BG61570B1 - N-sulphonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines,methods and means for their preparation and their usage - Google Patents
N-sulphonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines,methods and means for their preparation and their usage Download PDFInfo
- Publication number
- BG61570B1 BG61570B1 BG98627A BG9862794A BG61570B1 BG 61570 B1 BG61570 B1 BG 61570B1 BG 98627 A BG98627 A BG 98627A BG 9862794 A BG9862794 A BG 9862794A BG 61570 B1 BG61570 B1 BG 61570B1
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- acetylaminophenyl
- group
- dioxepino
- azirines
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001542 azirines Chemical class 0.000 title abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- CUMNSLGSUVVFOE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dioxa-8-azabicyclo[5.1.0]octane Chemical class C1OCOCC2NC21 CUMNSLGSUVVFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylazirine Chemical compound O=S(=O)=C1C=N1 HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N (e)-n-[2-[4-(3-cyclohexyl-2-iminoimidazolidin-1-yl)sulfonylphenyl]ethyl]but-2-enamide Chemical compound C1=CC(CCNC(=O)/C=C/C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=N)N(C2CCCCC2)CC1 OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJZRXDBTDOULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2NC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 XIJZRXDBTDOULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUODALSRXMRHAQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dioxa-8-azabicyclo[5.1.0]octa-1,7-diene Chemical class N=1C=2C=1COCOC=2 ZUODALSRXMRHAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 4,7-dihydro-1,3-dioxepine Chemical class C1OCC=CCO1 BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 241000612152 Cyclamen hederifolium Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229930186364 cyclamen Natural products 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KERKSHQWMCWPBT-UHFFFAOYSA-N n-phenylacetamide;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC(=O)NC1=CC=CC=C1 KERKSHQWMCWPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Настоящото изобретение се отнася до нови -N-сулфонил-тетрахидро- [ 1,3] -диоксепино [5,6-Ь] -азирини, до методи и средства за получаването им и тяхното използване при получаването на хипогликемични агенти.
Известно е, че при клинична терапия на диабетици, които не зависят от инсулин тип II (независещ от инсулин diabetes mellitus, N1DDM), днес се разчита само на два класа хипогликемични съединения: сулфонилкарбамиди и бигуаниди. [R.Sarges, Progr. Med, Chem. 18, 191 (1981); A.C. Asmal и A.Marble, Drugs, 28, 62 (1984); L.P.Krall в: Joslin’s Diabetes Mellitus, 12th Ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1985, стр. 412].
Известно е също, че представители на многобройни класове съединения, като например тиазолиндион (ciglitazon, pioglitazon, СР72467), сулфонилимидазолин (CGP 11112), карбоксамидин (linoglirid), оксиранкарбонови киселини (etomoxir), пиридилетилимидазолин (DG 5125), полизахариди (acarbose) и няколко други са включени в клинични изпитания за хипогликемична активност, но никое от тях още не е излязло на пазара поради недостатъчната им ефикасност или поради други причини [RJ.Mohrbacher идр., Ann.Rep.Med.Cem. 22, 213 (1987); E.R.Larson и др., Ann. Rep. Med. Chem. 25, 205 (1989); K.E.Steiner и E.L.Lien, Prog. Med.Chem. 24, 209 (1987);
S.C.Stinson, Chem.Eng.News, Sept. 30, 1991].
Съгласно собствените проучвания на заявителя известните N-сулфонилтетрахидро[1,3]-диоксепино [5,6-Ь]-азирини от дадената по-долу формула I представляват нов клас хетероциклични съединения и нова група мощни хипогликемични средства.
Първият обект на настоящото изобретение са новите N-сулфонил-тетрахидро-[1,3]диоксепино [5,6-Ь]-азирини с обща формула I
в която R1 и R2 могат да бъдат водороден атом, С алкилов радикал с права или разклонена верига, или фенил, a R1 + R2 могат да бъдат алкиленова група, като напр. тетраметилен, пентаметилен или хексаметиленова група и R3 може да бъде алкилова група, като например метилова или трифлуорометилова група, или р-заместена фенилова група
в която X може да означава водороден атом, Cj 4 алкилов радикал с права или разклонена верига, или халогенен атом, например флуор, хлор, бром или йод, или нитро-, амино- или ациламинова група, като ацетиламино- или алкоксигрупа, като например метоксилна група съгласно една от следните реакционни схеми от 1 до 4.
които са общоизвестни при N-сулфонил азириновия синтез [O.C.Dermer, E.G.Ham, Етиленамини и други азиридини, Chemistry and Application, Academic Press, New York, London, 1969; P.E.Fanta, в A.Weissberger (изд.), Химия на хетероцикличните съединения, т. 19, ч. 1, Interscience Publishers, New York, London, Sydney, 1964, стр. 524) и по-специално съгласно горния процес (1), който започва от намиращия се на пазара с18-бутен-1,4-диол, който заедно с алдехиди или кетони с обща формула II дава R„C=O II в която R1 и R2 имат посочените значения, 4,7-дихидро-1,3-диоксепини с формула III
в която R' и R2 имат посочените значе2 ния. които реагират с нитрилов хлорид до органични нитрили с формула IV
R4 - CN IV в която R4 представлява С алкилов радикал с права или разклонена верига или бензинова група, а получените Trans-ациламинохлоро-диоксепани с формула V
в която R1, R2 и R4 имат посочените значения, подлежат на дехидрохалогенирано циклизиране, което дава тетрахидро- [1,3]диоксепино [6Ь]-азирини с обща формула VI
в която R1 и R2 имат посочените значения, които под въздействието на сулфохлорида с формула VII
R3-SO2C1 VII в която R3 има посоченото значение, дават нови М-сулфонил-тетрахидро-[1,3]-диоксепино[5,6-Ь]-азирини с формула I, в която R1 и R2 имат посочените значения, a R3 представлява 4-ациламинофенилова група, като 4ацетиламинофенилова група, които в крайна сметка се подлагат на основно-каталитична хидролиза при образуването на новите съединения с формула I, при което R1 и R2 имат посоченото значение, a R3 представлява 4-аминофенилова група (схема 5).
Диоксспинше с формула 111 сс получават лесно съгласно схема 5 чрез процеси, известни в литературата [C.E.Pawlosky, Диоксепини и триоксепини, в: A.Weissberger, Е.С.
Taylor (изд.), Химия на хетероцикличните съединения, т. 26, Wilev Interscience, New York, 1972, стр. 319].
Trans-ациламино-хлородиоксепаните c формула V се получават съгласно данните от литературата [M.Dumic, M.V.Prostenik, I.Butula, Croat. Chem. Acta 51, 259, (1978); M.Dumic, Master Thesis, Faculty of Technology, Zagreb University, 1977].
Според проучванията на заявителя ди15 оксепиноазирините с формула VI не са известни, докато техните възможни предшественици с формула V в условията на реакцията при образуване на азирините (воден содов разтвор при 100°С, или горещ етанолов разтвор на калиев хидроксид) образуват вицинални ациламинодиоксепаноли [US 4 389 526/ 21.06.1983], или диоксепинооксазолини [M.Dumic et al, Org. Prep.Proc.Int.1992, под печат] .
Сега за изненада бе установено, че новите диоксепиноазиридини с формула VI могат да се получат чрез превръщането на съединенията с формула V във воден разтвор на алкален хидроксид, например натриев или ка30 лиев хидроксид при равно молно съотношение на реагентите до 5 mol, за предпочитане 1,52,5 моларен излишък на алкалния хидроокис при температура от 20°С до 100°С, за предпочитане от 50°С до 100°С.
1. NOjCI /R4-CN
IV
R’.
I
Реакцията на съединенията е формула VI и сулфохлоридите с формула VII се извършва при условия, добре известни сами по себе си в литературата, например при стехиометрични моларни съотношения или при 1,1-2,0, за предпочитане при 1,1-1,3 молни излишъка от сулфохлорид V, със или без инертен органичен разтворител, например ароматни разтворители, избрани от толуен или ксилен, или хлоринирани разтворители, избрани от метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлоретан, фуртерон в етилов ацетат, диоксан, диметилформамид или диметилсулфоксид, при наличието на равномоларно количество или 1,1-2,0, за предпочитане 1,1-1,3 молен излишък на органична основа, например пиридин, триетиламин или морфолин, или на използваната като разтворител основа. Тази реакция може да се извърши също и при 2-5, за предпочитане 2-3 молни излишъка от азирин с общата формула VI, използвана като основа за отстраняването на образувания по време на реакцията водород.
Деацилирането на съединенията с обща формула I, при което R3 е 4-ациламинофенилова група, като напр. 4-ацетиламинофенилова група, се извършва в алкална среда чрез традиционна хидролиза.
Друга цел на настоящото изобретение са новите тетрахидро-[1,3 [-диоксепино [5,6-Ь]азирини с обща формула VI, подходящи като средства за синтеза на биологично активни и по-специално хипогликемични вещества.
Друга цел на изобретението е използването на съединения с обща формула I като средство при синтеза на биологично активни^ поспециално хипогликемични вещества.
Друга цел на настоящото изобретение е използването на съединенията с обща формула I като активни компоненти за фармацевтични препарати с хипогликемична активност.
Изненадващо бе установено, че откритите съединения с формула I показват значителна, дори силна хипогликемична активност по модела на предизвикания от алоксан диабет в мишки и плъхове, независимо от начините на неговото прилагане, например венозно, подкожно или орално. Например, че тири часа след подкожно апликиране на 1а в доза от 10 mg/kg на мишки, кръвната глюкозна (захарна) концентрация се намалява с 37%, докато нивото на глюкозата възлиза на 63%, в сравнение с нетретираните диабетни животни. 40 min след венозното приложение на 1а в доза 20 mg/kg на мишки, кръвната глюкоза достига дори 33% от стойността, установена в неинжектираните диабетни животни. 6 h след оралното подаване на доза от 20 mg/kg от съединение 1а при мишки, то намалява кръвната глюкоза на 60% от първоначалната концентрация. При аналогичен експеримент 4 h след подкожно прилагане на съединение 1а в доза 20 mg/kg при диабетни плъхове се намалява концентрацията на кръвна глюкоза на 67% от първоначалната стойност.
Опитите за оценяване на хипогликемичната активност са проведени на мишки от порода СВА с тегло от 20 до 25 g и на плъхове от порода Фишер с тегло от 160 до 200 g. Те са поставени в кафези с храна и вода при режим на осветление 12 h на светло и 12 h на тъмно. Предизвиква се хипергликемия чрез единично инжектиране на алоксанов тетрахидрат (65 mg/kg; Merck) в опашната вена (C.C.Rerup, Pharmacol.Rev. 22, 485, 1970). Животните се изследват 48 h след инжектирането на алоксана. Първоначалната кръвна проба (0,025 ml) е взета от опашната вена и незабавно тестуваният материал (съединението с формула I, разтворено в минимален обем DMSO и разреден в солен разтвор - 0,9% NaCl) се въвежда чрез еднократно подкожно или венозно инжектиране или чрез стомашна тръбичка (per os). След това се вземат кръвни проби на различни интервали (1 до 24 h), в зависимост от дозата и начина на апликация. Кръвната глюкоза се оценява по ензимния метод [P.Trinder, Ann.Clin.Biochem. 6, 24, 1969)]. При изчисляването на резултатите кръвната захар се изразява в mmol/Ι от цялата кръв. Първоначалната кръвна проба се използва като контролна стойност и се изразява като 100%.
Получените резултати при мишките са посочени по-долу в таблица 1.
Таблица 1
| Съединение | Доза, mg/kg | N* | Кръвна захар в % | от първонач./ Часове | ||
| 1 | 4 | 24 | ||||
| 1а | 5 | 5 | 79 | 99 | 101 | |
| 10 | 6 | - | 63 | - | ||
| 20 | 13 | 37 | 53 | 93 | ||
| lb | 2 | 6 | 94 | 104 | - | |
| 10 | 5 | 53 | 57 | 88 | ||
| 1с | 10 | 5 | 76 | 80 | 113 | |
| Id | 10 | 6 | 77 | 87 | 87 | |
| 1е | 20 | 6 | 107 | 100 | - | |
| If | 20 | 6 | 94 | 96 | - | |
| Ih | 10 | 5 | 78 | 90 | 116 | |
| Ii | 2 | 6 | - | 94 | - | |
| 20 | 5 | - | 68 | 70 | ||
| Im | 10 | 6 | 85 | 93 | 100 | |
| Io | 10 | 5 | 78 | 101 | - | |
| N* = брой на използваните животни От друга страна, веществата с обща формула I не намаляват концентрацията на кръвна глюкоза при здравите (недиабетни конт- | ролни) животни. Резултатите от изпитанията на 1а при здрави мишки и плъхове са посочени в таблица 2. Таблица 2 |
| Съединение | Животни | Доза и приложение, mg/kg | N* | Кръвна захар (mmol/1) от вс.кръв/ Часа | ||
| 0 | 1 | 2 | ||||
| 1а | мишки | 20 i.v. | 12 | 8,83 ±0,58 | 8,82 ±0,91 | |
| 20 s.c. | 6 | 12,43 ± 0,69 | 14,41 ± 0,75 | 13,15± 0,72 | ||
| 100 s.c. | 6 | 11,72 ± 2,45 | 12,09 ± 1,01 | 13,17± 0,70 | ||
| 1а | плъхове | 20 s.c. | 7 | 5,52 ±0,19 | 5,44 ± 0,18 | - |
N* = брой на използваните животни
Предвид гореказаното новите N-сулфонил-тетрахидро- [1,3] -диоксепино [ 5,6-Ь] -азирини с обща формула I представляват ефективни хипогликемични агенти и могат да се превръщат чрез конвенционални процедури от 5 фармацевтичната технология в подходящи фармацевтични форми, като таблетки, хапчета, прахове, меки кръгли хапчета, гранули, разтвори и други, с кратко или забавено действие при лечението на diabetes mellitus. 10
Настоящото изобретение е илюстрирано чрез следните примери, които в никакъв случай не трябва да се схващат като ограничаващи.
Пример 1. Смес, съставена от 10,0 g хлорамид V (R1 = R2 = Н, R4 - СН3), 7,2 g калиев хидроокис и 150 cm3 вода се оставя да ври в продължение на 90 min под обратен хладник и след охлаждане до стайна температура се екстрахира с хлороформ. След изпаряване на хлороформа се хроматографира остатъкът в колонка от силикагел и елуирането с хлороформ/метанолова смес (25:1) дава диоксепиноазирин Via (R1 = R2 = Н) под формата на жълтеникаво масло. Точка на кипене 90-93°С/ 2,1 kPa.
По аналогичен начин следните тетрахидро-[1,3]-диоксепино [5,6-Ь]-азирини VI са получени от съответните хлороамиди V.
Таблица 3.
| VI | R1 | R2 |
| а | Η | Η |
| b | Η | СН3 |
| с | Η | сн2сн3 |
| d | Η | СН(СНз)2 |
| β | Η | Фенил |
| 1 | сн3 | I сн3 |
| 9 | -(СН2)4- | |
| h | -(сн2)6- | |
| i | -(СН2)6- |
Пример 2. Смес, състояща се от 0,120 g диоксепиноазирин Via (R1 = R2 = Н), 0,260 g 4-ацетиламинобензен-сулфохлорид, 0,17 g пиридин и 5,0 cm3 метиленхлорид се разбърква 40 при стайна температура в продължение на 60 min. С добавянето на още 20 cm3 метиленхлорид сместа се разбърква с 2 х 10 cm3 разтвор от натриев хидроокис (1:1), като органичният слой се отделя и се промива с 10 cm3 вода, 45 неутрализира се с разредена солна киселина до pH = 6, промива се още веднъж с 10 cm3 вода и се изсушава върху безводен натриев сулфат. След изпарението на метиленхлорида се получава суров, хроматографски чист (Rf — 0,57; отмиващ агент: етилацетат/метанол = 20:1; доказване присъствие: UV 254 nm, плака от силикагел Merck 60 FM ) сулфонилазирин la (R2 = R3 = Н, R4 = 4-ацетиламинофенил). Точка на топене 210-212°С (етилацетат/метанол = 1:1).
Като се започне със съответните азирин VI и сулфохлорид VII, се синтезират следните сулфонилазирини:
Таблица 4
| R2 | R3 | X | Основа | Разтворител | Формула 1 | Т.ТОЛ. (°C) | |
| Η | H | -O-* | NHCO- CH3 | Пиридин Et3N | СНС13 | а | 210-212 |
| H | Пиридин | СН2С12 | ь | 125-127 | |||
| F | Пиридин | СН2С12 | с | 147 | |||
| Cl | Пиридин | СН2С12 | d | 144-146 | |||
| Br | Пиридин | СН2С12 | • | 143-145 | |||
| CH3 | Пиридин | СН2С12 | f | 160 | |||
| no2 | Пиридин | СН2С12 | 9 | ||||
| OCH3 | Пиридин | СН2С12 | h | 145-147 | |||
| Η | H | CH3 CF3 | • | Et3N El3N | • | 1 I | 98-100 |
| Η сн3 Η сн2сн 3 | NHCO- CH3 | Пиридин СН2С12 |( „ СН2С12 | Пиридин | |||||
| Η СН* (СНз)2 | Пиридин | СН2С12 | m | 144-146 | |||
| Пиридин | СН2С12 | n | 240-244 | ||||
| no2 | Пиридин | СН2С12 | 0 | 143-145 | |||
| Η | Фенил | NHCOCH3 | Пиридин | СН2С12 | P | ||
| сн3 | CH3 | Морфолин | СН2С12 | r | 215-217 | ||
| ’{СН2)4. | Пиридин | СН2С12 | a | ||||
| •(CH2)s- | Пиридин | СН2С12 | I | ||||
| -(CH2}6- | Пиридин | СН2С12 | u |
Пример 3. Смес, състояща се от 0,313 g сулфонилазирин la (Rl = R: = Н, R3 = 4-ацетил-аминофенил), 0,140 g калиев хидроокис и 3 cm3 вода се оставя да ври под обратен хладник в продължение на 30 min, концентрира се 5 до гъста суспензия и се екстрахира с хлороформ. Хлороформът се изпарява. Хроматографирането на остатъка след изпаряването в колона със силикагел и елуирането със смес от етилацетат/метанол в съотношение 20 към 1 10 води до получаване на хроматографически чист (силикагел Merck 60 F2J4; елуиращ агент: етилацетат/метанол в съотношение 20 към 1; доказване на присъствие: UV 254 nm; йодни пари: цвят кафяв; разтвор от нихидрин: цикламеночервен цвят; Rf = 0,65) сулфонилазирин Iv (R‘ = R2 = Н, R3 = 4-аминофенил) като жълтеникаво-червено масло.
Аналогичната хидролиза на съответстващите N- [4-ацетиламино-бензенсулфонил] азарини с формула I води до следните N-[4амино-бензол-сулфонид] -азарини с формула I.
Таблица 5
| R1 | R2 | R® | Основа | I |
| Н | Н | NaOH | V | |
| Н | CH(CHj)2 | -Q-NH, | NaOH | w |
| сн3 | сн3 | KOH | I |
Claims (30)
1. N-сулфонил-тетрахидро- [ 1,3] -диоксепино [5,6-Ь] -азирини с формула I 30
N- SO2~ R3 , в която R1 и R2 могат да бъдат водороден 35 атом, С, алкилов радикал с права или разклонена верига или фенил, a R1 + R2 могат да бъдат алкилиденова група, като тетраметиленова, пентаметиленова или хексаметиленова група, a R3 може да бъде алкилна група, като 40 метилова или трифлуорометилова група или р-заместена фенилова група в която X може да представлява водороден атом, С] 4 алкилов радикал с права или разклонена верига, или халогенен атом, като флуор, хлор, бром или йод, или нитро-, амино- или ациламинова група, като ацетиламинова или алкоксигрупа, например метоксилгрупа.
2. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е 4-ацетиламинофенил.
3. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е фенил.
4. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е 4-флуорофенил.
5. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е 4-хлорофенил.
6. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е 4-бромофенил.
7. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е 4-метилфенил.
8. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е 4-нитрофенил.
9. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е 4-метоксифенил.
10. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е СНу
11. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е CF3.
12. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са Н, a R3 е 4-аминофенил.
13. Съединение съгласно претенция 1, при което R! е Н, R2e СН3, a R3 е е 4-ацетиламинофенил.
14. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 е Н, R1 е СН2СН3, a R3 е 4-ацетиламинофенил.
15. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 е Н, R2 е СН(СН3)2, a R3 е 4ацетиламинофенил.
16. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 е Н, R2 е СН(СН3)2, a R· е 4нитрофенил.
17. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 е Н, R2 е СН(СН3)2, a R3 е 4аминофенил.
18. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 е Н, R2 е фенил, a R3 е 4-ацетиламинофенил.
19. Съединение съгласно претенция 1, при което R’ и R2 са СН3, a R3 е 4-ацетиламинофенил.
20. Съединение съгласно претенция 1, при което R’ и R2 са СН3, a R3 е 4-аминофенил.
21. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са -<СН2)4, a R3 е 4-ацетиламинофенил.
22. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са -(СН2)5, a R3 е 4-ацетиламинофенил.
23. Съединение съгласно претенция 1, при което R1 и R2 са -(СН2)6, a R3 е 4-ацетиламинофенил.
24. Тетрахидро-[1,3]-диоксепино [5,6-
Ь]-азирини с формула VI в която R' и R2 имат значенията, посочени в претенция 1.
25. Съединение съгласно претенция 24, при което R1 и R2 са Н.
1Q
26. Съединение съгласно претенция 24, при което R1 е Н, R2 е СН3.
27. Съединение съгласно претенция 24, при което R1 е Н, R2 е СН2СН3.
28. Съединение съгласно претенция 24, 15 при което R1 е Н, R2 е СН(СН3)2.
29. Съединение съгласно претенция 24, при което R1 е Н, R2 е фенил.
30. Съединение съгласно претенция 24, при което R1 и R2 са СН3.
20
31. Съединение съгласно претенция 24, при което R1, R2 са -(СН2)4.
32. Съединение съгласно претенция 24, при което Rl, R2 са -(СН2)5.
33. Съединение съгласно претенция 24, 25 при което R1, R2 са -(СН2)6.
34. Използване на съединенията съгласно претенциите от 1 до 32 като средства при синтеза на биологично активни вещества, поспециално, хипогликемични средства.
30 35. Използване на съединенията съгласно претенции от 1 до 23 като активни компоненти при получаването на фармацевтични препарати с хипогликемична активност.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU143391 | 1991-08-22 | ||
| PCT/EP1992/001913 WO1993004067A1 (en) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | Hypoglycemic n-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines |
| CN92109428A CN1035766C (zh) | 1991-08-22 | 1992-08-22 | N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙因的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98627A BG98627A (bg) | 1995-06-30 |
| BG61570B1 true BG61570B1 (en) | 1997-12-30 |
Family
ID=36790874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98627A BG61570B1 (en) | 1991-08-22 | 1994-03-01 | N-sulphonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines,methods and means for their preparation and their usage |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5286744A (bg) |
| EP (1) | EP0641345A1 (bg) |
| JP (1) | JPH08506565A (bg) |
| CN (1) | CN1035766C (bg) |
| BG (1) | BG61570B1 (bg) |
| CA (1) | CA2115269A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ39294A3 (bg) |
| HR (1) | HRP930891A2 (bg) |
| HU (1) | HUT70948A (bg) |
| RU (1) | RU2118324C1 (bg) |
| SI (1) | SI9111433B (bg) |
| SK (1) | SK21094A3 (bg) |
| WO (1) | WO1993004067A1 (bg) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0669335A1 (en) * | 1994-02-21 | 1995-08-30 | PLIVA, farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo | N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino [5,6] azirines with hypoglycemic activity |
| HRP940123A2 (en) * | 1994-02-21 | 1997-04-30 | Sour Pliva | New hydroxylamines with hypoglycemic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH497431A (de) * | 1968-03-14 | 1970-10-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids |
| US4389526A (en) * | 1981-08-03 | 1983-06-21 | The Regents Of The University Of California | Intermediates and synthesis of 2-amino-2-deoxytetritols |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| DE3624912A1 (de) * | 1986-07-23 | 1988-02-04 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Optisch reine 1,3-dioxenone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1991
- 1991-08-22 SI SI9111433A patent/SI9111433B/sl unknown
-
1992
- 1992-08-20 CA CA002115269A patent/CA2115269A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-20 WO PCT/EP1992/001913 patent/WO1993004067A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-20 HU HU9402713A patent/HUT70948A/hu unknown
- 1992-08-20 JP JP5504124A patent/JPH08506565A/ja active Pending
- 1992-08-20 SK SK210-94A patent/SK21094A3/sk unknown
- 1992-08-20 EP EP92917719A patent/EP0641345A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-20 RU RU94043428A patent/RU2118324C1/ru active
- 1992-08-20 CZ CS94392A patent/CZ39294A3/cs unknown
- 1992-08-20 US US07/932,482 patent/US5286744A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-22 CN CN92109428A patent/CN1035766C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-13 HR HR930891A patent/HRP930891A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-03-01 BG BG98627A patent/BG61570B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993004067A1 (en) | 1993-03-04 |
| CA2115269A1 (en) | 1993-03-04 |
| BG98627A (bg) | 1995-06-30 |
| JPH08506565A (ja) | 1996-07-16 |
| RU94043428A (ru) | 1996-06-20 |
| SK21094A3 (en) | 1995-08-09 |
| HRP930891A2 (en) | 1996-04-30 |
| CZ39294A3 (en) | 1995-01-18 |
| RU2118324C1 (ru) | 1998-08-27 |
| US5286744A (en) | 1994-02-15 |
| HUT70948A (en) | 1995-11-28 |
| SI9111433A (sl) | 1998-04-30 |
| CN1035766C (zh) | 1997-09-03 |
| CN1083065A (zh) | 1994-03-02 |
| SI9111433B (sl) | 1999-02-28 |
| EP0641345A1 (en) | 1995-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7247616B2 (en) | Pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them | |
| US4687777A (en) | Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents | |
| CA2896711C (en) | 2,3-dihydro-isoindol-1-one derivatives and methods of use thereof as btk inhibitor | |
| KR101718596B1 (ko) | 티에닐[3,2-d]피리미딘-4-온 화합물, 그 제조방법, 약물조성물 및 용도 | |
| EP3495354A1 (en) | Ido1 inhibitor and preparation method and application thereof | |
| PL205607B1 (pl) | Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej | |
| CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
| AU2014318979A1 (en) | Sodium channel modulators for the treatment of pain and diabetes | |
| JPH0825877B2 (ja) | 眼科治療用組成物 | |
| CN107987072A (zh) | 作为crth2抑制剂的吲哚类化合物 | |
| US5049637A (en) | 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues | |
| BG61570B1 (en) | N-sulphonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines,methods and means for their preparation and their usage | |
| LU86421A1 (fr) | Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d'obtention | |
| CN106966986B (zh) | N-苄基硝基杂环烯酮缩胺类衍生物及合成方法和抗肿瘤应用 | |
| US10526339B2 (en) | Substituted glucosepanes and compositions thereof | |
| EP4163287A1 (en) | A class of aryl glucoside derivatives, preparation method therefor and application thereof | |
| CN106866652A (zh) | 具有胰岛素增敏活性的小檗碱12‑位衍生物及其制备方法 | |
| PL143070B1 (en) | Method of obtaining novel hidantoine derivatives | |
| KR860000915B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
| FR2742151A1 (fr) | Utilisation de derives de bicycles mono ou dicetoniques, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique | |
| CN115087643B (zh) | 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途 | |
| RU2240313C2 (ru) | Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей | |
| EP0702015B1 (en) | Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers | |
| JPH01308227A (ja) | プロテアーゼ阻害剤 | |
| CA2457451C (en) | Naphthyridine derivatives |