SK21094A3 - N-sulfonyl-tetrahydro-/1,3/-dioxepino/5,6-b/azirines, methods and intermediates of their preparation and use - Google Patents

N-sulfonyl-tetrahydro-/1,3/-dioxepino/5,6-b/azirines, methods and intermediates of their preparation and use Download PDF

Info

Publication number
SK21094A3
SK21094A3 SK210-94A SK21094A SK21094A3 SK 21094 A3 SK21094 A3 SK 21094A3 SK 21094 A SK21094 A SK 21094A SK 21094 A3 SK21094 A3 SK 21094A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
compound according
general formula
compound
acetylaminophenyl
Prior art date
Application number
SK210-94A
Other languages
English (en)
Inventor
Miljenko Dumic
Darko Filic
Mladen Vinkovic
Blanka Jamnicky
Original Assignee
Pliva Handels Gmbh
Pliva Farmaceutiska Kemijska P
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Handels Gmbh, Pliva Farmaceutiska Kemijska P filed Critical Pliva Handels Gmbh
Publication of SK21094A3 publication Critical patent/SK21094A3/sk

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04Ortho-condensed systems
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3[-dioxepino |5,6-b|azirínov, spôsobu ich prípravy a medziproduktov ich prípravy, ako aj ich použitia pre prípravu hypoglykemických činidiel .
Doterajší stav techniky
Je známe, že klinická liečba od inzulínu nezávislej diabeteš typ II (od inzulínu nezávislá diabetes mellitus, NIDDM-noninsulin-dependent diabetes mellitus) sa v súčasnosti opiera len o dve triedy hypoglykemických zlúčenín : sulfonyl-urea (sulfonylmočovinu) a biguanidy (R. Sarges : Prog. Med. Chem. 18, 191 (1981) ; A.C. Asmal a A. Marble : Drugs, 28, 62 (1984) ; L.P. Králi v: Joslin's Diabetes Mellitus, 12th Ed., Lea and Febinger, Philadelphia, 1985, p. 412).
Je tiež známe, že typy mnohých tried zlúčenín, ako napr. tiazolindion (ciglitazón, pioglitazon, CP-72467), sulfonylimidazolín (CGP 11112), karboxamidín (linoglirid), oxirankarboxylové kyseliny (etomoxir), piridyletylimidazolín (DG 5125), polysacharidy (acarbosa) a rôzne iné, boli testované na hypoglykemickú účinnosť, dosial však žiadny z nich nebol dodaný na tEh, a to vzhľadom nej nedostačujúcu účinnosť alebo z iných dôvodov (R.J. Mohrbacher a kol. : Ann. Rep. Med. Chem. 2 2 , 213 (1387 ), E.R. Larson a kol. : Ann. Rep. Med. Chem. 2 5 , 205 ( 1989), K.E. Steiner a E.L. Lien : Prog. Med. Chem. 24, 209 (1987 ), S.C: Stinson : Chem. Eng. News, Sept. 30, 1991).
Podstata vynálezu
V danej oblasti techniky predstavujú N-sulfonyl-tetrahydro|1,3| -dioxepino]5,6-b|aziríny nasledujúceho všeobecného vzorca novú triedu heterocyklických zlúčenín a potencionálnych hypoglykemických činidiel.
N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepinoj5,6-b| aziríny majú nasledovný všeobecný vzorec I
M—SO2 (1) kde r! a R^ môžu byt atomom vodíka, C,. alkylom s priamym „ -1-4 alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, alebo fenylom a R + R môžu znamenať alkylidénovú skupinu, ako je napríklad tetramety- v lénová, pentametylénová alebo hexametylénová a R môže byť. alkylová skupina, ako je napr. metylová alebo trifluórmetylová skupina, alebo para-substituovaná fenylová skupina
kde X môže byt atómom vodíka, alkylom s priamym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, alebo atómom halogénu, ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo nitroskupinou, amínoskupinou alebo acylamínoskupinou, ako je napríklad acetylamínoskupina alebo alki?xyskupina, ak^u je napríklad metoxyskup i na, podlá jednej z nasledujúcich reakcií (schéma 1 až 4) (1) (2) (3) (4)
ktoré sú všeobecne známe pre syntézu N-sulfonyl-azirínu (O.C. Dermer, G.E. Ham : Ethyleneimine and Other Aziridines, Chemistry and Applications, Academic Press, New York, London, 1969, P.E. Fanta, v: A. Weissberger (Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Cómpounds, Vol. 19, Part 1, Interscience Publishers, New York, London, Sydney, 1964, p. 524), najmä podlá vyššie uvedeného spôsobu (1), ktorý je východiskovým pre na trhu lahko dostupný cis-2-butén-l,4-diol, ktorý dáva s aldehydmi a ketónmi všeobecného vzorca II :
c=o (II) kde R1 a r2 majú vyššie uvedený význam,
4,7-dihydro-l,3-dioxepíny všeobecného vzorca III :
(III)
2 kde R a R majú vyššie uvedený význam, ktoré sa podrobia reakcii s nitrilchloridom v organických nitriloch všeobecného vzorca IV :
R4 - CN (IV) kde R predstavuje alkyl s priamym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, alebo benzylovou skupinou, a áalej sa podrobia získané trans-acylamino-chlór-dioxepany všeobecného vzorca V :
kde R1, R2
dehvdrohalogenačnej cyklizácii poskytujúcej
-dioxepino 5,6-b aziríny všeobecného vzorca tetrahydro-j 1,3
VI :
kde R a R majú vyššie uvedený význam ktorý pôsobením sulfochloridu všeobecného vzorca VII :
R3 - SO2C1 (VII) kde R má vyššie uvedený význam, poskytne nové N-sulfonyl-tetrahydro-I1,3|-dioxepinoI5,6-b|azi1 2 - ríny všeobecného vzorca I, kde R a R majú vyššie uvedený význam, a R predstavuje 4-acylamínofenylovú skupinu, akou je napríklad 4-acetylamínofenylová skupina. Táto zlúčenina sa nakoniec podrobí zásadou katalyzovanej hydrolýze za vzniku 12·---.
nových zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R a R majú vyššie uvedený význam a R predstavuje 4-amínofenylovú skupinu (schéma 5) .
Dioxepíny všeobecného vzorca III sú lahko dostupné podlá vyššie uvedenej schémy 5 spôsobom známym z literatúry (C.E. Pawlosky : Dioxepins and Trioxepins, v: Weissberger, E.c. Taylor (Eds.) : The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 26, Wiley Interscience, New York 1972, p. 319).
Trans-acylamíno-chlórdioxepany všeobecného vzorca V sú podlá literatúry lahko dostupné (M. Dumič, M.V. Proštenik, I. Butula : Croat. Chem. Acta 51, 259 (1978) ; M. Dumič : Master Thesis, Faculty of Technology, Zagreb University, +977).
Podlá výskumov prihlasovatela dioxepinoaziríny všeobecného vzorca VI nie sú známe, ale ich potenciálne prekurzory všeobecného vzorca V v reakčných podmienkach vzniku azirínov (vodný roztok uhličitanu sodného pri 100° C alebo horúci etanolový roztok hydroxidu draselného) tvoria viciálne acylamíno-dioxepanoly (M. Sovak, R. Ranganathan : US pat. 4 389 526 (21. jún 1983) alebo dioxepino-oxazolíny (M. Dumič a kol. : Org. Prep. Proc. Int. (1992) v tlači).
Teraz bolo prekvapujúco zistené, že nové dioxepino^aziríny všeobecného vzorca VI je možné pripraviť premenou zlúčenín všeobecného vzorca V vo vodnom roztoku alkalického hydroxidu, napr. hydroxidu sodného alebo draselného pri ekvimolárnych pomeroch reaktantov, do päťnásobného, výhodne 1,5-násobného až 2,5násobného molárneho nadbytku alkalického hydroxidu pri teplote v rozmedzí od 20° C do 150° C, výhodne od 50° c do 100° C.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca VI a sulfochloridov všeobecného vzorca VII sa uskutočňuje v podmienkach, z literatúry známych ako per se, napr. v stechiometrických molárnych pomeroch alebo v rnolárnom nadbytku sulfocnloridu všeobecného vzorca V 1,1 až 2,0, výhodne 1,1 až 1,3, a to bez alebo s inertným rozpúšťadlom, ako napr. s aromatickým rozpúšťadlom - toluén, xylén, alebo s chlórovaným rozpúšťadlom - metylénchlorid, chloroform alebo 1,2-dichlóretán, ňalej s etylacetátom, dioxanom, dimetylformamidom alebo dimetylsulfoxidom v prítomnosti ekvimolárneho množstva alebo s molárnym nadbytkom 1,1 až 2,0, výhodne 1,1 až 1,3 organickej zásaditej látky, ako napr. pyridínu, trietanolamínu alebo morfolínu, alebo v zásaditej látke ako rozpúšťadle. Reakciu je možné uskutočňovaŤ tiež v rnolárnom nadbytku azirínu všeobecného vzorca VI 2 až 5, výhodne 2 až 3, použitého ako zásaditej látky na elimináciu vodíka, vyvíjaného v priebehu reakcie.
ο
Deacylácia zlúčenín všeobecného vzorca I, kde RJ je 4-acylamínofenylová skupina, ako napr. 4-acetylamínofenylová skupina, 3 na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je 4-aminofenylová skupina, sa uskutočňuje v alkalickom prostredí hydrolýzou.
Predmetom tohto vynálezu sú aj nové tetrahydro- 1,3 -dioxepino 5,6-b aziríny všeobecného vzorca VI, ktoré sú vhodné ako medziprodukty na syntézu biologicky účinných látok, zvlášť hypoglykemických činidiel.
Predmetom tohto vynálezu je aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako medziproduktov na syntézu biologicky účinných látok, zvlášť hypoglykemických činidiel.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako aktívnych zložiek vo farmaceutických prostriedkoch s hypoglykemickou účinnosťou.
Bolo prekvapujúco zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá tohto vynálezu majú významnú, dokonca silnú hypoglykemic kú účinnosť na modeli aloxan, zavedeného myšiam a krysám bez ohladu na spôsob aplikácie, t.j. intravenózny, podkožný alebo orálny. Napríklad po 4 hodinách po podkožnej aplikácii zlúčeniny všeobecného vzorca la v dávkovaní 10 mg/kg myši sa koncentrácia krvnej glukózy (cukru) znížila na 37 %, pričom ale v porovnávaných neošetrených diabetických zvierat bola koncentrácia glukózy 63 %. 40 minút po intravenóznej aplikácii zlúčeniny všeobecného vzorca la v dávkovaní 20 mg/kg myši dosiahla koncentrácia krvnej glukózy dokonca hodnotu 33 % zistenú u neošetrených diabetických zvierat. 6 hodín po orálnej aplikácii v dávkovaní 20 mg/kg myši zlúčeniny všeobecného vzorca la sa znížilo množstvo krvnej glukózy na 60 % začiatočnej koncentrácie. V analogických pokusoch sa po 4 hodinách po podkožnej aplikácii diabetickým krysám, ktorým bola dávkovaná zlúčenina všeobecného vzorca la v dávkovaní 20 mg/kg krysy, znížila koncentrácia krvnej glukózy na 67 % začiatočnej hodnoty.
Pokusy vyhodnotenia hypoglykemickej účinnosti sa robili na myšiach kmeňa CBA s hmotnosťou 20 až 25 g a na krysiach kmeňa Fischer s hmotnosťou 160 až 200 g. Zvieratá boli chované v kliet ke s vodou a potravou ad libitum pri osvetlení 12 hodín : tma 12 hodín. Indukované bolo zvýšené množstvo glukózy v krvi pomocou jednotlivých injekcií tetrahydrátu aloxanu (65 mg/kg, Merck) do chvostovej žily (C.C, Rerup : Pharmacol. Rev. 22, 485 (1970).
Pokusné zvieratá sa podrobili testovaniu po 48 hodinách od podania injekcie aloxanu. Začiatočná vzorka sa odoberá z chvostovej žily (0,025 ml) a ihned sa podáva testovaná látka (zlúčenina všeobecného vzorca I rozpustená v minimálnom objeme DMSO a zriedená solankou -0,9 %-ný NaCl) podkožnou injekciou alebo intravenózne alebo žalúdkovou sondou (per os). Ďalšie vzorky sa odoberajú v rôznych intervaloch (1 až 24 hodín) v závislosti od dávky a spôsobu aplikácie. Krvná glukóza sa stanovuje enzymatickým spôsobom (P. Trinder : Ann. Clin. Biochem. 24 (1969). Vo vypočítaných výsledkoch je krvná glukóza (cukor) uvedená v mmol/1 celkovej krvi. Začiatočné vzorky sú porovnávacie a sú uvedené ako 100 %.
Získané výsledky na myšiach sú uvedené v nasledujúcej tabulke 1 :
Tabulka 1
Zlúčenina Dávka (mg/kg)- Počet* krvný cukor začiatočné percento hodiny
1 4 24
la 5 5 79 99 101
10 6 - 63 -
20 13 , 37 53 93
Ib 2 6 94 104 -
10 5 53 57 88
Ic 10 5 76 80 113
Id 10 6 77 87 87
Ie 20 6 107 100
Iíľ 2 0 G 94 96 -
Ih 10 5 78 90 116
Ii 2 6 - 94 -
20 5 - 68 70
Im 10 6 85 93 100
Io 10 5 78 101 -
Počet = počet zvierat použitých v danej skúške
Avšak na druhej strane zlúčeniny všeobecného vzorca I nemôžu redukovať koncentráciu krvnej glukózy v zdravých (nediabetických) živočíchoch. Výsledky testovania zlúčeniny všeobecného vzorca la na zdravých myšiach a krysách sú uvedené v nasledujúcej tabulke 2 :
Tabulka 2
Zlúčenina Zvieratá Dávka a druh apliká cie n - ? Počet krvný cukor (mmól/1 celkovej hodiny
0 1 2
20 mg/kg intravenózne 12 8,83*0,58 8,82*0,91 -
la myši 20 mg/kg podkožné 6 12,43-0,69 14,41±0,75 13,14-0,72
100 mg/kg podkožné 6 11,72-2,45 12,09-1,01 13,17-0,70
la krysy 20 mg/kg podkožné 7 5,52-0,19 + 5,44-0,18 -
* Počet = počet zvierat použitých v danej skúške
Z híadiska všetkých vyššie uvedených údajov vyplýva, že nové N-sulfonyl-tetrahydro- 1,3 -dioxepino 5,6-b aziríny všeobecného vzorca I predstavujú účinné hypoglykemické činidlá a že môžu byť konvenčnými spôsobmi, používanými vo farmaceutickej technológii, prevedené na vhodné farmaceutické prostriedky, ako sú tabletky, pilulky, prášky, kapsle, tobolky, granule, roztoky a pod. s krátkou alebo retardovanou účinnosťou na liečenie diabetes mellitus.
Tento vynález bude áalej ilustrovaný na nasledujúcich príkladoch, ktorých účelom je podrobnejšie vysvetliť vynález bez obmedzenia jeho rozsahu a obsahu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmes, ktorá obsahuje 10,0 g chlóramidu všeobecného vzorca
V (R cnr = R^ = h, R& = CH^), 7,2 g hydroxidu draselného a 150 vody sa varí 90 minút pod spätným chladičom a potom sa o chladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa chloroformom. Po odparení chloroformu a podrobení zvyšku po odparení chromatografii pomocou kolóny so silikagélom a eluovaní zmesou chloroformu a metanolu (v pomere chloroform : metanol = 25 : 1) sa získa dioxepino-azirín všeobecného vzorca Vla (R^ = = H) vo forme nažltlého oleja.
Bod varu (b.v.) = 90 až 93° C/2,1 kPa.
Analogickým spôsobom sa z uvedených chlóramínov všeobecného vzorca V pripravia nasledujúce tetrahydro- 1,3 -dioxepino 5,
6-b aziríny všeobecného vzorca VI, ak© je uvedené v nasledujúcej tabuľke 3 :
Tabuľka 3
VI R1 R2 .
a H H
b H CH3
c H ch2ch3
d H CH(CH3)?
e H f enyl
f ch3 CH3
g -<C112)4-
h -(ch2)5-
i -<ch2)c-
Príklad 2
Zmes, ktorá obsahuje 0,120 g dioxepino-azirínu všeobecné12 , , ho vzorca Vla (R = R = H), 0,260 g 4-acetylaminobenzensulfo, 3 chloridu, 0,17 g pyridinu a 5,0 cm metylénchloridu, sa mieša pri teplote miestnosti 60 minút. Po pridaní dalších 20 cm me- tylénchloridu k reakčnej zmesi sa zmes spracuje s 2 x 10 cm roztokom hydroxidu sodného (1 : 1), organická vrstva sa oddelí a premyje sa 10 cmJ vody, neutralizuje sa kyselinou chlorovodíkovou, aby sa dosiahla hodnota pH = 6, ešte raz sa premyje 10 cm vody a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Po odparení metylénchloridu sa získa surový, chromatograficky čistý (R^ = 0,57, eluačné činidlo : etylacetát/metanol =20 ; 1, detakcia : UV 254 nm, silikagélová doštička Silica gel plate Merck 60 ^54) sulfonylazirín všeobecného vzorca la (R^ = R2 = H, = 4-acetylamínofenyl).
Bod varu (b.v.) = 210 až 212° c (etylacetát/metanol =1:1)
Ak sa vychádza z uvedeného azirínu všeobecného vzorca VI a sulfochloridu všeobecného vzorca VII, syntetižujú sa nasledujúce sulfonylaziríny všeobecného vzorca I podlá äalej uvedenej tabulky 4 :
Tabulka 4
R* R2 R3 x Zásaditá Rozpúšťadlo Vzorec 1 Teplota topenia
H H NHCOch3 Pyrldln - a 210-212
ei3n CHCI3
H Pyrldln ch2ci2 b 125-127
F Pyrldln ch2ci2 c 147
Cl Pyrldln ch2ci2 d 144-146
Br Pyrldln ch2ci2 e 143-145
ch3 Pyrldln ch2ci2 f 160
no2 Pyrldln ch2ci2 g
OCH3 Pyrldln ch2ci2 h 145-147
H H ch3 - Et3N - 1 9Θ-100
cf3 ei3n - J
H H ch3 ch2chä -o- NHCOch3 Pyrldln ch2ci2 k
Pyrldln ch2ci2 1
H CH(CH3)2 Pyrldln ch2ci2 m 144-146
Pyrldln ch2ci2 n 240-244
no2 Pyrldln ch2ciz 0 143-145
H Fenyl NHCOch3 Pyrldln ch2ci2 P
ch3 ch3 MorfoLin ch2ci2 r 215-217
-(CH2)4- Pyrldln CH?CI2 S
-(CH2)5- Pyrldln ch2ci2 1
-(ch2)6- Pyrldln ch2ci2 u
Príklad 3
Zmes, ktorá obsahuje 0,313 g sulfonylazirínu všeobecného 12 3 vzorca la (R = R = H, R = 4-acetylamínofenyl), 0,140 g hydroxidu draselného a 3 cm*5 vody sa udržiava vo vare pod spätným chladičom 30 minút. Potom sa koncentruje na hustý kal a extrahuje sa chloroformom,, ktorý sa následne odparí. Pomocou chromatografie tohto odpareného zvyšku na kolóne so silikagélom a eluovaním zmesou etylacetátu s metanolom (v pomere etylacetát : metanol =20 : 1) sa získa chromatograficky čistý (Silica gel Merck 60 F254' eluačné činidlo - etylacetát : metanol =20 : 1, detekcia : UV 254. nm , jódové pary : hnedá farba ; Ninhydrínový roztok : fialová -červená farba ; R = 0,65) sulfoazirín všeobec, 12 3 neho vzorca Iv (R = R = H, R = 4-aminofenyl) ako zlto-cervený olej.
Analogickou hyrolýzou uvedených N-(4-acetylamínobenzénsulfonyl)-azirínov všeobecného vzorca I sa získajú nasledujúce N-( 4-amínobenzénsuifonyl)-aziríny všeobecného vzorca I, ako uvádza nasledujúca tabulka 5 :
Tabulka 5
·· K1 R2 R3 I
H H NaOH V
H ch(cii3 ) 2 O2 NaOH v;
CI13 CH, 3 KOH z
Priemyselná využiteínost
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné využit ako farmaceutické medziprodukty spracovatelné vo farmaceutickom priemysle.

Claims (1)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3]-dioxepinoj5,6-b aziríny všeobecného vzorca I (D kde r! a R2 môžu predstavovať atóm vodíka, alkyl s priamym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, alkyl alebo 12 fenyl, a R + R môžu predstavovať alkylidénovú skupinu, .?ako tetrametylénovú, pentametylénovú alebo hexametylénovú 3 a R môže byt alkylová skupina, ako metylova alebo trifluórmetylová alebo para substituovaná fenylová skupina kde X môže byť atóm vodíka, alkyl s priamym alebo rozvetveným uhlíkovým režazcom alebo atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo nitroskupina, amínoskupina alebo acylamínoskupina, ako je acetylamínová akupina, alebo alkoxylová skupina, ako je metoxylová skupina.
    2. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = R2 = 3 H, R = 4-acetylamínofenyl. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca T - f kde R1 = R2 = β H, R = fenyl. 4 . Zlúčenina podlá nároku Ί X všeobecného vzorca I, kde R1 = R2 =
    H, = 4-fluórfenyl.
    5. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = R2 — H, R3 = 4- chlórfenyl.
    6. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R^ = R2 = h, R3 = 4-brómfenyl.
    7. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R^ = R2 = h, R3 = 4-metylfenyl.
    8. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca R2 = H, R3 = 4-nitrofenyl. I, kde R1 = 9. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca R2 - H, R3 = 4-metoxyfenyl. I, kde R1 = 10. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 =
    R2 = H, R3 = CH3·
    11. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = R2 = H, R3 = CF < 3· 12. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = 2 3 R = H, R = 4- amínof enyl. 13. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 H, R2 = CH3, R3 = 4-acetylamínofenyl. 14. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 - H, R2 = CH2CH3, R“ 1 = 4- acetylamínofenyl. 15. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = H, R2 = CH(CH ) , 3 2 R = 4-acetylammofenyl. 16 . Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = H, R2 = CH(CH )2, R3 = 4-nitrofenyl. 17 . Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = H, R2 = CH(CH )2, R3 = 4-amínofenyl. 18. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 - H, R2 - fenyl, R3 = 4-acetylamínofenyl. 19 . Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Ί R^ - R2
    CH , R3 - 4-acetylaniínof enyl.
    2
    20. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R = R CHg, R3 - 4-amínofenyl.
    Zlúčenina podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Rx , Ra
    --( CI-Ιώ )-n -, R:ľU = 4-acetylaninofenyl ·
    7.1 údenina podía nároku 1,všeobecného vzorca 1 kde ( CHa) a
    Z 1údenina
    -- ( CHa ) ώ
    R3 -4-acetylaminofenyl podía nároku 1,všeobecného vzorca 1 kde R1,Ra= r3 = 4-acetylaminofenyl.
    Tetrahydro-1 dioxepino 5,6-b aziríny všeobecného vzorca V (VI ) kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1
    Z 1údenina podía nároku 24 všeobecného vzorca VI?
    kde =H
    Z 1 úcen i n či R^Cl-L· pod 1 a nároku 24 všeobecného V Z O ľ (ľ a VI , kde Rx-H ? 27 - Z 1účenin a pod 1 a n á r o k u 2 4 vseobecného v z o r c: a VI , k d e R1-H, 28 Z 1 úceň ina R”-CH ( C H i3 j P o d 1 a 1 12 n á i a k u 2 4 všeobecného v z o i-·“ c a VI , kde Rx—H, Z 1 ú ô e n i n a r? o d í a n á ľ’ o k u 2 4 V S t? O b t? C ľ ) t? h O v z o r c: a V I , kde F;1·- h, R2=feny] j „ Z 1účen ina pod Í a n á r o k u 2 4· v s e (Ώ b e c n e h Cj V Z o i·- c:: a VI , kde
    1.8
    Z 1účen ina pod 1 a R^—R'· — -(CHaJA n á roku 24 všeobecného vzorca VI , kde T 1 ú č e n i n a p o d 1 a nároku 24 všeobecného vzorca VI , kde R3· , fc--- -- ( CHa) s Zlúčenina podlá nároku 24 všeobecného vzorca VI , k d e
    - í CH=2 )34· Použitie zlúčenín podlá nárokov 1 až 33 ako medziproduktov na syntézu biologicky účinných látok, hlavne hypog1ykemických č i n i d i e 1 .
    Použitie zlúčenín podlá nárokov 1 až 23 ako účinnch zložiek pri príprave farmaceutických preparátov s hypoglykemickou účinnosťou -
SK210-94A 1991-08-22 1992-08-20 N-sulfonyl-tetrahydro-/1,3/-dioxepino/5,6-b/azirines, methods and intermediates of their preparation and use SK21094A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
YU143391 1991-08-22
PCT/EP1992/001913 WO1993004067A1 (en) 1991-08-22 1992-08-20 Hypoglycemic n-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines
CN92109428A CN1035766C (zh) 1991-08-22 1992-08-22 N-磺酰基-四氢-[1,3]-二噁庚并[5,6-b]-氮杂环丙因的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK21094A3 true SK21094A3 (en) 1995-08-09

Family

ID=36790874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK210-94A SK21094A3 (en) 1991-08-22 1992-08-20 N-sulfonyl-tetrahydro-/1,3/-dioxepino/5,6-b/azirines, methods and intermediates of their preparation and use

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5286744A (sk)
EP (1) EP0641345A1 (sk)
JP (1) JPH08506565A (sk)
CN (1) CN1035766C (sk)
BG (1) BG61570B1 (sk)
CA (1) CA2115269A1 (sk)
CZ (1) CZ39294A3 (sk)
HR (1) HRP930891A2 (sk)
HU (1) HUT70948A (sk)
RU (1) RU2118324C1 (sk)
SI (1) SI9111433B (sk)
SK (1) SK21094A3 (sk)
WO (1) WO1993004067A1 (sk)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0669335A1 (en) * 1994-02-21 1995-08-30 PLIVA, farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino [5,6] azirines with hypoglycemic activity
HRP940123A2 (en) * 1994-02-21 1997-04-30 Sour Pliva New hydroxylamines with hypoglycemic activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH503737A (de) * 1968-03-14 1971-02-28 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids
US4389526A (en) * 1981-08-03 1983-06-21 The Regents Of The University Of California Intermediates and synthesis of 2-amino-2-deoxytetritols
CA1219865A (en) * 1982-05-14 1987-03-31 Leo Alig Aziridine phenethanolamine derivatives
DE3624912A1 (de) * 1986-07-23 1988-02-04 Studiengesellschaft Kohle Mbh Optisch reine 1,3-dioxenone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
SI9111433B (sl) 1999-02-28
CA2115269A1 (en) 1993-03-04
JPH08506565A (ja) 1996-07-16
RU2118324C1 (ru) 1998-08-27
RU94043428A (ru) 1996-06-20
BG61570B1 (en) 1997-12-30
CN1035766C (zh) 1997-09-03
US5286744A (en) 1994-02-15
HRP930891A2 (en) 1996-04-30
HUT70948A (en) 1995-11-28
CZ39294A3 (en) 1995-01-18
BG98627A (bg) 1995-06-30
EP0641345A1 (en) 1995-03-08
WO1993004067A1 (en) 1993-03-04
SI9111433A (sl) 1998-04-30
CN1083065A (zh) 1994-03-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1329204C (en) Imidazo [4,5-.beta.] pyridine compounds and process for preparing same
EP0226104B1 (en) N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation
IE860107L (en) Thiazolinediones
PL166209B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL
US4512998A (en) Anthelmintic benzimidazole carbamates
IE46718B1 (en) Derivatives of benzimidazole-2-thiones useful as anthelmintics
NZ204352A (en) Mitomycin analogs carrying one or more guanidino substituents in the 7- and/or 10-positions
JPH0825877B2 (ja) 眼科治療用組成物
US5049637A (en) 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues
KR880001988B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
SK21094A3 (en) N-sulfonyl-tetrahydro-/1,3/-dioxepino/5,6-b/azirines, methods and intermediates of their preparation and use
LU86421A1 (fr) Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d&#39;obtention
GB1599915A (en) Benzimidazole-2-thiones useful as anthelmintics
US5834491A (en) Bis(2-aminopyridine)s, preparation method therefor and use thereof for controlling parasitic infections
PL143070B1 (en) Method of obtaining novel hidantoine derivatives
KR910002080B1 (ko) N^7-아미디노 치환 미토마이신 c 유도체의 제조방법
US4581349A (en) Certain benzodiimidazoles and their use as radiation sensitizers
EP0119571A1 (en) Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP0335408A2 (en) Substituted benzene derivatives, processes for their production and antitumour compositions containing them
FI83322C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 7&#39;,8&#39;-dihydro-spiro/imidazolidin-4,5&#39;-kinolin/ -2,5-dionderivat.
US4452982A (en) Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them
CA1153371A (en) Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them
FI85481C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon.
RU2240313C2 (ru) Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей
US4117137A (en) 2-amino-pyridyl nitromethylketones and 2-amino-phenyl nitromethylketones