebo pela glândula sebácea; 2) queratinização anormal no folículo; 3) colonização dos fo- lículos capilares pela bactéria anaeróbica, lipofílica, Propionibacterium acnes ou P. acnes; e 4) liberação de mediadores inflamatórios na pele.

[0005] O papel da produção de sebo na patogênese da acne foiestudado. Ver, Bellew et al. "Pathogenesis of Acne Vulgaris: What’s new, What’s interesting, and What may be clinically relevant," J. Drugs Dermatol. 2011; 10, 582-585, a revelação do qual é incorporada por referência, como é apresentada em sua totalidade neste pedido. To- das as lesões da acne começam quando a combinação do sebo ex- cessivo e descamação epitelial anormal enche um folículo, formam uma lesão microscópica conhecida como um microcomedão. O ambi- ente anaeróbico, rico em lipídios do microcomedão, fornece uma loca- lização ideal para a proliferação de P. acnes. Cada microcomedão po- de progredir para formar um comedão aberto ou fechado não inflama- tório (comumente referido como um "cravo" ou "espinha", respectiva- mente), ou uma lesão inflamatória que pode ser ainda categorizada como uma pápula, pústula, nódulo ou cisto.

[0006] A complexidade da doença pode requerer múltiplos trata-mentos que podem se estender por antimicrobianos orais e tópicos, retinoides orais e tópicos, contraceptivos orais e outros produtos de limpeza de pele de prescrição. As terapias mais eficazes da acne são aquelas que podem atuar seguramente em mais de uma das causas principais da patogênese de acne.

[0007] Os antibióticos foram o primeiro tratamento de acne bem sucedido devido às suas propriedades antimicrobianas e anti- inflamatórias. Tanto os antibióticos tópicos como sistêmicos foram mui- to bem sucedidos, mas os períodos de tratamento demorados neces- sários levaram ao desenvolvimento de resistência de P. acnes e em outros organismos não visados (e potencialmente patogênicos) co- mensais. Combinar antibióticos com retinoides tópicos visa três de quatro fatores patogênicos principais associados à acne (todos, exceto a produção de sebo). O retinoide oral isotretinoína (por exemplo, Accu- tane®) é o único fármaco conhecido por afetar os quatro fatores pato- gênicos associados à acne. Entretanto, a severidade dos seus efeitos colaterais potenciais (teratógeno conhecido e ligado a depressão, psi- cose e suicídio) limitou seu uso e levou a numerosos processos.

[0008] Enquanto os problemas associados à isotretinoína são os mais severos, todos os medicamentos de acne atuais têm alguns efei- tos adversos. A maioria dos tratamentos atuais leva à secura, irritação e descascamento da pele, e os antibióticos orais podem causar a irri- tação do trato gastrointestinal, fotossensibilidade da pele, dor de cabe- ça, vertigem, anemia, dor óssea e articular, náusea e/ou depressão. Como tal, novos medicamentos para o tratamento da acne são dese- jados, e particularmente novos tratamentos que se direcionam à pro- dução de sebo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0009] São fornecidos neste pedido, de acordo com as modalida- des da invenção, métodos de redução da produção de sebo na pele de um indivíduo. Tais métodos incluem aplicação de óxido nítrico e/ou pelo menos uma fonte de óxido nítrico à pele em uma quantidade sufi- ciente para reduzir a produção de sebo e/ou reduzir, eliminar ou pre- venir a acne. Em algumas modalidades da invenção, o óxido nítrico gasoso é aplicado à pele do indivíduo. Em algumas modalidades da invenção, pelo menos uma fonte de óxido nítrico é aplicada à pele do indivíduo.

[00010] Em algumas modalidades, pelo menos uma fonte de óxido nítrico inclui um composto que libera óxido nítrico (NO), incluindo com- postos de moléculas pequenas que liberam NO e compostos macro- moleculares que liberam NO. Em algumas modalidades, os compostos que liberam NO incluem compostos funcionalizados com N-diazênio- diolato, e em algumas modalidades, os compostos funcionalizados com N-diazênio-diolato incluem macromoléculas polissiloxano cocon- densadas com N-diazênio-diolato. Em algumas modalidades, os com- postos que liberam NO incluem compostos funcionalizados com nitro- sotiol. Em algumas modalidades, o composto que libera NO está pre- sente em uma composição farmaceuticamente aceitável, e em algu- mas modalidades, a composição farmaceuticamente aceitável inclui pelo menos um outro agente terapêutico.

[00011] Também são fornecidos neste pedido, de acordo com as modalidades da invenção, métodos de redução da produção de sebo na pele de um indivíduo que incluem sistemicamente a aplicação de óxido nítrico e/ou pelo menos uma fonte de óxido nítrico ao indivíduo em uma quantidade suficiente para reduzir a produção de sebo e/ou diminuir, eliminar ou previnir a acne na pele.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[00012] Os aspectos precedentes e outros da presente invenção serão descritos agora em mais detalhes com respeito à descrição e metodologias fornecidas neste pedido. Deve ser apreciado que a in- venção pode ser personificada em formas diferentes e não deve ser interpretada como limitada às modalidades apresentadas neste pedi- do. Em vez disso, estas modalidades são fornecidas para que esta re- velação seja completa e transmitirá totalmente o escopo da invenção aos versados na técnica.

[00013] A terminologia usada na descrição da invenção neste pedi- do é para fins de somente descrever modalidades particulares e não é destinada a limitar a invenção. Como usado na descrição das modali- dades da invenção e das reivindicações acrescentadas, as formas sin- gulares "a", "o" "um" e "uma" são entendidas incluindo as formas plu- rais também, a menos que o contexto claramente indique de outra maneira. Também, como usado neste pedido, "e/ou" se refere e en- globa todas e quaisquer combinações possíveis de um ou mais dos itens listados associados. Além disso, o termo "aproximadamente", como usado neste pedido, ao referir-se a um valor mensurável como uma quantidade de um composto, dose, tempo, temperatura, e simila- res, está destinado a englobar variações de 20%, 10%, 5%, 1%, 0,5%, ou até 0,1% da quantidade especificada. Será entendido ainda que os termos "compreender" e/ou "compreendendo", quando usado neste relatório descritivo, especificam a presença de atributos determinados, números inteiros, etapas, operações, elementos e/ou componentes, mas não impedem a presença ou a adição de um ou mais outros atri- butos, números inteiros, etapas, operações, elementos, componentes e/ou grupos dos mesmos. A menos que de outra maneira definido, to- dos os termos, incluindo termos técnicos e científicos usados na des- crição, têm o mesmo significado como comumente entendido por um versado ordinário na técnica à qual esta invenção pertence.

[00014] Todas as patentes, pedidos de patentes e publicações refe- ridas neste pedido são incorporados por referência na sua totalidade. Em caso de terminologia contrária, o presente relatório descritivo con- trolará.

[00015] As modalidades descritas em um aspecto da presente in- venção não são limitadas ao aspecto descrito. As modalidades tam- bém podem ser aplicadas a um aspecto diferente da invenção contan- to que as modalidades não impeçam estes aspectos da invenção de operar com seu objetivo desejado.

Definições químicas

[00016] Como usado neste pedido, o termo "alquila" refere-se a C1- 20 inclusive, cadeias de hidrocarbonetos lineares (isto é, "cadeia dire- ta"), ramificadas, ou cíclicas, saturadas ou pelo menos parcialmente e em alguns casos totalmente insaturada (isto é, alquenila e alquinila), incluindo por exemplo, grupos metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, terc-butila, pentila, hexila, octila, etenila, propenila, butenila, pentenila, hexenila, octenila, butadienila, propinila, butinila, pentinila, hexinila, heptinila, e alenila. "Ramificado" refere-se a um grupo alquila no qual um grupo alquila menor, como metila, etila ou propila, está li- gado a uma cadeia de alquila linear. Grupos alquila ramificados exem- plares incluem, mas não são limitados a, isopropila, isobutila, terc- butila. "Alquila menor" refere-se a um grupo alquila tendo 1 a aproxi- madamente 8 átomos de carbono (isto é, uma alquila C1-8), por exem- plo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 átomos de carbono. "Alquila maior" refere- se a um grupo alquila tendo aproximadamente 10 a aproximadamente 20 átomos de carbono, por exemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ou 20 átomos de carbono. Em certas modalidades, "alquila" refere- se, especialmente, a alquilas de cadeia direta C1-5. Em outras modali- dades, "alquila" refere-se, especialmente, a alquilas de cadeia ramifi- cada C1-5.

[00017] Grupos alquila podem ser opcionalmente substituídos (uma "alquila substituída") por um ou mais substituintes de grupo alquila, que podem ser os mesmos ou diferentes. O termo "substituinte de grupo alquila" inclui mas não é limitado a alquila, alquila substituída, halo, arilamino, acila, hidroxila, ariloxila, alcoxila, alquiltio, ariltio, aral- quiloxila, aralquiltio, carboxila, alcoxicarbonila, oxo e cicloalquila. Po- dem ser opcionalmente inseridos ao longo da cadeia de alquila um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído, em que o substituinte de nitrogênio é hidrogênio, alquila menor (também referido neste pedido como "alquilaminoalquila"), ou arila.

[00018] Dessa forma, como usado neste pedido, o termo "alquila substituída" inclui grupos alquila, como definido neste pedido, no qual um ou mais átomos ou grupos funcionais do grupo alquila são substitu- ídos por outro átomo ou grupo funcional, incluindo por exemplo, alqui- la, alquila substituída, halogêneo, arila, arila substituída, alcoxila, hi- droxila, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato e mercapto.

[00019] O termo "arila" é usado neste pedido para referir-se a um substituinte aromático que pode ser um anel aromático único ou múlti- plos anéis aromáticos que são fundidos em conjunto, ligados covalen- temente, ou ligados a um grupo comum, tais como, mas não limitados a, uma porção metileno ou etileno. O grupo de ligação comum também pode ser uma carbonila, como em benzofenona ou oxigênio, como em difeniléter ou nitrogênio, como em difenilamina. O termo "arila" especi- ficamente engloba compostos aromáticos heterocíclicos. O anel(éis) aromático pode compreender fenila, naftila, bifenila, difeniléter, difeni- lamina e benzofenona, entre outros. Em modalidades particulares, o termo "arila" significa um aromático cíclico compreendendo aproxima- damente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por exemplo, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono, e incluindo hidrocarbonetos e anéis aromáticos heterocíclicos de 5 e 6 membros.

[00020] O grupo arila pode ser opcionalmente substituído ("arila substituída") com um ou mais substituintes do grupo arila, que podem ser os mesmos ou diferentes, em que "substituinte de grupo arila" in- clui alquila, alquila substituída, arila, arila substituída, aralquil, hidroxila, alcoxila, ariloxila, aralquiloxila, carboxila, acila, halo, nitro, alcoxicarbo- nila, ariloxicarbonila, aralcoxicarbonila, aciloxila, acilamino, aroilamino, carbamoila, alquilcarbamoila, diallcilcarbamoila, ariltio, alquiltio, alqui- leno e -NR1R2, em que R1 e R2 podem ser cada um independentemen- te hidrogênio, alquila, alquila substituída, arila, arila substituída e aral- quila.

[00021] Dessa forma, como usado neste pedido, o termo "arila substituída" inclui grupos arila, como definido neste pedido, no qual um ou mais átomos ougrupos funcionais do grupo arila são substituídos com outro átomo ou grupo funcional, incluindo por exemplo, alquila, alquila substituída, halogêneo, arila, arila substituída, alcoxila, hidroxi- la, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato e mercapto. Exem- plos específicos de grupos arila incluem, mas não são limitados a, ci- clopentadienila, fenila, furano, tiofene, pirrol, pirano, piridina, imidazol, benzimidazol, isotiazol, isoxazol, pirazol, pirazina, triazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, indol, carbazol e similares.

[00022] "Cíclico" e "cicloalquila" referem-se a um sistema anelar não aromático mono ou multicíclico de aproximadamente 3 a aproxi- madamente 10 átomos de carbono, por exemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ou 10 átomos de carbono. O grupo cicloalquila pode ser opcionalmente parcialmente insaturado. O grupo cicloalquila também pode ser opcio- nalmente substituído com um substituinte de grupo alquila como defi- nido neste pedido, oxo e/ou alquileno. Pode ser opcionalmente inseri- do ao longo da cadeia de alquila cíclica um ou mais átomos de oxigê- nio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído, em que o substituinte de nitrogênio é hidrogênio, alquila, alquila substituída, ari- la, ou arila substituída, dessa forma fornecendo um grupo heterocícli- co. Anéis cicloalquila monocíclicos representativos incluem ciclopenti- la, ciclo-hexila e ciclo-heptila. Anéis cicloalquila multicíclicos incluem adamantila, octa-hidronaftila, decalina, cânfora, canfeno e noradaman- tila.

[00023] "Alcoxila" refere-se a um grupo alquil-O- em que a alquila é como anteriormente descrita. O termo "alcoxila", como usado neste pedido, pode referir-se a, por exemplo, metoxila, etoxila, propoxila, isopropoxila, butoxila, f-butoxila, e pentoxila. O termo "oxialquila" pode ser usado intercambiavelmente com "alcoxila". Em algumas modalida- des, alcoxila tem 1, 2, 3, 4, ou 5 carbonos.

[00024] "Aralquila" refere-se a um grupo aril-alquila em que arila e alquila são como anteriormente descritas, e incluídas arila substituída e alquila substituída. Grupos aralquila exemplares incluem benzila, fe- niletila e naftilmetila.

[00025] "Alquileno" refere-se a um grupo de hidrocarboneto alifático bivalente direto ou ramificado tendo de 1 a aproximadamente 20 áto- mos de carbono, por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20 átomos de carbono. O grupo alquileno po- de ser direto, ramificado ou cíclico. O grupo alquileno também pode ser opcionalmente insaturado e/ou substituído por um ou mais "substi- tuintes de grupo alquila". Pode ser opcionalmente inserido ao longo do grupo alquileno um ou mais átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio substituído ou não substituído (também referido neste pedido como "alquilaminoalquila"), em que o substituinte de nitrogênio é alquila co- mo anteriormente descrito. Grupos alquileno exemplares incluem meti- leno (-CH2-); etileno (-CH2-CH2-); propileno (-(CH2)3-); ciclo-hexileno (- C6H10-); -CH=CH-CH=CH-;-CH=CH-CH2-; em que cada um de q e r é independentemente um número inteiro de 0 a aproximadamente 20, por exemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 ou 20, e R é hidrogênio ou alquila menor; metilenodioxila (-O- CH2-O-); e etilenodioxila (-O-(CH2)2-O-). Um grupo alquileno pode ter aproximadamente 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono e pode ter ainda 6 a 20 carbonos.

[00026] "Arileno" refere-se a um grupo arila bivalente. Um arileno exemplar é fenileno, que pode ter átomos de carbono anelar disponí- veis para ligação nas posições orto, meta ou para um em relação ao outro, isto é, respectivamente. O grupo arileno também pode ser nafti- leno. O grupo arileno pode ser opcionalmente substituído (um "arileno substituído") por um ou mais "substituintes de grupo arila" como defini- do neste pedido, que podem ser os mesmos ou diferentes.

[00027] "Aralquileno" refere-se a um grupo bivalente que contém tanto grupos alquila como arila. Por exemplo, grupos aralquileno po- dem ter dois grupos alquila e um grupo arila (isto é, - alquil-aril-alquil-), um grupo alquila e um grupo arila (isto é, aril-alquil) ou dois grupos ari- la e um grupo alquila (isto é, "aril-alquil-aril").

[00028] O termo "amino" e "amina" refere-se a grupos contendo ni- trogênio como NR3, NH3, NHR2, e NH2R, em que R pode ser alquila, alquila ramificada, cicloalquila, arila, alquileno, arileno, aralquileno. Dessa forma, "amino", como usado neste pedido, pode referir-se a uma amina primária, uma amina secundária ou uma amina terciária. Em algumas modalidades, um R de um grupo amino pode ser um cá- tion diazênio-diolato estabilizado (isto é, NONO-X+).

[00029] Os termos "amina catiônica" e "amina quaternária" referem- se a um grupo amino que tem um grupo adicional (isto é, um quarto), por exemplo, um hidrogênio ou um grupo alquila ligado ao nitrogênio. Dessa forma, as aminas catiônicas e quarternárias transportam uma carga positiva.

[00030] O termo "alquilamina" refere-se ao grupo alquil-NH2.

[00031] O termo "carbonila" refere-se ao grupo -(C=O)-.

[00032] O termo "carboxila" refere-se ao grupo -COOH e o termo "carboxilato" refere-se a um ânion formado de um grupo carboxila, isto é, - COO-.

[00033] Os termos "halo", "haleto" ou "halogêneo", como usados neste pedido, referem-se a grupos flúor, cloro, bromo e iodo.

[00034] O termo "hidroxila" e "hidróxi" refere-se ao grupo -OH.

[00035] O termo "hidroxialquila" refere-se a um grupo alquila substi- tuído por um grupo -OH.

[00036] O termo "mercapto" ou "tio" refere-se ao grupo -SH. O ter- mo "silila" refere-se a grupos compreendendo átomos de silício (Si).

[00037] Como usado neste pedido, o termo "alcoxissilano" refere-se a um composto compreendendo um, dois, três, ou quatro grupos alcóxi ligados a um átomo de silício. Por exemplo, tetra-alcoxissilano refere- se a Si(OR)4, em que R é alquila. Cada grupo alquila pode ser o mes- mo ou diferente. Um "alquilsilano" refere-se a um alcoxissilano em que um ou mais dos grupos alcóxi foram substituídos por um grupo alquila. Dessa forma, um alquilsilano compreende pelo menos uma ligação de alquila-Si. O termo "silano fluoretado" refere-se a um alquilsilano em que um dos grupos alquila é substituído por um ou mais átomos de flúor. O termo "silano catiônico ou aniônico" refere-se a um alquilsilano em que um dos grupos alquila é ainda substituído com um substituinte de alquila que tem uma carga positiva (isto é, catiônica) ou uma nega- tiva (isto é, aniônica), ou pode ficar carregado (isto é, é ionizável) em um ambiente particular (isto é, in vivo).

[00038] O termo "silanol" refere-se a um grupo de Si-OH.

Métodos de redução da produção de sebo na pele

[00039] São fornecidos de acordo com algumas modalidades da invenção métodos de redução da produção de sebo que incluem a aplicação de óxido nítrico e/ou pelo menos uma fonte de óxido nítrico à pele de um indivíduo para reduzir a produção de sebo na pele. Não sendo limitado a qualquer teoria particular, é postulado que a produção de sebo pode ser reduzida pelo óxido nítrico através de um ou mais de redução do tamanho ou do número de sítios de produção de sebo (isto é, reduzir o tamanho das glândulas sebáceas ou impactar a toxicidade de sebócito direta) ou pela regulação bioquímica da lipogênese. Em alguns casos, o óxido nítrico pode ser preferencialmente tóxico aos sítios de produção de sebo sobre os sítios de queratinócitos tais que o tamanho ou quantidade de sítio de produção de sebo podem ser redu- zidos sem uma redução substancial da viabilidade de queratinócito ou outras células viáveis na derme ou epiderme. Por exemplo, em alguns níveis de dose, a toxicidade do óxido nítrico pode ser preferencialmen- te tóxica aos sítios de produção de sebo sobre os sítios queratinização por uma proporção de 2:1, 3:1 ou até 4:1.

[00040] Separadamente, o óxido nítrico também pode modular o mecanismo regulador da produção de sebo. Os níveis de óxido nítrico necessários para modular a lipogênese podem ser menores que aque- les que são tóxicos aos sítios de produção de sebo. Adicionalmente, em alguns níveis, a produção de sebo pode ser afetada tanto pela mo- dulação da lipogênese como por uma redução do tamanho ou do nú- mero dos sítios de produção de sebo. Consequentemente, algumas modalidades da presente invenção podem fornecer níveis de óxido nítrico que são não tóxicos a sebócitos mas que são eficazes em regu- lar para baixo a lipogênese, que são tóxicos aos sítios de produção de sebo ou ambos.

Óxido nítrico gasoso

[00041] Em algumas modalidades, os métodos de redução da pro- dução de sebo incluem a aplicação de óxido nítrico gasoso diretamen- te ou indiretamente à pele de um indivíduo. Aplicar óxido nítrico "dire- tamente" refere-se à aplicação de óxido nítrico gasoso na superfície da pele, sem qualquer barreira entre o fluxo de gás e a pele. Aplicar o óxido nítrico gasoso "indiretamente" refere-se à aplicação de óxido ní- trico gasoso por um substrato, como um tecido, enfeite, membrana, medicamento, pó, pomada e similares, antes de alcançar a pele.

[00042] O óxido nítrico gasoso pode ser aplicado à pele em qual- quer pressão, taxa de fluxo e/ou concentração adequados, e pode ser aplicado por qualquer duração adequada. Pode ser aplicado em um sistema selado (por exemplo, uma máscara ou câmara afixada sobre a área afetada) ou pode ser livremente derramado sobre a superfície da pele. O óxido nítrico gasoso também pode estar presente em uma mis- tura de gases ou pode ser aplicado por si mesmo. Além disso, o óxido nítrico gasoso pode ser usado em combinação (antes, concorrente- mente e/ou depois) com qualquer outro tratamento, incluindo qualquer outro método descrito neste pedido e qualquer regime de antiacne ou tratamento conhecidos.

Fonte de óxido nítrico

[00043] Em algumas modalidades da invenção, os métodos de re- dução da produção de sebo incluem a aplicação de pelo menos uma fonte de óxido nítrico diretamente ou indiretamente à pele. Aplicar uma fonte de óxido nítrico "diretamente" refere-se à aplicação de uma fonte de óxido nítrico diretamente na superfície da pele, sem qualquer bar- reira entre a fonte de óxido nítrico e a pele. Aplicar o óxido nítrico ga- soso "indiretamente" refere-se à aplicação de uma fonte de óxido nítri- co por um substrato, como um tecido, revestimento, membrana, ou acima de outro medicamento, pó, pomada e similares. O termo "fonte de óxido nítrico" refere-se a um composto, ou outra composição ou dispositivo que fornece óxido nítrico à pele, mas não é o óxido nítrico gasoso. Em algumas modalidades, a fonte de óxido nítrico inclui um composto que libera óxido nítrico, a seguir designado por um "compos- to que libera NO." Um composto que libera NO inclui pelo menos um doador de NO, que é um grupo funcional que pode liberar óxido nítrico sob certas condições.

[00044] Qualquer composto que libera NO adequado pode ser usa- do. Em algumas modalidades, o composto que libera NO inclui o com- posto de pequena molécula que não inclui grupo doador de NO. Os compostos de pequena molécula são definidos neste pedido como compostos tendo um peso molecular de menos de 500 daltons e inclu- em pequenas moléculas orgânicas e/ou inorgânicas. Em algumas mo- dalidades, o composto que libera NO inclui uma macromolécula que não inclui grupo doador de NO. Uma macromolécula é definida neste pedido como qualquer composto tendo um peso molecular de 500 dal- tons ou maior. Qualquer macromolécula adequada pode ser usada, incluindo polímeros reticulados ou não reticulados, dendrímeros, com- postos metálicos, compostos organometálicos, compostos inorgânicos e outros arcabouços macromoleculares. Em algumas modalidades, a macromolécula tem um diâmetro nominal nos limites de 0,1 nm - 100 μm e pode compreender a agregação de duas ou mais macromolécu- las, pelo qual a estrutura macromolecular não é mais modificada com grupo doador de NO.

[00045] Em algumas modalidades da invenção, doador de NO do composto que libera NO libera óxido nítrico após exposição a uma condição externa, como luz, calor, água, ácido, base e similares. Por exemplo, em algumas modalidades, o composto que libera NO inclui um grupo funcional diazênio-diolato como doador de NO. O grupo fun- cional diazênio-diolato pode produzir óxido nítrico sob certas condi- ções, tal como após exposição à água. Como outro exemplo, em al- gumas modalidades, o composto que libera NO inclui um grupo funci- onal nitrosotiol como doador de NO. O doador de NO pode produzir o óxido nítrico sob certas condições, tal como após exposição à luz. Exemplos de outro grupo doador de NO incluem nitrosamina, hidroxil nitrosamina, hidroxilamina e hidroxiureia. Qualquer combinação ade- quada de doador de NO e/ou compostos que liberam NO também po- de ser usada nos métodos descritos neste pedido. Adicionalmente, o doador de NO pode ser incorporado dentro ou sobre a pequena molé- cula ou macromolécula por interações covalentes e/ou não covalentes.

[00046] Em algumas modalidades da invenção, as macromoléculas que liberam NO podem estar na forma de partículas que liberam NO, como as descritas na Publicação U.S. No. 2009/0214618, a revelação da qual é incorporada por referência neste pedido em sua totalidade. Tais partículas podem ser preparadas por métodos descritos nesta.

[00047] Como um exemplo, em algumas modalidades da invenção, as partículas que liberam NO incluem sílica precipitada carregada com NO. A sílica precipitada carregada com NO pode ser formada de mo- nômeros de silano modificados com doadores de óxido nítrico em uma rede de siloxano cocondensada. Em modalidades da invenção, o doa- dor de óxido nítrico é um N-diazênio-diolato.

[00048] Em algumas modalidades, o doador de óxido nítrico pode ser formado de um aminoalcoxissilano por um método de pré-carga, e a rede de siloxano cocondensada pode ser sintetizada da condensa- ção de uma mistura de silano que inclui um alcoxissilano e o aminoal- coxissilano para formar uma rede siloxano cocondensada modificada com doador de óxido nítrico. Como usado neste pedido, o "método de pré-carga" significa que aminoalcoxissilano é "pré-tratado" ou "pré- carregado" com óxido nítrico antes da co-condensação com alcoxissi- lano. Em algumas modalidades, a pré-carga de óxido nítrico pode ser realizada por métodos químicos. Em outra modalidade, o método "pré- carga" pode ser usado para criar redes de siloxano cocondensadas e materiais mais densamente funcionalizados com doadores de NO.

[00049] A rede de siloxano cocondensada pode ser partículas de sílica com um tamanho uniforme, uma coleção de partículas de sílica com uma variedade de tamanho, sílica amorfa, uma sílica sublimada, uma sílica nanocristalina, sílica cerâmica, sílica coloidal, um revesti- mento de sílica, filme de sílica, sílica organicamente modificada, sílica mesoporosa, sílica gel, vidro bioativo ou qualquer forma ou estado adequados da sílica.

[00050] Em algumas modalidades, o alcoxissilano é um tetra- alcoxissilano tendo a fórmula Si(OR)4, em que R é um grupo alquila. Os grupos R podem ser os mesmos ou diferentes. Em algumas moda- lidades, o tetraalcoxissilano é selecionado como tetrametil orto-silicato (TMOS) ou tetraetil orto-silicato (TEOS). Em algumas modalidades, o aminoalcoxissilano tem a fórmula: R"-(NH-R’)n-Si(OR)3, em que R é alquila, R’ é alquileno, alquileno ramificado ou aralquileno, n é 1 ou 2, e R" é selecionado a partir do grupo consistindo de alquila, cicloalquila, arila e alquilamina.

[00051] Em algumas modalidades, o aminoalcoxissilano pode ser selecionado a partir de N-(6-amino-hexil)aminopropiltrimetoxisilano (AHAP3); N-3-(2-aminoetil) aminopropiltrimetoxisilano (AEAP3); (3- trimetoxisililpropil) di-etilenotriamina (DET3); (aminoetilaminometil) fe- netiltrimetoxisilano (AEMP3); [3-(metilamino) propil]trimetoxisilano (MAP3); N-butilamino-propiltrimetoxisilano (n-BAP3); N-butilamino- propiItrimetoxisilano (t-BAP3); N-etilaminoisobutiltrimetoxisilano (EAiB3); N-fenilamino-propiltrimetoxisilano (PAP3); e N-ciclo- hexilaminopropiltrimetoxisilano (cHAP3).

[00052] Em algumas modalidades, o aminoalcoxissilano tem a fór- mula: NH[R’-Si(OR)3]2, em que R é alquila e R’ é alquileno. Em algu- mas modalidades, o aminoalcoxissilano pode ser selecionado a partir de bis(3-trietoxisililpropil)amina, bis-[3-(trimetoxisilil)propil]amina e bis- [(3-trimetoxisilil)propil]etilenodiamina.

[00053] Em algumas modalidades, como descrito neste pedido aci- ma, o aminoalcoxissilano é pré-carregado para liberar NO e o grupo amino é substituído por um diazênio-diolato. Por isso, em algumas modalidades, o aminoalcoxissilano tem a fórmula: R"-N(NONO-X+)-R’- Si(OR)3, em que R é alquila, R’ é alquileno ou aralquileno, R" é alquila ou alquilamina, e X+ é um cátion selecionado a partir do grupo consis- tindo de Na+, K+ e Li+.

[00054] A composição da rede de siloxano, (por exemplo, quantida- de ou composição química do aminoalcoxissilano) e as condições de carga de óxido nítrico (por exemplo, o solvente e a base) podem ser variadas para otimizar a quantidade e a duração da liberação de óxido nítrico. Dessa forma, em algumas modalidades, a composição das par- tículas de sílica pode ser modificada para regular a meia-vida de libe- ração de NO das partículas de sílica.

[00055] Em outra modalidade, o grupo amino de aminoalcoxissilano é substituído por um diazênio-diolato e o aminoalcoxissilano tendo uma fórmula R"-N(NONO-X+)-R’-Si(OR)3, em que: R é alquila, R’ é al- quileno ou aralquileno, R" é alquila ou alquilamina, e X+ é um cátion selecionado a partir do grupo consistindo de Na+ e K+.

[00056] Em algumas modalidades da invenção, o tamanho de partí- cula das partículas que liberam NO está em uma faixa de 20 nm e 10 μm. O tamanho de partícula pode ser adaptado para minimizar ou pre- venir a toxicidade e a penetração pela epiderme (ou derme comprome- tida) e nos vasos sanguíneos.

[00057] Em outra modalidade, a composição que libera NO é S- nitroglutiona (GNSO).

Composições farmaceuticamente aceitáveis

[00058] Em algumas modalidades, pelo menos um composto que libera NO é aplicado à pele em uma composição farmaceuticamente aceitável. Como tal, pelo menos uma fonte de óxido nítrico está pre- sente nas composições farmaceuticamente aceitáveis. Uma composi- ção farmaceuticamente aceitável, como definida neste pedido, refere- se a uma composição que é adequada para a aplicação a um indiví- duo, como um ser humano, sem efeitos colaterais excessivos como toxicidade ou irritação à pele. Efeitos colaterais excessivos são aque- les que tornam a composição imprópria para a aplicação a um indiví- duo porque o dano dos efeitos colaterais sobrepujam os benefícios da composição. Em algumas modalidades, as composições farmaceuti- camente aceitáveis incluem pelo menos um composto que libera NO; opcionalmente, pelo menos um agente terapêutico adicional; e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[00059] Os compostos que liberam NO podem estar presentes em composições farmaceuticamente aceitáveis de acordo com as modali- dades da invenção em qualquer concentração adequada, mas em al- gumas modalidades, os compostos que liberam NO estão presentes nas composições em uma concentração suficiente para reduzir, elimi- nar ou prevenir a acne e/ou reduzir a produção de sebo. Em algumas modalidades, a concentração de compostos que liberam NO varia de 0,1% a 20% p/p na composição.

[00060] Como descrito acima, em algumas modalidades, as com- posições farmaceuticamente aceitáveis incluem pelo menos um agen- te terapêutico adicional, como aqueles que têm propriedades antimi- crobianas, anti-inflamatórias, de alívio de dor, imunossupressoras ou vasodilatadoras. Outros agentes terapêuticos antiacne como retinoides também podem estar incluídos em composições de acordo com uma modalidade da invenção.

[00061] As composições farmaceuticamente aceitáveis podem estar presentes em qualquer forma física, como pomadas, cremes, leites, pomadas, pós, almofadas impregnadas, soluções, géis, borrifadores, loções ou suspensões. Também podem estar na forma de suspensões de microesferas ou nanoesferas ou de vesículas de lipídio ou poliméri- cas, ou de adesivos poliméricos e hidrogéis de liberação controlada. Estas composições para aplicação tópica podem estar na forma ani- dra, na forma aquosa ou na forma de uma emulsão (por exemplo, óleo em água ou água em emulsões de óleo).

[00062] O termo excipiente refere-se a constituintes "inertes" de composições farmaceuticamente aceitáveis. O termo "inerte" indica que tais constituintes não são agentes terapêuticos como compostos que liberam NO ou outros compostos antimicrobianos, agentes anti- inflamatórios, aliviadores de dor, imunossupressores e vasodilatado- res. Entretanto, como um versado ordinário na técnica entenderá, os excipientes podem fornecer ação benéfica ou terapêutica à pele (por exemplo, hidratar) que pode afetar diretamente a acne. Excipientes também podem afetar indiretamente o tratamento da acne afetando a atividade dos compostos que liberam NO ou outros agentes terapêuti- cos dentro das composições.

[00063] Excipientes para uso em formulações tópicas são bem co- nhecidos na técnica e os exemplos podem ser encontrados no Hand- book of Pharmaceutical Excipients (Rowe, R.C. et al., APhA Publica- tions; 5th ed., 2005). Excipientes exemplares podem incluir talco, car- bonato de cálcio, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, ceras, vá- rios açúcares e tipos de amido, polímeros, géis, emolientes, agentes espessantes, modificadores de reologia, umectantes, glicerol, compos- tos de bases orgânicas, derivados de celulose, gelatina, óleos vege- tais, polietilenoglicóis e solventes. Exemplos de modificadores de reo- logia incluem Carbopol, alquil C26-28 dimeticona, alquil C26-28 meticona, polifenilsisquioxano, trimetilsiloxisilicato, polímeros reticulados de ci- clopentasiloxano e dimeticona/viniltrimetilsiloxisilicato e misturas dos mesmos. Exemplos de emolientes incluem glicerina, pentileno glicol, sódio pirrolidona de ácido carboxílico, lanolina, isomerato de sacarí- deo, estearóxi de dimeticona, estearil dimeticona, e misturas dos mesmos. Os emolientes podem ser úteis para prevenir a desidratação da camada córnea que aparece devido ao uso de solventes anidros na formulação. Exemplos de bases orgânicas incluem metanolaminas, trietanolaminas, Trisamino, AMP-95, AmP-Ultra PC 2000, tri- isopropanolamina, di-isopropanolamina, Neutrol TE, Ethomeen e mis- turas dos mesmos. A base orgânica pode tornar o pH do medicamento básico ou neutro, e pode afetar diretamente a liberação de NO dos compostos que liberam NO que incluem o grupo doador de NO diazê- nio-diolato reduzindo a decomposição do doador com alcalinidade crescente.

[00064] Outros excipientes exemplares incluem porógenos solúveis em água. Um porógeno solúvel em água é um aditivo que pode facili- tar a entrada de água e a difusão na composição farmaceuticamente aceitável. Qualquer porógeno adequado pode ser usado, mas em al- gumas modalidades, o porógeno pode incluir cloreto de sódio, sacarose,glicose, lactose, sorbitol, xilitol, polietilenoglicol, polivinilpirrollidona,álcool polivinílico ou misturas dos mesmos. Eletrólitos, como NaCl,também podem ser adicionados como excipientes.

[00065] Os polímeros também podem atuar como excipientes. Polímeros exemplares incluem poliuretano hidrofílico, poliacrilatos hidrofílicos, copolímeros de carboximetilcelulose e ácido acrílico, Nvinilpirrolidona, poli(hidróxiácidos), polianidridos, poliortoésteres, poliamida, policarbonatos, polialquilenos (por exemplo, polietileno e polipropileno), polialquilenoglicol (por exemplo, poli(etilenoglicol)), óxidos de polialquileno (por exemplo, óxido de polietileno), tereftalatos de polialquileno (por exemplo, tereftalato de polietileno), álcoois polivinílicos, éteres polivinílicos, ésteres polivinílicos, haletos polivinílicos (por exemplo, poli(cloreto de vinila)), polivinilpirrolidona, polissiloxanos, poli( acetato de vinila), poliestireno, copolímeros de poliuretano, celulose, celuloses derivadas, alginatos, poli(ácido acrílico), derivados de poli( ácido acrílico), copolímeros de ácido acrílico, ácido metacrílico, derivados de ácido metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico, poli( ácido butírico), poli (ácido valérico), poli(lactídeo-co-caprolactona), copolímeros dos mesmos e misturas dos mesmos.

[00066] Em algumas modalidades da invenção, os polímeros podem ser polímeros superabsorventes (SAPs). Um polímero é considerado superabsorvente, como definido pela IUPAC, como um polímero que pode absorver e conservar quantidades extremamente grandes de água em relação à sua própria massa. SAPs podem absorver água até 500 vezes seu próprio peso e podem inchar a 1000 vezes seu volume original. SAPs particulares de interesse incluem poliacrilato de sódio, poliuretano Tecophilic TG-2000 e polímeros preparados pelo uso do copolímero de poliacrilamida, copolímero de etileno anidrido maleico, carboximetilcelulose reticulada, copolímeros de álcool polivinílico, poli- vinilpirrolidona e óxido de polietileno reticulado. Em algumas modalidades, o SAP pode absorver a água da pele, por meio disso induzindo NO a ser liberado dos compostos que liberam NO.

[00067] Em algumas modalidades da invenção, polímeros que são relativamente hidrofóbicos podem ser usados. Qualquer polímero hi- drofóbico adequado pode ser usado. Entretanto, polímeros exemplares que são relativamente hidrofóbicos incluem poliuretano aromático, bor- racha de silicone, polissiloxanos, policaprolactona, policarbonato, poli- vinilcloreto, polietileno, poli-L-lactídeo, poli-DL-glicolídeo, polietereterl- cetona (PEEK), poliamida, poli-imida e acetato de polivinila. Além dis- so, uma base-gel hidrofóbico e/ou modificador de reologia podem ser usados.

[00068] Em algumas modalidades da invenção, notavelmente em géis, os polímeros podem atuar como agentes espessantes nos medi- camentos. Especificamente, a porção polimérica do gel pode atuar como uma substância viscoelástica e pode conservar o gel no sítio da aplicação, junto com os compostos que liberam NO dispersados neste.

[00069] Em algumas outras modalidades, notavelmente em géis e pomadas, um medicamento que inclui um polímero pode ter dispersa- bilidade tal que forma uma película fina quando aplicado na superfície da pele. Este filme pode permitir a aplicação dos compostos que libe- ram NO contidos sobre uma ampla área e pode servir para manter os compostos que liberam NO na área afetada da pele.

[00070] Outros excipientes podem incluir vários compostos iônicos ou não iônicos para manter a estabilidade da formulação, que por meio disso protege da emulsificação, liquidação, aglomeração ou degrada- ção dos constituintes de formulação que podem reduzir seu valor tera- pêutico ou estético.

[00071] Exemplos de compostos iônicos podem incluir sais como cloreto de sódio, cloreto de potássio; tensoativos catiônicos, aniônicos ou zwitteriônicos como dodecil sulfato de sódio (SDS), perfluoro- octanoato (PFOA), perfluoro-octanossulfonato (PFOS), lauril sulfato de amônio (ALS), éter de lauril sulfato de sódio (SLES), alquilsulfonato de benzeno, brometo de cetil trimetilamônio (CTAB), cloreto de cetilpiridí- nio (CPC), amina polietoxilada de sebo (POEA), cloreto de benzalcô- nio (BAC), cloreto de benzetônio, dodecil betaína, cocamidopropil be- taína e cocoanfoglicinato.

[00072] Exemplos de compostos não iônicos que podem atuar co- mo excipientes incluem tensoativos não iônicos como Pluronic, Tween, AMP e a família Brij de tensoativos; e tensoativos derivados de fontes biológicas, por exemplo, tensoativos naturais ou semissintéticos, como ácido oleico, trioleato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, lecitina, cocamida MEA, cocamida DEA e cocamidopropil betaína. Tensoativos (tanto iônicos como não iônicos) podem reduzir a energia superficial interfacial e podem facilitar a dispersão da pomada ou líquido sobre uma área mais ampla.

[00073] Em algumas modalidades da invenção, os excipientes sol- ventes podem ser usados como um veículo carreador para os compos- tos que liberam NO e outros excipientes. As cadeias poliméricas po- dem interagir com o solvente e sofrer inchaço para formar uma rede que pode transmitir propriedades viscoelásticas ao medicamento. Em algumas modalidades do medicamento, o solvente pode evaporar-se de acordo com a aplicação, deixando um filme residual do polímero junto com os compostos que liberam NO capturados.

[00074] Exemplos de excipientes solventes incluem dimetil isosor- bida, propilenoglicol, glicerol, isopropanol, etanol, etilenoglicol, polieti- lenoglicol, etoxidiglicol ou misturas dos mesmos. Excipientes solventes exemplares que podem ser úteis em formulações hidrofóbicas podem incluir isododecano, isodecil neopentanoato, butilenoglicol, pentileno- glicol, hexilenoglicol, metoxipolietilenoglicol, ciclopentasiloxano, ciclote- trasiloxano, dimeticona, caprilil meticona ou misturas dos mesmos.

[00075] Além das moléculas que liberam NO, excipientes e outros agentes terapêuticos, as composições farmaceuticamente aceitáveis também podem incluir outros compostos que melhoram as proprieda- des organolépticas da composição. Exemplos de tais compostos inclu- em perfumes, corantes e colorantes; agentes quelantes incluindo mas não limitados a EDTA, EGTA, CP94, ácido cítrico; conservantes inclu- indo mas não limitados a compostos de amônio quaternário, como clo- reto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, cetrimida, cloreto de de- qualínio e cloreto de cetilpiridínio; agentes de mercúrio, como nitrato de fenilmercúrio, acetato fenilmercúrio e timerosal; agentes alcoólicos, por exemplo, clorobutanol, álcool feniletílico e álcool benzílico; ésteres antibacterianos, por exemplo, ésteres de ácido para-hidroxibenzoico; e outros agentes antimicrobianos como clorexidina, clorocresol, ácido benzoico e polimixina.

Métodos de tratamento

[00076] Como discutido acima, fornecido de acordo com algumas modalidades da invenção são métodos de redução da produção de sebo na pele de um indivíduo aplicando óxido nítrico gasoso e/ou pelo menos uma fonte de óxido nítrico à pele. A redução da acne pode ser detectada por uma redução visual da quantidade ou a severidade da acne e/ou pela redução em dor ou desconforto associado à acne, co- mo identificado pelo indivíduo. Os métodos de redução da produção de sebo na pele de um indivíduo aplicando o óxido nítrico gasoso e/ou pelo menos uma fonte de óxido nítrico à pele podem ser usados na- queles indivíduos que têm uma superprodução do sebo na pele. Em alguns casos, reduzir a produção de sebo na pele, particularmente na- queles indivíduos que têm uma superprodução do sebo, pode reduzir, eliminar ou prevenir a acne.

[00077] Em algumas modalidades, o óxido nítrico gasoso, pelo me- nos uma fonte de óxido nítrico e/ou uma composição farmaceutica- mente aceitável de acordo com as modalidades da invenção são apli- cados atualmente à pele do indivíduo. Qualquer porção da pele do in- divíduo pode ser tratada. Entretanto, em algumas modalidades, a face do indivíduo é tratada por um método descrito neste pedido. Além dis- so, em algumas modalidades, o tronco do indivíduo é tratado por um método descrito neste pedido.

[00078] Adicionalmente, em algumas modalidades, o óxido nítrico gasoso, pelo menos uma fonte de óxido nítrico e/ou uma composição farmaceuticamente aceitável de acordo com as modalidades da inven- ção são aplicados de outra maneira, como aplicação sistêmica.

[00079] Como usado neste pedido, a aplicação sistêmica refere-se à aplicação que introduz óxido nítrico, pelo menos uma fonte de óxido nítrico e/ou composição farmaceuticamente aceitável por todo o corpo. Além disso, em algumas modalidades, óxido nítrico gasoso, pelo me- nos uma fonte de óxido nítrico e/ou composição farmaceuticamente aceitável podem ser aplicados ao indivíduo parenteralmente, oralmen- te, bocalmente, subcutaneamente, via inalação, intratraquealmente, cirurgicamente, transdermicamente, ou por qualquer outro método co- nhecido na técnica para introdução de um medicamento ao corpo.

[00080] Indivíduos adequados a serem tratados com uma modali- dade de método da invenção incluem, mas não são limitados a, indiví- duos aviários e mamíferos. Os mamíferos da presente invenção inclu- em, mas não são limitados a, caninos, felinos, bovinos, caprinos, cava- los, ovinos, porcinos, roedores (por exemplo, ratos e camundongos), lagomorfos, primatas, seres humanos, e similares, e mamíferos in ute- ro. Qualquer indivíduo mamífero em necessidade de ser tratado de acordo com a presente invenção é adequado. Seres humanos de am- bos os gêneros e em qualquer estágio de desenvolvimento (isto é, ne- onato, criança, jovem, adolescente, adulto) podem ser tratados de acordo com a presente invenção.

[00081] Aves ilustrativas de acordo com a presente invenção inclu- em frangos, patos, perus, gansos, codorna, faisão, ratitas (por exem- plo, avestruz) e pássaros domesticados (por exemplo, papagaios e canários), e pássaros in ovo.

[00082] A invenção também pode ser realizada em indivíduos ani- mais, particularmente indivíduos mamíferos como camundongos, ra- tos, cães, gatos, gado e cavalos para fins veterinários, e para fins de desenvolvimento de medicamentos e rastreamento de fármaco.

[00083] Em algumas modalidades, os métodos de redução da pro- dução de sebo podem incluir a utilização de um método descrito neste pedido em combinação com outro regime terapêutico e/ou em combi- nação com outros medicamentos, como aqueles que têm propriedades antimicrobianas, anti-inflamatórias, de alívio de dor, imunossupresso- ras, vasodilatadoras e/ou propriedades antiacne. Por exemplo, outros agentes antiacne como retinoides, podem ser usadoa em conjunção (prévia, concorrentemente ou após) com a aplicação do óxido nítrico gasoso e/ou pelo menos uma fonte de óxido nítrico. Como tal, em al- gumas modalidades da invenção, um paciente pode ser tratado com óxido nítrico gasoso, pelo menos uma fonte de NO e/ou uma composi- ção descrita neste pedido em combinação com um agente terapêutico adicional quando o agente terapêutico adicional não está na mesma composição. Por exemplo, em algumas modalidades, um agente tera- pêutico adicional pode ser administrado (por exemplo, topicamente, sistemicamente, parenteralmente, oralmente, bocalmente, subcutane- amente, via inalação, intratraquealmente, cirurgicamente, transdermi- camente, etc.), concorrentemente e/ou sequencialmente com a aplica- ção de óxido nítrico, pelo menos uma fonte de óxido nítrico e/ou uma composição farmaceuticamente aceitável que inclui pelo menos uma fonte de óxido nítrico.

[00084] Em algumas modalidades da invenção, uma composição farmaceuticamente aceitável pode ser administrada à pele através de entrega por borrifador. Um propelente de entrega não aquosa pode ser usado para compostos que liberam NO sensíveis à água como com- postos modificados com diazênio-diolato. Além disso, em algumas modalidades, os componentes particulares dos medicamentos podem ser separados em algum momento antes da aplicação do medicamen- to. Por exemplo, um composto que libera NO reativo em água pode ser armazenado separadamente de um componente aquoso ou prope- lente até a aplicação (por exemplo, através de borrifação ou aplicação de um gel). Em algumas modalidades, os compostos que liberam NO podem ser combinados com um constituinte aquoso antes da aplica- ção ou compostos que liberam NO e um constituinte aquoso pode ser aplicado à pele sequencialmente.

[00085] Em algumas modalidades, uma pomada contendo compos- tos modificados com nitrosotiol pode ser mantida em uma baixa tem- peratura (por exemplo, < 0°C) para minimizar a decomposição térmica e liberação de NO. A pomada fria então pode ser aplicada à pele e a temperatura elevada da pele pode permitir à liberação de NO. Em al- gumas modalidades, o nitrosotiol pode estar presente em um medica- mento (por exemplo, uma formulação hidrofílica que pode limitar a di- fusão de NO) tal que seja estável à temperatura ambiente devido a efeitos de gaiola, e em seguida libera NO mediante aplicação à pele. A luz também pode ser aplicada a um medicamento que inclui compos- tos modificados com nitrosotiol. A aplicação da luz em fluxos pode ser aplicada para criar fluxos de NO.

[00086] Muitas modificações e outras modalidades das invenções apresentadas neste pedido virão à memória de um versado na técnica à qual estas invenções pertencem tendo o benefício dos ensinamentos apresentados nas descrições precedentes e desenhos associados. Por isso, deve ser entendido que as invenções não devem ser limita- das às modalidades específicas descritas e que as modificações e outras modalidades são destinadas a estar incluídas dentro do es- copo das reivindicações acrescentadas. Embora os termos específi- cos sejam empregados neste pedido, são usados em um sentido genérico e descritivo somente e não para fins de limitação.

[00087] A presente invenção será ainda ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes.

EXEMPLOS

[00088] É conhecido que o aumento na lipogênese dérmica está associada à produção de sebo aumentada e severidade aumentada da acne. Dessa forma, um experimento foi projetado para determinar se aplicar uma fonte de óxido nítrico reduziria a lipogênese estimulada por insulina 1 μg/mL em sebócitos SEB-1.

Exemplo 1

[00089] A citotoxicidade de Nitricil™-NJ0109 disponível de Novan, Inc., Durham, Carolina do Norte foi determinada. Nitricil™-NJ0109 é uma sílica cocondensada que libera NO. A citotoxicidade foi determi- nada em queratinócitos humanos normais (NHEK, Lonza) usando o ensaio de viabilidade celular Cell Titer-Blue® (Promega). As células foram cultivadas perto da confluência em placas de 96 poços. Antes do tratamento, os meios de crescimento foram removidos e substituí- dos por meios sem soros contendo insulina a fim de mimetizar as con- dições usadas em ensaios de lipogênese. As partículas de Nitricil™- NJ0109 (1, 0,5, 0,1 mg/mL) foram adicionadas a poços e a viabilidade celular foi avaliada após 24, 48, e 72 horas (n = 3 por tratamento por ponto de tempo). Os resultados são mostrados na Tabela 1. Tabela 1

[00090] As partículas Nitricil™-NJ0109 foram mais tóxicas a sebóci- tos do que queratinócitos em todas as concentrações e pontos de tempo.

[00091] Depois, a capacidade de concentrados não tóxicos de par- tículas Nitricil™-NJ0109 para afetar a lipogênese em células SEB-1 ativadas pela insulina foi estudada. As células foram induzidas com a insulina 1 μg/mL a fim de assegurar que os níveis de lipogênese, que são muito baixos em SEB-1 sob condições de cultura padrão, foram estimulados suficientemente para detectar uma redução induzida pelo tratamento. A produção de lipídio total foi analisada medindo a quanti- dade de incorporação 14C-acetato nos lipídios neutros. Como mostra- do na Tabela 2, em concentrações que não são citotóxicas a células SEB-1, Nitricil™-NJ0109 reduziu a lipogênese em até 17% dentro de 24 horas.Tabela 2

t Cada tratamento foi realizado em triplicata. Valores repre- sentam contagens de médias por minuto/106 células/hora ± SEM de três experimentos independentes.* Contra tratamento com veículo (teste t de Student de du- as caudas)

Exemplo 2

[00092] O exemplo 1 foi duplicado exceto a composição que libera NO foi S-nitroglutiona (GSNO) e substituiu as partículas de Nitricil™. GSNO está disponível de Cayman Chemical, Ann Arbor, Michigan. Os resultados são mostrados nas Tabelas 3 e 4.Tabela 3

Tabela 4O efeito de GSNO em produção de lipídio total em sebócitos SEB- 1 estimulados por insulina.

t Cada tratamento foi realizado em triplicata. Valores repre- sentam contagens médias por minuto/106 células/hora ± SEM de três experimentos independentes. * Contra tratamento com veículo (teste t de Student de du-as caudas).

[00093] Muitas modificações e outras modalidades das invenções apresentadas neste pedido virão à memória de um versado na técnica à qual estas invenções pertencem tendo o benefício dos ensinamentos apresentados nas descrições precedentes e os desenhos associados. Por isso, deve ser entendido que as invenções não devem ser limita- das às modalidades específicas descritas e que as modificações e ou- tras modalidades são destinadas a estar incluídas dentro do escopo das reivindicações acrescentadas. Embora os termos específicos se- jam empregados neste pedido, são usados em um sentido genérico e descritivo somente e não pare fins de limitação.

Claims (13)

1. Método não-terapêutico para redução da produção de sebo na pele de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compre- ende a administração ao dito indivíduo de um composto que libera óxi- do nítrico, em que o composto que libera NO compreende um grupo funcional diazênio-diolato ou um grupo funcional nitrosotiol como um doador de NO.

2. Método não-terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto que libera NO apresenta um peso molecular de menos de 500 daltons.

3. Método não-terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto que libera NO apresenta um peso molecular de 500 daltons ou mais.

4. Método não-terapêutico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto que libera NO compreende um grupo funcional diazênio-diolato como um doador de NO.

5. Método não-terapêutico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o composto que libera NO compreende macromoléculas polissiloxano cocondensadas com N-diazênio-diolato.

6. Método não-terapêutico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o composto que libera NO compreende macromoléculas funcionalizadas com nitrosotiol.

7. Método não-terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto que libera NO está presen- te em uma composição farmaceuticamente aceitável.

8. Método não-terapêutico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a composição farmaceuticamente acei- tável compreende pelo menos um outro agente terapêutico.

9. Método não-terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto que libera NO é aplicado em uma concentração que é tóxica aos sítios de produção de sebo.

10. Método não-terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto que libera NO é aplicado em uma concentração que não é tóxica aos sítios de produção de se- bo.

11. Método não-terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto que libera NO é aplicado em uma concentração que é preferencialmente tóxica aos sítios de produção de sebo sobre queratinócitos.

12. Método não-terapêutico para redução da produção de sebo na pele de um indivíduo, caracterizado pelo fato de que compre- ende a aplicação sistêmica de um composto que libera óxido nítrico ao dito indivíduo, em uma quantidade suficiente para reduzir a produção de sebo na pele, em que o composto que libera NO compreende um grupo funcional diazênio-diolato ou um grupo funcional nitrosotiol como um doador de NO.

13. Método não-terapêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a produção de sebo na pele está associada com uma doença dermatológica.