CZ39294A3 - N-SULFONYL-TETRAHYDRO-/1,3/-DIOXEPINO/5,6-b/AZIRINES, PROCESSES AND INTERMEDIATES OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE - Google Patents
N-SULFONYL-TETRAHYDRO-/1,3/-DIOXEPINO/5,6-b/AZIRINES, PROCESSES AND INTERMEDIATES OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE Download PDFInfo
- Publication number
- CZ39294A3 CZ39294A3 CS94392A CS3929492A CZ39294A3 CZ 39294 A3 CZ39294 A3 CZ 39294A3 CS 94392 A CS94392 A CS 94392A CS 3929492 A CS3929492 A CS 3929492A CZ 39294 A3 CZ39294 A3 CZ 39294A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound according
- formula
- compound
- general formulas
- formulas
- Prior art date
Links
- 150000001542 azirines Chemical class 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 tetramethylene, pentamethylene Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000006501 nitrophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-ene-1,4-diol Chemical compound OC\C=C/CO ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N 0.000 abstract 1
- CUMNSLGSUVVFOE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dioxa-8-azabicyclo[5.1.0]octane Chemical class C1OCOCC2NC21 CUMNSLGSUVVFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 4,7-dihydro-1,3-dioxepine Chemical compound C1OCC=CCO1 BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylazirine Chemical compound O=S(=O)=C1C=N1 HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N (e)-n-[2-[4-(3-cyclohexyl-2-iminoimidazolidin-1-yl)sulfonylphenyl]ethyl]but-2-enamide Chemical compound C1=CC(CCNC(=O)/C=C/C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=N)N(C2CCCCC2)CC1 OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N 0.000 description 1
- OPPLDIXFHYTSSR-GLECISQGSA-N (ne)-n-(1-methylpyrrolidin-2-ylidene)-n'-phenylmorpholine-4-carboximidamide Chemical compound CN1CCC\C1=N/C(N1CCOCC1)=NC1=CC=CC=C1 OPPLDIXFHYTSSR-GLECISQGSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVXJRALSQHCLH-UHFFFAOYSA-N 4-(azirin-1-ylsulfonyl)aniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C1 LBVXJRALSQHCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZICUYDSUWLNFA-UHFFFAOYSA-N 5-sulfonyl-1,4-dihydroimidazole Chemical compound O=S(=O)=C1CN=CN1 TZICUYDSUWLNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001125862 Tinca tinca Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxane Natural products O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229950004872 linogliride Drugs 0.000 description 1
- UJOGKMKATAGOAM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(azirin-1-ylsulfonyl)phenyl]acetamide Chemical class C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C1 UJOGKMKATAGOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K trisodium;6-oxido-4-sulfo-5-[(4-sulfonatonaphthalen-1-yl)diazenyl]naphthalene-2-sulfonate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].C1=CC=C2C(N=NC3=C4C(=CC(=CC4=CC=C3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=CC=C(S([O-])(=O)=O)C2=C1 SWGJCIMEBVHMTA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká nových N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepino |5,6-b|azirinů, způsobů jejich přípravy a meziproduktů při jejich přípravě a dále jejich použití pro přípravu hypoglykemických činidel.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že klinická terapie na inzulínu nezávislé diabetes Typ II (na inzulínu nezávislá diabetes mellitus, NIDDM - noninsulin-dependent diabetes mellitus) se v současné době opírá pouze o dvě třídy hypoglykemických sloučenin: sulfonylurea (sulfonylmočoviny) a biguanidy. |R. Sarges: Prog. Med. Chem. 18, 191 (1981)? A. C. Asmal a A. Marble: Drugs, 28, 62 (1984)L. P. Králi v: Joslin's Diabetes Mellitus, 12th Ed., Lea and Pebinger, Philadelphia, 1985, p. 412.|
Je také známo, že typy mnoha tříd sloučenin, jako např. thiazolindon (ciglitazone, pioglitazone, CP-72467), sulfonylimidazolin (CGP 11112), karboxamidin (linogliride), oxirankarboxylové kyseliny (etomoxir), piridylethylimidazolin (DG 5128) pólysacharidy (acarbosa) a různé jiné, byly testovány na hypoglykemickou účinnost, dosud však žádný nebyl dán na trh, a to vzhledem k nedostačující účinnosti nebo z jiných důvodů |R. J. Mohrbacher a kol.: Ann. Rep. Chem. Med. 22, 213 (1987)? E. R. Larson a kol.: Ann. Rep. Med. Chem. 25, 205 (1989)? K. E. Stei ner a E. L. Lien: Prog. Med. Chem. 24, 209 (1987)? S. C. Stinson: Chem. Eng. News, Sept. 30, 1991|.
Podstata vynálezu
Podle vlastních výzkumů přihlašovatele v dané oblasti techniky znamenají N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5,
6-b|aziriny následujícího obecného vzorce I novou třídu heterocyklických sloučenin a novou třídu potenciálních hypoglykemických činidel.
První předmět tohoto vynálezu jsou nové N-sulfonyl-tetrahydro-11,31-dioxepino|5,6-b|aziriny obecného vzorce I:
- 2 NI3TY K NAHRAZENÍ
μ kde R a R mohou znamenat atom vodíku, C^_4 alkyl s přímým nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, nebo fenyl, a
...
R + R mohou znamenat alkylidenovou skupinu, jako je například tetraměthylenová» pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina, a R múze znamenat alkylovou skupinu, jar· ko je například methylová nebo trifluormethylová skupina, nebo para-substituovaná fenylová skupina
kde X může znamenat atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, nebo halogenový atom, jako je například fluor» chlor, brom nebo jod, nebo nitroskupinu, aminoskupinu, nebo acylaminoskupinu, jako je například acetylaminoskupina nebo alkoxyskupina, jako je například methoxyskupina, podle jedné z následujících reakcí (Schéma 1 až 4):
LISTY X NAHRAZENI
(3) 1 f/^NHSO2-|
K
n-so2-£ (4) které jsou obecně známé pro syntézu N-sulfonyl-azirinu |0. C. Dermer, G. E. Ilam: Ethyleneimine and Other Aziridines, Chemistry and Applications, Academie Press, New York, London, 1969; Ρ. E. Fanta, v: A. Weissberger (Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 19, Part 1, Interscience Publishers, New York, London, Sydney, 1964, p. 524| , zvláště podle výše uvedeného způsobu (1) který je výchozí pro na trhu snadno dostupný cis-2-buten-l,4diol, poskytující s aldehydy nebo ketony obecného vzorce II:
R^ c=o (II) iJISTY X NAHRAZENÍ kde R a R mají výše uvedený význam,
4,7-dihydro-l,3-dioxepiny obecného vzorce III
(III)
2 kde R a R mají výše uvedený význam, které se podrobí reakci s nitrilchloridem v organických nitrilech obecného vzorce IV:
R4-CN (IV) kde R4 znamená C1-4 alkyl s přímým nebo rozvětveným uhlíkovým řetězcem, nebo benzylovou skupinu, a dále se podrobí získané trans-acylamino-chlor-dioxepany obecného vzorce V:
(V) R °\X>NHCOR4
O A kde R1, RZ a R4 mají výše uvedený význam, dehydrohalogenační cyklizaci, poskytující tetrahydro-|1,3| -dioxepino|5,6-b|aziriny obecného vzorce VIs kde R
NH mají výše uvedený význam (VI)
LISTY X NAHRAZENÍ
- 5 který působením sulfochloridu obecného vzorce VII:
R3-5O2C1 (VII) kde R má výše uvedený význam, poskytne nové N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5,ΰ-b|aziriny obecného vzorce I, kde R , RZ a RJ mají výše uvede3 ný význam, kdežto jejich reprezentanti, v nichž R znamená
4-acylaminofenylovou skupinu, jako je například 4-acetylami-t nofenylová skupina, se na konci podrobí bazicky katalyzované hydrolýze za vzniku nových sloučenin obecného vzorce I, kde 1 2
R a R znamenají 4-aminofenylovou skupinu (Schéma 5).
LISTY X NAHRAZENÍ
LISTY X LIAHRAZENl
- 7 Dioxepiny obecného vzorce III jsou snadno dostupné podle výše uvedeného Schéma 5 způsobem, známým v literatuře |c. E. Pawlosky: Dioxepins and Trioxepins, v: Weissberger, E. C. Tayior (Eds.): The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 26,
Wiley Interscience, New York 1972, p. 319|.
Trans-acylamino-chlordioxepany obecného vzorce V jsou snadno dostupné dle údajů v literatuře |fl. Dumič, Μ. V. Proštenik, I. Butula: Croat. Chem. Acta 51, 259 (1978); M. Dumič: Master Thesis, Faculty of Technology, Zagreb University, 1977|.
Podle výzkumů navrhovatele nejsou dioxepinoaziriny obecného vzorce VI známy, ježto jejich potenciální prekurzory obecného vzorce V za reakčních podmínek vzniku azirinů (vodný roztok uhličitanu sodného při 100 °C nebo horký ethanolový roztok hydroxidu draselného) tvoří vicinální acylamino-dioxepanoly |m. Sovak, R. Ranganathan; US Patent 4 389 526 (21. červen 1983) nebo dioxepino-oxazoliny (M. Dumič a kol.: Org. Prep. Proč. Int.
224, 545 (1992).
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že nové dioxepino-aziridiny obecného vzorce VI lze připravit přeměnou sloučenin obecného vzorce V ve vodném roztoku alkalického hydroxidu, např. hydroxidu sodného nebo draselného, při ekvimolárním poměru reaktantů, do pětinásobného , s výhodou l,5násobného až 2,5násobného molárního přebytku alkalického hydroxidu při teplotě v rozmezí od_ °C do 150 °C, s výhodou od 50 °C do 100 °C,
Reakce sloučenin obecného vzorce VI a sulfochloridů obecného vzorce VII se provádí za podmínek, známých z literatury jako per se, např. při stechiometrických molárních poměrech nebo při molárním přebytku sulfochloridu obecného vzorce V 1,1 až 2,0, s výhodou 1,1 až 1,3, a to bez nebo s inertním rozpouštědlem, jako např. aromatické rozpouštědlo, vybrané z toluenu nebo xylenu, nebo chlorovaná rozpouštědla, vybraná z methylenchloridu, chloroformu nebo 1,2-dichlorethanu, dále v ethylacetátu, dioxanu, dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu, za přítomnosti ekvimolárního množství nebo s molárním přebytkem 1,1 až 2,0, s výhodou 1,1 až 1,3 organické zásadité látky, jako např. pyridinu, triethylaminu nebo morfolinu, nebo v zásadité látce jako rozpouštědle. Reakci lze provádět také v molárním přebytku azirinu obecného vzorce VI 2 až 5, s výhodou 2 až 3, použitého jako zásadité látky pro eliminaci chlorovodíku, který se při reakci vyvíjí.
LISTY X NAHRAZENÍ
Deacylace sloučenin obecného vzorce I, kde R je 4-acylatninofenylová skupina, jako např. 4-acetylaminofenylová skupi3 na, na sloučeniny obecného vzorce I, kde R je 4-aminofenylová skupina, se provádí v alkalickém prostředí běžnou hydrolýzou.
Další předmět tohoto vynálezu jsou nové tetrahydro-|l,3|-dioxepinoj5,6-b|aziriny obecného vzorce VI, vhodné jako meziprodukty pro syntézu biologicky účinných látek, zvláště hypoglykemických činidel.
Další předmět tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I, jako meziproduktů pro syntézu biologicky účinných látek, zejména hypoglykemických činidel.
Další předmět tohoto vynálezu je použití sloučenin obecného vzorce I, jako aktivních složek ve farmaceutických prostředcích s hypoglykemickou účinností.
Bylo překvapivě zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, prokazují významnou nebo dokonce silnou hypoglykemickou účinnost na Modelu aloxan-zavedeného myším a krysám, bez ohledu na způsob aplikace, tj. intravenózní, pod kožní nebo orální. Například po čtyřech hodinách po podkožní aplikaci sloučeniny obecného vzorce Ia v dávkování 10 mg/kg my ši se koncentrace krevnfglukózy (cukru) snížila na 37 %, kdežto u porovnávaných neošetřených diabetických zvířat byla koncentrace glukózy 63 %. Čtyřicet minut po intravenózní aplikaci sloučeniny obecného vzorce Ia v dávkování 20 mg/kg myši dosáhla koncentrace krevní glukózy dokonce 33% hodnoty, zjištěné u neošetřených diabetických zvířat. Šest hodin po orální aplikaci v dávkování 20 mg/kg myši sloučeniny obecného vzorce Ia se snížilo množství krevní glukózy na 60 % počáteční koncentrace. Při analogických pokusech se po čtyřech hodinách po podkožní aplikaci diabetickým krysám, jimž byla dávkována sloučenina obecného vzorce Ia v dávkování 20 mg/kg krysy, snížila koncent race krevní glukózy na 67 % počáteční hodnoty.
Pokusy na vyhodnocení hypoglykemické účinnosti se prováděly na myších kmene CBA, hmotnosti 20 až 25 g a krysách kmene Fischer, hmotnosti 160 až 200 g. Zvířata byla chována v kleci s vodou a potravou ad libitum s harmonogramem - osvětlení 12 hodin : temnota 12 hodin. Bylo indukováno zvýšené množství glu kozy v krvi pomocí jednotlivých injekcí tetrahydrátu aloxanu (65 mg/kg; Merck) do ocasní žíly (C. C. Rerup: Pharmacol. Rev.
LISTY K NAHRAZENÍ
- 9 22, 485 (1970). Pokusná zvířata se podrobí testování po uplynutí 48 hodin od injekce aloxanu. Počáteční vzorek se odebírá z ocasní žíly (0,025 ml) a ihned se podává testovaná látka (sloučenina obecného vzorce I rozpuštěná v minimálním objemu DMSO a zředěná solankou - 0,9%ní NaCI) jednotlivou podkožní injekcí nebo intravenózní injekcí nebo žaludeční sondou (per os). Další vzorky se odebírají v různých intervalech (1 až 24 hodin) v závislosti na dávce a způsobu aplikace. Krevní glukóza se stanovuje enzymatickým způsobem (P. Trinder: Ann. Clin. Biochem. £, 24 (1969)). Ve vypočtených výsledcích je krevní glukóza (cukr) uvedena v mmol/1 celkové krve. Počáteční vzorky jsou porovnávací a jsou uvedeny jako 100 %.
Získané výsledky na myších jsou uvedeny v následující Tabulce 1:
Tabulka 1:
| Sloučenina | Dávka | . + Počet | krevní cukr | počáteční procento | hodiny |
| (mg/kg) | 1 | 4 | 24 | ||
| la | 5 | 5 | 79 | 99 | 101 |
| 10 | 6 | - | 63 | - | |
| 20 | 13 | 37 | 53 | 93 | |
| lb | 2 | 6 | 94 | 104 | - |
| 10 | 5 | 53 | 57 | 88 | |
| lc | 10 | 5 | 76 | 80 | 113 |
| Id | 10 | 6 | 77 | 87 | 87 |
| Ie | 20 | 6 | 107 | 100 | - |
| If | 20 | 6 | 94 | 96 | - |
| Ih | 10 | 5 | 78 | 90 | 116 |
| li | 2 | 6 | - | 94 | - |
| 20 | 5 | - | 68 | 70 | |
| Im | 10 | 6 | 85 | 93 | 100 |
| ————— Io | 10 | 5 | 78 | 101 | - |
+
Počet = počet zvířat použitých pro danou zkoušku.
Avšak na druhé straně nemohou sloučeniny obecného vzorce I redukovat koncentraci krevní glukózy u zdravých (nediabetických) živočichů. Výsledky testování sloučeniny obecného vzorce Ia na zdravých myších a krysách jsou uvedeny níže v Tabulce 2:
Tabulka 2
| Slou- čeni- na | Zvířata | Dávka a | Počet | krevní cukr ; hodiny (mmol/1 celkové krve) | ||
| způsob aplikace | 0 | 1 | 2 | |||
| 20 mg/kg intravenózně | 12 | 8,83*0,58 | 8,82-0,91 | - | ||
| Ia | myši | 20 mg/kg podkožně | 6 | 12,43*0,69 | 14,41*0,75 | 13,14*0,72 |
| 100 mg/kg | 6 | 11,72*2,45 | 12,09*1,01 | 13,17*0,70 | ||
| podkožně | ||||||
| Ia | krysy | 20 mg/kg podkožně | 7 | 5,52*0,19 | 5,44*0,18 | - |
Počet = počet zvířat použitých pro danou zkoušku.
Z hlediska všech výše uvedených údajů vyplývá, že nové N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5,6-b|aziriny obecného vzorce I představují účinná hypoglykemická činidla a že mohou být konvenčními způsoby , používanými ve farmaceutické technologii, převedeny na vhodné farmaceutické formulace, jako jsou tablety, pilulky, prášky, kapsle, tobolky, granule, roztoky atd., s krátkou nebo retardovanou účinností pro léčení diabetes mellitus.
Tento vynález bude dále ilustrován na následujících Příkladech, jejichž účelem je podrobnější vysvětlení vynálezu, avšak žádným způsobem nijak neomezují obsah ani rozsah tohoto vynálezu.
LISTY X LIAHRAZENÍ
- 11 Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Směs, která sestává z 10,0 g chloramidu obecného vzorce V (R^ = R^ = II, R^ = CH.,), 7,2 g hydroxidu drasel3 ° v ného a 150 cm vody se vaří po dobu 90 minut pod zpětným chladičem a potom se ochladí na teplotu místnosti a extrahuje se chloroformem. Po odpaření chloroformu a podrobení zbytku po odpaření chromatografií za pomoci kolony se siligelem a eluování směsí chloroformu a methanolu (v poměru chloroform : methanol =25 : 1) se získá dioxepino-azirin 12 obecného vzorce Via (R = R = H) ve formě žlutavého oleje. í. -o «ťřd varu v.) =90 az 93 C/2,1 kPa.
Analogickým způsobem se z korespondujících chloramidů obecného vzorce V připraví následující tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5,C-b|aziriny obecného vzorce VI, jak je uvedeno v následující Tabulce 3:
Tabulka 3
| VI | R1 | R2 |
| a | H | H |
| b | H | Cří3 |
| c | H | ch2ch3 |
| d | H | CH(CH3)2 |
| e | H | fenyl |
| f | ch3 | ch3 |
| g | -<ch2)4- | |
| h | -(CÍI2)5- | |
| i | -<ch2)s- |
LISTY X NAHRAZENÍ
- 12 Příklad 2
Smés, která sestává z 0,120 g dioxepino-azirinu obec1 2 ného vzorce Via (R = R = 11), 0,260 g 4-acetylaminobenzen 3 sulfochloridu, 0,17 g pyridinu a 5,0 cm methylenchlondu, se míchá při teplotě místnosti po dobu 60 minut. Po přidá3 ní dalších 20 cm methylenchloridu k reakční směsi se směs zpracuje s 2 x 10 cm roztokem hydroxidu sodného (1 : 1), organická vrstva se oddělí a promyje se 10 c:n^ vody, neutralizuje se kyselinou chlorovodíkovou, aby se dosáhlo hod3 noty pH = 6, promyje se ještě jednou 10 cm vody a susi se nad bezvodým síranem sodným. Po odpaření methylenchloridu se získá surový, chromatograficky čistý (R^ = 0,57; eluční činidlo : ethylacetat/methanol =20 : 1; detekce : UV 254 nm, silikagelová destička Silica gel plate Merck 60 Γ__4)
2 sulfonylazirin obecného vzorce Ia (R = R = H, = 4-ace tylaminofenyl).
210 až 212 °C (ethylacetat/methanol =
Vychází-li se z korespondujícího azirinu obecného vzorce VI a sulfochloridu obecného vzorce VII, syntetizují se následující sulfonylaziriny obecného vzorce I podle dále uvedené Tabulky 4:
LISTY X NAHRAZENÍ
- 13 Tabulka 4
| R1 | R2 | R3 | X | Zása- ditá látka | Roz- pouš- tědlo | Vzorec I | Teplota tání (°C) |
| H | H | -O | NHCO- ch3 | Pyridin | - | a | 210-212 |
| El3N | chci3 | ||||||
| H | Pyridin | ch2ci2 | b | 125-127 | |||
| F | Pyridin | ch2ci2 | c | 147 | |||
| Cl | Pyridin | ch2ci2 | d | 144-146 | |||
| Br | Pyridin | ck2ci2 | e | 143-145 | |||
| ch3 | Pyridin | ch2ci2 | f | 160 | |||
| no2 | Pyridin | ch2ci2 | g | ||||
| och3 | Pyridin | ch2ci2 | h | 145-147 | |||
| H | K | ch3 | - | Et3N | - | i | 98-100 |
| cf3 | - | ei3n | J | ||||
| H H | ch3 ch2ch^ | NHCO- ch3 | Pyridin | ch2ci2 | k | ||
| Pyridin | ch2ci2 | 1 | |||||
| H | CH- (CH3)2 | Pyridin | ch2ci2 | m | 144-146 | ||
| Pyridin | ch2ci2 | n | 240-244 | ||||
| no2 | Pyridin | ch2ci2 | 0 | 143-145 | |||
| H | Fenyl | NHCO- ch3 | Pyridin | ch2ci2 | P | ||
| ch3 | ch3 | Morfo- lin | ch2ci2 | r | 215-217 | ||
| -<CH2)4- | Pyridin | ch2ci2 | s | ||||
| -(CH2)5- | Pyridin | ch2ci2 | t | ||||
| .(CH2)6. | Pyridin | ch2ci2 | u |
LISTY K NAHRAZENÍ
- 14 Příklad 3
Směs, která sestává z 0,313 g sulfonylazirinu obecné3
2 ho vzorce la (R = R
H, R' = 4-acetyl-aminofenyl), 3
0,140 g hydroxidu draselného a 3 cm vody se udržuje při varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Potom se koncentruje na hustý kal a extrahuje se chloroformem. Potom se tento chloroform odpař Pomocí chromatografie tohoto odpařeného zbytku na koloně se silikagelem a eluováním směsí ethylacetátu s methanolem (v poměru ethylacetat : methanol =20 : 1) se získá chromatograficky čistý (Silica gel Merck 60 ^254* Gluční činidlo - ethylacetát :
: methanol = 20 : 1; detekce : UV 254 nm; jodové páry; hnědá barva; Ninhydrin roztok; fialová - červená barva; Rf =
2 E = 0,65) sulfonylazirin obecného vzorce Iv (R = R = H,
R = 4-aminofenyl) jako žlutavo-červenavý olej.
Analogickou hydrolýzou korespondujících N-(4-acetylamino-benzensulfonyl)-azirinů obecného vzorce I se získají následující N-(4-amino-benzensulfonyl)-aziriny obecného vzorce I, jak uvádí následující Tabulka 5;
Tabulka 5
| R1 | R2 | R3 | Zásaditá látka | I |
| H | H | NaOH | V | |
| II | ch(cii3)2 | NaOH | w | |
| ch3 | cii3 | KOH | z |
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny podle vynálezu lze využít jako farmaceutické meziprodukty, zpracovatelné ve farmaceutickém průmyslovém odvětví.
Claims (3)
1. N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5, 6-b|aziriny .
obecného vzoroe I
X
1 2 kde R a R mohou znamenat atom vodíku, C^_4 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, alkyl nebo fenyl, a 1 2
R + R může znamenat alkylidenovou skupinu, jako je například tetramethylenová, pentamethylenová nebo hexamethylenová skupina, a R3 může znamenat alkylovou skupinu, jako je například methylová nebo trifluormethylová skupina, nebo para substituovanou fenylovou skupinu kde X může znamenat atom vodíku, C^_4 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, nebo halogenový atom, jako je fluor, chlor, brom nebo jod, nebo nitroskupinu, aminoskupinu nebo acylaminoskupinu, jako je acetylaminová skupina, nebo alkoxylovou skupinu, jako je například methoxylová skupina.
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
12 3
R = R = H, R = 4-acetylaminofenyl.
3. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
R1 = R2 = H, R3 = fenyl.
-1 6a22. Sloučenina podle nároku 1 , kde R , R‘ -(CHo)=-, R3 = 4-acetylaminofenyl.
01£ 00 fť sfo£ do
- 17 23. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, kde
12 3
R , R = ~(Ch_). , R = 4-acetylaminofenyl. έ b24. Tetrahydro-|1,3|-dioxepino|5, 6-b|aziriny obecného vzorce VI:
1 2 kde R a R mají význam, uvedený v nároku 1.
R1, R2 = -(CH2)4-
R1, R2 = -(CH2)g.
34. Použití sloučenin podle nároků 1 až 32, jako meziproduktů pro syntézu biologicky účinných látek, zvláště hypoglykemických činidel.
35. Použití sloučenin podle nároků 1 až 23, jako účinných složek při přípravě farmaceutických preparátů s hypoglykemickou účinností.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU143391 | 1991-08-22 | ||
| PCT/EP1992/001913 WO1993004067A1 (en) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | Hypoglycemic n-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines |
| CN92109428A CN1035766C (zh) | 1991-08-22 | 1992-08-22 | N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙因的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ39294A3 true CZ39294A3 (en) | 1995-01-18 |
Family
ID=36790874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS94392A CZ39294A3 (en) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | N-SULFONYL-TETRAHYDRO-/1,3/-DIOXEPINO/5,6-b/AZIRINES, PROCESSES AND INTERMEDIATES OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5286744A (cs) |
| EP (1) | EP0641345A1 (cs) |
| JP (1) | JPH08506565A (cs) |
| CN (1) | CN1035766C (cs) |
| BG (1) | BG61570B1 (cs) |
| CA (1) | CA2115269A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ39294A3 (cs) |
| HR (1) | HRP930891A2 (cs) |
| HU (1) | HUT70948A (cs) |
| RU (1) | RU2118324C1 (cs) |
| SI (1) | SI9111433B (cs) |
| SK (1) | SK21094A3 (cs) |
| WO (1) | WO1993004067A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0669335A1 (en) * | 1994-02-21 | 1995-08-30 | PLIVA, farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo | N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino [5,6] azirines with hypoglycemic activity |
| HRP940123A2 (en) * | 1994-02-21 | 1997-04-30 | Sour Pliva | New hydroxylamines with hypoglycemic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH505105A (de) * | 1968-03-14 | 1971-03-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids |
| US4389526A (en) * | 1981-08-03 | 1983-06-21 | The Regents Of The University Of California | Intermediates and synthesis of 2-amino-2-deoxytetritols |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| DE3624912A1 (de) * | 1986-07-23 | 1988-02-04 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Optisch reine 1,3-dioxenone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1991
- 1991-08-22 SI SI9111433A patent/SI9111433B/sl unknown
-
1992
- 1992-08-20 EP EP92917719A patent/EP0641345A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-20 CA CA002115269A patent/CA2115269A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-20 RU RU94043428A patent/RU2118324C1/ru active
- 1992-08-20 CZ CS94392A patent/CZ39294A3/cs unknown
- 1992-08-20 HU HU9402713A patent/HUT70948A/hu unknown
- 1992-08-20 SK SK210-94A patent/SK21094A3/sk unknown
- 1992-08-20 WO PCT/EP1992/001913 patent/WO1993004067A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-20 US US07/932,482 patent/US5286744A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-20 JP JP5504124A patent/JPH08506565A/ja active Pending
- 1992-08-22 CN CN92109428A patent/CN1035766C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-13 HR HR930891A patent/HRP930891A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-03-01 BG BG98627A patent/BG61570B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BG98627A (bg) | 1995-06-30 |
| WO1993004067A1 (en) | 1993-03-04 |
| HUT70948A (en) | 1995-11-28 |
| HRP930891A2 (en) | 1996-04-30 |
| US5286744A (en) | 1994-02-15 |
| CN1083065A (zh) | 1994-03-02 |
| RU2118324C1 (ru) | 1998-08-27 |
| EP0641345A1 (en) | 1995-03-08 |
| CA2115269A1 (en) | 1993-03-04 |
| BG61570B1 (en) | 1997-12-30 |
| SK21094A3 (en) | 1995-08-09 |
| SI9111433A (sl) | 1998-04-30 |
| RU94043428A (ru) | 1996-06-20 |
| CN1035766C (zh) | 1997-09-03 |
| JPH08506565A (ja) | 1996-07-16 |
| SI9111433B (sl) | 1999-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4687777A (en) | Thiazolidinedione derivatives, useful as antidiabetic agents | |
| EP2344453B1 (en) | Activators of human pyruvate kinase | |
| US7745451B2 (en) | Tetrahydronaphthyridine and tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidine compounds and compositions thereof useful in the treatment of conditions associated with neurological and inflammatory disorders and dysfunctions | |
| EP2280706B1 (en) | Lipoprotein lipase-activating compositions comprising benzene derivatives | |
| CZ296303B6 (cs) | N-substituované 2-kyanopyrrolidiny, zpusob jejichprípravy a farmaceutické prostredky s jejich obsahem | |
| SK158299A3 (en) | Novel cyclic diamine compounds and medicine containing the same | |
| CA2095881C (en) | 2-formylpyridine thiosemicarbazone antitumor agents | |
| KR20040086428A (ko) | 피롤로피리미딘 유도체 | |
| GB2243832A (en) | 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative | |
| DD289529A5 (de) | Verfahren zur herstellung heterozyklischer verbindungen | |
| CZ20031520A3 (cs) | Laktamové sloučeniny a jejich farmaceutické použití | |
| JPH0825877B2 (ja) | 眼科治療用組成物 | |
| US5049637A (en) | 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues | |
| Kajino et al. | Synthesis and biological activities of new 1, 4-benzothiazine derivatives | |
| CZ39294A3 (en) | N-SULFONYL-TETRAHYDRO-/1,3/-DIOXEPINO/5,6-b/AZIRINES, PROCESSES AND INTERMEDIATES OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE | |
| LU86421A1 (fr) | Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d'obtention | |
| US5834491A (en) | Bis(2-aminopyridine)s, preparation method therefor and use thereof for controlling parasitic infections | |
| PL105940B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowego estru izobutylowego kwasu 2,6-dwumetylo-3-metoksykarbonylo-4-/2'-nitrofenylo/-1,4-dwuwodoropirydyno-5-karboksylowego | |
| PL143070B1 (en) | Method of obtaining novel hidantoine derivatives | |
| SU1424738A3 (ru) | Способ получени производных тиено-1,2-тиазола | |
| EP0702015B1 (en) | Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers | |
| Ram et al. | Synthesis of potential antifilarial agents. 1. 1-(5-Benzoylbenzimidazol-2-yl)-3-alkyl and aryl ureas | |
| US4282225A (en) | Thiazole derivatives useful in therapy as anti-depressant agents | |
| US7071187B2 (en) | Naphthyridine derivatives | |
| CA1153371A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them |