CZ39294A3 - N-SULFONYL-TETRAHYDRO-/1,3/-DIOXEPINO/5,6-b/AZIRINES, PROCESSES AND INTERMEDIATES OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE - Google Patents

N-SULFONYL-TETRAHYDRO-/1,3/-DIOXEPINO/5,6-b/AZIRINES, PROCESSES AND INTERMEDIATES OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE Download PDF

Info

Publication number
CZ39294A3
CZ39294A3 CS94392A CS3929492A CZ39294A3 CZ 39294 A3 CZ39294 A3 CZ 39294A3 CS 94392 A CS94392 A CS 94392A CS 3929492 A CS3929492 A CS 3929492A CZ 39294 A3 CZ39294 A3 CZ 39294A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound according
formula
compound
general formulas
formulas
Prior art date
Application number
CS94392A
Other languages
English (en)
Inventor
Miljenko Dr Dumic
Darko Filic
Mladen Vinkovic
Blanka Dr Jamnicky
Original Assignee
Pliva Handels Gmbh
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Handels Gmbh, Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Handels Gmbh
Publication of CZ39294A3 publication Critical patent/CZ39294A3/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká nových N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepino |5,6-b|azirinů, způsobů jejich přípravy a meziproduktů při jejich přípravě a dále jejich použití pro přípravu hypoglykemických činidel.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že klinická terapie na inzulínu nezávislé diabetes Typ II (na inzulínu nezávislá diabetes mellitus, NIDDM - noninsulin-dependent diabetes mellitus) se v současné době opírá pouze o dvě třídy hypoglykemických sloučenin: sulfonylurea (sulfonylmočoviny) a biguanidy. |R. Sarges: Prog. Med. Chem. 18, 191 (1981)? A. C. Asmal a A. Marble: Drugs, 28, 62 (1984)L. P. Králi v: Joslin's Diabetes Mellitus, 12th Ed., Lea and Pebinger, Philadelphia, 1985, p. 412.|
Je také známo, že typy mnoha tříd sloučenin, jako např. thiazolindon (ciglitazone, pioglitazone, CP-72467), sulfonylimidazolin (CGP 11112), karboxamidin (linogliride), oxirankarboxylové kyseliny (etomoxir), piridylethylimidazolin (DG 5128) pólysacharidy (acarbosa) a různé jiné, byly testovány na hypoglykemickou účinnost, dosud však žádný nebyl dán na trh, a to vzhledem k nedostačující účinnosti nebo z jiných důvodů |R. J. Mohrbacher a kol.: Ann. Rep. Chem. Med. 22, 213 (1987)? E. R. Larson a kol.: Ann. Rep. Med. Chem. 25, 205 (1989)? K. E. Stei ner a E. L. Lien: Prog. Med. Chem. 24, 209 (1987)? S. C. Stinson: Chem. Eng. News, Sept. 30, 1991|.
Podstata vynálezu
Podle vlastních výzkumů přihlašovatele v dané oblasti techniky znamenají N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5,
6-b|aziriny následujícího obecného vzorce I novou třídu heterocyklických sloučenin a novou třídu potenciálních hypoglykemických činidel.
První předmět tohoto vynálezu jsou nové N-sulfonyl-tetrahydro-11,31-dioxepino|5,6-b|aziriny obecného vzorce I:
- 2 NI3TY K NAHRAZENÍ
μ kde R a R mohou znamenat atom vodíku, C^_4 alkyl s přímým nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, nebo fenyl, a
...
R + R mohou znamenat alkylidenovou skupinu, jako je například tetraměthylenová» pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina, a R múze znamenat alkylovou skupinu, jar· ko je například methylová nebo trifluormethylová skupina, nebo para-substituovaná fenylová skupina
kde X může znamenat atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, nebo halogenový atom, jako je například fluor» chlor, brom nebo jod, nebo nitroskupinu, aminoskupinu, nebo acylaminoskupinu, jako je například acetylaminoskupina nebo alkoxyskupina, jako je například methoxyskupina, podle jedné z následujících reakcí (Schéma 1 až 4):
LISTY X NAHRAZENI
(3) 1 f/^NHSO2-|
K
n-so2-£ (4) které jsou obecně známé pro syntézu N-sulfonyl-azirinu |0. C. Dermer, G. E. Ilam: Ethyleneimine and Other Aziridines, Chemistry and Applications, Academie Press, New York, London, 1969; Ρ. E. Fanta, v: A. Weissberger (Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 19, Part 1, Interscience Publishers, New York, London, Sydney, 1964, p. 524| , zvláště podle výše uvedeného způsobu (1) který je výchozí pro na trhu snadno dostupný cis-2-buten-l,4diol, poskytující s aldehydy nebo ketony obecného vzorce II:
R^ c=o (II) iJISTY X NAHRAZENÍ kde R a R mají výše uvedený význam,
4,7-dihydro-l,3-dioxepiny obecného vzorce III
(III)
2 kde R a R mají výše uvedený význam, které se podrobí reakci s nitrilchloridem v organických nitrilech obecného vzorce IV:
R4-CN (IV) kde R4 znamená C1-4 alkyl s přímým nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, nebo benzylovou skupinu, a dále se podrobí získané trans-acylamino-chlor-dioxepany obecného vzorce V:
(V) R °\X>NHCOR4
O A kde R1, RZ a R4 mají výše uvedený význam, dehydrohalogenační cyklizaci, poskytující tetrahydro-|1,3| -dioxepino|5,6-b|aziriny obecného vzorce VIs kde R
NH mají výše uvedený význam (VI)
LISTY X NAHRAZENÍ
- 5 který působením sulfochloridu obecného vzorce VII:
R3-5O2C1 (VII) kde R má výše uvedený význam, poskytne nové N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5,ΰ-b|aziriny obecného vzorce I, kde R , RZ a RJ mají výše uvede3 ný význam, kdežto jejich reprezentanti, v nichž R znamená
4-acylaminofenylovou skupinu, jako je například 4-acetylami-t nofenylová skupina, se na konci podrobí bazicky katalyzované hydrolýze za vzniku nových sloučenin obecného vzorce I, kde 1 2
R a R znamenají 4-aminofenylovou skupinu (Schéma 5).
LISTY X NAHRAZENÍ
LISTY X LIAHRAZENl
- 7 Dioxepiny obecného vzorce III jsou snadno dostupné podle výše uvedeného Schéma 5 způsobem, známým v literatuře |c. E. Pawlosky: Dioxepins and Trioxepins, v: Weissberger, E. C. Tayior (Eds.): The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 26,
Wiley Interscience, New York 1972, p. 319|.
Trans-acylamino-chlordioxepany obecného vzorce V jsou snadno dostupné dle údajů v literatuře |fl. Dumič, Μ. V. Proštenik, I. Butula: Croat. Chem. Acta 51, 259 (1978); M. Dumič: Master Thesis, Faculty of Technology, Zagreb University, 1977|.
Podle výzkumů navrhovatele nejsou dioxepinoaziriny obecného vzorce VI známy, ježto jejich potenciální prekurzory obecného vzorce V za reakčních podmínek vzniku azirinů (vodný roztok uhličitanu sodného při 100 °C nebo horký ethanolový roztok hydroxidu draselného) tvoří vicinální acylamino-dioxepanoly |m. Sovak, R. Ranganathan; US Patent 4 389 526 (21. červen 1983) nebo dioxepino-oxazoliny (M. Dumič a kol.: Org. Prep. Proč. Int.
224, 545 (1992).
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nové dioxepino-aziridiny obecného vzorce VI lze připravit přeměnou sloučenin obecného vzorce V ve vodném roztoku alkalického hydroxidu, např. hydroxidu sodného nebo draselného, při ekvimolárním poměru reaktantů, do pětinásobného , s výhodou l,5násobného až 2,5násobného molárního přebytku alkalického hydroxidu při teplotě v rozmezí od_ °C do 150 °C, s výhodou od 50 °C do 100 °C,
Reakce sloučenin obecného vzorce VI a sulfochloridů obecného vzorce VII se provádí za podmínek, známých z literatury jako per se, např. při stechiometrických molárních poměrech nebo při molárním přebytku sulfochloridu obecného vzorce V 1,1 až 2,0, s výhodou 1,1 až 1,3, a to bez nebo s inertním rozpouštědlem, jako např. aromatické rozpouštědlo, vybrané z toluenu nebo xylenu, nebo chlorovaná rozpouštědla, vybraná z methylenchloridu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu, dále v ethylacetátu, dioxanu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, za přítomnosti ekvimolárního množství nebo s molárním přebytkem 1,1 až 2,0, s výhodou 1,1 až 1,3 organické zásadité látky, jako např. pyridinu, triethylaminu nebo morfolinu, nebo v zásadité látce jako rozpouštědle. Reakci lze provádět také v molárním přebytku azirinu obecného vzorce VI 2 až 5, s výhodou 2 až 3, použitého jako zásadité látky pro eliminaci chlorovodíku, který se při reakci vyvíjí.
LISTY X NAHRAZENÍ
Deacylace sloučenin obecného vzorce I, kde R je 4-acylatninofenylová skupina, jako např. 4-acetylaminofenylová skupi3 na, na sloučeniny obecného vzorce I, kde R je 4-aminofenylová skupina, se provádí v alkalickém prostředí běžnou hydrolýzou.
Další předmět tohoto vynálezu jsou nové tetrahydro-|l,3|-dioxepinoj5,6-b|aziriny obecného vzorce VI, vhodné jako meziprodukty pro syntézu biologicky účinných látek, zvláště hypoglykemických činidel.
Další předmět tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I, jako meziproduktů pro syntézu biologicky účinných látek, zejména hypoglykemických činidel.
Další předmět tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I, jako aktivních složek ve farmaceutických prostředcích s hypoglykemickou účinností.
Bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, prokazují významnou nebo dokonce silnou hypoglykemickou účinnost na Modelu aloxan-zavedeného myším a krysám, bez ohledu na způsob aplikace, tj. intravenózní, pod kožní nebo orální. Například po čtyřech hodinách po podkožní aplikaci sloučeniny obecného vzorce Ia v dávkování 10 mg/kg my ši se koncentrace krevnfglukózy (cukru) snížila na 37 %, kdežto u porovnávaných neošetřených diabetických zvířat byla koncentrace glukózy 63 %. Čtyřicet minut po intravenózní aplikaci sloučeniny obecného vzorce Ia v dávkování 20 mg/kg myši dosáhla koncentrace krevní glukózy dokonce 33% hodnoty, zjištěné u neošetřených diabetických zvířat. Šest hodin po orální aplikaci v dávkování 20 mg/kg myši sloučeniny obecného vzorce Ia se snížilo množství krevní glukózy na 60 % počáteční koncentrace. Při analogických pokusech se po čtyřech hodinách po podkožní aplikaci diabetickým krysám, jimž byla dávkována sloučenina obecného vzorce Ia v dávkování 20 mg/kg krysy, snížila koncent race krevní glukózy na 67 % počáteční hodnoty.
Pokusy na vyhodnocení hypoglykemické účinnosti se prováděly na myších kmene CBA, hmotnosti 20 až 25 g a krysách kmene Fischer, hmotnosti 160 až 200 g. Zvířata byla chována v kleci s vodou a potravou ad libitum s harmonogramem - osvětlení 12 hodin : temnota 12 hodin. Bylo indukováno zvýšené množství glu kozy v krvi pomocí jednotlivých injekcí tetrahydrátu aloxanu (65 mg/kg; Merck) do ocasní žíly (C. C. Rerup: Pharmacol. Rev.
LISTY K NAHRAZENÍ
- 9 22, 485 (1970). Pokusná zvířata se podrobí testování po uplynutí 48 hodin od injekce aloxanu. Počáteční vzorek se odebírá z ocasní žíly (0,025 ml) a ihned se podává testovaná látka (sloučenina obecného vzorce I rozpuštěná v minimálním objemu DMSO a zředěná solankou - 0,9%ní NaCI) jednotlivou podkožní injekcí nebo intravenózní injekcí nebo žaludeční sondou (per os). Další vzorky se odebírají v různých intervalech (1 až 24 hodin) v závislosti na dávce a způsobu aplikace. Krevní glukóza se stanovuje enzymatickým způsobem (P. Trinder: Ann. Clin. Biochem. £, 24 (1969)). Ve vypočtených výsledcích je krevní glukóza (cukr) uvedena v mmol/1 celkové krve. Počáteční vzorky jsou porovnávací a jsou uvedeny jako 100 %.
Získané výsledky na myších jsou uvedeny v následující Tabulce 1:
Tabulka 1:
Sloučenina Dávka . + Počet krevní cukr počáteční procento hodiny
(mg/kg) 1 4 24
la 5 5 79 99 101
10 6 - 63 -
20 13 37 53 93
lb 2 6 94 104 -
10 5 53 57 88
lc 10 5 76 80 113
Id 10 6 77 87 87
Ie 20 6 107 100 -
If 20 6 94 96 -
Ih 10 5 78 90 116
li 2 6 - 94 -
20 5 - 68 70
Im 10 6 85 93 100
————— Io 10 5 78 101 -
+
Počet = počet zvířat použitých pro danou zkoušku.
Avšak na druhé straně nemohou sloučeniny obecného vzorce I redukovat koncentraci krevní glukózy u zdravých (nediabetických) živočichů. Výsledky testování sloučeniny obecného vzorce Ia na zdravých myších a krysách jsou uvedeny níže v Tabulce 2:
Tabulka 2
Slou- čeni- na Zvířata Dávka a Počet krevní cukr ; hodiny (mmol/1 celkové krve)
způsob aplikace 0 1 2
20 mg/kg intravenózně 12 8,83*0,58 8,82-0,91 -
Ia myši 20 mg/kg podkožně 6 12,43*0,69 14,41*0,75 13,14*0,72
100 mg/kg 6 11,72*2,45 12,09*1,01 13,17*0,70
podkožně
Ia krysy 20 mg/kg podkožně 7 5,52*0,19 5,44*0,18 -
Počet = počet zvířat použitých pro danou zkoušku.
Z hlediska všech výše uvedených údajů vyplývá, že nové N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5,6-b|aziriny obecného vzorce I představují účinná hypoglykemická činidla a že mohou být konvenčními způsoby , používanými ve farmaceutické technologii, převedeny na vhodné farmaceutické formulace, jako jsou tablety, pilulky, prášky, kapsle, tobolky, granule, roztoky atd., s krátkou nebo retardovanou účinností pro léčení diabetes mellitus.
Tento vynález bude dále ilustrován na následujících Příkladech, jejichž účelem je podrobnější vysvětlení vynálezu, avšak žádným způsobem nijak neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
LISTY X LIAHRAZENÍ
- 11 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs, která sestává z 10,0 g chloramidu obecného vzorce V (R^ = R^ = II, R^ = CH.,), 7,2 g hydroxidu drasel3 ° v ného a 150 cm vody se vaří po dobu 90 minut pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se chloroformem. Po odpaření chloroformu a podrobení zbytku po odpaření chromatografií za pomoci kolony se siligelem a eluování směsí chloroformu a methanolu (v poměru chloroform : methanol =25 : 1) se získá dioxepino-azirin 12 obecného vzorce Via (R = R = H) ve formě žlutavého oleje. í. -o «ťřd varu v.) =90 az 93 C/2,1 kPa.
Analogickým způsobem se z korespondujících chloramidů obecného vzorce V připraví následující tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5,C-b|aziriny obecného vzorce VI, jak je uvedeno v následující Tabulce 3:
Tabulka 3
VI R1 R2
a H H
b H Cří3
c H ch2ch3
d H CH(CH3)2
e H fenyl
f ch3 ch3
g -<ch2)4-
h -(CÍI2)5-
i -<ch2)s-
LISTY X NAHRAZENÍ
- 12 Příklad 2
Smés, která sestává z 0,120 g dioxepino-azirinu obec1 2 ného vzorce Via (R = R = 11), 0,260 g 4-acetylaminobenzen 3 sulfochloridu, 0,17 g pyridinu a 5,0 cm methylenchlondu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 60 minut. Po přidá3 ní dalších 20 cm methylenchloridu k reakční směsi se směs zpracuje s 2 x 10 cm roztokem hydroxidu sodného (1 : 1), organická vrstva se oddělí a promyje se 10 c:n^ vody, neutralizuje se kyselinou chlorovodíkovou, aby se dosáhlo hod3 noty pH = 6, promyje se ještě jednou 10 cm vody a susi se nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření methylenchloridu se získá surový, chromatograficky čistý (R^ = 0,57; eluční činidlo : ethylacetat/methanol =20 : 1; detekce : UV 254 nm, silikagelová destička Silica gel plate Merck 60 Γ__4)
2 sulfonylazirin obecného vzorce Ia (R = R = H, = 4-ace tylaminofenyl).
210 až 212 °C (ethylacetat/methanol =
Vychází-li se z korespondujícího azirinu obecného vzorce VI a sulfochloridu obecného vzorce VII, syntetizují se následující sulfonylaziriny obecného vzorce I podle dále uvedené Tabulky 4:
LISTY X NAHRAZENÍ
- 13 Tabulka 4
R1 R2 R3 X Zása- ditá látka Roz- pouš- tědlo Vzorec I Teplota tání (°C)
H H -O NHCO- ch3 Pyridin - a 210-212
El3N chci3
H Pyridin ch2ci2 b 125-127
F Pyridin ch2ci2 c 147
Cl Pyridin ch2ci2 d 144-146
Br Pyridin ck2ci2 e 143-145
ch3 Pyridin ch2ci2 f 160
no2 Pyridin ch2ci2 g
och3 Pyridin ch2ci2 h 145-147
H K ch3 - Et3N - i 98-100
cf3 - ei3n J
H H ch3 ch2ch^ NHCO- ch3 Pyridin ch2ci2 k
Pyridin ch2ci2 1
H CH- (CH3)2 Pyridin ch2ci2 m 144-146
Pyridin ch2ci2 n 240-244
no2 Pyridin ch2ci2 0 143-145
H Fenyl NHCO- ch3 Pyridin ch2ci2 P
ch3 ch3 Morfo- lin ch2ci2 r 215-217
-<CH2)4- Pyridin ch2ci2 s
-(CH2)5- Pyridin ch2ci2 t
.(CH2)6. Pyridin ch2ci2 u
LISTY K NAHRAZENÍ
- 14 Příklad 3
Směs, která sestává z 0,313 g sulfonylazirinu obecné3
2 ho vzorce la (R = R
H, R' = 4-acetyl-aminofenyl), 3
0,140 g hydroxidu draselného a 3 cm vody se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Potom se koncentruje na hustý kal a extrahuje se chloroformem. Potom se tento chloroform odpař Pomocí chromatografie tohoto odpařeného zbytku na koloně se silikagelem a eluováním směsí ethylacetátu s methanolem (v poměru ethylacetat : methanol =20 : 1) se získá chromatograficky čistý (Silica gel Merck 60 ^254* Gluční činidlo - ethylacetát :
: methanol = 20 : 1; detekce : UV 254 nm; jodové páry; hnědá barva; Ninhydrin roztok; fialová - červená barva; Rf =
2 E = 0,65) sulfonylazirin obecného vzorce Iv (R = R = H,
R = 4-aminofenyl) jako žlutavo-červenavý olej.
Analogickou hydrolýzou korespondujících N-(4-acetylamino-benzensulfonyl)-azirinů obecného vzorce I se získají následující N-(4-amino-benzensulfonyl)-aziriny obecného vzorce I, jak uvádí následující Tabulka 5;
Tabulka 5
R1 R2 R3 Zásaditá látka I
H H NaOH V
II ch(cii3)2 NaOH w
ch3 cii3 KOH z
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu lze využít jako farmaceutické meziprodukty, zpracovatelné ve farmaceutickém průmyslovém odvětví.

Claims (3)

1. N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5, 6-b|aziriny .
obecného vzoroe I
X
1 2 kde R a R mohou znamenat atom vodíku, C^_4 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkyl nebo fenyl, a 1 2
R + R může znamenat alkylidenovou skupinu, jako je například tetramethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina, a R3 může znamenat alkylovou skupinu, jako je například methylová nebo trifluormethylová skupina, nebo para substituovanou fenylovou skupinu kde X může znamenat atom vodíku, C^_4 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo halogenový atom, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, nebo nitroskupinu, aminoskupinu nebo acylaminoskupinu, jako je acetylaminová skupina, nebo alkoxylovou skupinu, jako je například methoxylová skupina.
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
12 3
R = R = H, R = 4-acetylaminofenyl.
3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R1 = R2 = H, R3 = fenyl.
Λ . Sloučenina R1 = R2 podle = H, nároku 1, obecného R2 = 4-fluorfenyl. vzorce I, kde 5. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = R2 = H, 3 R = 4-chlorfenyl. 6. Sloučenina podle nároku I, obecného vzorce I, kde R1 = R2 = H, 3 R = 4-bromfenyl. 7. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = R2 = H, R2 = 4-methylfenyl, » 8. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = R2 = II, 3 R = 4-nitrofenyl. 9. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = R2 = H, R2 = 4-methoxyfenyl. 10. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = R2 = H, R2 = CIi3· 11. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = R2 = H, R3 = CF3. 12. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = R2 = H, 3 R = 4-aminofenyl. 13. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = H, R2 = CH3, R2 = 4-acetylaminofenyl. 14. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = H, R2 = CH2<2H3, R2 = 4-acetylaminof enyl. 15. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = Ií, R2 = CH(CH3)2, R3 = 4-, acetylaminofenyl 16. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = H, R2 = CH(CH3)2, R3 = 4-; nitrofenyl. 17. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = H, R2 = CH(CH3)2, R2 = 4-, aminofenyl. 18. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = H, R2 = 3 fenyl, r = 4-acetylaminofenyl. 19. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde R1 = R2 = ch3 , r3 = 4-acetylaminofenyl, 20. Sloučenině} R — R podle = CH-. nároku 1, obecného vzorce , r3 = 4-aminofenyl. I, kde 21. Sloučenina R3·, R2 podle nároku 1, obecného vzorce I, kde = -(<2112)4-, R3 = 4-acetylaminof enyl.
-1 6a22. Sloučenina podle nároku 1 , kde R , R‘ -(CHo)=-, R3 = 4-acetylaminofenyl.
01£ 00 fť sfo£ do
- 17 23. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
12 3
R , R = ~(Ch_). , R = 4-acetylaminofenyl. έ b24. Tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5, 6-b|aziriny obecného vzorce VI:
1 2 kde R a R mají význam, uvedený v nároku 1.
25. Sloučenina R1 = R2 podle = H. nároku 24, obecného vzorce VI, kde 26. Sloučenina podle nároku 24, obecného vzorce VI, kde R1 = H, R2 = ch3. 27. Sloučenina podle nároku 24, obecného vzorce VI, kde R1 = H, R2 = ch2ch3. 28. Sloučenina podle nároku 24, obecného vzorce VI, kde R1 = H, R2 = ch(ch3) 2* 29. Sloučenina podle nároku 24, obecného vzorce VI, kde R1 = H, R2 = fenyl. 30. Sloučenina R1 = R2 podle = ch3. nároku » 24, obecného vzorce VI, kde 31. Sloučenina podle nároku 24, obecného vzorce VI, kde
R1, R2 = -(CH2)4-
32. Sloučenina R1 , R2 podle nároku - -(ch2)5. 24, obecného vzorce VI, kde 33. Sloučenina podle nároku 24, obecného vzorce VI, kde
R1, R2 = -(CH2)g.
34. Použití sloučenin podle nároků 1 až 32, jako meziproduktů pro syntézu biologicky účinných látek, zvláště hypoglykemických činidel.
35. Použití sloučenin podle nároků 1 až 23, jako účinných složek při přípravě farmaceutických preparátů s hypoglykemickou účinností.
CS94392A 1991-08-22 1992-08-20 N-SULFONYL-TETRAHYDRO-/1,3/-DIOXEPINO/5,6-b/AZIRINES, PROCESSES AND INTERMEDIATES OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE CZ39294A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU143391 1991-08-22
PCT/EP1992/001913 WO1993004067A1 (en) 1991-08-22 1992-08-20 Hypoglycemic n-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines
CN92109428A CN1035766C (zh) 1991-08-22 1992-08-22 N-磺酰基-四氢-[1,3]-二噁庚并[5,6-b]-氮杂环丙因的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ39294A3 true CZ39294A3 (en) 1995-01-18

Family

ID=36790874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS94392A CZ39294A3 (en) 1991-08-22 1992-08-20 N-SULFONYL-TETRAHYDRO-/1,3/-DIOXEPINO/5,6-b/AZIRINES, PROCESSES AND INTERMEDIATES OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5286744A (cs)
EP (1) EP0641345A1 (cs)
JP (1) JPH08506565A (cs)
CN (1) CN1035766C (cs)
BG (1) BG61570B1 (cs)
CA (1) CA2115269A1 (cs)
CZ (1) CZ39294A3 (cs)
HR (1) HRP930891A2 (cs)
HU (1) HUT70948A (cs)
RU (1) RU2118324C1 (cs)
SI (1) SI9111433B (cs)
SK (1) SK21094A3 (cs)
WO (1) WO1993004067A1 (cs)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0669335A1 (en) * 1994-02-21 1995-08-30 PLIVA, farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino [5,6] azirines with hypoglycemic activity
HRP940123A2 (en) * 1994-02-21 1997-04-30 Sour Pliva New hydroxylamines with hypoglycemic activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH505105A (de) * 1968-03-14 1971-03-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids
US4389526A (en) * 1981-08-03 1983-06-21 The Regents Of The University Of California Intermediates and synthesis of 2-amino-2-deoxytetritols
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
DE3624912A1 (de) * 1986-07-23 1988-02-04 Studiengesellschaft Kohle Mbh Optisch reine 1,3-dioxenone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
BG98627A (bg) 1995-06-30
WO1993004067A1 (en) 1993-03-04
HUT70948A (en) 1995-11-28
HRP930891A2 (en) 1996-04-30
US5286744A (en) 1994-02-15
CN1083065A (zh) 1994-03-02
RU2118324C1 (ru) 1998-08-27
EP0641345A1 (en) 1995-03-08
CA2115269A1 (en) 1993-03-04
BG61570B1 (en) 1997-12-30
SK21094A3 (en) 1995-08-09
SI9111433A (sl) 1998-04-30
RU94043428A (ru) 1996-06-20
CN1035766C (zh) 1997-09-03
JPH08506565A (ja) 1996-07-16
SI9111433B (sl) 1999-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4687777A (en) Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents
EP2344453B1 (en) Activators of human pyruvate kinase
US7745451B2 (en) Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and dysfunctions
EP2280706B1 (en) Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivatives
CZ296303B6 (cs) N-substituované 2-kyanopyrrolidiny, zpusob jejichprípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem
SK158299A3 (en) Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same
CA2095881C (en) 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents
KR20040086428A (ko) 피롤로피리미딘 유도체
GB2243832A (en) 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative
DD289529A5 (de) Verfahren zur herstellung heterozyklischer verbindungen
CZ20031520A3 (cs) Laktamové sloučeniny a jejich farmaceutické použití
JPH0825877B2 (ja) 眼科治療用組成物
US5049637A (en) 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues
Kajino et al. Synthesis and biological activities of new 1, 4-benzothiazine derivatives
CZ39294A3 (en) N-SULFONYL-TETRAHYDRO-/1,3/-DIOXEPINO/5,6-b/AZIRINES, PROCESSES AND INTERMEDIATES OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE
LU86421A1 (fr) Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d&#39;obtention
US5834491A (en) Bis(2-aminopyridine)s, preparation method therefor and use thereof for controlling parasitic infections
PL105940B1 (pl) Sposob wytwarzania nowego estru izobutylowego kwasu 2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4-/2&#39;-nitrofenylo/-1,4-dwuwodoropirydyno-5-karboksylowego
PL143070B1 (en) Method of obtaining novel hidantoine derivatives
SU1424738A3 (ru) Способ получени производных тиено-1,2-тиазола
EP0702015B1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
Ram et al. Synthesis of potential antifilarial agents. 1. 1-(5-Benzoylbenzimidazol-2-yl)-3-alkyl and aryl ureas
US4282225A (en) Thiazole derivatives useful in therapy as anti-depressant agents
US7071187B2 (en) Naphthyridine derivatives
CA1153371A (en) Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them