BR112012029959B1 - Compostos de carbamato de mentila, seus usos, composições e métodos cosméticos para clareamento da pele e/ou cabelo - Google Patents

Abstract

composto de carbamato de metila como ativos para tratamento de pele e/ou cabelo. a presente invenção refere-se ao uso cosmético, dermatológico ou farmacêutico (terapêutico) de compostos de fórmula (i) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmulada (i) ou uma mistura contendo dois ou mais desses compostos ou os sais dos mesmos em que r^ 1^ denota hidrogênio ou um radical orgânico tendo 1 a 14 átomos de carbono, r^ 2^ denota ou uma radical orgânico tendo 1 a 14 átomos de carbono, e em que opcionalmente r^ 1^ e r^ 2^ são covalentemente ligados um ao outro, preferivelmente de modo que um anel de 3 a 8 membros é formado, para o tratamento de cabelo ou pele. a invenção adicionalmente refere-se a composições e preparações cosméticas, dermatológica ou farmacêuticas (composições) compreendendo um ou mais compostos de fórmula (i) adequados para tratar para pele e/ou cabelo humanos e métodos correspondentes. a invenção adicionalmente refere-se a compostos de fórmula (i) como um fármaco, seu uso para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar pele e/ou cabelo humanos e a certos novos compostos de fórmula (i).

Description

(54) Título: COMPOSTOS DE CARBAMATO DE MENTILA, SEUS USOS, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS COSMÉTICOS PARA CLAREAMENTO DA PELE E/OU CABELO (51) lnt.CI.: A61K 8/44; A61K 8/92; C07C 271/32; A61Q 19/02; A61Q 5/08 (52) CPC: A61K 8/44,A61K 8/922,C07C 271/32,A61Q 19/02,A61Q 5/08 (73) Titular(es): SYMRISE AG (72) Inventor(es): GABRIELE VIELHABER; HEIKO OERTLING; KARIN SCHAPER; CLAUDIA GÕMANN; RAHIM BRODHAGE

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Relatório Descritivo da Patente de Invenção para

COMPOSTOS DE CARBAMATO DE MENTILA, SEUS USOS, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS COSMÉTICOS PARA CLAREAMENTO DA PELE E/OU CABELO.

[001] A presente invenção refere-se ao uso cosmético, dermatológico ou farmacêutico (terapêutico) de certos compostos de carbamato de mentila de fórmula (I) a seguir indicados, em particular, como clareadores (branqueadores da pele e/ou do cabelo. A invenção refere-se ainda a composições e preparações (composições) cosméticas, dermatológicas ou farmacêuticas que compreendem um ou mais compostos de fórmula (I) adequados para branqueamento da pele e/ou do cabelo humanos e os métodos correspondentes. A invenção refere-se ainda a compostos de fórmula (I) como um fármaco, o seu uso para a preparação de uma composição farmacêutica para clareamento da pele e/ou do cabelo humanos e a certos compostos novos de fórmula (I)· [002] Ingredientes ativos de clareamento de pele intervém, em uma forma ou outra no metabolismo melanina ou catabolismo. Pigmentos de melanina, que são normalmente de castanho a preto na cor, formam-se a partir dos melanócitos da pele, transferidos para os queratinócitos e dão à pele ou cabelo sua cor. Nos mamíferos, as eumelaninas castanho-preto são principalmente formadas a partir de aminoácidos hidróxi-substituídos aromáticos, tais como L-tirosina e LDOPA, feomelaninas amarelo ao vermelho adicionalmente a partir de moléculas que contêm enxofre (Cosmetics & Toiletries, 1996, 111 (5), 43-51). Começando a partir de L-tirosina, L-3,4-di-hidroxifenilalanina (L-DOPA) é formada pela enzima principal tirosinase conntendo cobre e por sua vez é convertida de tirosinase para dopacromo. Por uma série de etapas catalisada por várias enzimas, este último é oxidado para formar a melanina.

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2/135 [003] Agentes de clareamento da pele são usados por várias razões: se por algum motivo os melanócitos que forma a melanina na pele humana não estão uniformemente distribuídos, manchas de pigmentação ocorrem que são ou mais claras ou mais escuras do que a área da pele circundante. Para ultrapassar este problema, agentes de clareamento de pele e cabelo que são vendidos, os quais pelo menos parcialmente contribuem para equilibrar as manchas de pigmento deste tipo. Além disso, muitas pessoas têm uma necessidade de clarear sua cor de pele naturalmente escura ou para evitar a pigmentação da pele. Isto requer agentes de clareamento da pele e de cabelo muito seguros e eficazes. Muitos agentes clareadores de pele e cabelo contêm inibidores de tirosinase mais ou menos poderosos. Este é apenas um caminho possível para o clareamento de pele e cabelo, no entanto. [004] Além disso, as substâncias absorvedoras de UV são também utilizadas para proteger contra o aumento da pigmentação da pele causado pela luz UV. Este é um efeito física e puramente induzido, no entanto, e deve ser distinguido da ação biológica de clareamento da pele, agentes de formação de melanina celular, o que pode também ser detectado na ausência de luz UV. Além disso, os absorvedores de UV não provocam um clareamento da pele verdadeiro mas apenas inibem o aumento da pigmentação da pele causado pela luz UV.

[005] Preparações cosméticas ou farmacêuticas (terapêuticas) com atividade de clareamento de pele e/ou de cabelo são conhecidas do estado da técnica.

[006] US 4.959.393 divulga 4-alquil-resorcinóis como agentes de clareamento de pele e/ou cabelo.

[007] WO 2004/105736 ensina certos derivados difenilmetano como agentes de clareamento de pele e/ou cabelo.

[008] WO 2007/110415 propõe certos trimeros de diacetila como agentes de clareamento de pele e/ou cabelo.

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3/135 [009] Hidroquinona, derivados de hidroquinona tal como, por exemplo, Arbutina, vitamina C, derivados de ácido ascórbico tais como, por exemplo, palmitato de ascorbila, ácido kójico e derivados do ácido kójico, tais como, por exemplo, dipalmitato de ácido kójico, são utilizados em particular em preparações cosméticas ou terapêuticas comerciais de clareamento de pele e cabelo.

[0010] Um dos clareadores de pele e cabelo mais comumente utilizados é a hidroquinona. No entanto, este composto tem um efeito citotóxico em melanócitos e é irritante para a pele. Por essa razão, tais preparações não são mais autorizadas para aplicações cosméticas na Europa, Japão e África do Sul, por exemplo. Além disso, a hidroquinona é muito sensível à oxidação e pode ser estabilizada somente com dificuldade em formulações cosméticas.

[0011] Arbutina (beta-Arbutina) é um glicosídeo de hidroquinona, que hidrolisa in situ para formar a hidroquinona e é, portanto, da mesma forma questionável em termos toxicológicos como a hidroquinona. [0012] Vitamina C e derivados de ácido ascórbico têm caráter inade-quado na pele. Além disso, eles não agem diretamente como inibidores de tirosinase, mas em vez disso reduzem as etapas intermediárias de cor da biossíntese da melanina.

[0013] Ácido kójico (5-hidróxi-2-hidroximetil-4-piranona) é um inibidor de tirosinase, que inibe a sua ação catalítica por quelação dos átomos de cobre na enzima; ele é utilizado em agentes de clareamento de pele e cabelo comerciais, mas tem um elevado potencial sensibilizante e provoca alergias de contato.

[0014] O objetivo da presente invenção foi o de remediar as desvantagens do estado da técnica e, em particular, prover ativos de clareamento de pele e/ou cabelo eficazes, em particular ativos de clareamento de pele, que preferivelmente conseguem atividade de clareamento de pele e/ou de cabelo que de preferência não se baseia na iniPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 6/150

4/135 bição da tirosinase.

[0015] Foi surpreendentemente encontrado que este objetivo pode ser conseguido através da utilização de compostos de fórmula (I) ou um seu sal cosmeticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compostos ou os seus sais

em que [0016] R1 denota hidrogênio ou um radical orgânico tendo 1 a 14 átomos de carbono, [0017] R2 denota um radical orgânico tendo 1 a 14 átomos de carbono, e

[0018] em que, opcionalmente, R1 e R2 são ligados covalentemente um ao outro, de preferência, de modo que um anel de 3 a 8 membros é formado, [0019] para o clareamento da pele e/ou do cabelo.

[0020] Os compostos de fórmula (I) mostram efeitos de clareamento de pele e/ou cabelo pronunciados. Portanto, a invenção refere-se a preparações cosméticas ou farmacêuticas (composições) que contêm uma quantidade correspondente eficaz de um ou mais compostos de fórmula (I), em particular, para o clareamento tópico da pele e/ou do cabelo.

[0021] Os compostos de fórmula (I) estruturalmente pertencem ao grupo dos carbamatos de mentila.

[0022] Como comum na técnica, uma fórmula estrutural plana, isto

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5/135 é, uma fórmula gráfica que não transmite qualquer informação estereoquímica e não dá nenhuma informação concreta sobre a estrutura tridimensional da mesma, refere-se e inclui todos os estereoisômeros da fórmula estrutural. Por uma questão de clareza, mentil-carbamatos da fórmula estrutural plana (I), assim, incluem todas as formas estereoisoméricas dos mesmos, ou seja, os mentil-, neomentil-, isomentile neoisomentil-carbamatos, incluindo as respectivas formas enantioméricas, tal como explicado no detalhe abaixo.

[0023] Os compostos de acordo com a invenção de fórmula (I) existem em diferentes formas isoméricas e podem ser utilizados no contexto da presente invenção, em todas as suas formas isoméricas, ou seja - em função da sua estrutura - como enanciômeros, diastereômeros, sin-/anti-isômeros, cis-/trans-isômeros, epímeros assim como (E) / (Z)-isômeros. Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados no contexto da presente invenção, sob a forma da forma estereoisomérica pura ou sob a forma de uma mistura de estereoisômeros. Os compostos de fórmula (I) também podem ser utilizados no contexto da presente invenção sob a forma de enanciômeros puros ou sob a forma de uma mistura de enanciômeros, no último caso, racematos sendo preferidos.

[0024] Os carbamatos de mentila de fórmula (I) são derivados de 2isopropil-5-metilciclo-hexanol (p-mentano-3-ol), que tem três átomos de carbono assimétricos no seu anel ciclo-hexano e ocorre como quatro pares de enanciômeros.

[0025] Estes isômeros podem ser ilustrados pelas seguintes fórmulas, mostrando um enanciômero de cada um dos quatro diastereômeros.

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ΌΗ

ΟΗ (-)-Mentol (Ha) (+)-neomentol (llb)

OH

ΌΗ (+)-lsomentol (llc) (+)-Neoisomentol (lld) [0026] Os enanciômeros (lia) a (ll-D) e os seus antípodos ópticos podem, por exemplo, ser obtidos por hidrogenação de timol (por exemplo, WO 2004/018398, e as referências aí citadas) ou por ciclização de citronelal para o correspondente isopulegol-isômeros e hidrogenação subsequente. Os isômeros de mentol podem ser separados por destilação precisa (para mais detalhes sobre produção e separação de isômeros de mentol ver Common Fragrance e Flavor Materiais, 4 ^a edição, Wiley-VCH, Weinheim 2001, 52-55).

[0027] Estruturalmente derivados a partir dos enanciômeros (lia) a (ll-D) e os seus antípodas ópticos são os seguintes compostos de fórmula (I). Os compostos (Ia) são derivados a partir de (-)-mentol (lia), os compostos (ent-la) são derivados a partir de (+)-mentol, os compostos (Ib) são derivados a partir de (+)-neomentol (llb), os compostos (ent -Ib) são derivados a partir de (-)-neomentol e assim por diante.

(ent-la) (Ia)

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(ld) (ent-ld) [0028] em que R1 e R2 em cada fórmula (Ia), (ent-la), (Ib), (ent-lb), (Ic), (ent-lc), (ld) e (ent-ld) mútua e independentemente têm o significado (preferido) aqui acima ou abaixo.

[0029] Como comum na técnica, no contexto da presente invenção, abreviações para certos grupos químicos são usadas, por exemplo Me = metila, Et = etila, Pr = propila, Bu = butila, Ph = fenila.

[0030] Vários carbamatos de mentila de fórmula (I) têm sido descritos na técnica anterior.

[0031] EP 2 135 516 divulga vários carbamatos de neomentila como substâncias aromatizantes umami, inter alia as seguintes:

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[0032] WO 2004/000023 descreve os seguintes l-mentil-carbamatos como repelentes de insetos:

[0033] J. Org. Chem. 1999, 7921 - 7928 divulga Ν,Ν-dietil carbamato de (-)-(1 R)-mentila:

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9/135 [0034] Polish Journal of Chemistry (1996), 70(3), 310-19 descreve

[0035] Advanced Sinthesis & Catalysis (2008), 350(9), 1235-1240 e Organic & Biomolecular Chemistry (2005), 3(15), 2741-2749 divulgam ácido benzil-carbâmico (1R,2S,5R) / ciclo-hexil éster, respectivamente (1 S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-

[0036] US 5.703.123 divulga a seguinte fórmula que não transporta qualquer informação estereoquímica:

[0037] DE 1300725 divulga o seguinte carbamato sem incluir qualquer informação estereoquímica:

[0038] US 6.150.415 divulga o seguinte carbamato sem incluir qualquer informação estereoquímica:

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10/135 [0039] Angewandte Chemie (1982), 94(9), 709-710 descreve todos os oito diferentes enanciômeros de 2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido isopropil-carbâmico:

[0040] WO 2004/033422 refere-se a compostos que inibem amida hidrolase de ácido graxo (FAAH). Os métodos são aqui descritos para controlar apetite e clarear distúrbios do apetite pela administração de inibidores da FAAH, assim, reduzidno a gordura corporal ou peso corporal. WO 2004/033422 divulga uma fórmula química genérica bastante ampla de carbamatos que também abrangem um grande número de carbamatos de cicloalquila substituídos ou não substituídos. Nenhum carbamato de mentila é explicitamente divulgado.

[0041] EP 1 284 145 descreve o uso de derivados de ácido carbônico de N-2-(3,4-di-hidroxifenil)-etil-substituídos como eliminadores de radicais e antioxidantes. EP 1 284 145 descreve ainda a preparações cosméticas que contêm os referidos derivados de ácido carbônico. O efeito destes compostos sobre o metabolismo de células de gordura ou o peso corporal de seres humanos não foi investigado aqui. O composto apenas explicitamente mencionado na patente EP 1 284 145 de relevância no modo de fórmula (I) da presente invenção é a N[2 - (3,4-di-hidroxifenil)-etil-O-(1R, 3R, 4S)-mentil] carbamato. De acordo com a EP 1 284 145, as preparações cosméticas ou dermatológicas podem compreender adicionalmente substâncias de clareamento da pele, por exemplo, ácido kójico, hidroquinona ou Arbutina são mencionados.

[0042] Em uma modalidade preferida, uma preparação cosmética ou farmacêutica de acordo com a presente invenção é livre de N-[2 (3,4-di-hidroxifenil)-etil-O-(1R, 3R, 4S)-mentil] carbamato. Em outra

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11/135 modalidade preferida, os compostos da fórmula (I) de acordo com a presente invenção, mais especificamente, os compostos de fórmula (Ia), estão excluídos, em que o símbolo R2 representa um grupo 2 (3,4-di-hidroxifenil)-etil - radical. Em uma outra modalidade preferida, as preparações cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a presente invenção estão livres de compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, mais especificamente, livre de compostos de fórmula (Ia), em que R2 representa um grupo 2 - (3, 4-di-hidroxifenil)-etil radical.

[0043] WO 01/98235 descreve o uso de derivados de ácido carbônico de N-3 ,4-didi-hidroxibenzil -substituído como eliminadores de radicais e antioxidantes. WO 01/98235 descreve ainda as preparações cosméticas que contêm os referidos derivados de ácido carbônico. O efeito destes compostos sobre o metabolismo de células de gordura ou o peso do corpo de seres humanos não foi investigado aqui. O único composto mencionado explicitamente no documento WO 01/98235 de pertinência no modo de fórmula (I) da presente invenção é a N-(3,4di-hidroxibenzil)-O-(1 R, 3R, 4S)-mentil] carbamato. De acordo com a WO 01/98235, as preparações cosméticas ou dermatológicas podem adicionalmente compreender substâncias de clareamento da pele, por exemplo, ácido kójico, hidro-quinona ou Arbutina são mencionados. [0044] Em uma modalidade preferida, uma preparação cosmética ou farmacêutica de acordo com a presente invenção é livre de N-(3,4di-hidroxibenzil)-O-(1 R, 3R, 4S)-mentil] carbamato. Em uma outra modalidade preferida, , os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, mais especificamente, os compostos de fórmula (Ia), estão excluídos, em que o símbolo R2 representa um 3,4-dihidroxibenzil - radical. Em uma outra modalidade preferida, , as preparações cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a presente invenção estão livres de compostos de fórmula (I) de acordo com a presente

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12/135 invenção, mais especificamente, livre de compostos de fórmula (la), em que R2 representa um 3,4-di-hidroxibenzil - radical.

[0045] Em uma modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, mais especificamente, os compostos de fórmula (la), estão excluídos, em que o símbolo R2 representa um radical contendo um 3,4-di-hidroxifenil - grupo. Em uma outra modalidade preferida, as preparações cosméticas ou farmacêuticas de acordo com a presente invenção estão livres de compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, mais especificamente, livre de compostos de fórmula (la), em que R2 representa um radical contendo um 3, 4-di-hidroxifenil - grupo.

[0046] Em uma outra modalidade preferida, os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, mais especificamente, os compostos de fórmula (la), estão excluídos, em que o símbolo R2 representa um radical contendo um di-hidroxifenil - grupo. Em uma outra modalidade preferida, as preparações cosméticas ou farmacêutica de acordo com a presente invenção estão livres de compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção, mais especificamente livre de compostos de fórmula (la), em que R2 representa um radical contendo uma di-hidroxifenil - grupo.

[0047] Não há nenhuma indicação de que, até agora, os compostos utilizados de acordo com a presente invenção são adequados para clareamento cosmético ou terapêutico de pele e/ou do cabelo.

[0048] No contexto da presente invenção, um uso cosmético ou um método cosmético está livre de quaisquer efeitos terapêuticos (secundários).

[0049] No contexto da presente invenção, uma utilização terapêutica ou farmacêutica ou método é considerado como um clareamento médico, opcionalmente com efeitos cosméticos (secundários).

[0050] Os compostos de acordo com a invenção de fórmula (I), dePetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 15/150

13/135 pendendo da sua estrutura, podem existir em diferentes formas estereoisoméricas, e podem ser utilizados no contexto da presente invenção, na forma de estereoisômeros, enanciômeros, diastereômeros, sin-/anti-isômeros, endo-/exoisômeros, cis-/trans-isômeros ou epímeros. Os compostos de fórmula (I) podem ser utilizados no contexto da presente invenção, sob a forma do ácido cis- ou trans- puro, sin- ou antidiastereômero ou sob a forma de uma mistura de diastereômeros. Os compostos de fórmula (I) também podem ser usados no contexto da presente invenção sob a forma de enanciômeros puros ou sob a forma de uma mistura de enanciômeros, no último caso, racematos sendo preferidos.

[0051] No caso R1 não denota hidrogênio R1 e R2 independentemente um do outro preferivelmente denotam um radical opcionalmente substituído selecionado a partir do grupo consistindo em alquila, heteroalquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, alquenila, cicloalquenila, cicloalqueilalquila, alquinila, cicloalquilalquinila, arila, heteroarila, arilalquila, cicloalquilarila, cicloalqueilarila, cicloalquilheteroarila, heterocicloalquilarila, heterocicloalqueilarila, heterocicloalqueilheteroarila e heteroarilalquila.

[0052] No caso R1 não denota hidrogênio R1 e R2 independentemente um do outro mais preferivelmente denotam um radical opcionalmente substituído C1-C14-alquila, C1-C14-heteroalquila, C3-C14cicloalquila, C4-C14-cicloalquilalquila, C2-C14-alquenila, C3-C14cicloalquenila, C4-C14-cicloalqueilalquila, C2-C14-alquinila, C5-C14cicloalquilalquinila, C3-C14-arila, C2-C14-heteroarila, C4-C14arilalquila, C8-C14-cicloalquilarila, C8-C14-cicloalqueilarila, C5-C14cicloalquilheteroarila, C8-C14-heterocicloalquilarila, C8-C14heterocicloalqueilarila, C8-C14-heterocicloalqueilheteroarila e C3-C14heteroarilalquila.

[0053] Radicas heteroalquila, heteroarila, cicloalquilheteroarila, hePetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 16/150

14/135 terocicloalquilarila, heterocicloalqueilarila, heterocicloalqueilheteroarila e heteroarilalquil no contexto da presente invenção preferivelmente contêm pelo menos um heteroátomo, opcionalmente até quatro heteroátomos, selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em O, S e/ou N. Preferidos são radicais heteroalquila, heteroarila, cicloalquilheteroarila, heterocicloalquilarila, heterocicloalqueilarila, heterocicloalqueilheteroarila e heteroarilalquila contendo um, dois ou três heteroátomos, selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em O, S e/ou N.

[0054] Em compostos preferidos de fórmula (I), R1 denota hidrogênio. Em outras investigações, compostos de fórmula (I) em que R1 denota hidrogênio foram geralmente encontrados para ter boa a excelente atividade e eficácia em relação a pele e/ou clareamento.

[0055] Em compostos preferidos de fórmula (I), R2 denota um radical orgânico tendo 1 a 12 átomos de carbono, preferivelmente um radical orgânico tendo 1 a 10 átomos de carbono, mais preferivelmente um radical orgânico tendo 1 a 8 átomos de carbono.

Em compostos mais preferidos de fórmula (I), R2 denota um radical opcionalmente substituído C1-C10-alquila, C1-C10-heteroalquila, C3C10-cicloalquila, C4-C10-cicloalquilalquila, C2-C10-alquenila, C3-C10cicloalquenila, C4-C10-cicloalqueilalquila, C2-C10-alquinila, C5-C10cicloalquilalquinila, C3-C10-arila, C2-C10-heteroarila, C4-C10arilalquila, C8-C10-cicloalquilarila, C8-C10-cicloalqueilarila, C5-C10cicloalquilheteroarila, C8-C10-heterocicloalquilarila, C8-C10heterocicloalqueilarila, C8-C10-heterocicloalqueilheteroarila e C3-C10heteroarilalquila.

[0056] Em compostos ainda mais preferidos de fórmula (I), R2 denota um radical opcionalmente substituído escolhido a partir do grupo consistindo em C1-C8-alquila, C3-C8-cicloalquila, C4-C12cicloalquilalquila, C2-C8-alquenila, C3-C8-cicloalquenila, C4-C8Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 17/150

15/135 cicloalqueilalquila, C3-C8-arila, C2-C8-heteroarila, C4-C8-arilalquila, C5-C8-cicloalquilheteroarila e C4-C8-heteroarilalquila.

[0057] Se os radicais R1 e/ou R2 são subtituídos, R1 e/ou R2 cada um pode conter um ou mais heteroátomos, preferível e independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em O, S, N, Si e F. Se os heteroátomos são selecionados a partir do grupo consistindo em O, S e N, os radicais R1 e/ou R2 cada um preferivelmente contém um, dois ou três heteroátomos selecionados independentemente a partir do grupo consistindo em O, S e/ou N.

[0058] Se os radicais R1 e/ou R2 são substituídos os seguintes substituintes são preferidos:

[0059] hidroxila, [0060] fluoreto, [0061] C1-C8-alquila, preferivelmente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, iso-butila, terc- butila, [0062] C3-C12-cicloalquila, preferivelmente ciclopropila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclooctila, ciclododecila, [0063] C2-C8-alquinila, preferivelmente etinila, propinila, [0064] C1-C8-perfluoroalquila, preferivelmente trifluorometila, nonafluorobutila, [0065] C1-C8-alcóxi, preferivelmente metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, iso-butóxi, terc-butóxi, [0066] C3-C8-cicloalcóxi, preferivelmente C3-cicloalcóxi, C5cicloalcóxi, C6-cicloalcóxi, C8-cicloalcóxi, [0067] C1-C10-alcoxialquila, em que 1 a 3 grupos CH2 são substituídos por oxigênio, preferivelmente -[-O-CH2-CH2-]v-Q ou -[-O-CH2CHMe-]v-Q, em que Q é OH ou CH3 e em que v denota um número inteiro a partir de 1 a 3, [0068] C1-C4-acila, preferivelmente acetila, [0069] C1-C4-acetal, preferivelmente grupo dimetilacetal, dietilacePetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 18/150

16/135 tal ou a metilenodióxi -O-CH2-O-.

[0070] C1-C4-carboxila, preferivelmente CO2Me, CO2Et, CO2isoPr, CO2terc-Bu, [0071] C1-C4-acilóxi, preferivelmente acetilóxi, [0072] Si1-Si10-silila, e [0073] Si1-Si30-silóxi ou polissilóxi.

[0074] Sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis preferidos de compostos de fórmula (I) são aqueles em que os um ou mais contraíons (cátion ce contra-ação) é selecionado a partir do grupo consistindo em Na+, K+, NH4+, trialquilamônio NHRÍ3+, Ca2+, Mg2+, Zn2+ e AI3+.

[0075] Em trialquilamônio NHRÍ3+, preferivelmente cada um Ri independentemente dos outros radicais Ri denota um grupo alquila tendo 1 a 30 C- átomos, preferivelmente tendo 4 a 22 C-átomos.

[0076] Contraíons preferidos particulares são Na+, K+, NH4+, Ca2+ e/ou Mg2+.

[0077] No caso dois diferentes compostos de fórmula (I) serem usados como uma mistura, geralmente a razão em peso dos dois compostos é escolhida na faixa a partir de 10 : 1 a 1 : 10, preferivelmente na faixa a partir de 5 : 1 a 1 : 5, mais preferivelmente na faixa a partir de 3 : 1 a 1 : 3, o contraíon, se presente, não sendo incluído no caso de sais.

[0078] No contexto da presente invenção, uma linha ondulada nas fórmulas estruturais significa que a ligação dupla pode estar na configurração (E) ou (Z).

[0079] Compostos preferidos de fórmula (I) são escolhidos em que NR2 é um radical escolhido a partir da seguinte lista N:

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 19/150

17/135

''N		yy^-N	A
1	2	3	4
5	6	7	a
		I yxx^N	0-N
9	10	11	12
/yxy.j	Υ^Ν	\y^—N	yyx^y^N
13	14	15	16
	’^'Ν	X
17	18	19	20
	ΑΑ	A
21	22	23	24

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 20/150

18/135

a.	Çl.	xx.	xx.
25	26	27	20
V-	A·	φ..	çx.
29	30	31	32
XX.	A
33	34
a.	Ϋ·	Xx.	Ό.
35	36	37	38
	A	φ.	ÇC.
39	40	41	42

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 21/150

19/135

X	Λ.
43	44
CL·	ÇL·	XX-	XX-
45	45	47	46
jÇL·	ÇL·	Í^L·	ÇC
4$	50	51	52
XX-	X.
53	54
CL·	ÇL·		XV
55	56	57	56
		cjx.	çc
59	60	61	62

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 22/150

20/135

XA
63	64
	TjO
65	66	67	68
q N	q N	Q N	Q.
69	70	71	72
9·. OMe	n ΜβθΆΑχΝ	Me0'v^1 XX.
73	74	75
JQ, OMe	Ό. OMe	X OMe	g. OMe
76	77	78	79
MeO^p^N	ΊΓχ MeO'>Aí<'N	MeO^^^N	jCX MeO^A
80	81	82	83

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 23/150

21/135

	Μή	“Χς
64	85	86
X	A	A	A
67	88	89	90
CA		x--0ÃxN
91	92	93	94
0 ζ^οΛαΑ·’	ÇV	Oy	Oy
95	96	97	98
cv.		A	á.
99	100	101	102
V.	ar	CN á.	Ά
103	104	105	106
V		Αχ/Ά1	O- ύ
107	100	109	110

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 24/150

22/135

a;	à		or
111	112	113	114
	,N HO ''		δ
115	116	117	113
—Ay	aÂy	/N XV	Y
119	120	121	122
.OH La	Ó	Ao—N	ΥΛ
123	124	125	126
	Y-	Yv
127	126	129	130
Y	Y	Αν'0'^χ-χΛ'Ν	«Y
131	132	133	134
JÇ	h<A-—N	„OV^	o Yn Y
135	136	137	138

	0—N	h0L^N	>/L,n
139	140	141	142
HO Y^	cé	X.	Y
143	144	145	146
Y	I V á„	Y	ΗΟ'^γ^Α N
147	148	149	150
ç.		V	N
151	152	153	154

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 25/150

23/135 [0080] Compostos preferidos adicoinais de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (Ia) em que R1 denota hidrogênio e em que NR2 de fórmula (I) denota um radical selecionado a partir da lista N, acima. [0081] Compostos preferidos adicoinais de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (ent-la) em que R1 denota hidrogênio e em que NR2 de fórmula (I) denota um radical selecionado a partir da lista N, acima.

[0082] Compostos preferidos adicoinais de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (Ib) em que R1 denota hidrogênio e em que NR2 de fórmula (I) denota um radical selecionado a partir da lista N, acima. [0083] Compostos preferidos adicoinais de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (ent-lb) em que R1 denota hidrogênio e em que NR2 de fórmula (I) denota um radical selecionado a partir da lista N, acima.

[0084] Outros compostos preferidos de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (Ic) em que R1 denota hidrogênio e em que NR2 de fórmula (I) denota um radical selecionado a partir da lista N, acima.

[0085] Outros compostos preferidos de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (ent-lc) em que R1 denota hidrogênio e em que NR2 de fórmula (I) denota um radical selecionado a partir da lista N, acima. [0086] Outros compostos preferidos de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (Id) em que R1 denota hidrogênio e em que NR2 de fórmula (I) denota um radical selecionado a partir da lista N, acima.

[0087] Outros compostos preferidos de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (ent-ld) em que R1 denota hidrogênio e em que NR2 de fórmula (I) denota um radical selecionado a partir da lista N, acima. [0088] Entretanto, no contexto da presente invenção, e dependendo das circunstâncias, cada composto individual dos compostos preferidos de fórmula (I) idicados acima em que R1 denota hidrogênio e em que NR2 é a radical escolhido a partir da lista N, acima, pode por raPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 26/150

24/135 zões técnicas e não técnicas, confore o caso pode ser, em algumas modalidades ser mis preferidos ou menos preferidos do que outros compostos preferidos. Assim, em alguns casos os compostos não necessariamente compartilham o mesmo nível de preferência.

[0089] Outros compostos preferidos de fórmulas (I) são escolhidos em que NR1R2 é a radical escolhido a partir da seguinte lista D:

'X	'''Ά		AA
201	202	203	204
CA	V kN^Y		A^
205	206	207	208
	aY
209	210	211	212
Α^γ		A	^A-Y
213	214	215	216
/Y'	ΧΧγ
217	218	219	220
-Α/γ	A—	A—	AY
221	222	223	224
Υχγ	A—-	γΥ
225	226	227	228
O	O	O A	A
229	230	231	232

[0090] Compostos preferidos adicoinais de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (Ia) em que NR1R2 é a radical escolhido a partir da lista D, acima.

[0091] Compostos preferidos adicoinais de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (ent-la) em que NR1R2 é a radical escolhido a partir da lista D, acima.

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25/135 [0092] Compostos preferidos adicoinais de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (Ib) em que NR1R2 é a radical escolhido a partir da lista D, acima.

[0093] Compostos preferidos adicoinais de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (ent-lb) em que NR1R2 é a radical escolhido a partir da lista D, acima.

[0094] Outros compostos preferidos de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (Ic) em que NR1R2 é a radical escolhido a partir da lista D, acima.

[0095] Outros compostos preferidos de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (ent-lc) em que NR1R2 é a radical escolhido a partir da lista D, acima.

[0096] Outros compostos preferidos de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (Id) em que NR1R2 é a radical escolhido a partir da lista D, acima.

[0097] Outros compostos preferidos de fórmula (I) são escolhidos de fórmula (ent-ld) em que NR1R2 é a radical escolhido a partir da lista D, acima.

[0098] No entanto, no contexto da presente invenção, e dependendo das circunstâncias, cada composto individual dos compostos preferidos de fórmula (I) acima indicados em que NR1R2 é um radical escolhido a partir da lista D, acima, pode por razões técnicas ou não técnicas, conforme o caso pode ser, em algumas modalidades ser mais preferidos ou menos preferidos do que outros compostos preferidos. Assim, em alguns casos, os compostos não necessariamente compartilham o mesmo nível de preferência.

[0099] Devido à sua boa a excelente atividade e eficácia em relação aos efeitos para ser alcançados no âmbito da presente invenção, os compostos preferidos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em:

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26/135

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27/135

[00100] Devido à sua elevada atividade em relação aos efeitos a serem alcançados no âmbito da presente invenção, os compostos ainda mais preferidos de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em:

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28/135

[00101] Dos referidos compostos, os que correspondem às fórmulas (la), (ent-la), (Ib) ou (ent-lb) ou uma mistura racêmica destes são particularmente preferidos.

[00102] Vários compostos de fórmula (I), em particular, os compostos preferidos de acordo com a presente invenção, estão identificados e designados de acordo com uma referência arbitrária interna de numeração de sistema do tipo BIO, seguido de um número de quatro dígiPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 31/150

29/135 tos.

[00103] Carbamatos de mentila particularmente preferidos de fórmula (I) são os seguintes:

Número de referência	Nome Químico	Estrutura
BIO1151	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido Etil- carbâmico	I f 0 I < * O N H
BIO1378	(1 S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido etil- carbâmico	I ? | 0 H
BIO1461	(1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido etil- carbâmico	I A A O N H
BIO1155	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido (3- metóxi-propil)-carbâmico	I 0 X ί Ο Ν Ο Η
BIO1339	(1 S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido (3- metóxi-propil)-carbâmico acid	I Ί π | 0 Μ °
BIO1460	(1 S,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido (3- metóxi-propil)-carbâmico acid	I [ I 9 ΟΝ Ο Η X
BIO1267	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido butil- carbâmico	I ο χ II Ο Ν Η

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 32/150

30/135

Número de referência	Nome Químico	Estrutura
BIO1268	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido (3- isopropóxi-propil)-carbâmico	I l , 0 I O N O H
BIO1271	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido He- xil-carbâmico	I I ° XO ' N H
BIO1159	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido Isobutil-carbâmico	I [ L° O N H
BIO1301	(1 S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido me- til-carbâmico	r í ° l l d | 0 «
BIO1571	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido ben- zo[1,3]dioxol-5-ilmetil- carbâmico	I 0 X1N Tl-'~-r °. H 11 1 „> 'r' o
BIO1580	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido fenil- carbâmico	ZI O _
BIO1185	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido me- til-carbâmico	1 o N H

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31/135

Número de referência	Nome Químico	Estrutura
BIO1336	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido (2- metóxi-etil)-carbâmico	I Lx o - O N H Λ
BIO1662	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido (6- hidróxi-hexil)-carbâmico	I I ' OH O N H
BIO1699	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido ciclo- hexilmetil-carbâmico	A o X° Vtq
BIO1702	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido (te- trahidro-furan-2-ilmetil)- carbâmico	Λ °
BIO1266	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido ciclo- hexil-carbâmico	ÓAX Vx. H
BIO1632	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido (2- etóxi-fenil)-carbâmico	òax? Λ H V
BIO1633	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido (2- acetil-fenil)-carbâmico

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 34/150

32/135

Número de referência	Nome Químico	Estrutura
BIO1695	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido ben- zil-carbâmico	A o A°
BIO1553	(1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil- ciclo-hexil éster de ácido dietil- carbâmico	ΑοΑγ-

[00104] Os compostos (preferidos) de fórmula (I), em particular aquelas explicitamente listados acima, foram particularmente ativos em relação aos efeitos a serem alcançados no âmbito da presente invenção. [00105] Os seguintes compostos de fórmula (I) são particularmente preferidos uma vez que estes estão entre os compostos mais ativos e eficazes testados:

BIO1151, BIO1571, BIO1266, BIO1460, BIO1461,

BIO1580, BIO1632, BIO1633, BIO1695, BIO1699, BIO1155, BIO1553 e BIO1185.

[00106] Os compostos de fórmula (I) da presente invenção podem geralmente ser obtidos por processos bem conhecidos na síntese química. Por exemplo, a reação de

em que

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33/135 [00107] R1 e R2 denotam um radical (preferido), tal como definido aqui acima, de preferência, R1 representa H, e Hal representa um haleto, de preferência cloreto ou brometo.

[00108] A fim de facilitar a etapa de desidrohalogenação e a formação de um composto de fórmula (I), prefere-se realizar a referida reação na presença de uma base, de preferência uma amina terciária. [00109] Os compostos preferidos de fórmula (I) em que R1 representa H podem, preferivelmente, ser obtidos por reação de mentol com um isocianato correspondente e O = C = N-R2, tal como ilustrado no esquema reacional seguinte:

OH

O=C=N—R (I) [00110] em que R2 representa um radical (preferido), tal como definido aqui acima.

[00111] A presente invenção também se refere a composição (de preferência, tópica) cosmética ou farmacêutica para clareamento da pele e/ou do cabelo, compreendendo (a) um, dois ou mais compostos (preferivelmente dos preferidos) de fórmula (I), tal como aqui definido e/ou um seu sal cosmética ou farmaceuticamente aceitável, de preferência em uma quantidade que tem um efeito de clareamento sobre a pele e/ou o cabelo, e

(b) um ou mais outros ingredientes ativos para o clareamento adequado da pele e/ou cabelo para aplicação cosmética ou farmacêutica que não são compostos de fórmula (I), de preferência em uma quantidade que tem um efeito de clareamento sobre a pele e/ou o cabelo.

[00112] Assim, em uma composição (de preferência tópica) cosmétiPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 36/150

34/135 ca ou farmacêutica de acordo com a presente invenção para clareamento da pele e/ou cabelo a quantidade dos um, dois ou mais compostos (de preferência dos preferidos) de fórmula (I) como aqui definidos (componente (a), acima) por si só e/ou a quantidade de um ou mais outros ingredientes ativos para o clareamento da pele e/ou cabelo (componente (b), acima) por si só pode não ser suficiente para exibir um efeito de clareamento da pele e/ou do cabelo. No entanto, a quantidade total, ou seja, a quantidade, dos componentes (a) e (b) em uma composição de acordo com a presente invenção é suficiente para exibir um efeito de clareamento sobre a pele e/ou o cabelo.

[00113] Como já foi indicado acima, em modalidades preferidas, a quantidade de um, dois ou mais compostos (preferivelmente dos preferidos) de fórmula (I) como aqui definidos (componente (a), acima) por si só e/ou a quantidade de um ou mais outros ingredientes ativos para o clareamento da pele e/ou cabelo (componente (b), acima) sozinho em uma composição de acordo com a presente invenção são suficientes para apresentar um efeito de clareamento sobre a pele e/ou o cabelo.

[00114] Uma composição (preparação), de preferência uma composição tópica, de acordo com a presente invenção contém de preferência um ou mais compostos de fórmula (I) (incluindo todos os estereoisômeros, enanciômeros, diastereômeros, cis / trans-isômeros e epímeros, sem considerar os contraíons possíveis) em uma quantidade total de 0,001 - 30% em peso, mais preferivelmente 0,01 - 20% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,01 - 5% em peso, particularmente de preferência de 0,05 - 3% em peso e mais preferivelmente 0,1-2 % em peso, em cada caso, com base no peso total da preparação (composição).

[00115] No contexto da presente invenção, uma quantidade eficaz de compostos (os preferidos), de fórmula (I) refere-se a uma quantidade

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35/135 total de um, dois ou mais compostos (dos preferidos) de fórmula (I) tendo um efeito de clareamento na pele humana e/ou no cabelo humano.

[00116] Os compostos de fórmula (I) podem ser facilmente incorporados nestas concentrações comuns formulações (preparações) cosméticas ou dermatológicas tais como pulverizadores de bomba, pulverizadores de aerossóis, cremes, pomadas, tinturas, loções e afins. [00117] As preparações cosméticas, dermatológicas ou farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser produzidas por processos convencionais conhecidos per si, de tal modo que um ou mais compostos de fórmula (I) são incorporados em produtos cosméticos (tópicos), dermatológicos ou farmacêuticos que podem ter uma composição convencional e que, além dos efeitos mencionados anteriormente ou a seguir também podem ser utilizados para o clareamento, cuidado e limpeza da pele ou do cabelo.

[00118] Para o uso, as preparações cosméticas tópicas, dermatológicas ou farmacêuticas de acordo com a invenção, ou para o uso de acordo com a invenção compreendendo fórmula (I) são geralmente aplicadas sobre a pele e/ou cabelo em uma quantidade suficiente de uma forma convencional para cosmética tópica, produtos dermatológicos ou farmacêutica.

[00119] Como indicado acima, nenhuma menção ou sugestão é feita na técnica anterior, de uma utilização cosmética ou terapêutica dos compostos de fórmula (I) como os agentes de clareamento de pele e/ou cabelo ou de compostos de fórmula (I) tendo ação de despigmentação.

[00120] Uma área de aplicação a este respeito é o clareamento terapêutico de distúrbios de pigmentação induzida por melanina como hyiperpigmentações (por exemplo, hiperpigmentações de cicatriz, hiperpigmentações provocadas por fármaco pós-traumáticas, hiperpigmenPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 38/150

36/135 tações pós-inflamatórias induzidas por reações fototóxicas, efélides). [00121] Uma preparação cosmética ou farmacêutica, de preferência tópica, de acordo com a presente invenção contém preferivelmente, como componente (b) um ou mais ingredientes ativos para o clareamento da pele e/ou do cabelo selecionada a partirt do grupo que consiste em:

[00122] ácido kójico (5-hidróxi-2-hidroximetil-4-piranona), derivados de ácido kójico, preferivelmente dipalmitato de ácido kójico, Arbutina, ácido ascórbico, derivado de ácido ascórbico, preferivelmente fosfato de ascorbila de magnésio, hidroquinona, derivados de hidroquinona, resorcinol, derivados de resorcinol, preferivelmente 4-alquilresorcinóis e 4-(1-feniletil)1,3-di-hidroxibenzeno (feniletil resorcinol), moléculas contendo enxofre, preferivelmente glutationa ou cisteína, ácidos alfahidróxi (preferivelmente ácido cítrico, ácido lático, ácido málico), sais e ésteres dos mesmos, N-acetil tirosina e derivados, undecenoil fenilalanina, ácido glucônico, derivados de cromona, preferivelmente aloesina, flavonoides, ácido 1-aminoetil fosfínico, derivados de tioureia, ácido elágico, nicotinamida (niacinamida), sais de zinco, preferivelmente cloreto de zinco, tujaplicina e derivados, triterpenos, preferivelmente ácido maslínico, esteróis, preferivelmente ergosterol, benzofuranonas, preferivelmente senquiunolida, vinil guiacol, etil guiacol, ácidos diônicos, preferivelmente ácido octodeceno diônico e/ou ácido zelaico, inibidores de síntese de óxido de nitrogênio, preferivelmente L-nitroarginina e derivados do mesmo, 2,7-dinitroindazol ou tiocitrulina, quelantes metálicos (preferivelmente ácidos graxos de alfa-hidróxi, ácido fítico, ácido úmico, ácido biliar, extratos biliares, EDTA, EGTA e derivados dos mesmos), retinoides, leite de soja e extrato, inibidores de protease de serina ou ácido lipoico ou outros ingredientes ativos naturais ou sintéticos para clareamento da pele ou cabelo, o último preferivelmente na forma de um extrato vegetal, preferivelmente estrato de uva-ursina,

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 39/150

37/135 extrato de arroz, extrato de mamão, extrato tumérico, extrato de amora, extrato de bengkoang, extrato de tiriricatiririca, extrato de raiz de alcaçuz ou constituintes concentrados ou isolados dos mesmos, preferivelmente glabridina ou licocalcona A, extrato de artocarpus, extrato de espécies rumex e ramulus, extratos de espécies pine (pinus), extratos de espécies vitis ou derivados de estilbeno isolados ou concentrados do mesmo, extrato de saxifragáceas, extrato de e/ou extrato de uva.

[00123] Clareadores de pele preferidos como componente (b) são o ácido kójico, feniletil resorcinol, beta- e alfa-Arbutina, hidroquinona, nicotinamida, ácido dioico, fosfato de magnésio de ascorbila e vitamina C e seus derivados, extrato de amora, extrato de bengkoang, extrato de mamão, extrato turmérico, extrato de tiriricatiririca, extrato de alcaçuz (contendo glicirrizina), ácidos alfa-hidróxi, 4-alquilresorcinóis, 4hidroxianisol. Estes clareadores de pele são preferidos devido à sua atividade muito boa, em particular em combinação com um ou mais dos compostos preferidos ou particularmente preferidos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção. Além disso, os clareadores de pele preferidos estão prontamente disponíveis.

[00124] A atividade de clareamento da pele e/ou do cabelo de compostos de fórmula (I) não se baseia na inibição da tirosinase.

[00125] Uma preparação cosmética ou farmacêutica, de preferência tópica, de acordo com a invenção contendo um ou mais princípios ativos para o clareamento da pele e/ou cabelo selecionados a partir do grupo acima mencionado de componente (b) permite obter uma ação de clareamento de pele e/ou de cabelo mais pronunciada que é, pelo menos parcialmente, com base nos efeitos sinergísticos.

[00126] As preparações de acordo com a presente invenção, incluindo (a) um ou mais compostos de fórmula (I) e (b) um ou mais inibidores da tirosinase têm mostrado exibir atividade particularmente melhoPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 40/150

38/135 rada, em particular, mais rápida e/ou mais forte, com base na modulação de dois mecanismos celulares independentes. Em muitos casos, mais do que um aditivo, frequentemente eficácia de clareamento sinergística foi observada.

[00127] Assim, em uma modalidade preferida, preparações, de preferência preparações cosméticas, de acordo com a invenção contendo um ou mais compostos de fórmula (I), de preferência compreendem um ou mais ingredientes ativos para o clareamento da pele e/ou do cabelo que são inibidores da tirosinase.

[00128] Inibidores da tirosinase preferidos são selecionados a partir do grupo consistindo em ácido kójico e derivados de resorcinol para clareamento da pele e/ou cabelo, de preferência 4-alquilresorcinóis, em particular 4-C3-C8-alquilresorcinóis, e 4 - (1-feniletil) 1,3 -dihidroxibenzeno.

[00129] A quantidade total do componente (b), ou seja, a quantidade total de um ou mais outros ingredientes ativos para a clareamento da pele e/ou cabelo adequado para aplicação cosmética ou farmacêutica que não são compostos de fórmula (I), preferivelmente selecionados a partir do grupo (preferido) acima mencionado de outros ingredientes ativos para o clareamento da pele e/ou do cabelo nas preparações de acordo com a invenção, de preferência, está na faixa a partir de 0,0130 % em peso, mais preferivelmente na faixa a partir de 0,01 a 20 % em peso, particularmente de preferência na faixa a partir de 0,01 a 5% em peso., em cada caso, com base no peso total da preparação. [00130] No contexto do presente texto, no caso de uma substância ter as propriedades de pele e/ou cabelo bem como uma ou mais propriedades adicionais selecionadas a partir do grupo que consiste em antioxidantes, anti-inflamatórios, anti-irritantes e/ou propriedades esfoliantes, a substância é considerada como ativo de clareamento da pele e/ou cabelo de componente (b), em particular para as avaliações

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39/135 quantitativas.

[00131] Para o uso na forma convencional para cosméticos e farmacêuticos, os compostos de fórmula (I) são aplicados sobre a pele e/ou ao cabelo em uma quantidade adequada. Vantagens particulares são oferecidas aqui para preparações cosméticas e dermatológicas que contêm um ou mais compostos de fórmula (I) e, adicionalmente, funcionam como um meio de proteção solar, proporcionando uma preparação que protege os cabelos e/ou a pele da radiação ultravioleta . [00132] Vantagem particular, são preparações cosméticas, dermatológicas e/ou farmacêuticas, de acordo com a invenção, o qual, adicionalmente, inclui um ou mais filtros solares (absorvedores de UV, filtros UV) e que assim atuam como a agente de clareamento da pele e/ou ou suavização de manchas de idade e um agente de redução de filtro solar.

[00133] As preparações de acordo com a invenção na área de cosméticos e produtos farmacêuticos, os quais contêm um ou mais compostos de fórmula (I), são vantajosamente combinadas com substâncias que absorvem ou refletem a radiação UV, particularmente para fins cosméticos ou de proteção da pele. Estas preparações de acordo com a presente invenção são particularmente eficazes e benéficas no clareamento da pele e/ou do cabelo, em particular da pele.

[00134] Preparações cosméticas preferidas de acordo com a invenção podem também conter ingredientes ativos anti-inflamatórios e/ou que melhoram vermelhidão e/ou prurido. Os compostos mencionados em WO 2005/123101 são vantajosamente utilizados como ingredientes ativos anti-inflamatórios ou que melhoram vermelhidão e/ou prurido.

[00135] Em modalidades preferidas anti-irritantes são utilizados nas preparações de acordo com a presente invenção. Estas preparações de acordo com a presente invenção são particularmente eficazes e

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40/135 benéficas no clareamento da pele e/ou do cabelo, em particular da pele.

[00136] Anti-irritantes, neste contexto, podem ser todos os ingredientes anti-inflamatórios ativos ou ingredientes ativos para aliviar a vermelhidão e prurido que são adequados para ou vulgarmente utilizados em aplicações cosméticas e/ou terapêuticas (por exemplo dermatológicas). Todas as substâncias que reduzem a quantidade de histamina e de citoquinas, interleucinas, em particular as prostaglandinas e/ou leucotrienos em células e tecidos são preferidas.

[00137] A produção de melanina é frequentemente estimulada, como resultado de uma inflamação, um processo chamado de hiperpigmentação pósinflamatória. Insultos da pele que resulta em inflamação / irritação podem induzir a hiperpigmentação pós-inflamatória. Entre tais insultos são lesões de acne, pêlos encravados, arranhões, picadas de insetos e danos tensoativos. Uma das formas mais comuns de hiperpigmentações pós-inflamatórias é bronzeamento após exposição a luz solar como resposta aos danos de UV para a pele. Embora, neste último caso, pode não haver eritema visível, histologicamente, tal pele exposta elevou conteúdo da célula inflamatório / irritante, produzindo um processo inflamatório / irritante subclínico. Assim, evitar a inflamação / irritação da pele é benéfico em relação à inibição da melanogênese na pele.

[00138] Antioxidantes preferidos, dentro do significado do presente texto, são substâncias que reduzem a quantidade de radicais livres em células e/ou tecidos. Estas preparações de acordo com a presente invenção são particularmente eficazes e benéficas no clareamento da pele e/ou do cabelo, em particular da pele.

[00139] Espécies reativas de oxigênio, tal como o superóxido e o óxido nítrico, gerados na pele lesada (por exemplo, resultante da exposição à radiação UV) ou liberados como subproduto a partir de céluPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 43/150

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Ias inflamatórias são estimuladores conhecidos da melanogênese em melanócitos. Em tal caso, é importante manter o redox celular pela supressão de espécies reativas de oxigênio, e para aumentar as defesas antioxídantes para a prevenção da melanogênese.

[00140] Assim, as preparações preferidas, de preferência preparações cosméticas, de acordo com a invenção contendo um ou mais compostos de fórmula (I), de preferência, adicionalmente, contêm

- um ou mais agentes selecionados a partir do grupo de substâncias que absorvem ou refletem a radiação UV, de preferência, para fins de cosmética, em particular para fins de proteção da pele e/ou cabelo, e/ou [00141] um ou mais agentes selecionados a partir do grupo de antiirritantes e anti-inflamatórios, e/ou [00142] um ou mais agentes selecionados a partir dentre o grupo dos antioxídantes.

[00143] A quantidade total de substâncias de filtro UV (absorvedores de UV) vantajosamente está na faixa a partir de 0,01% a 40%, em peso, de preferência na faixa a partir de 0,1% a 30%, em peso, mais preferivelmente na faixa a partir de 0,2 a 20% em peso, ainda mais preferivelmente na faixa a partir de 0,5% a 15% em peso, em particular na faixa a partir de 1,0 a 10,0% em peso, em cada caso, com base no peso total da preparação.

[00144] A quantidade total de anti-irritantes (um ou mais compostos) e substâncias anti-inflamatórias (um ou mais compostos) nas preparações de acordo com a invenção é, preferivelmente, 0,01 a 20 % em peso, particularmente de preferência 0,03 a 10 % em peso, em particular 0,05 a 5 % em peso, com base no peso total da preparação.

[00145] A quantidade total de anti-oxidantes (um ou mais compostos)

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42/135 nas formulações de acordo com a invenção é, preferivelmente, 0,01 a 20 % em peso, em particular preferivelmente de 0,05 a 10 % em peso, em particular 0,2 a 5 % em peso, com base no peso total da formulação.

[00146] Estas preparações contêm vantajosamente pelo menos um filtro de UVA e/ou pelo menos um filtro UVB e/ou pelo menos um pigmento inorgânico, para um fator de proteção da luz (fator de proteção solar, SPF) de 2 ou mais (de preferência de 5 ou superior) é alcançado.

[00147] Filtros UV vantajosos e pigmentos de proteção de luz inorgânicos são mencionados no documento WO 2005/123101. Absorvedores de UV particularmente adequados para a combinação são também mencionados em WO 2005/123101.

[00148] Vantajosamente, estas preparações contêm pelo menos um filtro de UVA e/ou pelo menos um filtro de UVB e/ou pelo menos um pigmento inorgânico. As preparações podem estar aqui presentes em várias formas, tais como as que são convencionalmente utilizadas para as preparações de proteção solar. Assim, elas podem estar na forma de uma solução, uma emulsão do tipo água-em-óleo (W / O) ou do tipo óleo-em-água (O / W) ou em uma emulsão múltipla, por exemplo, do tipo água-em-óleo-em-água (W / O / W), um gel, uma hidrodispersão, um bastão sólido, ou então um aerossol.

[00149] Em uma modalidade preferida adicional uma formulação de acordo com a invenção contém uma quantidade total de agentes de proteção solar, ou seja, em particular filtros de UV e/ou pigmentos inorgânicos (pigmentos de filtragem) tal que a formulação de acordo com a invenção tem um fator de proteção de luz maior do que ou igual a 2 (de preferência, maior do que ou igual a 5). Tais formulações de acordo com a invenção são particularmente adequadas para a proteção da pele e do cabelo.

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43/135 [00150] As formulações de acordo com a invenção contêm vantajosamente pelo menos um filtro UV-A e/ou pelo menos um filtro UV-B e/ou um filtro de banda larga e/ou pelo menos um pigmento inorgânico. As formulações de acordo com a presente invenção contêm de preferência pelo menos um filtro UV-B ou um filtro de banda larga, mais particularmente, de preferência, pelo menos um filtro UV-A e pelo menos um filtro UV-B.

[00151] Filtros UV adequados são, por exemplo, absorvedores de UV orgânicos a partir da classe compreendendo ácido 4-aminobenzoico e seus derivados, derivados de ácido salicílico, derivados de benzofenona, derivados de dibenzoilmetano, acrilatos de difenila, ácido 3imidazol-4-il acrílico e seus ésteres, derivados de benzofurano, derivados de malonatode benzilideno, absorvedores de UV poliméricos contendo um ou mais radicais de organossilício, derivados de ácido cinâmico, derivados de cânfora, derivados de trianilino-s-triazina, derivados de 2-hidroxifenilbenzotriazol, derivados de ácido fenilbenzimidazol sulfônico e seus sais, mentil ésteres de ácido antranílico, derivados de benzotriazóis, derivados de indol.

[00152] Os compostos de acordo com a invenção, ou para o uso de acordo com a invenção, possuindo a fórmula (I) são particularmente de preferência combinados com filtros UV solúveis em água, em uma modalidade preferida com sal dissódico de ácido bis benzimidazil tetrassulfônico (Neo Heliopan ® AP) e/ou ácido 2-fenilbenzimidazol sulfônico (Neo Heliopan ® Hidro).

[00153] Além disso, é vantajoso combinar os compostos de fórmula (I) com ingredientes ativos que penetram na pele e protegem as células da pele a partir de dentro contra o danos induzidos pela sol, tais como o envelhecimento da pele, inflamação da pele e canêr de pele. Respectivos ingredientes, assim chamados antagonistas de receptores de arilhidrocarbono, são descritos em WO 2007/128723. Preferido é 2Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 46/150

44/135 benzilideno-5,6-dimetóxi-3,3-dimetilindan-1-ona.

[00154] Os filtros UV citados abaixo que podem ser citados dentro do contexto da presente invenção são preferidos mas naturalmente não limitantes.

[00155] Filtros UV que são preferivelmente combinados com um ou mais compostos de fórmula (I) em um preparação de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em • ácido p-aminobenzoico • etil éster de ácido p-aminobenzoico etil éster (25 mol) etoxilado (nome INCI: PEG-25 PABA) • p-dimetilaminobenzoic acid-2-etilhexil éster • etil éster de ácido p-aminobenzoico (2 mol) N-propoxilado • glicerol éster de ácido p-aminobenzoico • homomentil éster de ácido salicílico (homosalatos) (Neo Heliopan®HMS) • 2-etilhexil éster ácido salicílico (Neo Heliopan®OS) • salicilato de trietanolamina • salicilato de 4-isopropil benzila • mentil éster de ácido antranílico (Neo Heliopan®MA) • etil éster de ácido diisopropil cinâmico • 2-etilhexil éster de ácido p-metoxicinâmico (Neo Heliopan®AV) • metil éster de diisopropil cinâmico • isoamil éster de ácido p-metoxicinâmico (Neo Heliopan®E

1000) • sal de dietanolamina de áciso p-metoxicinâmico • isopropil éster de ácido p-metoxicinâmico • ácido 2-fenillbenzimidazol sulfônico e sais (Neo Heliopan®Hidro)

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45/135 • metil sulfato de 3-(4'-trimetilamônio) benzilideno bornan-2ona • ácido beta-imidazol-4(5)-acrílico (ácido urocânico) • 3-(4'-sulfo)benzilideno bornan-2-ona e sais • 3-(4'-metil benzilideno)-D,L-camfor (Neo Heliopan®MBC) • 3-benzilideno-D,L-camfor • polímero de N-[(2 e 4)-[2-(oxoborn-3-ildeno) metil]benzil] acrilamida • 4,4'-[(6-[4-(1,1-dimetil)aminocarbonil) fenillamino]-1,3,5triazina-2,4-diil)diimino]-bis-(2-etilhexil éster de ácido benzoico) (Uvasorb®HEB) • polissiloxano de malonato de benzilideno (Parsol®SLX) • dimetoxicinnamato de gliceril etilhexanoato • salicilato de dipropileno glicol • tris(2-etilhexil)-4,4',4-(1,3,5-triazina-2,4,6triiltriimino)tribenzoato (= 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-etilhexil-1 '-óxi)1,3,5-triazina) (Uvinul®T150)

Filtros de banda larga que são preferivelmente combinados com um ou mais compostos de fórmula (I) em uma preparação de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em • acrilato de 2-etilhexil-2-ciano-3,3-difenila (Neo Heliopan®303) • acrilato de etil-2-ciano-3,3'-difenila • 2-hidróxi-4-metoxibenzofenona (Neo Heliopan®BB) • ácido 2-hidróxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfônico • di-hidróxi-4-metoxibenzofenona • 2,4-di-hidroxibenzofenona • tetrahidroxibenzofenona

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46/135 • 2,2'-di-hidróxi-4,4'-dimetoxibenzofenona • 2-hidróxi-4-n-octoxibenzofenona • 2-hidróxi-4-metóxi-4'-metil benzofenona • sulfonato de hidroximetoxibenzofenona de sódio • disódio-2,2'-di-hidróxi-4,4'-dimetóxi-5,5'disulfobenzofenona • fenol, 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-(2-metil-3(1,3,3,3tetrametil-1 -(trimetiIsiIiI)óxi)disiloxianiI) propil) (Mexoryl®XL) • 2,2'-metileno bis-(6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-1,1,3,3tetrametilbutil) fenol) (Tinosorb®M) • 2,4-bis-[4-(2-etilhexilóxi)-2-hidroxifenill]-1,3,5-triazina • 2,4-bis-[{(4-(2-etilhexilóxi)-2-hidróxi}fenill]-6-(4metoxifenil)-1,3,5-triazina (Tinosorb®S) • sal de sódio de 2,4-bis-[{(4-(3-sulfonato)-2hidroxipropilóxi)-2-hidróxi}fenill]-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina • 2,4-bis-[{(3-(2-propilóxi)-2-hidroxipropilóxi)-2-hidróxi}fenill]6-(4-metoxifen i 1)-1,3,5-triazi na • 2,4-bis-[{4-(2-etilhexilóxi)-2-hidróxi}fenill]-6-[4-(2metoxietilcarbonil) fenillamino]-1,3,5-triazina • 2,4-bis-[{4-(3-(2-propilóxi)-2-hidroxipropilóxi)-2hidróxi}fenill]-6-[4-(2-etilcarboxil) fenillamino]-1,3,5-triazina • 2,4-bis-[{4-(2-etilhexilóxi)-2-hidróxi}fenill]-6-(1 -metilpirrol-2il)-1,3,5-triazina • 2,4-bis-[{4-tris-(trimetilsiloxisilylpropilóxi)-2-hidróxi}fenill]-6(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina • 2,4-bis-[{4-(2-metilpropenylóxi)-2-hidróxi}fenill]-6-(4metoxifenil)-1,3,5-triazina • 2,4-bis-[{4-(r,r,r,3^,,5^,,5^,,5'-heptametilsilóxi-2metilpropilóxi)-2-hidróxi}fenill]-6-(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina

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47/135 [00156] Filtros UV-A que são preferivelmente combinados com um ou mais compostos de fórmula (I) em uma preparação de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em • 4-isopropil dibenzoil metano • ácido sulfônico de tereftalildeno dibornano e sais (Mexoryl®SX) • 4-t-butil-4^,-metoxidibenzoil metano (avobenzona) / (Neo Heliopan®357) • sal de sódio de ácido fenilleno bis-benzimidazil tetrassulfônico (Neo Heliopan®AP) • 2,2'-(1,4-fenilleno)-bis-(ácido 1 H-benzimidazol-4,6dissulfônico), sal monossódico • hexil éster de ácido 2-(4-dietilamino-2-hidroxibenzoil) benzoico (Uvinul® A Plus) • compostos indanildeno de acordo com DE 100 55 940 (= WO 02/38537) [00157] Filtros UV que são mais preferivelmente combinados com um ou mais compostos de fórmula (I) em uma preparação de acordo com a presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em • ácido p-aminobenzoico • metil sulfato de 3-(4'-trimetilamônio) benzilideno bornan-2ona • homomentil éster de ácido salisílico (Neo Heliopan®HMS) • 2-hidróxi-4-metoxibenzofenona (Neo Heliopan®BB) • ácido 2-fenillbenzimidazol sulfônico (Neo Heliopan®Hidro) • ácido sulfônico de tereftalildeno dibornano e sais (Mexoryl®SX) • 4-terc-butil-4'-metoxidibenzoil metano (Neo HelioPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 50/150

48/135 pan®357) • 3-(4'-sulfo)benzilideno bornan-2-ona e sais • acrilato de 2-etilhexil-2-ciano-3,3-difenila (Neo Heliopan®303) • polímero N-[(2 e 4)-[2-(oxoborn-3-ildeno) metil]benzil] acrilamida • 2-etilhexil éster de ácido p-metoxicinâmico (Neo Heliopan®AV) • etil éster de ácido p-aminobenzoico (25 mol) etoxildado (nome INCI: PEG-25 PABA) • isoamil éster de ácido p-metoxicinâmico (Neo Heliopan®E1000) • 2,4,6-trianilino-(p-carbo-2'-etilhexil-1 '-óxi)-1,3,5-triazina (Uvinul®T150) • fenol, 2-(2H-benzotriazol-2-il)-4-metil-6-(2-metil-3(1,3,3,3tetrametil-1 -(trimetiIsiIiI)óxi)disiloxianiI) propil) (Mexoryl®XL) • 4,4'-[(6-[4-(1,1-dimetil)aminocarbonil) fenillamino]-1,3,5triazina-2,4-diil)diimino]-bis-(-2-etilhexil éster de ácido benzoico) (Uvasorb HEB) • 3-(4'-metil benzilideno)-D,L-cânfora (Neo Heliopan®MBC) • 3-benzilideno cânfora • 2-etilhexil éster de ácido salisílico (Neo Heliopan®OS) • 2-etilhexil éster de ácido 4-dimetilaminobenzoico (PadimateO) • ácido hidróxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfônico e Na salt • 2,2-metileno bis-(6-(2H-benzotriazol-2-il)-4-1,1,3,3tetrametilbutil) fenol) (Tinosorb®M) • sal dissódico de ácido fenilleno bis-benzimidazil tetrasulfônico (Neo Heliopan®AP)

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49/135 • 2,4-bis-[{(4-(2-etilhexilóxi)-2-hidróxi}fenill]-6-(4metoxifenil)-1,3,5-triazina (Tinosorb®S) • polissiloxano de malonato de benzilideno (Parsol®SLX) • antranilato de mentila (Neo Heliopan®MA) • hexil éster de ácido 2-(4-dietilamino-2-hidroxibenzoil) benzoico (Uvinul® A Plus) • compostos de indanildeno de acordo com DE 100 55 940 (= WO 02/38537).

[00158] Pigmentos inorgânicos vantajosos de proteção de luz são óxidos de metais finamente dispersos e sais de metais que são também mencionados em WO 2005/123101. A quantidade total de pigmentos inorgânicos, em particular micropigments inorgânicos hidrofóbicos na preparação de cosméticos finalizada de acordo com a presente invenção é vantajosamente de 0,1 a 30% em peso, preferivelmente de 0,5 a 10,0% em peso, em cada caso, com base no peso total da preparação.

[00159] Além disso, os filtros de partículas de UV ou pigmentos inorgânicos, que podem, opcionalmente, ser hidrofóbicos, podem ser utilizados, tais como os óxidos de titânio (TiO₂), de zinco (ZnO), de ferro (Fe₂O₃), de zircônio (ZrO₂), de silício (SiO₂), de manganês (MnO, por exemplo), de alumínio (AI2O₃), de cério (Ce₂O₃ por exemplo) e/ou suas misturas.

[00160] Substâncias anti-inflamatórias esteroides do tipo corticosteroides, tais como por exemplo, hidrocortisona, dexametasona, fosfato de dexametasona, metil prednisolona ou cortisona, são vantajosamente utilizadas como ingredientes ativos anti-inflamatórios ou ingredientes ativos para aliviar a vermelhidão e prurido, a lista da qual pode ser estendida através da adição de outros esteroides anti-inflamatórios. Anti-inflamatórios não-esteroides podem também ser usados. Exemplos que podem ser citados aqui são oxicams tais como piroxicam ou

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50/135 tenoxicam; salicilatos tais como aspirina, disalcid, solprin ou fendosal; derivados do ácido acético, tais como o diclofenac, fenclofenac, indometacina, sulindac, tolmetin ou clindanac, fenamatos tais como mefenâmico, meclofenâmico, flufenâmico ou niflúmico; derivados do ácido propiônico, tais como ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, ou pirazois, tais como fenilbutazona, oxifenillbutazona, febrazona ou azapropazona. Derivados de ácido antranílico, em particular avenantramidas descritas no documento WO 2004/047833, são ingerdientes antiprurido preferidos em uma composição de acordo com a presente invenção. Alternativamente, substâncias anti-inflamatórios naturais ou substâncias para aliviar vermelhidão e prurido podem ser usadas. Extratos vegetais, frações de extratos vegetais altamente ativos especiais e substâncias ativas de alta pureza isoladas de extratos vegetais podem ser utilizados. Particularmente preferidos são os extratos, frações e substâncias ativas a partir de camomila, aloe vera, espécie commiphora, espécies rubia, espécies echinacea, salgueiro, erva de salgueiro, aveia, chá preto e verde, gingko, café, pimenta, groselha preta, tomate, baunilha, amêndoas, bem como substâncias puras, tais como, nomeadamente, bisabolol, apigenina-7-glicosídeo, ácido boswélico, fitosteróis, ácido glicirrízico, glabridina ou licochalcona A.

[00161] Em outras modalidades preferidas, uma composição de acordo com a presente invenção, compreende um ou mais princípios ativos que oferecem um benefício para a pele, em particular a redução da irritação da pele ou agentes calmantes da pele, de preferência selecionados a partir do grupo que consiste em agentes antiinflamatórios, compostos que aliviam o prurido e/ou compostos que aliviam a avermelhidão, que são adequados para aplicações cosméticas e/ou dermatológicas, em que os um ou mais princípios ativos são de preferência selecionados a partir dos grupos que consistem em:

- substâncias esteroides anti-inflamatórias do tipo corticoiPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 53/150

51/135 des, em particular derivados de hidrocortisona, hidrocortisona como a 17-butirato de hidrocortisona, dexametasona, fosfato de dexametasona, metilprednisolona e cortisona e/ou;

- Misturas de substâncias anti-inflamatórias naturais ou que ocorrem naturalmente ou misturas de substâncias que aliviam a vermelhidão e/ou prurido, em extratos particulares ou frações de camomila, aloe vera, espécies commiphora, espécies rubia, salgueiro, salgueiro-erva, aveia, calêndula, arnica, erva de São João, madressilva, alecrim, Passiflora incarnata, hamamélis, gengibre ou Echinacea, de preferência selecionados a partir do grupo consistindo em extratos ou frações de camomila, aloe vera, aveia, calêndula, arnica, madressilva, alecrim, hamamélis, gengibre ou echinacea, e/ou

- substâncias puras, de preferência alfa-bisabolol, apigenina, apigenina-7-glicosídeo, gingeróis, shogaóis, gingerdióis, dehidroginger-dionas, paradóis, avenantramidas naturais ou que ocorrem naturalmente, preferivelmente tranilast, avenantramida A, avenantramida B, avenantramida C, avenantramidas natruarais e de ocorrência natural, de preferência di-hidroavenantramida D, di-hidroavenantramida E, avenantramida D, avenantramida E, avenantramida F, ácido boswélico, fitosteróis, glicirrizina, e glabridin licochalcona A; preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo em alfa-bisabolol, gingeróis, shogaóis, gingerdióis, dehidrogingerdionas, paradóis, avenantramidas naturais e avenantramidas não-naturais, de preferência dihidroavenantramida D (tal como descrito no documento WO 2004/047833), ácido boswélico, fitosteróis, glicirrizina, e licochalcone A, e/ou [00162] Preferivelmente uma preparação de acordo com a presente invenção compreende um ou mais agentes ativos selecionados a partir dos grupos que consistem em:

- extratos ou frações de camomila, aloe vera, aveia, caPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 54/150

52/135 lendula, arnica, madressilva, alecrim, hamamélis, gengibre ou echinacea, e/ou

- alfa-bisabolol, gingeróis, shogaóis, gingerdióis, dehidrogingerdionas, paradóis, avenantramidas naturais e avenantramidas não-naturais, di-hidroavenantramida D, de preferência ácido boswélico, fitoesteróis, glicirrizina, e licochalcona A e/ou;

- ureia, ácido hialurônico, alantoína, pantenol, lanolina, ácido alfa-hidróxi (de preferência, ácido cítrico, ácido láctico), vitamina E e seus derivados (preferivelmente acetato de tocoferol, tocoferol). [00163] Quando bisabolol é utilizado no contexto da presente invenção, ele pode ser de origem natural ou sintética, e é de preferência alfa-bisabolol. De preferência, o bisabolol utilizado é sinteticamente preparado ou (-)-alfa-bisabolol natural e/ou alfa-bisabolol de isômero misturados sintéticos. Se (-)-alfa-bisabolol natural é utilizado, este pode também ser utilizado como um constituinte de um óleo essencial ou de um extrato de planta ou de uma sua fração, por exemplo, como constituintes de (frações de) óleo ou extratos de camomila ou de vanillosmopsis (em particular Vanillosmopsis erythropappa ou Vanillosmopsis arbórea). Alfa-bisabolol sintético é obtido, por exemplo, sob o nome Dragosantol da Symrise.

[00164] No caso de extrato de gengibre ser usado no contexto da presente invenção, de preferência, extratos da raiz de gengibre fresco ou seco são utilizados os quais são obtidos por extração com metanol, etanol, iso-propanol, acetona, acetato de etila, dióxido de carbono (CO₂), hexano, cloreto de metileno, clorofórmio ou outros solventes ou misturas de solventes de polaridade comparável. Os extratos são caracterizados pela presença de quantidades de ativos de redução de irratção na pele de constituintes, tais como por exemplo, gingeróis, shogaóis, gingerdióis dehidrogingerdionas, e/ou paradóis.

[00165] As formulações de acordo com a invenção pode também

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53/135 conter antioxídantes (adicionais) ou conservantes. Todos os antioxidantes que são adequados capazes ou comumente usados para aplicações cosméticas (dermatológicas, por exemplo) e/ou terapêuticas podem ser usados como antioxídantes ou conservantes.

[00166] Antioxídantes, como parte de uma preparação de acordo com a presente invenção são de preferência escolhidos de entre o grupo que compreende os aminoácidos (por exemplo, glicina, histidina, tirosina, triptofano) e seus derivados, imidazóis (por exemplo, o ácido urocânico) e seus derivados, peptídeos tais como D, L -carnosina, Dcarnosina, L-carnosina e seus derivados (por exemplo, anserina), carnitina, creatina, peptídeos de matrikina (por exemplo, lisil-treoniltreonil-lisil-serina) e pentapeptídeos palmitoilados, carotenoides, carotenos (por exemplo, alfa-caroteno, beta-caroteno, licopeno) e seus derivados, ácido lipoico e seus derivados (por exemplo, o ácido dihidrolipoico), aurotioglicose, propil tiouracil e outros tióis (por exemplo tioredoxina, glutationa, cisteína, cistina, cistamina e glicosila, N-acetila, metila, etila, propila, amila, butil e laurila, palmitoila, oleila, gamalinoleíl, colesterila, gliceril e oligoglyceril ésteres dos memsos) e os seus sais, tiodipropionato de dilaurila, tiodipropionato de distearila, ácido tiodipropiônico e seus derivados (ésteres, éteres, peptídeos, lipídeos, nucleotídeos, núcleosídeos e sais) e compostos de sulfoximina (por exemplo, sulfoximinas de butionina, sulfoximina de homocisteína, sulfonas de butionina, penta-, hexa-, sulfoximina de heptationina) em doses toleradas muito pequenas (por exemplo, pmol a pmol / kg), também quelantes (metal) (por exemplo, áciso graxos alfa-hidróxi, ácido palmítico, ácido fítico, lactoferrina, ácidos alfa-hidróxi (por exemplo, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico), ácido húmico, ácido biliar, extratos biliares, taninos, bilirrubina, biliverdina, EDTA, EGTA e seus derivados), ácidos graxos insaturados e seus derivados (ácido gamalinolénico por exemplo, ácido linoléico, ácido oléico), ácido fólico e

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54/135 seus derivados, ubiquinona e ubiquinol e seus derivados, vitamina C e derivados (por exemplo, palmitato de ascorbila, fosfato de ascorbila de Mg, acetato de ascorbila, glucosídeo de ascorbila), tocoferois e seus derivados (por exemplo, acetato de vitamina E), vitamina A e derivados (palmitato de vitamina A) e benzoato de coniferílica de resina benzóica, ácido rutínico e seus derivados, flavonoides e os precursores glicosilados dos mesmos, em particular, a quercetina e seus derivados, por exemplo alfa-glucosil rutina, ácido rosmarínico, carnosol, ácido carnosólico, resveratrol, ácido caféico e seus derivados, ácido sinápico e os seus derivados, ácido ferúlico e os seus derivados, curcuminoides, ácido clorogênico e seus derivados, retinoides, tais como palmitato de retinila, retinol ou tretinoína, ácido ursólico, ácido levulínico, butil-hidroxitolueno, butil hidroxianisol, ácido nordi-hidroguaiaco, ácido nordi-hidroguaiarético, trihidroxibutirofenona, ácido úrico e seus derivados, manose e os seus derivados, zinco e os seus derivados (por exemplo, ZnO, ZnSO₄), selênio e os seus derivados (por exemplo, metionina de selênio), superóxido dismutase, estilbenos e seus derivados (por exemplo, óxido de estilbeno, óxido de trans-estilbeno) e os derivados (sais, ésteres, éteres, açúcares, nucleotídeos, nucleosídeos, peptídeos e lipídeo) desses ingredientes ativos citados que são adequados de acordo com a invenção ou os extratos ou frações vegetais que têm um efeito anti-oxidante, tal como por exemplo, chá verde, rooibos, honeybush, uva, alecrim, sálvia, melissa, tomilho, lavanda aveia, azeite, cacau, ginkgo, ginseng, alcaçuz, madressilva, sophora, pueraria, pinus, citros, phyllanthus emblica ou erva de São João, sementes de uva, gérmen de trigo, phyllanthus emblica.

[00167] Também adequados são os coenzimas, tais como, por exemplo, coenzima Q10, plastoquinona, menaquinona, ubiquinóis 110, ubiquinonas 1-10 ou derivados destas substâncias.

[00168] Se a vitamina E e/ou os seus derivados são usados como

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55/135 antioxidante (s), é vantajoso escolher as suas concentrações a partir da faixa a partir de 0,001 a 10 % em peso, com base no peso total da formulação.

[00169] Se a vitamina A ou derivados da vitamina A ou carotenos ou seus derivados são usados como antioxidante (s), é vantajoso escolher as suas concentrações a partir da faixa a partir de 0,001 a 10 % em peso, com base no peso total da formulação.

[00170] A presente invenção refere-se adicionalmente a novos compostos de fórmula (I) ou um seu sal cosmeticamente aceitável;

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56/135

[00171] Os compostos (particularmente) preferidos de fórmula geral (I) da presente invenção são preferivelmente utilizados nas composições preferidas indicadas anteriormente ou a seguir.

[00172] Os aspectos (particularmente) preferidos e modalidades men-cionadas anteriormente ou a seguir relativamente a compostos de fórmula (I) ou composições (preparações) compreendendo um ou mais compostos de fómula (I) de acordo com a presente invenção também se aplicam a aspectos (particularmente) preferidos e modalidades, usos e métodos de acordo com a presente invenção.

[00173] A presente invenção refere-se adicionalmente a um método para clareamento cosmétido da pele e/ou do cabelo, compreendendo

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57/135 a seguinte etapa:

- aplicação, de preferência aplicação tópica, de uma quantidade cosmeticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um seu sal cosmeticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compostos ou os seus sais como aqui definidos ou de uma composição cosmética tal como aqui definido.

[00174] Um aspecto adicional da presente invenção é o uso de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compostos ou os seus sais como aqui definidos

- para a preparação de um produto farmacêutico, de preferência tópico, composição para clareamento da pele e/ou do cabelo, em particular para o clareamento de hiperpigmentação.

[00175] A presente invenção se refere adicionalmente a um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compostos ou os seus sais como aqui definidos, como um medicamento, de preferência como ativo para o clareamento da pele e/ou do cabelo, em particular como ativo para o clareamento de hiperpigmentação.

[00176] A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade farmaceuticamente ativa de um ou mais compostos de fórmula (I) como aqui definido, de preferência, para clareamento da pele e/ou do cabelo, em particular para o clareamento de hiperpigmentação.

[00177] Além disso, a presente invenção refere-se também a um método para o clareamento da pele e/ou do cabelo, de preferência para o clareamento de hiperpigmentação, que compreende a seguinte etapa:

- aplicação, de preferência aplicação tópica, de uma quantiPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 60/150

58/135 dade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula (I) ou uma mistura contendo dois ou mais destes compostos ou os seus sais como aqui definidos ou de uma composição farmacêutica tal como aqui definida.

[00178] A presente invenção também refere-se a um método cosmético ou terapêutico para clareamento da pele humana e/ou do cabelo, compreendendo a etapa de

- fornecimento de um ou mais compostos de fórmula (I) ou um seu sal cosmética ou farmaceuticamente aceitável, ou de uma composição cosmética ou farmacêutica de acordo com a presente invenção,

- aplicação de um ou mais compostos de fórmula (I) ou da composição para pele e/ou cabelo humanos em uma quantidade eficaz,

- a aplicação preferivelmente permanecendo durante pelo menos 10 minutos, mais preferivelmente durante pelo menos 30 minutos, mais preferivelmente durante pelo menos 60 minutos, na referida pele e/ou no cabelo (produto sem enxágue).

[00179] As substâncias e auxiliares que podem adicionalmente conter um preparado de acordo com a invenção, contendo um ou mais compostos de fórmula (I) são, por exemplo:

[00180] conservantes, em particular, aqueles descritos em US 2006/0089413, agentes antimicrobianos, tais como, por exemplo agentes antibacterianos ou agentes para clarear levedura e bolor, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, agentes antiacne e de redução se gordura, em particular aqueles descritos em WO 2008/046791, compostos contra envelhecimento da pele, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101 e US 2009/0232915, agentes anticelulite, em particular aqueles descritos em WO 2007/077541,

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59/135 agentes anticaspa, em particular aqueles descritos em WO 2008/046795, anti-irritantes (agentes anti-inflamatórios, agentes de prevenção de irritação, agentes de inibição de irritação), em particular aqueles descritos em WO 2007/042472 e US 2006/0089413, antioxidantes, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, materiais veículos, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, agentes quelantes, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, agentes desodorizantes e antiperspirantes, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, reguladores de umidade (agentes doadores de umidade, substância umectante, substâncias de retenção de umidade), em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, osmólitos, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, solutos compatíveis, em particular aqueles descritos em WO 01/76572 e WO 02/15868, proteínas e hidrolisados de proteínas, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101 e WO 2008/46676, agentes de clareamento de pele, em particular aqueles descritos em WO 2007/110415, agentes de esfriamento, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, agentes de resfriamento de pele, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, agentes de aquecimento de pele, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, agentes absorvedores de UV, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, filtros UV, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, compostos benzilideno-beta-dicarbonil de acordo com WO 2005/107692 e nitrilas de ácido alfa-benzoil-cinâmico de acordo com WO 2006/015954, repelentes de insetos, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, partes vegetais, extratos vegetais, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, vitaminas, em particular aquelas descritos em WO 2005/123101, emulsificantes, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, agentes de geleificação, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101,

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60/135 óleos em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, ceras em particular aquelas descritos em WO 2005/123101, gorduras em particular aquelas descritos em WO 2005/123101, fosfolipídeos, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, ácidos graxos saturados e ácidos graxos mono- ou poliunsaturados e ácidos α-hidróxi e ácidos graxos polihidróxi e ésteres de ácidos carboxílicos de alcano de cadeia saturada e/ou insaturada, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, substâncias de superfície ativa (tensoativos), em particular aquelas descritos em WO 2005/123101, agentes reparadores de pele compreendendo colesterol e/ou ácidos graxos e/ou ceramidas e/ou pseudoceramidas, em particular aqueles descritos em WO 2006/053912, tinta e colorações e pigmentos, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, aroma químicos e aromatizantes e fragrâncias, em particular aqueles descritos em S. Arctander, Perfume e Flavor Chemicals, private publishing house, Montclair, N.J., 1969 e Surburg, Panten, Common Fragrance e Flavor Materials, 5th Edition, Wiley-VCH, Weinheim 2006, preferivelmente aqueles explicitamente mencionados em US 2008/0070825, alcoóis e polióis, em particular aqueles descritos em WO 2005/123101, solventes orgânnicos, em particular aqueles descritos em WO 2005/12310 silicones e óleos de silicone e derivados de silicone, em particular, aqueles descritos no documento WO 2008/046676, virucidas, abrasivos, adstringentes, agentes antissépticos, antiestáticos, ligantes, tampões, estimulantes de células, agentes de limpeza, agentes de cuidados, agentes depilatórios, amaciadores, enzimas, óleos essenciais, em particular aqueles descritos em US 2008/0070825, fibras, agentes de formação de película (por exemplo polivinil-pirrolidonas, quitosano ou derivados de quitosano), fixadores, agentes de formação de espuma, estabilizadores de espuma, substâncias para evitar a formação de espuma, intensificadores de espuma, agentes formadores de gel, ativadores de crescimento de

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61/135 cabelo, inibidores de crescimento de cabelo, agentes de cuidado do cabelo, agentes de definição de cabelo, agentes de alisamento, alisamento de cabelo, agentes clareadores, agentes de reforço, remoção de manchas, agentes de avivamento opticamente, agentes de impregnação, agentes repelentes de sujeira, agentes de redução de atrito, lubrificantes, agentes opacificantes, agentes plastificantes, agentes de cobertura, polimento, agentes de brilho, polímeros, em particular, aqueles descritos em WO 2008/046676, pós, peptídeos, mono-, di-e oligossacarídeos, agentes de re-oleamento, agentes abrasivos, agentes de clareamento de tecido, agentes calmantes, limpeza de pele, agentes de cuidados da pele, agentes de suavização de pele, agentes de proteção de pele, agentes nutritivos, agentes de aquecimento de pele, estabilizadores, detergentes, agentes de condicionamento de tecido, agentes de suspensão, espessantes, extratos de levedura, extratos de algas ou microalgas, extratos de animais, liquefação, agentes protetores de cor, agentes e eletrólitos.

[00181] Em uma modalidade preferida, uma preparação de acordo com a presente invenção compreende um ou mais compostos de fórmula (I) e um ou mais princípios ativos de modulação do crescimento do cabelo, em particular, um ou mais agentes para estimular o crescimento do cabelo.

[00182] Os agentes preferidos para estimular o crescimento do cabelo são selecionados a partir do grupo consistindo em derivados de pirimidina, em particular 2,4-diaminopirimidina-3-óxido (Aminexil), 2,4diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido (Minoxidil) e os seus derivados, ácido 6-amino-1 ,2-di-hidro-1-hidróxi-2- -imino-4-piperidino-pirimidina e os seus derivados, alcalóides de xantina, em particular, a cafeína, teobromina e teofilina e os seus derivados, quercetina e seus derivados, diidroquercetina (taxifolina) e seus derivados, abridores de canais de potássio, agentes antiandrogênicos, inibidores de 5-redutase sintéticos

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62/135 ou naturais, ésteres de ácido nicotínico, em particular nicotinato de tocoferol, nicotinato de benzila e nicotinato de C1-C6 alquila, proteínas, em particular, tripeptídeo Lys-Pro-Val, diphencipren, hormônios, finasterida, dutasterida, flutamida, bicalutamida, derivados de pregnano, progesterona e seus derivados, acetato de ciproterona, espironolactona e outros diuréticos, inibidores da calcineurina, em particular FK506 (Tacrolimus, Fujimycin) e seus derivados, ciclosporina A e os seus derivados, zinco e sais de zinco, polifenóis, procianidinas, proantocianidinas, fitosteróis, em particular beta-sitosterol, biotina, eugenol, glicogênio (±)-beta-citronelol, pantenol, em particular a partir de mexilhões, hidrolisados de arroz, hidrolisado de trigo e extratos de microorganismos, partes de microalgas, algas ou plantas e partes de plantas, em particular, o genêro dente de leão (Leontodon ou Taraxacum), Orthosiphon, Vitex, Coffea, Paullinia, Theobroma, Asiasarum, Cucurbita ou Styphnolobium, Serenoa repens (saw palmetto), Sophora flavescens, Pygeum africanum, Panicum miliaceum, Cimicifuga racemosa, Glicine max, Eugenia caryophyllata, Cotinus coggygria, Hibiscus rosasinensis, Camellia sinensis, llex paraguariensis, alcaçuz, uva, maçã, cevada e lúpulo.

[00183] Em uma outra modalidade preferida, uma preparação de acordo com a presente invenção compreende um ou mais compostos de fórmula (I) e um ou mais agentes para inibir o crescimento do cabelo.

[00184] Os agentes preferidos para inibir o crescimento de cabelo são selecionados a partir do grupo que consiste em ativina, os derivados de ativina ou agonistas de ativina, inibidores de ornitina descarboxilase, em particular alfa-difluorometilomitina ou triterpenos pentacíclicos, em particular, ácido ursólico, betulina, ácido betulínico, ácido oleanólico e os seus derivados, 5alfa-redutase, antagonistas do receptor de androgênio, inibidores de S-adenosilmetionina descarboxilase, iniPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 65/150

63/135 bidores de gama-glutamil transpeptidase, inibidores de transglutaminase, inibidores de serina protease derivada de soja, e extratos de micro-organismos, algas, microalgas, ou plantas e partes de plantas, em particular das famílias da Leguminosae, Solanaceae, Graminae, Asclepiadaceae ou Cucurbitaceae, o genêro Chondrus, Gloiopeltis, Ceramium, Durvillea, Glicine max, officinalis Sanguisorba, Calendula officinalis, Hamamelis virginiana, Arnica montana, Salix alba, Hypericum perforatum e Gymnema silvestre.

[00185] Igualmente vantajoso são as preparações de acordo com a invenção, que são administradas por via oral, por exemplo sob a forma de comprimidos (por exemplo, os comprimidos de película), comprimidos revestidos, cápsulas (por exemplo cápsulas de gelatina), granulados, sucos, emulsões, soluções, microemulsões, sprays produtos que podem ser consumidos por via oral sob qualquer outra forma, ou na forma de alimentos, que, por causa do composto (s) nele contido de fórmula (I) ocorre a beleza de dentro.

[00186] Os seguintes osmolitos podem ser um componente de uma preparação de acordo com a presente invenção: álcoois de açúcar (mio-inositol, manitol, sorbitol), aminas quaternárias, tais como taurina, colina, betaína, glicina de betaína, ectoína, fosfato de diglicerol, fosforilcolina, glicerofosforilcolinas, aminoácidos, tais como glutamina, glicina, alanina, glutamato, aspartato ou fosfatidilcolina, prolina, fosfatidilinositol, fosfatos inorgânicos, e os polímeros dos compostos citados, tais como proteínas, peptídeos, ácidos de poliamino e polióis. Osmolitos preferidos, que podem ser um componente de uma preparação de acordo com a invenção, são o fosfato de diglicerol e/ou ectoína.

[00187] Materiais carreadoras cosméticos prefeidos, que podem ser um componente de uma preparação de acordo com a invenção, são sólidos ou líquidos a 25 °C e 1013 mbar (incluindo substâncias altamente viscosas).

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64/135 [00188] Substâncias carreadoras líquidas preferidas, que podem ser um componente de uma preparação de acordo com a invenção são selecionadas a partir do grupo consistindo em glicerol, 1,2propilenoglicol, 1,2-butileno glicol, 1,3-butileno-glicol, 1 ,2-pentanodiol,

1,2-hexanodiol, 1,2-octanodiol, 1,2-decanodiol, água, etanol e misturas de dois ou mais dos referidos materiais carreadores líquidos com água. Opcionalmente, estas preparações de acordo com a invenção podem ser produzidas utilizando conservantes, solubilizantes ou antioxidantes.

[00189] Os materiais carreadores sólidos preferidos, que podem ser um componente de uma preparação de acordo com a presente invenção são hidrocoloides, tais como amidos, amidos degradados, amidos química ou fisicamente modificados, dextrinas, (em pó) maltodextrinas (de preferência com um valor de dextrose equivalente de 5 a 25 , de preferência de 10 - 20), lactose, dióxido de silício, glicose, celuloses modificadas, goma arábica, goma ghatti, traganto, karaya, carragena, pululano, curdlana, goma de xantano, goma de gelano, farinha de guar, farinha de feijão de alfarroba, alginatos, pectina ágar, e inulina, e misturas de dois ou mais destes sólidos, em particular maltodextrina (de preferência com um valor de dextrose equivalente de 15 - 20), lactose, dióxido de silício e/ou glicose.

[00190] Além disso, as preparações de acordo com a invenção podem estar presentes na forma encapsulada, de preferência, estas sendo encapsuladas com um material de cobertura sólida, que é preferivelmente selecionado a partir de amidos degradados, ou amidos química ou fisicamente modificados (em particular dextrinas e maltodexterinas), gelatinas, gomas arábica, ágar-ágar, goma de ghatti, goma de gelano, celuloses modificados e não modificados, pululano, curdlana, carragenina, ácido algínico, alginatos, pectina, inulina, goma de xantano, e misturas de duas ou mais das referidas substâncias.

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65/135 [00191] O material de revestimento sólido é preferivelmente selecionado a partir de gelatina (preferidos são gelatinas de porco, carne de vaca, frango e/ou de peixe e suas misturas, de preferência compreendendo pelo menos uma gelatina com um valor de eflorescência superior ou igual a 200, de preferência com um valor de eflorescência superior ou igual a 240), maltodextrina (de preferência obtida a partir de milho (milho), trigo, tapioca e de batata, maltodextrinas preferidas têm um valor DE de 10 - 20), celulose modificada (por exemplo éter de celulose), alginatos (por exemplo alginato de Na), carragenina (carragenina beta-, iota-, lambda- e/ou kapa), goma arábica, curdlana e/ou ágar-ágar. A gelatina é preferivelmente utilizada, em particular, por causa da sua boa disponibilidade em valores de eflorescência diferentes. Particularmente asreferido, especialmente para utilização oral são cápsulas de gelatina sem costura ou alginato, a cobertura do qual se dissolve rapidamente na boca ou em explosões ao mastigar. A produção pode realizar-se, por exemplo, como descrito em EP 0 389 700, EUA 4.251.195, EUA 6.214.376, WO 03/055587 ou WO 2004/050069. [00192] Preparações cosméticas, dermatológicas ou farmacêuticas preferidas de acordo com a presente invenção são selecionadas de entre o grupo de produtos para o clareamento, a proteção, cuidados e limpeza da pele e/ou do cabelo ou como um produto de maquilagem, de preferência como um produto sem enxágue (o que significa que um ou mais compostos de fórmula (I) permanecem sobre a pele e/ou cabelo por um longo período de tempo, em particular, como definido acima, em comparação com produtos de enxágue, de modo que a ação clareadora da pele e/ou cabelo do mesmo é mais pronunciado). [00193] As formulações de acordo com a invenção são de preferência na forma de uma emulsão, por exemplo, emulsão W / O (água em óleo), O / W (óleo em água), W / O / W (água em óleo em água), O / W / O (óleo em água em óleo), emulsão PIT, emulsão pickering, emulsão

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66/135 com um baixo teor de óleo, micro ou nano emulsão , uma solução, por exemplo, em óleo (óleos graxos ou ésteres de ácidos graxos, em particular, ésteres C₂-C₃₀ de ácido graxo C₆-C₃₂) ou óleo de silicone, dispersão, suspensão, creme, loção ou leite, dependendo do método de produção e ingredientes, um gel (incluindo hidrogel, gel de hidrodispersão, oleogel), pulverização (por exemplo, pulverizador por bomba ou pulverizador com agente propulsor) ou uma espuma ou uma solução de impregnação para lenços umedecidos cosméticos, um detergentes, por exemplo, um sabão, detergente sintético, líquido de lavagem, preparação para chuveiro e banheira, produto de banho (cápsula, óleo, comprimido, sal, sal de banho, sabonete, etc.), preparação efervescente, um produto de cuidados da pele, como por exemplo, uma emulsão (como descrito acima), pomada, pasta, gel (como descrito acima), óleo de bálsamo, soro em pó (por exemplo, pó de arroz, pó para corpo), uma máscara, um lápis, vara, roll-on, bomba, aerossol (formação de espuma, não espumante ou pós-espuma), um desodorante e/ou antiperspirante, anti-séptico bucal e bochecho, um produto de cuidados com os pés (incluindo desodorante, queratolítica), um repelente de insetos, protetor solar, preparação pós-sol, um produto de barbear, bálsamo pós-barba, loção pré- e pós-barba, um agente depilatório, um produto de clareamento do cabelo, como por exemplo, shampoo (incluindo shampoo 2 em 1, shampoo anticaspa, shampoo para couro cabeludo seco, shampoo concentrado), condicionador, tônico capilar, água de cabelo, creme de cabelo, creme para pentear, pomada, loção perm e ambiente, spray de cabelo, ajuda styling (por exemplo gel ou cera), agente de alisamento de cabelo (agente de desembaraçar, relaxante), tintura de cabelo, como por exemplo, tintura de cabelo para tingimento de cabelo temporário, tintura de cabelo semi-permanente, tintura de cabelo permanente, condicionador de cabelo, mousse de cabelo, produto de cuidado do olho, maquiagem, produPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 69/150

67/135 to removedor de maquiagem ou produto para bebê.

[00194] Também é vantajoso administrar os compostos de fórmula geral (I) na forma encapsulada, por exemplo, em materiais de gelatina, cera, lipossomas ou cápsulas de celulose.

[00195] As formulações de acordo com a invenção são particularmente de preferência na forma de uma emulsão, em particular sob a forma de uma emulsão W/O, /W, W/O/W, O/W/O, emulsão PIT, emulsão pickering, emulsão com um baixo teor de óleo, micro ou nanoemulsão, um gel (incluindo hidrogel, gel de hidrodispersão, oleogel), por exemplo, uma solução em óleo (óleos graxos ou ésteres de ácidos graxos, em particular, ésteres C₂-C₃₀ de ácido graxo C₆-C₃₂)) ou óleo de silicone, ou de um pulverizador (por exemplo, pulverizador de bomba ou pulverizador com agente propulsor).

[00196] Substâncias auxiliares e aditivos que podem ser incluídos em quantidades de 5 a 99 % em peso, de preferência 10 a 80 % em peso, com base no peso total da formulação. As quantidades de agentes auxiliares cosméticos ou dermatológicos e aditivos e perfume para serem utilizados em cada caso podem ser facilmente determinadas pelo versado na técnica por simples tentativa e erro, dependendo da natureza do produto em questão.

[00197] As preparações podem também conter água em uma quantidade de até 99 % em peso, de preferência 5 a 80 % em peso, com base no peso total da preparação.

[00198] As uma ou mais substâncias com um efeito de arrefecimento fisiológico (agentes de arrefecimento), as quais podem ser usadas em combinação com um ou mais compostos de fórmula geral (I) de acordo com a invenção, são preferivelmente selecionas aqui a partir da seguinte lista: mentol e derivados de mentol (por exemplo, L-mentol, Dmentol, mentol racêmico, isomentol, neoisomentol, neomentol) mentiléteres (por exemplo (l-mentóxi)-1,2-propandiol, (l-mentóxi)-2-metil-1,2Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 70/150

68/135 propandiol, l-mentil-metiléter), mentilésteres (por exemplo mentilformiato, mentilacetato, mentilisobutirato, mentillactatos, L-mentil-Llactato, L-mentil-D-lactato, mentil-(2-metoxi)acetato, mentil-(2metoxietóxi)acetato, mentilpiroglutamato), mentilcarbonatos (por exemplo mentilpropilenoglicolcarbonato, mentiletilenoglicolcarbonato, mentilglicerolcarbonato ou misturas dos mesmos), os semiésteres de mentóis com um ácido dicarboxílico ou derivados do mesmos (por exemplo mono-mentilsuccinato, mono-mentilglutarato, monomentilmalonato, éster-N,N-(dimetil)amida de ácido O-mentil succínico, amida de éster de ácido O-mentil succínico), amidas de ácido mentanocarboxílico (neste caso preferivelmente N-etilamida [WS3] de ácido mentanocarboxílico ou Na-(mentanocarbonil)glicinetilester [WS5], como descrito em US 4,150,052, N-(4-cianofenill)amida de ácido mentanocarboxílico ou N-(4-cianometilfenill)amida de ácido mentanocarboxílico como descrito em WO 2005/049553, N-(alcoxialquil)amidas) de ácido metanecarboxílico, mentona e derivados de mentona (por exemplo L-mentona glicerol cetal), derivados de ácido 2,3-dimeti 1-2-(2propil)-butírico (por exemplo N-metilamida de 2,3-dimetil-2-(2-propil)butírico [WS23]), isopulegol ou seus ésteres (l-(-)-isopulegol, 1-(-)isopulegolacetato), derivados de mentano (por exemplo p-mentano3,8-diol), cubebol ou misturas sintéticas ou naturais, contendo cubebol, derivados de pirrolidona de derivados de cicloalquildiona (por exemplo

3-metil-2(1 -pirrolidinil)-2-ciclopenteno-1 -ona) ou tetrahidropirimidina-2ona (por exemplo icilina ou compostos relacionados, como descrito em WO 2004/026840), carboxamidas adicionais (por exemplo N-(2(piridin-2-il)etil)-3-p-mentanocarboxamida ou compostos relacionados), (1R,2S,5R)-N-(4-Metoxifenil)-5-metil-2-(1-isopropil)ciclo-hexanocarboxamida [WS12], oxamatos (preferivelmente aqueles descritos em EP 2 033 688 A2).

[00199] A pluralidade de substâncias com um efeito de arrefecimento

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69/135 fisiológico, que pode ser usada em combinação com um ou mais compostos de fórmula (I) de acordo com a invenção, são em particular preferivelmente substâncias, que pelo menos substancialmente causam um efeito de arrefecimento fisiológico. Tais substâncias preferidas são: mentiléteres (por exemplo (l-mentóxi)-1,2-propandiol, (l-mentóxi)-2metil-1,2-propandiol), mentilésteres polares (por exemplo mentillacetatos, L-mentil-L-lactato, L-mentil-D-lactato, mentil-(2-metoxi)acetato, mentil-(2-metoxietóxi)acetato, mentilpiroglutamato), mentilcarbonatos (por exemplo mentilpropilenoglicolcarbonato, mentiletilenoglicolcarbonato, mentilglicerolcarbonato), os semiésteres de mentóis com um ácido dicarboxílico ou derivados do mesmo (por exemplo monomentilsuccinato, mono-mentilglutarato, mono-mentilmalonato, ésterN,N-(dimetil)amida de ácido O-mentil succínico, esteramida de ácido O-mentil succínico), não estando de acordo com a invenção, amidas de ácido mentano carboxílico (por exemplo N-etilamida de ácido mentano carboxílico [WS3], Na-(mentanocarbonil)glicinetilester [WS5], N(4-cianofenill)amida de ácido mentano carboxílico, N(alcoxialquil)amidas) de ácido mentano carboxílico, derivados de mentona (por exemplo L-mentona glicerol cetal), derivados de ácido 2,3dimetil-2-(2-propil)-butírico (por exemplo -N-metilamida de ácido 2,3dimetil-2-(2-propil)-butírico), derivados de pirrolidona de derivados de cicloalquildiona (por exemplo 3-metil-2(1-pirrolidinil)-2-ciclopenteno-1ona) ou tetrahidropirimidina-2-onas (por exemplo icilina ou compostos relacionados, que são descrito em WO 2004/026840), 1R,2S,5R)-N-(4Metoxifenil)-5-metil-2-(1 -isopropil)ciclo-hexano-carboxamida [WS12], L-Mentil N-metil oxamato, L-mentil N-etil oxamato (como descrito em EP 2 033 688).

[00200] A quantidade total de substâncias que têm um efeito de arrefecimento fisiológico (um ou mais compostos) nas preparações de acordo com a invenção é preferivelmente na faixa a partir de 0,05 - 5%

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70/135 em peso, mais preferivelmente na faixa a partir de 0,1 - 3%, em peso , em particular na faixa a partir de 0,25 -1,5% em peso, em cada caso, com base no peso total da preparação cosmética ou farmacêutica. [00201] Componentes que provocam uma sensação quente, afiada ou espinhosa na pele ou nas membranas mucosas, em particular sabores com um efeito de produção de calor e/ou compostos de degustação cortantes afiados (substâncias) que podem, além de um ou mais compostos de fórmula (I), ser um componente de uma preparação de acordo com a invenção, são mencionados no documento WO 2005/123101.

[00202] Além disso, as combinações com compostos que reduzem a hipersensibilidade dos nervos da pele com base na sua ação, tal como, por exemplo, antagonistas de TRPV1, por exemplo, trans-4-tercbutil-ciclo-hexanol (como descrito no documento WO 2009/087242), ou moduladores indiretos de TRPV1 por uma ativação do μ-receptor, por exemplo, acetil tetrapeptídeo-15, são os preferidos.

[00203] Os seguintes ativos anticelulite podem ser um componente de uma preparação, de preferência, uma preparação cosmética, de acordo com a invenção: Os estimuladores de lipólise como xantinas, cafeína em particular, os extratos contendo cafeína, ou agonistas do receptor beta-adrenérgicos, por exemplo, sinefrina e derivados, e agentes de incentivo à atividade de agentes anticelulite, por exemplo, agentes que estimulam e/ou depolarisam fibras nervosas C, tais como a capsaicina ou vanilil-nonilamida e seus derivados ou extratos que contenham uma ou mais destas substâncias, como extratos obtidos a partir de várias espécies do gênero Capsicum (tal como Capsicum annum), e compostos quem estimulam a microcirculação ou drenagem, de preferência, selecionados a partir do grupo que consiste em extrato de giesteira das vassoura ou seu componente ativo ruscogenina, extrato de castanha ou seu componente ativo escina, extrato de hera

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71/135 e/ou extrato de abacaxi, (e) L-carnitina, coenzima A, isoflavonoides, extratos de soja, ácido linoléico conjugado (CLA). De preferência, ativos anticelulite como um componente de uma preparação de acordo com a invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em sinefrina, cafeína e/ou L-carnitina.

[00204] Preparações preferidas, de preferência, preparações cosméticas, de acordo com a presente invenção, contendo um ou mais compostos de fórmula (I), de preferência, adicionalmente, contêm um ou mais ingredientes ativos que previnem um colapso do tecido conjuntivo. Ingredientes ativos são vantatajosos aqui que inibem a matriz metalo-proteinases (MMPs). Estas enzimas estão em posição para quebrar macromoléculas da matriz extra-celular (ECM) / do tecido conjuntivo, incluindo também os colágenos, proteoliticamente. Em particular, a matriz-metalo-proteinase-1 (MMP-1), a matriz-metalo-proteinase-2 (MMP-2) e a matriz-metalo-proteinase-9 (MMP-9) são responsáveis pela degradação do tecido conjuntivo da pele. Uma inibição de MMPs é possível, por exemplo, pela adição de ácido ursólico, palmitato, gaiato de propila, precocenos, 6-hidróxi-7-metóxi-2,2-dimetil-1(2H)benzopirano, 3,4 - di-hidro-6-hidróxi-7-metóxi-2,2-dimetil-1 (2H)benzopirano. Uma adição de peptídeos que inibem as MMPs, a preparação de acordo com a invenção, também é vantajosa para inibir MMPs. As proteínas ou glicoproteínas de soja e proteínas hidrolisadas de arroz, ervilha ou tremoços também inibem as MMPs e são, por conseguinte, uma adição adequada. Uma combinação de um extrato vegetal, o qual inibe as MMPs também é vantajosa. Para ser aqui mencionado a título de exemplo é um extrato de cogumelos shitake. A combinação com extratos de folhas da família Rosaceae, sub-família Rosoideae, também é vantajosa. Muito particularmente vantajoso é a utilização de extrato de folha de amora, em particular, conforme descrito no documento WO 2005/123101 A1.

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72/135 [00205] Os inibidores de MMP a ser preferivelmente utilizados em combinação, no âmbito da presente invenção são palmitato, gaiato de propila, precocenos, 6-hidróxi-7-metóxi-2 ,2-dimetil-1 (2H)benzopirano, 3,4 -di-hidro-6-hidróxi-7-metóxi-2 ,2-dimetil-1 (2H)benzopirano, cloridrato de benzamidina, inibidores de proteases de cisteína e N-etilmalemida ácido epsilon-amino-n-caproico dos inibidores de serinprotease: fonilfluoreto de fenilmetilsu, collhibin (empresa Pentapharm; INCI: proteína hidrolisada de arroz), oenoterol (empresa Soliance; INCI: propileno glicol, aqua, extrato de raiz de Oenothera biennis, ácido elágico e elagitaninos, por exemplo, de romã), hinokitiol fosforamidona, EDTA, galardina, EquiStat (empresa Collaborative Group; extrato da fruta maçã, extrato de semente de soja, ácido ursólico, isoflavonas de soja e proteínas de soja), extratos de sálvia, MDI (empresa Atrium; INCI: glicosaminoglicanos), fermiskin (empresa Silab / Mawi; INCI: água e extrato lentinus edodes), actimp 1,9,3 (empresa Expanscience / Rahn; INCI: proteína hidrolisada de tremoço), lipobelle soyaglicona (empresa Mibelle; INCI: álcool, polisorbato 80, lecitina e isoflavonas de soja), extratos de chá verde e preto e vários extratos vegetais novas, que estão listados em WO 02/069992 (ver tabela 1-12).

[00206] De modo a contrariar o colapso do tecido conjuntivo, a combinação de ingredientes ativos, que encorajam a formação de colágeno no tecido (estimulantes de colágeno), é ainda vantajosa em preparações cosméticas preferidas de acordo com a invenção contendo um ou mais compostos de fórmula ( I). Substâncias individuais frequentemente utilizadas para aumentar a síntese de colágeno são, por exemplo, ingredientes tais como o ácido ascórbico e seus derivados, o retinol e os seus derivados de retinol ou extratos vegetais, tais como, por exemplo, extratos de espécies de aloe e centelha. Além disso os materiais peptídicos e seus derivados, tais como, por exemplo, carnitina,

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73/135 carnosina, creatina, peptídeos (por exemplo, matriquina lisil-treoniltreonil-lisil-serina) e outras estruturas peptídicas tais como pentapeptídeos palmitoilados (por exemplo Matrixil / empresa Sederma) ou o oligopeptídeo com o nome comercial Vincipeptide (empresa Vincience / França) também estão incluídos nos ingredientes ativos frequentemente utilizados que aumentam a síntese do colágeno. Além disso, os compostos tais como ácido asiático, ácido madecássico, madecassosídeo, asiaticosídeo, extratos de centelha asiática, niacinamida, astaxantina, glucanos, por exemplo, de levedura e de aveia, extratos de soja e isoflavonas de soja, tais como genisteína e daidzeína, rutina, crisina, morina, alcalóides bétele, forscolina, ácido betulínico, extratos de espécies de Plantago, TGF-beta, extratos a partir de Ginkgo biloba glutamina e ácido glicólico também são usados como estimuladores da síntese do colágeno. Particularmente preferido aqui é a adição de uma combinação de extrato de aloe vera, extrato de framboesa e ascorbil fosfato de magnésio.

[00207] As formulações de acordo com a invenção, em particular as formulações dermatológicas, também podem vantajosamente conter corantes e/ou pigmentos coloridos, em particular se forem destinadas a serem utilizadas no domínio dos cosméticos decorativos. Os corantes e pigmentos coloridos podem ser selecionados a partir da lista positiva correspondente na portaria de cosmético alemão ou a lista do EU de corantes cosméticos. Na maior parte dos casos, eles são idênticos aos corantes aprovados para alimentos. Pigmentos coloridos são vantajosos, por exemplo, dióxido de titânio, mica, óxidos de ferro (por exemplo, Fe₂O₃ Fe₃O₄, FeO (OH)) e/ou de óxido de estanho. Corantes vantajosos são, por exemplo carmim, azul berlim, óxido de cromo verde, azul ultramarino e/ou violeta manganês.

[00208] Se as formulações tópicas de acordo com a invenção são pretendidas para uso na área facial, é conveniente escolher como o

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74/135 corante de um ou mais substâncias a partir do seguinte grupo: 2,4-dihidroxiazobenzol, 1 -(2'-οΙθΓθ-4'-ηϊίΓθ-1 '-fenillazo)-2-hidroxinaftaleno, veremlho ceres, ácido 2-(4-sulfo-1-naftilazo)-1-naftol-4-sulfônico, sal de cálcio de ácido 2-hidróxi-1,2^,-azonaftaleno-1^,-sulfônico, sais de cálcio e bário de ácido 1-(2-sulfo-4-metil-1-fenillazo)-2-naftil carboxílico, sal de cálcio de ácido 1-(2-sulfo-1-naftilazo)-2-hidroxinaftaleno-3carboxílico, sal de alumínio de ácido 1-(4-sulfo-1-fenillazo)-2-naftol-6sulfônico, sal de alumínio de 1-(4-sulfo-1-naftilazo)-2-naftol-3,6dissulfônico, ácido 1-(4-sulfo-1-naftilazo)-2-naftol-6,8-disulfônico, sal de alumínio de ácido 4-(4-sulfo-1-fenillazo)-1-(4-sulfofenil)-5hidroxipirazolona-3-carboxílico, sais de alumínio e zircônio de 4,5dibromofluoresceína, sais de alumínio e zircônio de 2,4,5,7tetrabromofluoresceína, 3^,,4',5^,,6^,-tetracloro-2,4,5,7tetrabromofluoresceína e seu sal de alumínio, sal de alumínio de 2,4,5,7-tetraiodofluoresceína, sal de alumínio de ácido quinoftalona dissulfônico, sal de alumínio de ácido indigo dissulfônico, óxido de ferro vermelho e preto (Número de índice de Cor (CIN): 77491 (vermelho) e 77499 (preto)), hidrato de óxido de ferro (CIN: 77492), difosfato de manganês amônio e dióxido de titânio.

[00209] Igualmente vantajosos são corantes naturais solúveis em óleo, como por exemplo, extratos de páprica, β-caroteno ou cochoniIha.

[00210] Igualmente vantajosas, na acepção da presente invenção são formulações dermatológicas contendo pigmentos perolados. Os tipos de pigmento nacarado listados abaixo, são particularmente preferidos:

1. pigmentos nacarados naturais, tais como, por exemplo,

- essência de pérola (cristais mistos de guanina / hipoxantina obtidos de escamas de peixe) e

- madre-pérola (conchas de mexilhões)

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2. Pigmentos nacarados monocristalinos tais como por exemplo oxicloreto de bismuto (BiOCI)

3. Pigmentos de substrato em camadas: por exemplo, mica / óxido de metal [00211] A base para pigmentos nacarados é formada por exemplo por pigmentos em pó ou dispersões de óleo de rícino de oxicloreto de bismuto e/ou dióxido de titânio e oxicloreto de bismuto e/ou dióxido de titânio em mica. O pigmento de brilho listado em NIC 77163, por exemplo, é particularmente vantajoso.

[00212] A lista dos referidos pigmentos nacarados não é, naturalmente, pretendida para ser limitativa. Pigmentos nacarados vantajosos, no significado da presente invenção podem ser obtidos de várias maneiras conhecidas per se. Por exemplo, substratos diferente de mica podem ser revestidos com outros óxidos de metal, tais como por exemplo, de sílica e semelhantes. Partículas de SiO₂ revestidas com TiO₂ e Fe₂O₃ (Ronaspheres), por exemplo, que são vendidas por Merck e são particularmente adequadas para a redução óptica de linhas finas, são vantajosas.

[00213] Também pode ser vantajoso dispensar completamente um substrato, tal como mica. Pigmentos nacarados de ferro, que são produzidos sem o uso de mica, são particularmente preferidos. Tais pigmentos estão disponíveis a partir da BASF, por exemplo, sob o nome comercial de cobre Sicopearl 1000.

[00214] Particularmente vantajoso também são pigmentos de efeitos especiais, que estão disponíveis a partir de Flora Tecnologia sob o nome comercial Metasomes Standard / Glitter em várias cores (amarelo, vermelho, verde, azul). Aqui as partículas de brilho são misturadas com várias substâncias auxiliares e corantes (por exemplo, os corantes com NIC 19140, 77007, 77289, 77491).

[00215] Os corantes e pigmentos podem estar presentes quer indiviPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 78/150

76/135 dualmente quer misturados e revestidos um com o outro, em que os efeitos de cores diferentes podem ser geralmente obtidos por meio de variação de espessura de revestimento. A quantidade total de corantes e pigmentos de coloração é vantajosamente escolhida a partir da faixa a partir de, por exemplo 0,1 % em peso a 30 % em peso, de preferência 0,5 a 15 % em peso, em particular, de 1,0 a 10% em peso, com base em cada caso no peso total das formulações (cosmética).

[00216] Uma combinação de agentes quelantes (metal) também podem ser vanntajosa em algumas preparações. Agentes quelantes (metal) a serem preferivelmente utilizados são os compostos mencionados em WO 2005/123101.

[00217] Os um ou mais compostos de fórmula (I) podem vantajosamente ser utilizados, em particular, em preparações cosméticas e dermatológicas, em combinação com os repelentes de insetos, tais como, por exemplo, DEET, IR 3225, Dragorepel™ (Symrise GmbH & Co. KG).

[00218] Os um ou mais compostos de fórmula (I) podem vantajosamente ser utilizados, em particular em preparações cosméticas e dermatológicas, em combinação com agentes para o cabelo e ingredientes ativos anticaspa (por exemplo, climbazol, cetoconazol, oleamina de piroctona, zinco-piritiona).

[00219] Os compostos de fórmula (I) também podem ser utilizados vantajosamente em muitos casos, em combinação com um ou mais conservantes em preparações de acordo com a invenção. Os conservantes mencionados, em WO 2005/123101 são de preferência escolhidos aqui.

[00220] As preparações de acordo com a presente invenção, além dos um ou mais compostos de fórmula (I), podem também conter extratos vegetais que podem ser utilizados para fins cosméticos. Os extratos vegetais são escolhidos de preferência da tabela de substâncias

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77/135 listadas a partir da página 44 da terceira edição do manual sobre a declaração de conteúdo de agentes cosméticos, publicado pela Kõrperpflegemittel Industrieverband und Waschmittel eV (IKW), Frankfurt. Os extratos mencionados no documento WO 2005/123101 são também particularmente vantajoso.

[00221] Em modalidades preferidas, uma composição de acordo com a presente invenção, compreende um ou mais veículos cosmeticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo consistindo em (i) (alcano) dióis tendo 3 a 10 átomos de carbono, preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo em 1,2-propileno glicol, 2-metilpropano-1,3-diol, 1,2-butileno glicol, 1,3-butanediol, 1,2pentanodiol, 1,3-pentanodiol, 1,5-pentanodiol, 2,4-pentanodiol, 2-metilpentano-2,4-diol, 1,2-hexanediol, 1,6-hexanediol, 1,2-octanediol, dipropileno glicol, preferivelmente 1,2-butileno glicol, 1,2-pentanodiol e/ou dipropileno glicol, e/ou (ii-1) ésteres tendo 6 a 36 átomos de carbono, preferivelmente monoésteres, diésteres ou triésteres, preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo em dietil ftalato, dietilhexil 2,6naftalato, isopropil miristato, isopropil palmitato, isopropil estearato, isopropil oleato, estearato de n-butila, laurato de n-hexila, oleato de ndecila, estearato de isooctila, estearato de isonila, isononanoato de isonila, 3,5,5-trimetilhexanoato de 3,5,5-trimetilhexila, isononanoato de 2-etilhexila, 3,5,5-trimetilhexanoato de 2-etilhexila, 2-etilhexanoato de 2-etilhexila, palmitato de 2-etilhexila, laurato de 2-etilhexila, estearato de 2-hexildecila, etilhexanoato de cetearila, heptanoato de estearila, caprilato de estearila, palmitato de 2-octildodecila, oleato de oleila, erucato de oleila, oleato de erucila, erucato de erucila, isoestearato de 2-etilhexila, isononanoato de isotridecila, cocoato de 2-etilhexila, benzoatos de C12-15-alquila, palmitato de cetila, citrato de trietila, triacetina (citrato de triacetila), benzoato de benzila, acetato de benzila, óleos

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78/135 vegetais (preferivelmente óleo de oliva, óleo de girassol, óle de soja, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de amêndoa, óle de palma, óleo de coco, óleo de palmiste) e trigçlicerídeos, em particular estearato de glicerila, triisononanoato de glicerila, laurato de glicerila ou trigliderídeos com radicais de ácidos graxos C6 a C10 idênticos ou diferentes (assim chamados triglicerídeos de cadeia média, em particular triglicerídeo caprílico/cáprico, como tricaprilato de glicerila, tricaprato de glicerila), e/ou (ii-2) alcóois de alquila ou alquenila ramificados ou não ramificados, preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo em decanol, decenol, octanol, octenol, dodecanol, dodecenol, octadienol, decadienol, dodecadienol, álcool oleílico, álcool ricinoleílico, álcool erucílico, álcool estearílico, álcool isoestearílico, álcool cetílico, álcool laurílico, álcool miristílico, álcool araquidílico, álcool de linoleíla, álcool linolenílico, hexildecanol, octildodecanol (em particular 2-octil-1dodecanol) e álcool cetearílico e álcool beenílico, e/ou (ii-3) ceras e hidrocarbonetos ramificados e não ramificados, óleos de silicone linear ou cíclicos e dialquil éteres com 6 a 24 átomos de carbono, de preferência selecionados a partir do grupo consistindo em óleo de jojoba, isoeicosano, dicaprilil éter, óleo mineral, petrolato, esqualano, esqualeno, ciclomeicona, decametilciclopentasiloxano, undecametilciclotrisiloxano, polidimetilsiloxano e poli (metilfenil-siloxano.

[00222] Em outras modalidades preferidas, uma composição de acordo com a presente invenção, compreende um ou mais agentes de cuidados da pele, de preferência, reguladores de retenção de umidade da pele ou agentes de reparação da pele, de preferência selecionados a partir do grupo que consiste em lactato de sódio, ureia e seus derivados, glicerol, 1,2-pentanodiol, colágeno, elastina ou ácido hialurônico, adipatos de diacila, petrolato, ácido urocânico, lecitina, alantoína,

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79/135 pantenol, fitantriol, licopeno, (pseudo-)ceramidas [preferivelmente Ceramida 2, hidroxipropil bispalmitamida MEA, cetiloxipropil gliceril metoxipropil miristamida, (1-hexadecil) éster de N-(1-hexadecanoil)-4hidróxi-L-prolina, hidroxietil palmitil oxihidroxipropil palmitamida], glicosfigolipídeos, colesterol, fitosteróis, quitosano, sulfato de condroitina, lanolina, ésteres de lanolina, aminoácidos, vitamina E e seus derivados (preferivelmente acetato de tocoferol, tocoferol), ácidos alfa-hidróxi (de preferência, ácido cítrico, ácido láctico, ácido málico) e os seus derivados, mono-, di- e oligossacarídeos, de preferência glicose, galactose, frutose, manose, levulose e lactose, poliaçúcares como βglucanos, em particular 1,3-1,4 β-glucano de aveia, ácidos graxos alfahidróxi, ácidos triterpênicos tais como ácido betúlico ou ácido ursólico, e extratos de algas, de preferência selecionados a partir do grupo consistindo em glicerol, 1,2-pentanodiol, ureia, ácido hialurônico, alantoína, pantenol, lanolina, ácido alfa-hidróxi (de preferência ácido cítrico, ácido láctico), vitamina E e seus derivados (preferivelmente acetato de tocoferol, tocoferol).

[00223] As formulações de acordo com a invenção podem conter também conservantes. A seguir podem ser usados como conservantes: todos os antioxidantes que são adequados ou vulgarmente utilizados em aplicações cosméticas (por exemplo, dermatológicas) e/ou terapêuticas, os conservantes tradicionais (por exemplo, formaldeído, glutardialdeído, parabenos (por exemplo, metila, etila, propil e butil parabeno), dibromodicianobutano, ureias de imidazolidinila (Germall), isotiazolinonas (Kathon), metil clorotiazolidina, metil tiazolidina, ácidos orgânicos (por exemplo, ácido benzoico, ácido sórbico, ácido salicílico) e sais e ésteres dos mesmos, ácido propiônico e ácido fórmico e sais dos mesmos, glicóis (por exemplo, propileno glicol, 1,2-dihidroxialcanos), conservantes à base de plantas, tais como, por exemplo lantadin A, cariofileno, hesperidina, diosmina, felandreno, pigenina,

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80/135 quercetina, hipericina, aucubina, diosgenina, plumbagina, corlilagina e similares .

[00224] As preparações cosméticas ou terapêuticas, de preferência tópicas, de acordo com a invenção também contêm preferivelmente princípios ativos antimicrobianos. Ativos antimicrobianos adequados são:

[00225] Álcoois graxos de arilóxi-substituído, não-ramificado ou monoalquil- e polialquil-ramificado, saturado ou mono- a pentainsaturado (até cinco ligações duplas ou triplas, também compostos eno / ina misturados) Álcoois graxos, aldeídos graxos e ácidos graxis tendo comprimentos de cadeia de C₂ a C₄₀.

[00226] Alcano dióis aril- ou arilóxi-substituído, não-ramificado ou monoalquil- e polialquil-ramificado, saturado ou mono- a pentainsaturado (até cinco ligações duplas ou triplas, também compostos eno / ina misturados), dialdeídos e ácidos dicarboxílicos que têm comprimentos de cadeia de C₂ a C₄₀, particularmente de preferência comprimentos de cadeia de C₄ a Ο_Ί2.

[00227] Mono- e oligoglicerídeos de álcoois graxos (até 4 unidades de glicerol) de ácidos graxos de aril- ou arilóxi-substituído não ramificado ou monoalquil- e polialquil-ramificado, saturado ou mono- a pentainsaturado (até cinco ligações duplas ou triplas, também compostos eno / ina misturados), (mono- e oligoglicerol monoalquil ésteres), ácidos graxos (mono- e oligoglicerol monoalquil éteres) alcanodióis (mono- e oligoglicerol monoalquil ésteres; alcanodióis (mono e oligoglicerol monoalquil éteres; bis(mono-/oligogliceril) alquil diéteres) e ácidos dicarboxílicos (mono- e oligoglicerol monoalquil ésteres; bis (mono/oligogliceril) alquil diésteres), com comprimentos de cadeia de C₂ a C₄o[00228] Ésteres de ácidos graxos de cadeia não ramificada ou monoalquil- e polialquil-ramificada, saturado ou mono- a pentainsaturado

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81/135 (até cinco ligações duplas ou triplas, também compostos eno / ina misturados), opcionalmente também aril- ou arilóxi-substituídos, ácidos carboxílicos possuindo comprimentos de C₂ a C₄₀ com álcoois graxos não-ramificado ou monoalquil- e polialquil-ramificado, saturado ou mono- a pentainsaturado (até cinco ligações duplas ou triplas, também compostos eno / ina misturados), opcionalmente também aril- ou arilóxi-substituído, monohídrico a hexahídrico possuindo comprimentos de cadeia de C₂ a C₄₀.

[00229] Cortes de ácidos graxos de plantas e animais, contendo álcoois graxos não ramificados e monoalquil-polialquil-ramificados, saturados ou mono- a pentainsaturado (até cinco ligações duplas ou triplas, também compostos eno / ina misturados), aldeídos graxos e ácidos graxos tendo comprimentos de cadeia de C₂ a C₄₀ (por exemplo, ácidos graxos de coco, ácidos graxos de palmiste, ácidos de cera de lã).

[00230] Mono- e oligoglicerídeos de lanolina, de álcoois de lanolina e ácidos lanólicos (por exemplo, lanolato de glicerila, neocerita), ácido glicirrético e derivados (por exemplo, estearato de glicirretinila), cardenolidas naturais e sintéticas (por exemplo, digitoxina, dogoxina, digoxigenina, gitoxigênioina, estrofantina e estrofantidina), bufadienolidas naturais e sintéticas (por exemplo, scillaren A, scillarenin e bufotalin), sapogeninas e sapogeninas esteroides (por exemplo, amirinas, ácido oleanólico, digitonina, gitogenina, tigogenina e diosgenina), alcalóides de esteroides de origem vegetal e animal (por exemplo, tomatidina, solanina, solanidina, conessina, batracotoxina e homobatracotoxina). [00231] Nitrilas mono- e poli-halogenadas, dinitrilas, trinitrilas ou tetranitrilas.

[00232] Ácidos graxos mono- e oligohidróxi tendo comprimentos de cadeia de C₂ a C₂₄ (por exemplo, ácido láctico, ácido 2hidroxipalmítico), oligômeros e/ou polímeros dos mesmos e matériasPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 84/150

82/135 primas vegetais e animais contendo estes.

[00233] Terpenos acíclicos: hidrocarbonetos de terpeno (por exemplo, ocimeno, mirceno), álcoois terpênicos (por exemplo, geraniol, linalool, citronelol), aldeídos de terpeno e cetonas (por exemplo, citral, pseudoionona, beta-ionona), terpenos monoclicos: hidrocarbonetos de terpeno (por exemplo, terpineno , terpinoleno, limoneno), álcoois de terpeno (por exemplo, terpineol, timol, mentol), cetonas de terpeno (por exemplo, pulegona, carvona); terpenos bicíclicos: hidrocarbonetos de terpeno (por exemplo, carano, pinano, bornano), álcoois terpênicos (por exemplo, borneol, isoborneol), cetonas de terpeno (por exemplo, cânfora); sesquiterpenos: sesquiterpenos acíclicos (por exemplo, farnesol, nerolidol), sesquiterpenos monocíclicos (por exemplo, bisabolol), sesquiterpenos bicíclicos (por exemplo cadineno, selineno, vetivazuleno, guajazuleno), sesquiterpenos tricíclicos (por exemplo santaleno), diterpenos (por exemplo, fitol), diterpenos tricíclicos (por exemplo, ácido abiético), triterpenos (esqualenoides; por exemplo, esqualeno), tetraterpenos.

[00234] Álcoois graxos csméticos etoxilados, propoxilados ou etoxilados / propoxilados miturados, ácidos graxos e ésteres de ácidos graxos com comprimentos de cadeia de C₂ a C₄₀ com 1 a 150 unidades E / O e/ou P / O.

[00235] Peptídeos antimicrobianos e proteínas que têm um valor de aminoácidos 4-200, por exemplo, peptídeos antimicrobianos da pele (SAPs), peptídeos antimicrobianos da língua (PAL), beta-defensinas humana (em particular h-BD1 e h-BD2), lactoferrinas e seus hidrolisados e peptídeos obtidos a partir daqui, Proteínas que aumentam Permeabilidade / Bactericida [BPIs], proteínas microbianas catiônicas [CAPS], lisozima.

[00236] Carboidratos muito adequados ou derivados de carboidratos, os quais, no interesse da brevidade também podem ser incluídos

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83/135 sob o termo carboidratos, são compostos que contêm açúcares e açúcares substituídos ou grupos de açúcar. Os açúcares incluem, em particular, também as formas desóxi e didesóxi, N-acetilgalactosamina, N-acetil glucosamina e derivados de ácido siálicosubstituído, bem como ésteres e éteres de açúcar. É dada preferência a

a) monossacarídeos, incluindo em particular pentoses e Hexoses,

b) dissacarídeos, incluindo, em particular, sacarose, maltose, lactobiose,

c) oligossacarídeos, incluindo em particular o tri- e tetrasaccarídeos, e

d) polissacarídeos, incluindo, em particular, amido, glicogênio, celulose, dextrano, tunicina, inulina, quitina, em particular, hidrolisados de quitosanas quitina, ácido algínico e alginatos, gomas de plantas, mucosa do corpo, pectinas, mananos, xilanos, galactanos, arabano, polioses, sulfatos de condroitina, heparina, ácido hialurônico e glicosaminoglicanos, hemiceluloses, celulose substituída e amido substituído, em particular, os polissacarídeos hidroxialquil-substituídos em cada caso.

[00237] Amilose, amilopectina, goma de xantano, alfa-, beta- e gama-dextrinas são particularmente adequadas. Os polissacarídeos podem consistir em, por exemplo, 4 a 1,000,000, em particular de 10 até 100 mila, monossacarídeos. Comprimentos de cadeia são preferivelmente escolhidos em cada caso, que garantem que o ingrediente ativo seja solúvel em ou pode ser incorporado na formulação particular. [00238] Esfingolipídeos tais como a esfingosina, N-esfingosinas monoalquilado, esfingosinas Ν,Ν-dialquilados; esfingosina-1-fosfato; esfingosina-1 -sulfato; psicosina (esfingosina-beta-D-galactopiranosido); esfingosil fosforil colina; lisosulfatidas (sulfato de esfingosil galactosila;

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84/135 sulfato de lisocerebrosida); lecitina; esfingomielina; esfinganina.

[00239] Os chamados ingredientes ativos antibacterianos naturais também podem ser utilizados, a maioria dos quais são os óleos essenciais. Óleos típicos tendo uma ação antibacteriana são, por exemplo, óleos de semente de anis, limão, laranja, alecrim, galtéria, cravo, tomilho, lavanda, lúpulo, citronela, trigo, erva-cidreira, cedro, canela, gerânio, sândalo, violeta, eucalipto, hortelã-pimenta, goma de benjoim, manjericão, erva-doce, mentol e ocmea origanum, carradensis Hydastis, Berberidaceae daceae, Ratanhiae ou Curcuma longa.

[00240] Substâncias importantes que têm uma ação antimicrobiana que podem ser encontradas em óleos essenciais são, por exemplo, anetol, catecol, canfeno, carvacrol, eugenol, eucaliptol, ácido ferúlico, farnesol, hinokitiol, tropolona, limoneno, mentol, salicilato de metila, timol, terpineol, verbenona, berberina, curcumina, óxido de cariofileno, nerolodol, geraniol.

[00241] Misturas dos sistemas ativos citados ou ingredientes ativos e combinações de ingredientes ativos que contêm estas substâncias ativas podem também ser utilizadas.

[00242] A quantidade de ingredientes ativos antimicrobianos nas formulações é, de preferência, 0,01 a 20 em peso %, com base no peso total das formu-lações, em particular preferivelmente de 0,05 a 10 % em peso.

[00243] Em uma outra modalidade preferida, uma preparação, de preferência cosmética, tópica de acordo com a presente invenção, adicionalmente, compreende um ou mais materiais de fragrâncias, de preferência tendo um valor de P Clog de pelo menos 3, de preferência de pelo menos 4, mais preferivelmente de pelo menos 5. Materiais de fragrâncias adequados são mencionados em S. Arctander, Perfume and Flavor Chemicals, vol. I e II, Montclair, N. J., 1969, auto-publicado ou H. Surburg and J. Panten, Common Fragrance and Flavor MateriPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 87/150

85/135 ais, 5° Ed., Wiley-VCH, Weinheim 2006, particularmente aqueles explicitamente mencionados na US 2008/0070825.

[00244] As preparações de acordo com a presente invenção vantajosamente compreendem uma quantidade total de 0,1 a 5% em peso, de preferência 0,2 a 4% em peso, mais preferivelmente 0,25 a 3% em peso, ainda mais preferivelmente de 0,3 a 2,5% em peso, dos um ou mais (de preferência) materiais de fragrâncias, em cada caso, com base no peso total da preparação.

[00245] Em uma outra modalidade preferida, uma preparação, de preferência, um produto sem enxágue cosmético, de acordo com a presente invenção compreende adicionalmente um ou mais dos materiais de fragrância que têm um ponto de ebulição de 250 °C ou superior (a 1013 mbar). A quantidade total de materiais de fragâncias que têm um ponto de ebulição de 250 °C ou superior (a 1013 mbar) de preferência é pelo menos 10 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 20 % em peso, com base na quantidade total de materiais de fragrância presentes em uma preparação de acordo com a presente invenção.

[00246] Mais preferivelmente, os materiais de fragrância, de preferência tendo um ponto de ebulição de 250 ⁰ C ou superior a 1013 mbar, são selecionados a partir de (aqui, em alguns casos, os nomes de produtos industriais normais e marcas comerciais registradas de várias firmas são dados):

[00247] aldeído alfa-amil cinâmico, aldeído alfa-hexil cinâmico, 2phenoxietilisobutirato (Phenirat), di-hidrojasmonato de metila [preferivelmente com um conteúdo de cis-isômeros de > 60 em peso (Hedione, Hedione HC)], 4,6,6,7,8,8-hexametil-1,3,4,6,7,8-hexahidrociclopenta [g]benzopiran (Galaxolide), benzilsalicilato, 2-metil-3(4-terc-butil-fenill)propanal (Lilial), acetato de 4,7-metano3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-5-indenila e/ou acetato de 4,7-metanoPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 88/150

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3a,4,5,6,7,7a-hexa-hidro-6-indenila (Herbaflorat), acetato de estiralila (acetato de 1 -fenilletil), octahidro-2,3,8,8-tetrametil-2-acetonaftona e/ou 2-acetil-1,2,3,4,6,7,8-octahidro-2,3,8,8-tetrametilnaftalina (Iso E Super), hexilsalicilato, acetato de 4-terc-butilciclo-hexila (Oryclon), acetato de 2-terc-butilciclo-hexila (Agrumex HC), alfa-ionona (4-(2,2,6trimetil-2-ciclo-hexen-1-il)-3-buten-2-ona), carboxaldeído de 4-(4hidróxi-4-metilpentil)-3-ciclo-hexeno (Lyral), (E)-e/ou (Z)-3metilciclopentadec-5-enona (Muscenone), 15-pentadec-11-enolida e/ou 15-pentadec-12-enolida (Globalide), 15-ciclopentadecanolida (Macrolide), 1 -(5,6,7,8-tetrahidro-3,5,5,6,8,8-hexametil-2naftalenil)etanona (Tonalide), brassilato de etileno, 2-etil-4-(2,2,3trimetil-3-ciclopenten-1-il)-2-buten-1-ol (Sandranol), alfa-Santalol, 2,2dimetil-3-(3-metilfenil)-propanol (Majantol), heptanoato de alila, 4metilacetofenona, (4aR,5R,7aS,9R)-octahidro-2,2,5,8,8,9a-hexametil4H-4a,9-metanoazuleno(5,6-d)-1,3-dioxol) (Ambrocenide), Timberol (1(2,2,6-trimetilciclo-hexil)hexan-3-ol), benzilacetona, cinnamato de metila, 3a,6,6,9a-tetrametildodecahidronafto[2,1-b]furan (Ambroxid).

[00248] Preparações cosméticas ou farmacêuticas contendo um ou mais compostos de fórmula (I) podem, em particular, se corpos sólidos cristalinos ou microcristalinos tais como, por exemplo, micropigmentos inorgânicos devem ser incorporados nas preparações, de acordo com a invenção contêm também tensoativos aniônicos, catiônicos, não iônicos e/ou anfotéricos mencionados em WO 2005/123101.

[00249] Tensoativos aniônicos têm, geralmente, grupos carboxilato, sulfato ou sulfonato como grupos funcionais. Em solução aquosa, formam os íons orgânicos carregados negativamente no ácido ou ambiente neutro. Os tensoativos catiônicos são, quase exclusivamente, caracterizados pela presença de um grupo amônio quaternário. Em solução aquosa eles formam íons orgânicos positivamente carregados no ácido ou ambiente neutro. Tensoativos anfotéricos contêm ambos os

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87/135 grupos aniõnicos e catiônicos e, portanto, comportam-se em uma solução aquosa da mesma maneira como tensoativos aniõnicos ou catiônicos, de acordo com o pH. Eles têm uma carga positiva em um ambiente fortemente ácido e uma carga negativa em um ambiente alcalino. Na faixa a partir de pH neutro, por outro lado, eles são zwitteriônicos. Cadeias de poliéter são típicas de tensoativos não-iônicos. Tensoativos não-iônicos não formam íons no meio aquoso.

A. Tensoativos aniõnicos [00250] Tensoativos aniõnicos que podem vntajosamente ser usados são aminoácidos de acila (e sais dos mesmos), tais como

- glutamatos de acila, por exemplo de glutamato de sódio de acila, aspartato de di-TEA-palmitoila e glutamato de sódio de caprílico/cáprico,

- peptídeos de acila, por exemplo prteína do leit de palmitoil-hidrolisado, proteína da soja hirolizada de coco e colágeno hidrolisado de coco de sódio / potássio,

- sarcosinatos, por exemplo myristoil sarcosina, sarcosinato de TEA-lauroila, lauroil sarcosinato de sódio e cocoil sarcosinato de sódio,

- tauratos, por exemplo lauroil taurato de sódio e metil cocoil taurato de sódio,

- lactilatos de acila, lactilato de lauroila, lactilato de caproila

- alaninatos [00251] ácidos carboxílicos e derivados, tais como [00252] por exemplo ácido láurico, estearato de alumínio, alcanolato de magnésio e undecilenato de zinco,

- éster de ácidos carboxílicos, por exemplo stearoil lactilato de cálcio, citrato de lauret-6 e carboxilato de PEG-4 lauramida de sódio,

- éter de ácidos carboxílicos, por exemplo carboxilato de

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88/135 lauret-13 de sódio e carboxilato PEG-6 cocamida de sódio, [00253] ésteres de ácido fosfórico e sais, tais como, por exemplo DEA-olet-10-fosfato e dilauret-4 fosfato, [00254] ácidos sulfônicos e sais , tais como

- isotionatos de acila, por exemplo isotionato de cocoíl de sódio / amônio,

- sulfonatos de alquil arila,

- sulfonatos de alquila, por exemplo cocomonoglicerídeo sulfato de sódio, sulfonato de C12-14 olefina de sódio, lauril sulfoacetato de sódio e PEG-3 cocamida sulfato de magnésio,

- sulfosuccinatos, por exemplo dioctil sulfosuccinato de sódio, laureth sulfosuccinato de sódio, lauril sulfosuccinato de sódio e undecilenamido MEA sulfosuccinato dissódico e

[00255] ésteres de ácido sulfúrico, tais como

- alquil éter sulfato, por exemplo sódio, amônio, magnésio, MIPA, TIPA lauret sulfato, sódio miret sulfato e sódio C12-13 paret sulfato, [00256] alquil sulfatos, por exemplo sódio, amônio e TEA lauril sulfato.

B. Tensoativos catiônicos [00257] Tensoativos catiônico que podem vantajosamente ser usados são

- alquil aminas,

- alquil imidazóis,

- aminas etoxiladas e

- tensoativos quaternários.

RNH2CH2CH2COO- (onde pH=7)

RNHCH2CH2COO- B+ (onde pH=12) B+ = qualquer cátion, por exemplo Na+

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- esterquats [00258] Tensoativos quartenários contêm pelo menos um N átomo, que é covalentemente ligado a 4 grupos alquila ou arila. Isto leva à caerga positiva, independentemente do pH. Alquil betaina, alquil amidopropil betaina e alquil amidopropil hidroxisulfaína são vantajosos. Os tensoativos catiônicos usados podem também preferivelmente ser escolhidos a partir do grupo de compostos amônio quaternário, em particular cloretos de benzil trialquil amônio ou bromtos, tais como cloreto de benzil dimetilstearil amônio por exemplo, também sais de alquil trialquil amônio, por exemplo cloreto de cetil trimetil amônio ou brometo, cloretos de alquil dimetil hidroxietil amônio ou brometos, cloretos de dialquil dimetil amônio ou brometos, sulfatos de éter de alquil amida etil trimetil amônio, sais de alquil piridínio, por exemplo cloreto de lauril ou cetil pirimidínio, dervados de imidazolina e compostos tendo um caráter catiônico tal como óxidos de amina, por exemplo óxidos e alquil dimetil amina ou óxidos de alquil aminoetil dimetil amina. Sais de cetil trimetil amônio são particular e vntajosamente usados.

C. Tensoativos anfotéricos [00259] Tensoativos anfotéricos que podem vantajosamente se usados são [00260] acil/dialquil etileno diamina, por exemplo sódio acil amfoacetato, acil amfodipropionato dissódico, alquil amfodiacetato dissódico, acilamfohidroxipropil sulfonato de sódio, acil amfodiacetato dissódico e acil amfopropionato de sódio, [00261] aminoácidos de N-alquila, por exemplo aminopropil alquil glutamida, ácido alquil aminopropiônico, alquil imidodipropionato de sódio e lauroamfocarboxiglicinato.

D. Tensoativos não aniônicos [00262] Tensoativos não aniônicos que podem vantajosamente se usados são

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- álcoois,

- alcanolamidas, tais como cocamidas MEA/DEA/MIPA,

- ácidos de amina, tais como óxido de cocamidopropilamina oxide,

- ésteres produzidos por esterificação de ácidos carboxílicos como óxido de etileno, glicerol, sorbitano ou outros álcoois,

- éteres, por exemplo álcoois etoxilados/propoxilados, ésteres etoxilados/ propoxilados, glicerol ésteres etoxilados/propoxilados, colesteróis etoxilados/propoxilados, ésteres de triglicerídeo etoxilados/propoxilados, lanolina etoxilada/propoxilada, polissiloxanos etoxilados/propoxilados, éteres de POE propoxilados e alquil poliglicosídeos tais como lauril glucosídeo, decil glicosídeo e cocoglicosídeo,

- ésteres de sacarose, éteres,

- poliglicerol ésteres, diglicerol ésteres, monoglicerol ésteres,

- metil ésteres de glicose, ésteres de ácidos hidróxi.

[00263] O uso de uma combinação de agentes tensoativos aniônicos e/ou anfotéricos, com um ou mais agentes tensoativos não iônicos também é vantajosa.

[00264] A substância ativa de superfície (tensoativo), ou a combinação de substâncias ativas de superfície pode estar presente nas formulações de acordo com a invenção em uma concentração compreendida entre 1 e 98 % em peso, com base no peso total das formulações.

[00265] Formulações cosméticas (por exemplo, dermatológicas) ou farmacêuticas de acordo com a invenção contendo um ou mais compostos de acordo com a invenção, ou para o uso de acordo com a invenção tendo a fórmula (I) podem também tomar a forma de emulsões.

[00266] A fase de óleo das preparações de acordo com a invenção,

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91/135 que contêm um ou mais compostos de fórmula (I) pode vantajosamente ser selecionada de entre os grupos de substâncias mencionadas no documento WO 2005/123101.

[00267] A fase de óleo (fase lipídica) nas formulações de acordo com a invenção (em particular formulações cosméticas tópicas) pode vantajosamente ser selecionada de entre o seguinte grupo de substâncias:

- Óleos minerais (vantajosamente óleo de parafina), ceras minerais

- óleos graxos, gorduras, ceras e outros corpos de gorduras naturais e sintéticas, de preferência ésteres de ácidos graxos com álcoois de baixo número de C, por exemplo, com isopropanol, propilenoglicol ou glicerina, ou ésteres de álcoois graxos com ácidos alcanoicos de baixo número de C ou com ácidos graxos;

- alquil benzoatos (por exemplo, misturas de n-dodecila, ntridecila, n-tetradecil ou n-pentadecil benzoato);

- óleos de silicone cíclicos ou lineares, tais como dimetil polissiloxanos, dietil polissiloxanos, difenil polissiloxanos e formas mistas destes. Ésteres (natural ou sintético) são vantajosamente usados, em particular (a) ésteres de ácidos alcano carboxílicos saturado e/ou insaturado ramificado e/ou não ramificado tendo uma cadeia de comprimento de 3 a 30 C átomos e álcoois saturdo e/ou insaturado, ramificado e/ou não ramificado álcoois tendo um comprimento de cadeia de 3 a 30 C átomos, (b) ésteres de ácidos carboxílicos aromáticos e álcoois saturado e/ou insaturdo, ramificado e/ou não ramificado tendo um comprimento de cadeia de 3 até 30 C átomos. Óleos de éster preferidos são isopropil miristato, palmitato de isopropila, estearato deisopropila, oleato de isopropila, estearato de n-butila, laurato de n-hexila, laurato de n-decila, oleato de n-decila, estearato de isooctila, estearato de isonila, isononanoato de isonila, 3,5,5-trimetilhexi 1-3,5,5trimetilhexanoato, isononanoato de 2-etilhexila, 2-eti lhexi 1-3,5,5Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 94/150

92/135 trimetilhexanoato, 2-etilhexil-2-etilhexanoato, cetearil-2-etilhexanoato, palmitato de 2-etilhexila, laurato de 2-etilhexila, estearato de 2hexildecila, palmitato de 2-octildecila, palmitato de 2-octildodecila, oleato de oleila, erucato de oleíla, oleato de erucila, erucato de erucila e misturas sintéticas, semissintéticas e naturais de tais ésteres, por exemplo óleo de jojoba.

[00268] A fase de óleo também pode ser vantajosamente escolhida de entre o grupo consistindo em hidrocarbonetos ramificados e não ramificados e ceras de hidrocarboneto, óleos de silicone, éteres de dialquila, grupo constituído por álcoois saturados ou insaturados, ramificados ou não ramificados, e de triglicerídeos de ácidos graxos, em particular, os ésteres de triglicerol de alcanos de ácidos carboxílicos saturados e/ou insaturado, ramificados e/ou não ramificados, com um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C. Os triglicerídeos de ácidos graxos podem ser vantajosamente selecionados de entre o grupo de óleos sintéticos, semissintéticos e naturais, por exemplo, triglicerídeos de ácido caprílico ou cáprico, óleo de semente de damasco, óleo de abacate, óleo de semente de algodão, óleo de semente de borragem, óleo de cardo, óleo de amendoim, gama-orizanol, óleo de semente de roseira brava, óleo de cânhamo, óleo de avelã, óleo de semente de groselha negra, óleo de coco, semente de cereja, óleo de salmão, óleo de linhaça, óleo de milho, óleo de macadâmia, óleo de amêndoas, óleo de prímula, óleo de vison, óleo de oliva, óleo de palma, óleo de palmiste, óleo de noz pecan, óleo de caroço de pêssego, óleo de pistache, óleo de colza, óleo de farelo de arroz, óleo de rícino, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de girassol, óleo de teatree, óleo de sementes de uva ou óleo de gérmen de trigo, e outros semelhantes. Quaisquer misturas de óleo e dos componentes de cera como também pode ser utilizada vantajosamente. Em alguns casos é também vantajosa a utilização de ceras,

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93/135 por exemplo, palmitato de cetilo, como o único componente lipídico da fase oleosa, a fase de óleo com vantagem ser escolhida entre o grupo consistindo em 2-etil-hexil isoestearato, octil dodecanol, isotridecil isononanoato, isoeicosano, cocoato de 2-etilhexila, C12-15-alquil benzoato, triglicerídeo de ácido caprílico-cáprico e éter dicaprílico. Misturas de C12-15-alquil benzoato e 2-etilhexil isoestearato, misturas de C12-15alquil benzoato e isotridecil isononanoato isononanoato e misturas de C12-15-alquil benzoato, 2-etil-hexil isoestearato e isotridecil isononanoato são particularmente vantajosas. O óleo de parafina de hidrocarbonetos, esqualano e esqualeno também pode ser vantajosamente utilizados. A fase de óleo pode, vantajosamente, também ter um teor de óleos de silicone cíclicos ou lineares ou consistir inteiramente em tais óleos, sendo preferível, no entanto, usar um teor adicional de outros componentes de fase de óleo, juntamente com o óleo de silicone ou óleos de silicone. Ciclometicona (por exemplo, decametil ciclopentasiloxano) pode, vantajosamente, ser usada como o óleo de silicone. Outros óleos de silicone podem também ser utilizados vantajosamente, no entanto, por exemplo undecametil ciclotrisiloxano, polidimetil siloxano e poli (metilfenil siloxano). Misturas de ciclometicona e isotridecil isononanoato e ciclometicona de e 2-etilhexil isoestearato são também particularmente vantajosas.

[00269] A fase aquosa das formulações de acordo com a invenção (em particular formulações cosméticas tópicas), sob a forma de uma emulsão pode vantajosamente incluir: álcoois, dióis ou polióis tendo um número de C baixo e éteres dos mesmos, de preferência etanol, isopropanol, propilenoglicol, glicerol, etileno glicol, etileno glicol monoetil ou monobutil éter, monometil propileno glicol, monoetil ou monobutil éter, monometil dietileno glicol ou mono etil éter e produtos análogos, também álcoois tendo um número de C baixo, por exemplo, etanol, isopropanol, 1,2-propanodiol, glicerol e, em particular um ou mais

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94/135 espessantes, que podem, vantajosamente, ser escolhidos a partir do grupo que compreende dióxido de silício, silicatos de alumínio, como por exemplo, bentonitas, polissacarídeos ou seus derivados, por exemplo, ácido hialurônico, goma guar, goma xantano, hidroxipropilmetil celulose, ou derivados de alulose, particularmente com vantagem a partir do grupo dos poliacrilatos, de preferência um poliacrilato a partir do grupo dos assim chamados carbopóis, por exemplo carbopóis tipo 980, 981, 1382, 2984, 5984, individualmente ou em combinação, ou a partir do grupo de poliuretanos, também ácidos alfa- ou betahidróxi, de preferência ácido láctico, ácido cítrico ou o ácido salicílico, também agentes emulsionantes, que podem ser vantajosamente selecionados de entre o grupo de iônico, não-iônico, poliméricos, emulsionantes contendo fosfato e zwitteriônicos.

[00270] As formulações de acordo com a presente invenção sob a forma de uma emulsão, vantajosamente, incluem um ou mais agentes emulsionantes. Emulsionante O / W, por exemplo, podem ser vantajosamente escolhidos de entre o grupo de produtos de polietoxilados ou polipropoxilados ou polietoxi lados e polipropoxi lados, por exemplo:

- Etoxilatos de álcool graxo,

- Álcoois etoxilados de cera de lã,

- Éteres de polietileno glicol tendo a fórmula geral R-O-(CH2-CH2-O-) n-R',

- Etoxilatos de ácidos graxos tendo a fórmula geral R-COO(-CH2-CH2-O-)_n-H,

- Etoxilados de ácidos graxos eterificados com a fórmula geral

R-COO-(-CH2-CH2-O-)_n-R',

- Etoxilados de ácidos graxos esterificados com a fórmula geral

R-COO-(-CH2-CH2-O-)_n-C (O)-R',

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- Ésteres de ácidos graxos de glicerol de polietileno glicol,

- Ésteres de sorbitano etoxilados,

- Etoxilatos de colesterol,

- Triglicerídeos etoxilados,

- Alquil éter de ácidos carboxílicos com a fórmula geral R-COO-(-CH2-CH2-O-)_n-OOH, em que n representa um número de 5 a 30,

- Ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitol,

- Sulfatos de alquil éter tendo a fórmula geral R-O-(-CH2CH2-O-)_n-SO3-H,

- Propoxilatos de álcoois graxos que possuem a fórmula geral R-O-(-CH2-CH (CH3)-O-)_n-H,

- Éteres de polipropileno glicol tendo a fórmula geral R-O-(-CH2-CH (CH3)-O-)_n-R',

- Álcoois propoxilados de cera de lã,

- Propoxilatos de ácidos graxos eterificados R-COO-(-CH2CH (CH3)-O-)_n-R',

- Propoxilatos de ácido graxo esterificados tendo a fórmula geral

R-COO-(-CH2-CH (CH3)-O-)_n-C (O)-R',

- Propoxilatos de ácidos graxos tendo a fórmula geral R-COO-(-CH2-CH (CH3)-O-)_n-H,

- Ésteres de ácidos graxos de glicerol de polipropileno glicol,

- Ésteres propoxilados de sorbitano,

- Propoxilatos de colesterol,

- Triglicerídeos propoxilados,

- alquil éter de ácidos carboxílicos tendo a fórmula geral R-O-(-CH2-CH (CH3)-O-)_n-CH2-COOH,

- Sulfatos de alquil éter ou os ácidos nos quais estes sulfaPetição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 98/150

96/135 tos se baseiam [00271] tendo a fórmula geral R-O-(-CH2-CH (CH3)-O-)_n-SO3-H,

- Etoxilatos / propoxilados de álcool graxo que possuem a fórmula geral R-O-X_n-Ym-H,

- Éteres de polipropileno glicol tendo a fórmula geral RO-X_nYm-R',

- Propoxilatos de ácidos graxos eterificados tendo a fórmula geral R-COO-X_n-Y_m-R

- Etoxilados / propoxilatos de ácidos graxos tendo a fórmula geral R-COO-X_n-Y_m-H.

[00272] Particularmente vantajoso de acordo com a invenção, os polietoxilados ou polipropoxilados ou O / W emulsionantes polietoxilados e polipropóxilados utilizados são escolhidos a partir do grupo de substâncias que têm valores de HLB de 11 a 18, mais particularmente vantajosa tendo valores de HLB de 14,5 a 15,5, se os emulsionantes O / W têm radicais saturado R insaturado e/ou R'. Se os emulsionantes O / W têm radiicais R insaturado e/ou R', ou se os derivados de isoalquila estão presentes, o valor preferido de HLB de tais emulsionantes também pode ser maior ou menor.

[00273] É vantajoso escolher os etoxilatos de álcool graxo a partir do grupo de etoxilados de álcoois estearílico, álcool cetílico, álcoois cetilestearílico (álcoois cetearílicos). Particularmente preferidos são:

[00274] estearil éter de polietileno glicol (n) (stearet-n), onde n = 1320, [00275] cetil éter de polietileno glicol (n) (cetet-n), onde n = 13-20, [00276] isocetil éter de polietileno glicol (n) (isocetet-n), onde n = 1320, [00277] cetil estearil éter de polietileno glicol (n) (ceteareto-n), onde n = 13-20, [00278] isoestearil éter de polietileno glicol (m) (isostearet-m) em que

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97/135 m = 12-20, [00279] oleil éter de polietileno glicol (k) (oleth-k), onde k = 12-15, [00280] lauril éter de polietileno glicol (12) (laureth-12), [00281] isolauril éter de polietileno glicol (12) (isolauret-12).

[00282] Também é vantajoso escolher os etoxilatos de ácidos graxos a partir do grupo seguinte:

[00283] estearato de polietilenoglicol (n), onde n = 20-25, [00284] isostearato de polietileno glicol (m) em que m = 12-25, [00285] oleato de polietileno glicol (k), onde k = oleato 12-20.

[00286] Carboxilato de sódio laureth-11 pode ser vantajosamente utilizado como o alquil éter de ácido carboxílico etoxilado ou um seu sal. Sulfato de sódio laureth 1-4 pode ser vantajosamente utilizado como o sulfato de alquil éter. O colesteril éter de polietileno glicol (30) pode ser vantajosamente utilizado como o derivado de colesterol etoxilado. Esterol de soja de polietileno glicol (25) revelou-se.

[00287] Glicerídeos de prímula de polietileno glicol (60) podem vantajosamente ser usados como triglicerídeos etoxilados.

[00288] Também é vantajoso escolher os ésteres de ácidos graxos de glicerol de polietileno glicol a partir do grupo compreendendo gliceril laurato de polietileno glicol (n), onde n = 20-23, gliceril caprato / caprinato de polietileno glicol (6), gliceril oleato de polietileno glicol (20), gliceril isoestearato de polietileno glicol (20), glicerilo oleato/cocoato de polietilenoglicol (18).

[00289] É igualmente benéfico escolher os ésteres de sorbitano a partir do grupo que compreende monolaurato de sorbitano de polietileno glicol (20), monoestearato de sorbitano de polietileno glicol (20), monoisoestearato de sorbitano de polietileno glicol (20), monopalmitato de sorbitano de polietileno glicol (20), mono-oleato de sorbitano de polietileno glicol (20).

[00290] O que se segue pode ser utilizado como emulsionantes W /

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O vantajosos: álcoois graxos tendo 8 a 30 átomos de carbono, ésteres de monoglicerol saturados e/ou insaturados, alcanos de ácidos carboxílicos ramificados e/ou não ramificados tendo um comprimento de cadeia de 8 a 24, em em particular 12 a 18 átomos de C, ésteres de diglicerol de alcanos de ácidos carboxílicos saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou não ramificados tendo um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C, éteres de monoglicerol de álcoois saturado e/ou insaturados ramificados e/ou não ramificados tendo um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C, éteres de diglicerol de álcoois saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou não ramificados tendo um comprimento de cadeia de 8 a 24, em em particular 12 a 18 átomos de C, ésteres de propileno glicol de alcanos de ácidos carboxílicos saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou não ramificados tendo um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C, e ésteres de sorbitano de alcanos de ácidos carboxílicos saturados e/ou insaturados, ramificados e/ou não ramificados tendo um comprimento de cadeia de 8 a 24, em particular 12 a 18 átomos de C.

[00291] Emulsionantes W / O particularmente vantajosos são emulsionantes de monoestearato de glicerila, monoisoestearato de glicerila, monomiristato de glicerila, monooleato de glicerila, monoestearato de diglicerila, monoisoestearato de diglicerila, monoestearato de propileno glicol, monoisoestearato de propileno glicol, monocaprilato de propilenoglicol, monolaurato de propilenoglicol, monoisoestearato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, monocaprilato de de sorbitano, monoiso-oleato de de sorbitano, diestearato de sacarose, álcool cetílico, álcool estearílico, álcool araquidílico, álcool beenílico, álcool isobeenílico, álcool selacaílico, álcool quimílico, estearil éter (stearet-2) de polietileno glico (2), monolaurato de glicerila, monocaprinato de glicerila, monocaprilato de glicerila.

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99/135 [00292] As formulações de acordo com a invenção (em particular, cos-tica, incluindo as formulações dermatológicas) podem conter desodorizantes, isto é, os ingredientes ativos que têm uma ação de inibição desodorizante e de transpiração. Estes incluem, por exemplo, mascaradores de odor, tais como os constituintes de perfumes comuns, anti-transpirantes baseados em alumínio, sais de zircônio ou de zinco, absorventes de odor, por exemplo, os silicatos em camadas descritos em DE-P 40 09 347, em particular, a montmorilonita, caulinita, nontronita, saponita, hectorita, bentonita, esmectita, e também sais de zinco de ácido ricinoléico, por exemplo. Eles também incluem substâncias bactericidas ou bacteriostáticas, tais como desodorizantes por exemplo, hexaclorofeno, 2,4,4 '-tricloro-2'-hidroxidifenil éter (Irgasan), 1,6-di-(4-clorofenillbiguanido) hexano (cloro-hexidina), 3,4,4'triclorocarbanilida, e os agentes ativos descritos nas especificações de patente aberta ao público DE-37 40 186, DE-39 38 140, DE-42 04 321, DE-42 29 707, DE-42 29 737, DE-42 37 081, DE-43 09 372, DE -43 24 219 e contendo substâncias ativas de cátions, tais como por exemplo, sais de amônio quaternário e os absorventes de odor, tais como por exemplo, Grillocin ® (combinação de ricinoleato de zinco e vários aditivos) ou citrato de trietila, opcionalmente em combinação com resinas de permuta iônica.

[00293] A quantidade de ingredientes ativos desodorizantes e/ou antiperspirantes na formulação é, de preferência, em peso 0,01 a 20.%, com base no peso total das formulações, em particular preferivelmente de 0,05 a 10 p.%.

[00294] Modalidades preferidas e demais aspectos do presente invenção emergem das reivindicações anexas e dos seguintes exemplos.

[00295] Os exemplos descrevem a invenção em mais detalhes, sem limitar a área de proteção das reivindicações. A menos que indicado

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100/135 de outra forma, todos os dados, em quantidades e percentagens particulares, referem-se ao peso.

Exemplos 1: Síntese dos compostos de fórmula (I)

Exemplo 1,1: (1R, 2S, 5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico (BIO1267) [00296] 66,6 g de cloroformiato de mentila (70% em tolueno) foram adicionados a uma mistura de 16,6 g de piridina e 21,9 g de nbutilamina em 100 ml de tolueno, a 0 °C durante um período de 50 minutos. Após agitação durante 12 horas à temperatura ambiente, 100 mL de HCl a 2M e em seguida 50 mL de água foram adicionados, as fases foram separadas e a fase aquosa descartada. Depois de lavagem com solução saturada de NaHCO3 e água a fase orgânica foi seca e evaporada para produzir 55,1 g de produto bruto o qual foi recristalizado a partir de 30 g de n-heptano, para dar 34,5 g do produto analiticamente puro, como cristais brancos,1H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,57 (m, H), 4,54 (d,t, 4,1 Hz, 10,8 Hz, H), 3,16 (m, 2 H), 2,04 (d, 11,7 Hz, H), 1,92 (d,q,q, 2,3 Hz, 6,9 Hz, 6,9 Hz, H), 1,66 (m, 2 H), 1,47 (m, 3 H), 1,24-1,39 (m, 3 H), 1,06 (m, H), ,081-0,99 (m, 2 H), 0,92 (t, 7,3 Hz, 3 H), 0,90 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (d, 6,9 Hz, 3 H) ppm.

[00297] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,5 (s), 74,3 (d),

47,8 (d), 41,6 (t), 40,7 (t), 34,4 (t), 32,1 (t), 31,4 (d), 26,3 (d), 23,6 (t),

22,1 (q), 20,8 (q), 19,9 (t), 16,5 (q), 13,7 (q) ppm.

[00298] MS (El): m/z = 255 (<1), 254 (<1), 138 (83), 118 (100), 95 (88), 83 (83), 69 (33), 55 (53), 41 (39), 29 (20).

Exemplo 1,2: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido etil-carbâmico (BIO1151) [00299] 58,7 g de cloroformiato de mentila (80% em tolueno) foram adicionados à mistura de16,6 g de piridina e 150 mL etilamina (2M solução em THF) em 100 mL tolueno a 0Ό durante um período de 30

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101/135 minutos. Após agitaçao por 12 horas à temperatura ambiente, 100 mL de 2M HCI e subsequentemente 50 mL de água fooram adicionados, as fases separadas e a faze de água descartadas. Após lavagem com soliução saturada de NaHCO3 e água a fase orgânica foi seca e evaporada para render 47,1 g de produto bruto que foi recristalizado a partir de 82,4 g de n-heptano para dar 24,4 g do produto analiticamente puro como cristais brancos.

[00300] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,54 (d,t, 4,3 Hz, 10,8 Hz, H), 4,54 (m, H), 3,20 (q, 6,9 Hz, 2 H), 2,05 (m, H), 1,92 (d,q,q, 2,7 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,61-1,71 (m, 2 H), 1,48 (m, H), 1,30 (m, H), 1,13 (t, 7,2 Hz, 3 H), 1,06 (m, H), 0,82-0,99 (m, 2 H), 0,90 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00301] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,4 (s), 74,3 (d),

47.5 (d), 41,5 (t), 35,8 (t), 34,4 (t), 31,4 (d), 26,3 (d), 23,6 (t), 22,1 (q),

20,8 (q), 16,5 (q), 15,3 (q) ppm.

[00302] MS (El): m/z = 228 (<1), 227 (not detected), 138 (82), 123 (42), 95 (100), 90 (71), 81 (75), 71 (49), 55 (49), 41 (52), 29 (33). [00303] Os carbamatos de mentila de acordo com os exemplos 1,3 a 1,20 foram produzidos de forma análoga à metodologia descrita no exemplo 1,1. e exemplo 1,2.

Exemplo 1,3: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido ciclo-hexil-carbâmico (BIO1266) [00304] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,54 (d,t, 4,0 Hz, 11,0 Hz, H), 4,47 (m, H), 3,46 (m, H), 2,04 (d, 12,0 Hz, H), 1,87-1,97 (m, 3 H), 1,56-1,74 (m, 5 H), 1,48 (m, H), 1,33 (m, 3 H), 1,11 (m, 4 H), 0,93 (m, H), 0,90 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,84 (m, H), 0,79 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00305] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 155,7 (s), 74,1 (d), 49,7 (d), 47,5 (d), 41,6 (t), 34,4 (t), 33,5 (t), 33,5 (t), 31,4 (d), 26,3 (d),

25.6 (t), 24,8 (t), 24,8 (t), 23,6 (t), 22,1 (q), 20,8 (q), 16,5 (q) ppm.

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 104/150

102/135 [00306] MS (El): m/z = 282 (<1), 281 (<1), 144 (87), 138 (65), 95 (49), 83 (100), 69 (37), 55 (67), 41 (36).

Exemplo 1,4: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (2-etóxi-fenil)-carbâmico (B101632) [00307] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 8,11 (m, H), 7,18 (m, H), 6,94 (m, 2 H), 6,84 (m, H), 4,69 (d,t, 4,4 Hz, 10,8 Hz, H), 4,09 (q, 7,0 Hz, 2 H), 2,12 (d, 12,1 Hz, H), 2,00 (d,q,q, 2,8 Hz, 7,0 Hz, H), 1,70 (m, 2 H), 1,54 (m, H), 1,46 (t, 7,0 Hz, 3 H), 1,41 (m, H), 1,09 (m, H),

I, 04 (d,t, 11,1 Hz, 12,1 Hz, H), 0,92 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,92 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,88 (m, H), 0,82 (d, 6,9 Hz, 3 H) ppm.

[00308] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 153,3 (s), 146,7 (s), 128,0 (s), 122,4 (d), 121,0 (d), 118,1 (d), 110,9 (d), 74,9 (d), 64,1 (t),

47.3 (d), 41,4 (t), 34,3 (t), 31,4 (d), 26,2 (d), 23,5 (t), 22,1 (q), 20,8 (q),

16.4 (q), 14,9 (q) ppm.

[00309] MS (El): m/z = 320 (6), 319 (31), 181 (67), 137 (100), 108 (40), 83 (86), 69 (35), 55 (51), 41 (24).

Exemplo 1,5: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (2-acetil-fenil)-carbâmico (B101633) [00310] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 11,1 (m, H), 8,51 (d,

8,6 Hz, H), 7,87 (d, 8,0 Hz, H), 7,53 (d,d, 8,5 Hz, 7,2 Hz, H), 7,05 (d,d,

7,2 Hz, 8,0 Hz, H), 4,65 (d,t, 4,4 Hz, 10,8 Hz, H), 2,66 (s, 3 H), 2,10 (d,

II, 9 Hz, H), 1,99 (d,q,q, 2,7 Hz, 6,9 Hz, 6,9 Hz, H), 1,69 (m, 2 H), 1,52 (m, H), 1,43 (t, 10,9 Hz, H), 1,09 (m, H), 1,06 (d,t, 11,1 Hz, 12,0 Hz, H), 0,92 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,91 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,88 (m, H), 0,81 (d, 6,9 Hz, 3 H)ppm.

[00311] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 202,3 (s), 153,8 (s),

141,7 (s), 135,0 (d), 131,7 (d), 121,4 (s), 121,1 (d), 119,2 (d), 75,1 (d),

47,1 (d), 41,2 (t), 34,3 (t), 31,5 (d), 28,6 (q), 26,2 (d), 23,6 (t), 22,1 (q),

20,8 (q), 16,5 (q) ppm.

[00312] MS (El): m/z = 318 (2), 317 (11), 135 (100), 120 (25), 83

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 105/150

103/135 (83), 69 (31), 55(45), 43 (27).

Exemplo 1,6: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido benzil-carbâmico (BIO1695) [00313] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 7,34 (m, 3 H), 7,28 (m,

H), 7,27 (m, H), 4,89 (m, H), 4,59 (d,t, 4,4 Hz, 10,9 Hz, H), 4,37 (m, 2 H), 2,07 (d, 12,1 Hz, H), 1,93 (m, H), 1,66 (m, 2 H), 1,49 8m, H), 1,31 (t,t, 3,0 Hz, 10,8 Hz, H), 1,06 (m, H), 0,96 (d,t, 11,0 Hz, 12,0 Hz, H), 0,90 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,1 Hz, 3 H), 0,85 (m, H), 0,80 (d, 7,1 Hz,

H)ppm.

[00314] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,5 (s), 138,8 (s),

128,6 (d), 18,6 (d), 127,5 (d), 127,4 (d), 127,4 (d), 74,8 (d), 47,4 (d), 45,0 (t), 41,5 (t), 34,3 (t), 31,4 (d), 26,3 (d), 23,6 (t), 22,1 (q), 20,8 (q),

16.5 (q) ppm.

[00315] MS (El): m/z = 290 (<1), 289 (1), 150 (100), 138 (27), 123 (11), 106 (10), 91 (37), 69 (16), 55 (21), 41 (13).

Exemplo 1,7: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido ciclo-hexilmetil-carbâmico (B101699) [00316] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,61 (m, H), 4,54 (d,t,

4,3 Hz, 10,8 Hz, H), 3,00 (m, 2 H), 2,04 (d), 12,1 Hz, H), 1,92 (d,q,q,

2.5 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,69 (m, 7 H), 1,46 (m, 2 H), 0,81-1,33 (m, 9 H), 0,85 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00317] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,6 (s), 74,3 (d),

47.5 (d), 47,2 (t), 41,6 (t), 38,3 (d), 34,4 (t), 31,4 (d), 30,7 (t), 30,7 (t),

26,4 (t), 26,3 (d), 25,9 (t), 25,8 (t), 23,6 (t), 22,1 (q), 20,8 (q), 16,5 (q) ppm.

[00318] MS (El): m/z = 296 (<1), 295 (<1), 158 (100), 138 (95), 123 (17), 95 (42), 83 (57), 69 (18), 55 (39), 41 (21).

Exemplo 1,8: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (tetrahidro-furan-2-ilmetil)-carbâmico (B101702)

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 106/150

104/135 [00319] principais sinais de misturas isoméricas:

[00320] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,94 (m, H), 4,54 (t, 9,9 Hz, H), 3,96 (m, H), 3,85 (t,d, 6,5 Hz, 8,4 Hz, H), 3,74 (d,d,d, 2,6 Hz,

6,8 Hz, 8,2 Hz, H), 3,42 (m, H), 3,15 (d,d,d, 5,4 Hz, 6,8 Hz, 12,1 Hz, H), 2,03 (d, 12,1 Hz, H), 1,93 (m, 4 H), 1,66 (m, 2 H), 1,56 (m, H), 1,48 (m, H), 1,30 (t, 11,4 Hz, H), 1,06 (m, H), 0,94 (d,t, 10,9 Hz, 12,0 Hz, H), 0,90 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,84 (m, H), 0,79 (d, 6,9 Hz, 3 H)ppm.

[00321] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,7 (s), 78,0 (d),

74.5 (d), 68,1 (t), 47,4 (d), 44,7 (t), 41,5 (t), 34,3 (t), 31,3 (d), 28,4 (t),

26,2 (d), 25,9 (t), 23,6 (t), 22,1 (q), 20,8 (q), 16,5 (q) ppm.

[00322] MS (El): m/z = 285 (<1), 284 (1), 139 (33), 102 (18), 83 (46), 71 (100), 55 (21), 43 (25).

Exemplo 1,9: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-etil)-carbâmico (B101336) [00323] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,96 (m, H), 4,54 (d,t,

4,1 Hz, 10,8 Hz, H), 3,45 (t, 4,9 Hz, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,36 (m, 2 H), 2,04 (d, 12,8 Hz, H), 1,93 (d,q,q, 2,6 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,66 (m, 2 H), 1,48 (m, H), 1,30 (t, 11,5 Hz, H), 1,06 (m, H), 0,95 (m, H), 0,90 (d,

6.5 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,85 (m, H), 0,79 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00324] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,5 (s), 74,6 (d),

71.5 (t), 58,8 (q), 47,4 (d), 41,5 (t), 40,7 (t), 34,3 (t), 31,4 (d), 26,2 (d),

23.6 (t), 22,1 (q), 20,8 (q), 16,5 (q) ppm.

[00325] MS (El): m/z = 258 (<1), 257 (1), 119 (37), 95 (45), 83 (100), 76 (25), 69 (39), 55 (45), 41 (28), 30 (20).

Exemplo 1,10: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (6-hidróxi-hexil)-carbâmico (BIO1662) [00326] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,54 (m, 2 H), 3,64 (t,

6.6 Hz, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 2,04 (d, 12,3 Hz, H), 1,91 (d,q,q, 2,5 Hz,

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 107/150

105/135

6,9 Hz, 6,9 Hz, H), 1,66 (m, 2 H), 1,24-1,61 (m, 11 H), 1,06 (m, H), 0,93 (m, H), 0,90 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,86 (m, H), 0,79 (d, 6,9 Hz, 3 H) ppm.

[00327] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,6 (s), 74,3 (d),

62,5 (t), 47,4 (d), 41,5 (t), 40,7 (t), 34,3 (t), 32,6 (t), 31,4 (d), 30,0 (t), 26,4 (t), 26,3 (d), 25,3 (t), 23,5 (t), 22,1 (q), 20,8 (q), 16,5 (q) ppm. [00328] MS (El): m/z = 299 (<1), 138 (30), 123 (31), 95 (82), 81 (83), 71 (74), 55 (90), 41 (100), 31 (45).

Exemplo 1,11: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (3-metóxi-propil)-carbâmico (BIO1155) [00329] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,96 (m, H), 4,54 (d,t,

4.1 Hz, 10,7 Hz, H), 3,45 (t, 6,0 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,28 (d,t, 6,0 Hz, 6,0 Hz, 2 H), 2,04 (d, 11,5 Hz, H), 1,92 (d,q,q, 2,4 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,78 (t,t, 6,3 Hz, 6,3 Hz, 2 H), 1,66 (m, 2 H), 1,48 (m, H), 1,29 (t, 11,1 Hz, H), 1,06 (m, H), 0,81-0,99 (m, 2 H), 0,90 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00330] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,5 (s), 74,3 (d),

71.1 (t), 58,7 (q), 47,4 (d), 41,5 (t), 39,0 (t), 34,4 (t), 31,4 (d), 29,7 (t),

26,3 (d), 23,6 (t), 22,1 (q), 20,8 (q), 16,5 (q) ppm.

[00331] MS (El): m/z = 271 (1), 138 (50), 101 (36), 95 (86), 90 (72), 83 (100), 71 (58), 55 (57), 41 (42), 30 (19).

Exemplo 1,12: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (3-isopropóxi-propil)-carbâmico (BIO1268) [00332] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 5,01 (m, H), 4,53 (d,t,

4.1 Hz, 10,8 Hz, H), 3,55 (q,q, 6,0 Hz, 6,0 Hz, H), 3,48 (t, 5,8 Hz, 2 H), 3,28 (d,t, 6,3 Hz, 6,3 Hz, 2 H), 2,04 (d, 11,6 Hz, 1,92 (d,q,q, 2,4 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,75 (t,t, 6,2 Hz, 6,2 Hz, 2 H), 1,66 (m, 2 H), 1,48 (m, H), 1,29 (m, H), 1,15 (d, 6,1 Hz, 6 H), 1,06 (m, H), 0,81-0,99 (m, 2 H), 0,90 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm. [00333] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,5 (s), 74,3 (d),

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 108/150

106/135

71.6 (d), 66,5 (t), 47,4 (d), 41,5 (t), 39,3 (t), 34,4 (t), 31,4 (d), 30,0 (t),

26.4 (d), 23,7 (t), 22,1 (q), 22,1 (q), 22,1 (q), 20,8 (q), 16,6 (q) ppm. [00334] MS (El): m/z = 300 (<1), 299 (<1), 118 (93), 102 (100), 95 (42), 83 (84), 57 (64), 43 (42).

Exemplo 1,13: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido hexil-carbâmico (BIO1271) [00335] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,57 (m, H), 4,54 (d,t,

4,2 Hz, 10,8 Hz, H), 3,15 (m, 2 H), 2,04 (m, H), 1,92 (d,q,q, 2,3 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,66 (m, 2 H), 1,41-1,55 (m, 4 H), 1,24-1,36 (m, 6 H), 1,06 (m, H), 0,81-0,99 (m, 2 H), 0,90 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,89 (t, 7,0 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00336] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,5 (s), 74,3 (d),

47.5 (d), 41,6 (t), 41,0 (t), 34,4 (t), 31,5 (t), 31,4 (d), 30,0 (t), 26,4 (t),

26,3 (d), 23,6 (t), 22,6 (t), 22,1 (q), 20,8 (q), 16,5 (q), 14,0 (q) ppm. [00337] MS (El): m/z = 284 (<1), 283 (<1), 146 (86), 138 (79), 95 (70), 83 (100), 69 (35), 55 (53), 43 (41), 30 (20).

Exemplo 1,14: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido isopropil-carbâmico (BIO1272) [00338] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,53 (d,t, 3,9 Hz, 10,6 Hz, H), 4,39 (m, H), 3,78 (m, H), 2,03 (d, 12,0 Hz, H), 1,90 (d,q,q, 2,5 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,64 (m, 2 H), 1,47 (m, H), 1,27 (m, H), 1,13 (d,

6.6 Hz, 6 H), 1,04 (m, H), 0,80-0,98 (m, 2 H), 0,88 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,88 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,78 (d, 6,9 Hz, 3 H) ppm.

[00339] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ 155,7 (s), 74,2 (d), 47,5 (d), 42,9 (d), 41,6 (t), 34,4 (t), 31,4 (d), 26,3 (d), 23,6 (t), 23,1 (q), 23,1 (q), 22,1 (q), 20,8 (q), 16,5 (q) ppm.

[00340] MS (El): m/z = 242 (<1), 241 (<1), 226 (4), 138 (94), 104 (97), 95 (97), 83 (100), 69 (42), 55 (64), 43 (53), 29 (12).

Exemplo 1,15: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido isobutil-carbâmico (BIO1159)

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 109/150

107/135 [00341] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,64 (m, H), 4,54 (d,t,

4,2 Hz, 10,8 Hz, H), 3,00 (m, 2 H), 2,04 (d, 11,9 Hz, H), 1,92 (d,q,q, 2,7 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,75 (m, H), 1,66 (m, 2 H), 1,48 (m, H), 1,29 (t,

11,6 Hz, H), 1,06 (m, H), 0,81-0,99 (m, 2 H), 0,91 (d, 6,7 Hz, 6 H), 0,90 (d, 7,1 Hz, 3 H), 0,90 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,79 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00342] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,6 (s), 74,3 (d),

48,3 (t), 47,5 (d), 41,5 (t), 34,4 (t), 31,4 (d), 28,9 (d), 26,4 (d), 23,6 (t),

22,1 (q), 20,8 (q), 19,9 (q), 19,9 (q), 16,5 (q) ppm.

[00343] MS (El): m/z = 255 (<1), 212 (1), 138 (71), 118 (62), 95 (47), 83 (100), 69 (29), 57 (41), 41 (28), 30 (26).

Exemplo 1,16: (1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido metil-carbâmico (BIQ1301) [00344] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,57 (m, H), 4,52 (d,t,

4.4 Hz, 10,7 Hz, H), 2,76 (d, 4,9 Hz, 3 H), 2,02 (d, 11,5 Hz, H), 1,90 (d,q,q, 2,5 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,64 (m, 2 H), 1,46 (m, H), 1,27 (t, 11,0 Hz, H), 1,04 (m, H), 0,79-0,96 (m, 2 H), 0,88 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,87 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,77 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00345] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 157,1 (s), 74,4 (d),

47.4 (d), 41,5 (t), 34,3 (t), 31,4 (d), 27,5 (q), 26,2 (d), 23,5 (t), 22,1 (q),

20,8 (q), 16,5 (q) ppm.

[00346] MS (El): m/z = 214 (<1), 213 (not detected), 138 (72), 123 (38), 95 (100), 81 (81), 76 (43), 67 (29), 55 (48), 41 (33), 29 (12). Exemplo 1,17: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (2-hidróxi-etil)-carbâmico (B101338) [00347] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 5,01 (m, H), 4,55 (d, t, 4,0 Hz, 10,7 Hz, H), 3,73 (m, 2 H), 3,34 (m, 2 H), 2,31 (m, 3 H), 2,05 (d, 11,9 Hz, H), 1,92 (d,q,q, 2,7 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,67 (m, 2 H), 1,48 (m, H), 1,31 (t, 11,9 Hz, H), 1,06 (m, H), 0,79-1,01 (m, 2 H), 0,90 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,79 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00348] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 157,4 (s), 74,9 (d),

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62.3 (t), 47,3 (d), 43,4 (t), 41,4 (t), 34,3 (t), 31,4 (d), 26,2 (d), 23,5 (t),

22,1 (q), 20,8 (q), 16,4 8q) ppm.

[00349] MS (El): m/z = 243 (<1), 138 (57), 106 (40), 95 (65), 83 (100), 69(40), 55 (57),41 (38).

Exemplo 1,18: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido benzoN,31dioxol-5-ilmetil-carbâmico (BIO1571) [00350] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 6,78 (m, H), 6,76 (d,

7.9 Hz, H), 6,73 (d, 7,9 Hz, H), 4,87 (m, H), 4,58 (d,t, 4,4 Hz, 10,8 Hz, H), 4,27 (m, 2 H); 2,06 (d, 11,9 Hz, H), 1,92 (m, H), 1,62-1,71 (m, 2 H),

I, 49 (m, H), 1,30 (t, 12,0 Hz, H), 1,06 (m, H), 0,81-0,99 (m, 2 H), 0,90 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,88 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,80 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00351] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 156,4 (s), 147,9 (s),

146.9 (s), 132,7 (s), 120,7 (d), 108,2 (d), 108,1 (d), 101,0 (t), 74,8 (d),

47.4 (d), 44,9 (t), 41,5 (t), 34,3 (t), 31,4 (d), 26,3 (d), 23,5 (t), 22,1 (q),

20,8 (q), 16,5 (q) ppm.

[00352] MS (El): m/z = 334 (2), 333 (9), 150 (15), 135 (30), 95 (11), 83 (16), 69 (11), 55 (17),41 (12).

Exemplo 1,19: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido fenil-carbâmico (BIO158Q) [00353] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 7,39 (m, 2 H), 7,30 (m, 2 H), 7,04 (m, H), 6,55 (m, H), 4,66 (d,t, 4,4 Hz, 10,9 Hz, H), 2,11 (d, 12,0 Hz, H), 1,97 (d,q,q, 2,7 Hz, 6,9 Hz, 6,9 Hz, H), 1,69 (m, 2 H), 1,52 (m, H), 1,37 (d,d, 10,9 Hz, 12,5 Hz, H), 1,09 (m, H), 1,01 (d,t, 10,8 Hz,

II, 9 Hz, H), 0,92 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,91 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,88 (m, H), 0,81 (d, 6,9 Hz, 3 H) ppm.

[00354] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 153,3 (s), 138,2 (s), 129,0 (d), 129,0 (d), 123,2 (d), 118,4 (d), 118,4 (d), 75,1 (d), 47,4 (d), 41,4 (t), 34,3 (t), 31,4 (d), 26,3 (d), 23,5 (t), 22,0 (q), 20,8 (q), 16,4 (q) ppm. [00355] MS (El): m/z = 276 (4), 275 (21), 137 (44), 119 (25), 93 (93), 83 (100), 69 (33), 55 (40), 41 (23).

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Exemplo 1,20: (1 R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido metil-carbâmico (BIO1185) [00356] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,57 (m, H), 4,52 (d, t,

4.4 Hz, 10,7 Hz, H), 2,76 (d, 4,9 Hz, 3 H), 2,02 (d, 11,5 Hz, H), 1,90 (d,q,q, 2,5 Hz, 7,0 Hz, 7,0 Hz, H), 1,64 (m, 2 H), 1,46 (m, H), 1,27 (t, 11,0 Hz, 11,0 Hz, H), 1,04 (m, H), 0,91 (m, H), 0,87 (d, 6,5 Hz, 3 H), 0,87 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,82 (m, H), 0,77 (d, 7,0 Hz, 3 H) ppm.

[00357] ¹³C-RMN (200 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 157,1 (s), 74,4 (d),

47.4 (d), 41,5 (t), 34,3 (t), 31,4 (d), 27,5 (q), 26,2 (d), 23,5 (t), 22,1 (q),

20,8 (q), 16,5 (q), ppm.

[00358] MS (El): m/z = 213 (not detected), 198 (0), 138 (62), 123 (34), 95 (100), 81 (79), 76 (49), 55 (52), 41 (50).

Exemplo 1,21: (1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido dietil-carbâmico (BIO1553) [00359] 30 mmol de l-mentol foram colocados com 110 ml diclormetano em um vaso de 250 ml à temperatura ambiente e 3,08 g (39 mmoles) de piridina foram adicionados. A mistura de reação foi arrefecida a 0 Oe 3,56 g (12 mmoles) de trifosgeno em 1 5 ml de diclormetano foram adicionados em gotas. Após cinco minutos 2,37 g (30 mmoles) piridina foram adicionados. Subsequentemente, 2,19 g (30 mmoles) de dietilamina em 15 ml de diclormetano foram adicionados em gotas, a mistura resultante foi permitida voltar à tempestura ambiente e em seguida arrefeciada bruscamente com água. Após separação das fases, a fase de água foi extraída uma vez com diclormetano e as fases orgânicas combinadas foram concentrada. O produto bruto foi purificado por destilação e cromatografia de coluna para render 1,5 g do produto desejado como uma mistura isomérica com um pureza de 99,4%.

[00360] Principais sinais de mistura isomérica:

[00361] ¹H-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 4,57 (d,t, 4,4 Hz, 10,8 Hz, H), 3,26 (m, 4 H), 2,06 (d, 12,0 Hz, H), 1,94 (d,q,q, 2,8 Hz, 7,0 Hz,

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7,0 Hz, Η), 1,69 (m, Η), 1,65 (m, Η), 1,49 (m, Η), 1,36 (d,d,t, 3,0 Hz,

10,8 Hz, 12,4 Hz, H), 1,11 (t, 7,1 Hz, 6 H), 1,07 (m, H), 0,95 (d,d, 10,9 Hz, 12,1 Hz, H), 0,90 (d, 7,0 Hz, 3 H), 0,90 (d, 6,6 Hz, 3 H), 0,86 (m, H), 0,79 (d, 6,9 Hz, 3 H) ppm.

[00362] ¹³C-RMN (400 MHz, CDCI₃, TMS): δ = 155,8 (s), 74,6 (d),

47,5 (d), 41,6 (t), 40,9 (t), 40,9 (t), 34,4 (t), 31,4 (d), 26,3 (d), 23,5 (t),

22,1 (q), 20,9 (q), 16,4 (q), 13,9 (q), 13,9 (q) ppm.

[00363] MS (El): m/z = 255 (2), 138 (82), 118 (100), 95 (50), 83 (93), 69 (67), 55 (63), 41 (31), 29 (32).

Exemplo 2 (efeito de despigmentação nas culturas celulares de melanoma) [00364] Células de melanoma de camundongos B16V são disseminadas em uma placa de microtitulação de 96 poços em uma concentração de 5 x 103 células / poços. Após cultivo por 24 h a 37Ό e 5% CO₂ em meio RPMI, enriquecido com 10% de soro bovino fetal, várias concentrações das substâncias de teste e 0,3 mM de tirosina e 10 nM de α-MSH (hormônio de estimulação de a-melanócito) são adicoinadas e incubadas por mais 96 h. A concentração máxima das substâncias de teste usadas corresponde a 0,1 vez o valor de IC20 do ensaio de citotoxidade. Padrões são incubados com ácido kójico em concentrações de 0,01 mM, 0,1 mM e 1 mM em adição à tirosina e α-MSH. Apenas tirosina e α-MSH são adicionados aos controles. Após incubação, lauril sulfato de sódio e solução de hidróxido de sódio (concentração final: 1 mM e 1 M respectivamente) são adicionados ao meio de cultura e a absorção (A) é medida após 3 h a 400 nm.

[00365] A inibiação de pigmentação na presença dos compostos de teste ou ácido kójico foi calculada usando a seguinte equação:

[00366] Inibição de pigmentação(%)=100-[(A_cornpostode_tes. te/AcQntrole)X”l 00] em que

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 113/150

111/135 [00367] Composto de teste A= absorção dos poços com substância de teste e com células [00368] Controle A= absorção dos poços sem substância de teste, mas com células [00369] A partir da inibição de pigmentação (%) em uma série de diluições de compostos de teste, o IC₅₀ para cada composto de teste é calculado. Esta é a concentrçaão de um composto de teste no qual pigmentação é inibida em 50%.

Tabela 2

	subtância de teste	IC 50 [μΜ]
reference	Ácido kójico	452,3
reference	beta-Arbutina	67,0
BIO1151	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido etil-carbâmico	40,9
BIO1571	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido benzo[1,3]dioxol-5-ilmetil- carbâmico	5,5
BIO1266	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido ciclo-hexil-carbâmico	18,8
BIO1460	(1S,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (3-metóxi-propil)- carbâmico	7,3
BIO1461	(1S,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido etil-carbâmico	28,7
BIO1580	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido fenil-carbâmico	6,9
BIO1632	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (2-etóxi-fenil)-carbâmico	3,2
BIO1633	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (2-acetil-fenil)-carbâmico	25,4

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112/135

	subtância de teste	IC 50 [μΜ]
BIO1695	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido benzil-carbâmico	7,7
BIO1699	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido ciclo-hexilmetil-carbâmico	1,4
BIO1155	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (3-metóxi-propil)- carbâmico	22,1
BIO1267	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido butil-carbâmico	498,5
BIO1268	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (3-isopropóxi-propil)- carbâmico	19,6
BIO1271	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido hexil-carbâmico	18,9
BIO1301	(1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido metil-carbâmico	63,9
BIO1702	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (tetrahidro-furan-2-ilmetil)- carbâmico	14,8
BIO1159	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido isobutil-carbâmico	100,1
BIO1336	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (2-metóxi-etil)-carbâmico	35,3
BIO1339	(1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (3-metóxi-propil)- carbâmico	53,2
BIO1378	(1S,2R,5S)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido etil-carbâmico	29,3

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 115/150

113/135

	subtância de teste	IC 50 [μΜ]
BIO1662	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido (6-hidróxi-hexil)-carbâmico	50,7
BIO1553	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido dietil-carbâmico	10,7
BIO1185	(1R,2S,5R)-2-isopropil-5-metil-ciclo-hexil éster de ácido	109,2
Exemplo 3: E	Feito de desoiqmentacão em pele ex vivo

[00370] Pele de porco pigmentada foi excisada de animais (mantidos para produção de alimento; o modelo de pele de porco incluiu a camada de gordura subcutânea como descrito em EP 1 939 27), cortada em pedaços de 4x4x3 mm (comprimento x largura x altura) e e colocadas na cultura na interface ar-líquido em uma almofada de algodão esterilizada ensopada com 5 ml de DMEM customizado (Dulbecco's Modified Eagle Médium). Ensaios foram iniciados 24 h apos a aclimatização da cultura a 37Ό, 5% CO ₂- Emulsões O/W (como descrito em mais detalhes abaixo) sem (= controle) e e com os compostos de teste, respectivamente, foram aplicadas topicamente e incubadas por 6 dias. Seções histológicas foram preparadas e grânulos de melanina manchados por técnica Fontana-Masson. Os grânulos foram quantificados por análise de imagem.

Subtância de teste	Quantidade em % em peso	Pontuação de melanina vs. Controle
BIO1155	1 %	- 46 %
BIO1151	1 %	- 44 %

[00371] Esses dados monstram que os compostos de fórmula (I) de acordo com a presente invenção têm um efeito de despigmentação por quantidade na pele ex vivo.

[00372] As emulsões O/W usadas tiveram a seguinte composição:

Fase

Ingrediente

NomelNCI

% em peso

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 116/150

114/135

A	Água	Água (Aqua)	Ad 100
	Hidrólito-5	1,2 Pentileno Glicol	2,00
B	Líquido PLC 100	Octanoato de Cetearila	3,00
	Lanette O	Álcool Cetearílico	2,00
	Óleo de parafina 5Έ	Óleo Mineral	3,00
	Eutanol G	Octildodecanol	4,00
	Abil 350	Dimeticona	0,50
C	Pemulen TR1	Acrilatos/C 10-30 Polímero cruzado de alquil acri- lato	0,20
	Ultrez-21	Acrilatos/C 10-30 Polímero cruzado de alquil acri- lato	0,05
D	Hidróxido de sódio, solução a 10%	Hidróxido de sódio	0,50
E	BIO1155 ou BIO1151		1,00
	Hidrólito-5	1,2 Pentileno Glicol	3,00

Procedimento de fabricação:

[00373] As fases A e B foram aquecidas a 70 í sepa radamente. Pemulen TR1 bem como Ultrez-21 são dispersos na Fase B quando aquecidos a 70 Ό. A fase B/C é adicionada à fase A misturando com um Ultra Turrax, seguido por emulsificação. A fase D é vagarosamente adicionada à fase A/B/C usando um misturados de pá e o pH 5,5 - 6 é ajustado. A formulação é resfriada enquanto se mistura com um misturados de p's. A fase E é preparada dissolvendo um ou mais compostos de fórmula (I) em Hidrólito 5. Subsequentemente, a fase E é adicionada à mistura da fase A-D.

Exemplos de formulação : Composto da lista A

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 117/150

115/135 [00374] A menos que indicado ao contrátio no respectivo exemplo de formulação, cada composto a partir da seguinte lista A foi formulado separadamente em cada única formulação dos exemplos de formulação K1-K11 eF1-F10 dados abaixo.

List A:

BIO1151, BIO1571, BIO1266, BIO146Q, BIO1461, BIO158Q, BIO1632,

BIO1633, BIO1695, BIO1699, BIO1155, BIO1553 e BIO1185.

[00375] Adicionalmente, muitas formulações foram produzidas incluindo misturas de dois, três de quatro compostos diferentes selecionados a partir da lista A. Em tal um caso, a quantidade usada no exemplo de formulação refere-se à soma dos compostos selecionados a partir da lista A usados aqui.

[00376] No caso dois diferentes compostos de lista A foram usados como uma mistura nos exemplos de formulação dados aqui, geralmente a razão em peso dos dois compostos foi escolhida na faixa a partir de 10 : 1 a 1 : 10, preferivelmente na faixa a partir de 5 : 1 a 1 : 5, mais preferivelmente na faixa a partir de 3 : 1 a 1 : 3.

[00377] Em exemplos de formulações K1 - K9 e K11 os seguintes dois óleos de perfume PFO1 e PFO2 foram cada um usados como fragrância (DPG = dipropileno glicol).

[00378] óleo de perfume PFO1 com aroma de rosa

Componente / NOME	Partes em peso
Acetofenona, 10% em DPG	10,00
n-Undecanal	5,00
Aldeído C14, assim chamado (aldeído de pessego)	15,00
Glicolato de alilamila, 10% em DPG	20,00
Salicilato de amila	25,00
Acetato de benzila	60,00
Citronelol	80,00
d-Limoneno	50,00

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 118/150

116/135

Componente / NOME	Partes em peso
Decenol trans-9	15,00
Di-hidromircenol	50,00
Acetato de dimetilbenzilcarbinila	30,00
Difenilóxido	5,00
Eucaliptol	10,00
Geraniol	40,00
Nerol	20,00
Óleo de gerâni	15,00
Hexenol cis-3, 10% em DPG	5,00
Salicilato de hexenila cis-3	20,00
Indol, 10% em DPG	10,00
Alfa-lonona	15,00
Beta-lonona	5,00
Lilial® (2-metil-3-(4-terc-butil-fenill)propanal)	60,00
Linalool	40,00
Acetato de metilfenila	10,00
Álcool feniletílico	275,00
Acetato de estirolila	20,00
Terpineol	30,00
Tetrahidrolinalool	50,00
Álcool cinamílicol	10,00
Total:	1,000,00

[00379] Óleo de Perfume PFO2 com flor branca e aroma de alm iscar

Componente / NOME	Partes em peso
Acetato de benzila	60,00
Acetato de citronelila	60,00
Ciclamenaldeído (2-metil-3-(4- isopropilfenill)propanal	20,00

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 119/150

117/135

Componente / NOME	Partes em peso
Dipropileno glicol (DPG)	60,00
Etilinalool	40,00
Floral (2-isobutil-4-metiltetrahidro-2H-piran-4-ol)	30,00
Globanone® [(E/Z)-8-ciclo-hexadecen-1 -ona]	180,00
Hedione® (metildi-hidrojasmonato)	140,00
Salicilato de hexenila, cis-3	10,00
Vertocitral (2,4-dimetil-3-ciclo- hexenecarboxalde ido)	5,00
Hidratropaaldeído, 10% em DPG	5,00
Isodamascona (1 -(2,4,4-trimetil-2-ciclo-hexen-1 - il)-2-buten-1-ona, 10% em DPG	5,00
Isomuscona (ciclo-hexadecanona)	40,00
Jacinthaflor (2-metil-4-fenil-1,3-dioxolano)	10,00
Cis-jasmona, 10% em DPG	20,00
Linalool	50,00
Acetato de linalila	30,00
Benzoato de metila, 10% em DPG	25,00
para-Metil cresol, 10% em DPG	10,00
Nerol	20,00
Fenillpropilaldeído	5,00
Álcool 2-Feniletílico	82,00
Tetrahidrogeraniol	13,00
2,2-Dimetil-3-ciclo-hexil-1-propanol	80,00
Total:	1,000,00

Exemplos de formulação K1 - K11:

[00380] Formulações de acordo com a invenção com composições de acordo com a Tabela 1

K1 = Gel de cuidados para a pele (SPF 6)

K2 = Loção de Proteção Solar SPF 24 (UVA/UVB Balance)

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 120/150

118/135

K3= Bálsamo antienvelhecimento colorido, SPF 15 K4 = Loção corporal, SPF 15 K5 = Creme noturno de suavização da pele O/W K6 = Creme W/O

K7 = Ampola de cuidados com a pele

K8 = Óleo de pele

K9 = Banho & Shampoo

K10 = Stick de cuidados com a pele colorido SPF 50 K11 = Gel de cabelo

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 121/150

119/135

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K9		0,2
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K7		0,1	0,1
K6		0,5
K5		-		0,5							-
K4		0,2			0,5				0,2
K3		0,05				0,5	LO			CN
K2		LO	0,5						0,1
5		0,1		-
Nome INCI			Feniletil resorcinol	Arbutina	Niacinamida	Ácido kójico	Ascorbil fosfato de magnésio		Bisabolol	Dimeticona	Glicerina, água (Aqua), Extrato de laminaria sacarina
Ingredientes	φ σ w -22 c Φ T3 2 σ _c	I clareamento da	pele	Composto da lista A	SymWhite 377 (Symrise)	beta-Arbutina	Nicotinamida	Ácido kójico	Ascorbil fosfato de Mg	Outros Inqredi-	entes	(-) alfa Bisabolol nat.	Abil 350	Actipone® Laminaria SaccharinaGW

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 122/150

120/135

% ρ/ρ	5
Κ10
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CO X.		CN
LO								0,2
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C0					0,6	0,5		0,2
CN	-				0,5	0,5
5			n-_		3,2		0,2
Nome INCI	Suco de folha de Aloe Barbadensis	Estearato de alumínio	Goma dehidroxantano	Betulina	Arginina	Troxerutina	Acrilatos/C 10-30 Polímero cruzado de alquil acrilato	Carbômero	Acrilato/C 10-30 polímero cruzado de alquil acrilato	Ácido cítrico
Ingredientes	Aloe Vera Gel Cone, 10:1	Estearato de alumínio	Amaze XT	Betulina 90% (1079)	Biotive® LArginina	Biotive® T roxerutin	Carbopol ETD 2020	Carbopol ETD 2050	Carbopol Ultrez-21	Ácido cítrico a sol. 10% em água

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Nome INCI

Cocamida MEA

Naftalato de DietiIhexil 2,6

Climbazol

Estearato de glicerila

Diestearato de pentaeritritila

Disestearato PEG-3

Dimeticona/polímero reticulado de vinil dimeticona, Sílica

Copolímeros de acrilato

Dipropileno Glicol

PEG-12 Dimeticona

Ciclo-hexasiloxano

Pantenol

Ingredientes

Comperlan 100

Corapan TQ

Crinipan® AD

Cutina GMS V

Cutina PES

Cutina TS

Pó cosmético DC9701

Dermacryl AQF

Dipropileno Glicol

Dow Corning 193 surfactant

Dow Corning 246 fluid

D-Pantenol 75 L

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 124/150

122/135

% p/p	5
K10		0,5
K9
00
K7				-
K6					0,8
K5	CO		-		0,8	C\|
K4		LO
K3
K2
5
Nome INCI	Estearato de glicerila/citrato	Oleato de glicerila citrato, triglicerídeo caprílico-cáprico	Água (Aqua), Butileno Glicol, Glicerina, Extrato de grão de milho Avena Sativa (Aveia)	Água, Glicerina, Avena Sativa (Extrato de grão de milho de aveia)	Fenoxietanol, Metilparabeno, Etilparabeno, Butilparabeno, Propilparabeno, Isobutilparabeno	Glicerina, Triticum Vulgare (Trigo) Glúten, Água (Aqua)
Ingredientes	Dracorin® CE	Dracorin® GOC	Drago-Beta- Glucan	DragoCalm®	Dragocide® Liquid	Dragoderm®

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 125/150

123/135

% p/p	5						0,1
K10				LO
K9
00				LO
K7			0,2		0,1
K6	00	0,2		1^-
K5				n-					-
K4						0,1
K3		0,1		LO		0,1	CN
K2				CN		0,1	CN
5			0,2					o
Nome INCI	Isoestearato de sorbitano, Óleo de castor hidrogenado, Ceresina, cera de abelha (Cera Alba)	Bisabolol	Carnosina	Etilhexil Isononanoato	EDTA tetrassódico	EDTA dissódico	Cetil fosfato de potássio, Glicerídeos de palma hidrogenana	Etanol	Propileno Glicol, Água (Aqua), Extrato de folha de Ginkgo Biloba, Glicose, Ácido lático
Ingredientes	Dragosan W/O P	Dragosantol® 100	Dragosine®	Dragoxat® 89	EDTAB	EDTA BD	Emulsiphos®	Etanol	Extrapone® Ginkgo Biloba

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 126/150

124/135

% p/p	5		0,1			0,5	o
K10	CO			0,2
K9		-				0,5	-
00		0,5						o
K7		0,1	0,1
K6		0,3				CO		-
K5		0,4				LO		-
K4		0,2					LO
K3	C\|	0,3
K2		0,2				CO	C\|
5		0,1				2,5	CO
Nome INCI	cor	fragrância	Mentona Glicerina Acetal	Lactato de mentila	Propileno Glicol, Água (Aqua), Ácido cítrico, Suco de Citrus Aurantium Dulcis (laranja), Trideceth-9, Bisabolol	Glicerina	Pentileno Glicol	Água, Pentileno Glicol, Glicerina, Ácido lático, Lactato de sódio, Serina, Urea, Sorbitol, Cloreto de sódio, Alantoína
Ingredientes	Pó E172+E171 de cor marrom alimentar	Fragrância PFO1 ou PFO2	Frescolat® MGA	Frescolat® ML	Fruitapone® Laranja B	Glicerinae 99,5%	Hydrolite®-5	Hydroviton®-24

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 127/150

125/135

% ρ/ρ

5

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Κ10

CO

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Κ3

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Κ2

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0,3

5

-

Nome INCI

Adipato de diisopropila

Triisononanoína

Palmitato de isopropila

Hidroxipropil Guar, Cloreto de hidroxipropiltrimônio

Óleo de semente de Simmondsia Chinensis (Jojoba)

Goma xantano

Álcool cetílico

Álcool cetearílico

Galactoarabinano

PVP

Sulfato de magnésio

Óleo minerall

Ingredientes

Iso Adipat

Isodragol®

Isopropil Palmitate

Jaguar C-162

Jojoba Oil

Keltrol CG RD

Lanette 16

Lanette O

Lara Care A200

Pó Luviskol K30

Sulfato de magnésio

Óleo mineral

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Κ3	Μ-	CN		6,7			o
Κ2	ο	CO		6,7	-	LO	o
5			CO					-
Nome INCI	Octocrileno	ButilmetoxidibenzoiI metano	Fenil dibenzimidazol tetrasulfonato dissódico	Aqua, Fenil dibenzimidazol tetrasulfonato dissódico, Arginina	Isoamil p.Metoxicinnamato	Homosalato	Aqua, Fenilbenzimidazol de ácido sulfônico, Arginina	Cânfora de 4Metilbenzilideno
Ingredientes	Neo Heliopan® 303	Neo Heliopan® 357	Neo Heliopan® AP	Neo Heliopan® AP, 15% sol., neutralizada com Biotive® LArginina	Neo Heliopan® E 1000	Neo Heliopan® HMS	Neo Heliopan® Hydro, 20%sol., neurtralizada com Biotive® LArginina	Neo Heliopan® MBC

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Cloreto de sódio

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 130/150

128/135

% p/p	5		0,5
K10									LO
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K6
K5	0,9		-			-		0,5
K4						C\|	0,5		C\|
K3				0,5			0,5
K2						C\|
5					0,6
Nome INCI	Hidróxido de sódio	Óleo de castor PEG40 hidrogenado, Trideceth-9, Propileno Glicol, Água (Aqua)	Pentileno Glicol, Butileno Glicol, Hidroxifenil Propamidobenzoic Acid	Decylene Glicol	1,2 Hexanediol, Caprilil Glicol	Água (Aqua) Glicerina, Beta Glucan	Benzilideno Dimetoxidimetilindanona	Maltodextrina, Extrato de folha de Rubus Fruticosus (amora)	Diisononanoato de Neopentil Glicol
Ingredientes	Hidróxido de sódio sol. a 10%	Solubilizante	SymCalmin®	SymClariol®	SymDiol® 68	SymGlucan®	SymHelios®1031	SymMatrix®	SymMoIlient® L

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 131/150

129/135

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Tapioca Pura

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 132/150

130/135

% p/p	5					0,5			ad 100
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K5								ad 100
K4			LO			0,5		ad 100
K3						0,5		ad 100
K2						0,5		ad 100
5								ad 100
Nome INCI	Ozokerita	Cocoamidopropil Betaína	C12-15 Alquil Benzoato	Laureth Sulfato de sódio	Trietanolamina	Acetato de Tocoferol	C26-C28 Alquil Dimeticona	Água (Aqua)
Ingredientes	TeCe-Ozokerit N502	Tego Betain L7	Tegosoft TN	Texapon N70	Trietanolamina 99%	Vitamin E acetat	Wacker-Belsil CDM3526 VP	Água, demin.

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 133/150

131/135

Exemplos: F1 - F10: Exemplos de uso oralmente consumíveis TBeleza de dentro]

Exemplo F1: Gomas de frutas

	% em peso
Água	Ad 100
Sacarose	34,50
Xarope de Glicose, DE 40	31,89
Xarope Iso C* Tru Doce 01750 (Cerestar GmbH)	1,50
Eflorescência de Gelatina 240	8,20
Colorantes alimentares amarelo e vermelho	0,01
Ácido cítrico	0,20
Composto de lista A	0,075

Exemplo F2: Doces Cosidos

	I (% em peso)	II (% em peso)
Açúcar (Sacarose)	Ad 100	Ad 100
Xarope de milho com alta frutose	41,00	41,00
Maltose	3,00	3,00
Óleo de grão de milho de plama	0,90	0,90
Ácido cítrco	0,30	0,30
Extrato de gengibre	0,40	-
Extrato de Ginseng	-	0,40
Colorante azul	0,01	0,01
Composto da lista A	0,10	0,25
Doce	-	1,50
Aroma doce	-	0,30

Exemplo F3: Cápsulas de gelatina adequadas para consumo direto % em peso

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 134/150

132/135

	1	II	III
Concha de gelatina:
Glicerina	2,014	2,014	2,014
Eflorescência de gelatina 240	7,91	7,91	7,91
Aspartame	0,05	-	-
Sucralose	0,035	0,050	0,070
Allura Red (colorante vermelho)	0,006	0,006	0,006
Brilliant Blue (colorante azul)	0,005	0,005	0,005
Composição núcleo:
Triglicerídeo de óleo vegetal (fração de óleo de coco)	até 100	até 100	até 100
Aroma G	9,95	12,0	12,0
Composto da lista A	0,07	0,20	0,50

[00381] Aroma G teve a seguinte composição aqui (em % em peso): 0,1% pó neotam, 29,3% arvensis de óleo de hortelã, 29,35%, 2,97% de sucralose, 2,28% de triacetina, 5,4% de dietil tartrato, 12,1% de yakima de óleo de pimenta, 0,7% de etanol, 3,36% de 2hidroxietilmentilcarbonato, 3,0% de 2-hidroxipropilmentilcarbonato, 5,77% de D-limoneno, 5,67% e L-mentilacetato.

[00382] As cápsulas de gelatina I, II, III adequadas para consumo direto foram produzidas de acordo com WO 2004/050069 e em cada caso tiveram um diâmetro de 5 mm e a relação em peso do material de núcleo para o material de cobertura é 90:10. As cápsulas em cada caso se abriram na boca com menos do que 10 segundos e se dissolvetram completamente dentro de menos do que 50segundos.

Exemplo F4: Comprimidos em forma de comprimidos redondos

	% em peso
I	II	III
Estearato de magnésio	0,9	0,9	0,9

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 135/150

133/135

Ácido cítrico	0,2	0,2	0,2
Composto da lista A	0,05	0,20	0,50
Dextrose	até 100	até 100	até 100

Exemplo F5: Goma para mastigar (com açúcar e sem açúcar)

	% em peso
I	II
Base de goma de mascar	21,0	30,0
Glicerina	0,5	1,0
Aroma de eucalipto hortelã mentol P1	1,0	1,4
Xarope de glicose	16,5	-
Açúcar em pó	até 100	-
Composto da lista A	0,15	0,20
Sorbitol (em forma de pó)		até 100
Palatinit		9,5
Xilitol		2,0
Manitol		3,0
Aspartame		0,1
Acesulfame K		0,1
Emulgum (emulsificante)		0,3
Sorbitol 70%, em água		14,0

[00383] Aroma P1 teve a seguinte composição (em % em peso):

[00384] 0,05% de isobutiraldeído, 0,05% de 3-octanol, 0,05% de dimetilsulfito, 0,1% de trans-2-hexanal, 0,1% de cis-3-hexanol, 0,1% de

4-terpineol natural, 0,1% de isopulegol, 0,2% de piperiton natural, 0,3% de linalool, 1,0% iálcool isoamílico, 1,0% de isovaleraldeído, 2,5% de alfa-pineno natural, 2,5% de beta-pineno natural, 8,0% de eucaliptol, 7,0% de l-mentilacetato, 12,0% de l-mentona, 5,0% de isomentona, 20,5% de l-carvone, 39,45%de l-mentol.

[00385] A seguinte tabela refere-se aos Exemplos F6 -F10:

Exemplo F6 = pó de bebida instantânea

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 136/150

134/135

Exemplo F7 = pó de bebida instantânea, sem açúcar Exemplo F8 = Limonada (refrigerante)

Exemplo F9 = Bebida de fruta de soja Exemplo F10 = iogurte com redução de gordura

	% em peso
F6	F7	F8*	F9	F10
Composto da lista A	0,50	0,70	0,10	0,05	0,20
Açúcar (sacarose)	até 100
Ácido cítrico	4,00	33,33	0,2
Citrato trissódico	0,26
Fosfato tricálcico	0,22
Ácido ascórbio (Vitamina C)	0,24	0,44
Opacificante e Dióxido de titânio (E 171)	0,20
Goma xantano (E 415)	0,072
carboximetilcelulose de sódio (E 467)	0,064
Pectina (E 440)	0,04
Aroma de abacaxi pulverizado - seco, contém corante amarelo tartrazina	0,40
Aroma de framboea pulverizado - seco, contém corante vermelho		11,50
Aroma de lima-limão			0,01
D-Limonena			0,005

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 137/150

135/135

	% em peso
F6	F7	F8*	F9	F10
Maltodextrina (pó)		até 100
Aspartame		3,30
sacarose			8,0	6,0	5,0
Hesperetina (1 % em peso em 1,2- propilenoglicol)			0,05
Etilhidroximetil fura- nona			0,01 PPb
Aroma de baunilha				0,10	0,125
Baunilha			15 ppb
Maltol			350 ppb
2,5-d i meti l-4-h id róxi- 2H-furan-3-ona			3 ppb
1,2-Propileno glicol			0,1
Mistura de concentrados de suco de fruta				45,0
Pó de soja				5,0
Iogurte (1,5% em peso de gordura)					até 100
Água			até 100	até 100

* Dióxido de carbono é adicionado após preencher todas as garrafas.

Petição 870170023194, de 07/04/2017, pág. 138/150

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Claims (14)

REIVINDICAÇÕES

1. Uso cosmético de um composto ou um sal cosmeticamente aceitável de um composto ou uma mistura contendo dois ou mais desses compostos ou os sais dos mesmos, em que o composto é selecionado a partir do grupo consistindo em

Petição 870170053787, de 28/07/2017, pág. 5/15

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto em questão tem as configurações indicadas nas fórmulas (Ia), (ent-la), (Ib) e (ent-lb) nas respectivas porções indicadas:

O (Ia) (ent-la)

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2/8 caracterizado pelo fato de ser para o clareamento de cabelo e/ou pele.

3. Composição cosmética, preferivelmente tópica, para clareamento de pele e/ou cabelo, caracterizada pelo fato de que compreende:

(a) um, dois ou mais compostos como definidos na reivindicação 1 ou 2 e/ou um sal comesticamente aceitável do mesmo, preferivelmente em uma quantidade tendo um efeito de clareamento na pele e/ou cabelo, e (b) um ou mais ingredientes ativos adicionais para clareamento da pele e/ou cabelo adequado para aplicação cosmética que não são os compostos (a), preferivelmente em uma quantidade tendo um efeito de clareamento na pele e/ou cabelo.

3/8 (Ib) (ent-lb)

4-hidroxianisol.

4/8 nina, ácido glucônico, derivados de cromona, preferivelmente aloesina, flavonoides, ácido 1-aminoetil fosfínico, derivados de tioureia, ácido elágico, nicotinamida (niacinamida), sais de zinco, preferivelmente cloreto de zinco ou gluconato de zinco, tujaplicina e derivados, triterpenos, preferivelmente ácido maslínico, esteróis, preferivelmente ergosterol, benzofuranonas, preferivelmente senquiunolida, vinil guiacol, etil guiacol, ácidos diônicos, preferivelmente ácido octodeceno diônico e/ou ácido zelaico, inibidores de síntese de óxido de nitrogênio, preferivelmente L-nitroarginina e derivados do mesmo, 2,7-dinitroindazol ou tiocitrulina, quelantes metálicos (preferivelmente ácidos graxos de alfahidróxi, ácido fítico, ácido úmico, ácido biliar, extratos biliares, EDTA, EGTA e derivados dos mesmos), retinoides, leite de soja e extrato, inibidores de protease de serina ou ácido lipoico ou outros ingredientes ativos naturais ou sintéticos para clareamento da pele ou cabelo, o último preferivelmente na forma de um extrato vegetal, preferivelmente estrato de uva-ursina, extrato de arroz, extrato de mamão, extrato tumérico, extrato de amora, extrato de bengkoang, extrato de tiririca, extrato de raiz de alcaçuz ou constituintes concentrados ou isolados dos mesmos, preferivelmente glabridina ou licocalcona A, extrato de artocarpus, extrato de espécies rumex e ramulus, extratos de espécies pine (pinus), extratos de espécies vitis ou derivados de estilbeno isolados ou concentrados do mesmo, extrato de saxifragáceas, extrato de e/ou extrato de uva.

4. Composição, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que uma pluralidade de ou todos os ingredientes ativos adicionais para clareamento da pele e/ou cabelo do componente (b) são selecionados a partir do grupo consistindo em ácido kójico (5-hidróxi-2-hidroximetil-4-piranona), derivados de ácido kójico, preferivelmente dipalmitato de ácido kójico, arbutina, ácido ascórbico, derivado de ácido ascórbico, preferivelmente fosfato de ascorbila de magnésio, hidroquinona, derivados de hidroquinona, resorcinol, derivados de resorcinol, preferivelmente 4-alquilresorcinóis e 4-(1-feniletil)1,3-di-hidroxibenzeno (feniletil resorcinol), moléculas contendo enxofre, preferivelmente glutationa ou cisteína, ácidos alfahidróxi (preferivelmente ácido cítrico, ácido lático, ácido málico), sais e ésteres dos mesmos, N-acetil tirosina e derivados, undecenoil fenilalaPetição 870170053787, de 28/07/2017, pág. 7/15

5/8 ang, extrato de mamão, extrato turmérico, extrato de tiririca, extrato de alcaçuz (contendo glicirrizina), ácidos alfa-hidróxi, 4-alquilresorcinóis,

5. Composição, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizada pelo fato de que uma pluralidade ou todos os ingredientes ativos adicionais para clareamento da pele e/ou cabelo de componente (b) são selecionados a partir do grupo consistindo em ácido kójico, feniletil resorcinol, beta- e alfa-arbutina, hidroquinona, nicotinamida, ácido dioico, fosfato de magnésio de ascorbila e vitamina C e seus derivados, extrato de amora, extrato de bengkoPetição 870170053787, de 28/07/2017, pág. 8/15

6/8 peso, e/ou

- a quantidade total de ingredientes ativos adicionais para clareamento da pele e/ou cabelo de componente (b) está na faixa a partir de 0,01 a 30 % em peso, preferivelmente na faixa a partir de 0,01 a 20 % em peso, mais preferivelmente na faixa a partir de 0,01 a 5 % em peso, e/ou

- a quantidade total de substâncias de filtro UV (absorvedores de UV) está na faixa a partir de 0,01% a 40% em peso, preferivelmente na faixa a partir de 0,1% a 30% em peso, mais preferivelmente na faixa a partir de 0,2 a 20 % em peso, ainda mais preferivelmente na faixa a partir de 0,5% a 15% em peso, em particular na faixa a partir de 1,0 a 10,0 % em peso, em cada caso baseado no peso total da composição.

6. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizada pelo fato de que uma pluralidade ou todos dos ingredientes ativos para clareamento da pele e/ou cabelo de componente (b) são selecionados a partir do grupo consistindo em inibidores de tirosinase, preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo em ácido kójico e derivados de resorcinol para clareamento da pele e/ou cabelo, preferivelmente 4-alquilresorcinóis e feniletil resorcinol, mais preferivelmente selecionados a partir do grupo consistindo em ácido kójico e/ou feniletil resorcinol.

7/8

7. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 6, caracterizada pelo fato de que adicionalmente compreende:

- um ou mais agentes selecionados a partir do grupo de substâncias que absorvem ou refletem radiação UV, preferivelmente para finalidades cosméticas, em particular para finalidades de proteção da pele e/ou cabelo, e/ou

- um ou mais agentes selecionados a partir do grupo de substâncias anti-irritantes e anti-inflamatórias, e/ou

- um ou mais agentes selecionados a partir do grupo de antioxidantes.

8/8 um composto ou um sal cosmeticamente aceitável de um composto ou uma mistura contendo dois ou mais desses compostos ou os sais dos mesmos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 9 ou de uma composição cosmética como definida em qualquer uma das reivindicações 3 a 8.

8. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 a 7, caracterizada pelo fato de que

- a quantidade total de compostos (a) está na faixa a partir de 0,001 a 30 % em peso, preferivelmente na faixa a partir de 0,01 a 20 % em peso, mais preferivelmente na faixa a partir de 0,01 a 5 % em

Petição 870170053787, de 28/07/2017, pág. 9/15

9. Composto ou um sal cosmeticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir do grupo consistindo em:

o^ o

Petição 870170053787, de 28/07/2017, pág. 10/15

10. Método para clareamento cosmético de pele e/ou cabelo, caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte etapa:

- aplicação de uma quantidade cosmeticamente eficaz de

Petição 870170053787, de 28/07/2017, pág. 11/15

11. Uso de um composto ou um sal cosmeticamente aceitável de um composto ou uma mistura contendo dois ou mais desses compostos ou os sais dos mesmos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 9, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição para clarear pele e/ou cabelo, em particular para tratar hiperpigmentação.

12. Composto ou um sal cosmeticamente aceitável de um composto ou uma mistura contendo dois ou mais desses compostos ou os sais dos mesmos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 9, caracterizado pelo fato de ser para clarear pele e/ou cabelo, em particular para tratar hiperpigmentação.

13. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade de um ou mais compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 9, preferivelmente para clarear pele e/ou cabelo, em particular para tratar hiperpigmentação.

14. Método cosmético não-terapêutico de clarear pele e/ou cabelo, caracterizado pelo fato de que compreende a seguinte etapa:

- aplicação de uma quantidade de um composto ou um sal cosmeticamente aceitável de um composto ou uma mistura contendo dois ou mais desses compostos ou os sais dos mesmos como definidos em qualquer uma das reivindicações 1, 2 e 9 ou de uma composição como definida em qualquer uma das reivindicações 3 a 8 e 13.

Petição 870170053787, de 28/07/2017, pág. 12/15