SK21094A3 - N-sulfonyl-tetrahydro-/1,3/-dioxepino/5,6-b/azirines, methods and intermediates of their preparation and use - Google Patents
N-sulfonyl-tetrahydro-/1,3/-dioxepino/5,6-b/azirines, methods and intermediates of their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- SK21094A3 SK21094A3 SK210-94A SK21094A SK21094A3 SK 21094 A3 SK21094 A3 SK 21094A3 SK 21094 A SK21094 A SK 21094A SK 21094 A3 SK21094 A3 SK 21094A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound according
- general formula
- compound
- acetylaminophenyl
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 150000001542 azirines Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 49
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 4
- -1 tetramethylene, pentamethylene Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- 235000020994 smoked meat Nutrition 0.000 claims 1
- ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-ene-1,4-diol Chemical compound OC\C=C/CO ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N 0.000 abstract description 2
- BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 4,7-dihydro-1,3-dioxepine Chemical compound C1OCC=CCO1 BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- CUMNSLGSUVVFOE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dioxa-8-azabicyclo[5.1.0]octane Chemical class C1OCOCC2NC21 CUMNSLGSUVVFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 14
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylazirine Chemical compound O=S(=O)=C1C=N1 HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 229940073584 methylene chloride Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N (e)-n-[2-[4-(3-cyclohexyl-2-iminoimidazolidin-1-yl)sulfonylphenyl]ethyl]but-2-enamide Chemical compound C1=CC(CCNC(=O)/C=C/C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=N)N(C2CCCCC2)CC1 OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N 0.000 description 1
- OPPLDIXFHYTSSR-GLECISQGSA-N (ne)-n-(1-methylpyrrolidin-2-ylidene)-n'-phenylmorpholine-4-carboximidamide Chemical compound CN1CCC\C1=N/C(N1CCOCC1)=NC1=CC=CC=C1 OPPLDIXFHYTSSR-GLECISQGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVXJRALSQHCLH-UHFFFAOYSA-N 4-(azirin-1-ylsulfonyl)aniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C1 LBVXJRALSQHCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZICUYDSUWLNFA-UHFFFAOYSA-N 5-sulfonyl-1,4-dihydroimidazole Chemical compound O=S(=O)=C1CN=CN1 TZICUYDSUWLNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRDGZTLHTGFXGU-UHFFFAOYSA-N C1=C(N1)S(=O)(=O)O Chemical compound C1=C(N1)S(=O)(=O)O DRDGZTLHTGFXGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDMLDADNVSAMLD-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)=NC(=O)N.S(=O)(=O)=NC(=O)N Chemical compound S(=O)(=O)=NC(=O)N.S(=O)(=O)=NC(=O)N YDMLDADNVSAMLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229950004872 linogliride Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- UJOGKMKATAGOAM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(azirin-1-ylsulfonyl)phenyl]acetamide Chemical class C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C1 UJOGKMKATAGOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012450 pharmaceutical intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N thiohypochlorous acid Chemical compound ClS XDLNRRRJZOJTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3[-dioxepino |5,6-b|azirínov, spôsobu ich prípravy a medziproduktov ich prípravy, ako aj ich použitia pre prípravu hypoglykemických činidiel .
Doterajší stav techniky
Je známe, že klinická liečba od inzulínu nezávislej diabeteš typ II (od inzulínu nezávislá diabetes mellitus, NIDDM-noninsulin-dependent diabetes mellitus) sa v súčasnosti opiera len o dve triedy hypoglykemických zlúčenín : sulfonyl-urea (sulfonylmočovinu) a biguanidy (R. Sarges : Prog. Med. Chem. 18, 191 (1981) ; A.C. Asmal a A. Marble : Drugs, 28, 62 (1984) ; L.P. Králi v: Joslin's Diabetes Mellitus, 12th Ed., Lea and Febinger, Philadelphia, 1985, p. 412).
Je tiež známe, že typy mnohých tried zlúčenín, ako napr. tiazolindion (ciglitazón, pioglitazon, CP-72467), sulfonylimidazolín (CGP 11112), karboxamidín (linoglirid), oxirankarboxylové kyseliny (etomoxir), piridyletylimidazolín (DG 5125), polysacharidy (acarbosa) a rôzne iné, boli testované na hypoglykemickú účinnosť, dosial však žiadny z nich nebol dodaný na tEh, a to vzhľadom nej nedostačujúcu účinnosť alebo z iných dôvodov (R.J. Mohrbacher a kol. : Ann. Rep. Med. Chem. 2 2 , 213 (1387 ), E.R. Larson a kol. : Ann. Rep. Med. Chem. 2 5 , 205 ( 1989), K.E. Steiner a E.L. Lien : Prog. Med. Chem. 24, 209 (1987 ), S.C: Stinson : Chem. Eng. News, Sept. 30, 1991).
Podstata vynálezu
V danej oblasti techniky predstavujú N-sulfonyl-tetrahydro|1,3| -dioxepino]5,6-b|aziríny nasledujúceho všeobecného vzorca novú triedu heterocyklických zlúčenín a potencionálnych hypoglykemických činidiel.
N-sulfonyl-tetrahydro-|1,3|-dioxepinoj5,6-b| aziríny majú nasledovný všeobecný vzorec I
M—SO2 (1) kde r! a R^ môžu byt atomom vodíka, C,. alkylom s priamym „ -1-4 alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, alebo fenylom a R + R môžu znamenať alkylidénovú skupinu, ako je napríklad tetramety- v lénová, pentametylénová alebo hexametylénová a R môže byť. alkylová skupina, ako je napr. metylová alebo trifluórmetylová skupina, alebo para-substituovaná fenylová skupina
kde X môže byt atómom vodíka, alkylom s priamym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, alebo atómom halogénu, ako je napríklad fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo nitroskupinou, amínoskupinou alebo acylamínoskupinou, ako je napríklad acetylamínoskupina alebo alki?xyskupina, ak^u je napríklad metoxyskup i na, podlá jednej z nasledujúcich reakcií (schéma 1 až 4) (1) (2) (3) (4)
ktoré sú všeobecne známe pre syntézu N-sulfonyl-azirínu (O.C. Dermer, G.E. Ham : Ethyleneimine and Other Aziridines, Chemistry and Applications, Academic Press, New York, London, 1969, P.E. Fanta, v: A. Weissberger (Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Cómpounds, Vol. 19, Part 1, Interscience Publishers, New York, London, Sydney, 1964, p. 524), najmä podlá vyššie uvedeného spôsobu (1), ktorý je východiskovým pre na trhu lahko dostupný cis-2-butén-l,4-diol, ktorý dáva s aldehydmi a ketónmi všeobecného vzorca II :
c=o (II) kde R1 a r2 majú vyššie uvedený význam,
4,7-dihydro-l,3-dioxepíny všeobecného vzorca III :
(III)
2 kde R a R majú vyššie uvedený význam, ktoré sa podrobia reakcii s nitrilchloridom v organických nitriloch všeobecného vzorca IV :
R4 - CN (IV) kde R predstavuje alkyl s priamym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, alebo benzylovou skupinou, a áalej sa podrobia získané trans-acylamino-chlór-dioxepany všeobecného vzorca V :
kde R1, R2
dehvdrohalogenačnej cyklizácii poskytujúcej
-dioxepino 5,6-b aziríny všeobecného vzorca tetrahydro-j 1,3
VI :
kde R a R majú vyššie uvedený význam ktorý pôsobením sulfochloridu všeobecného vzorca VII :
R3 - SO2C1 (VII) kde R má vyššie uvedený význam, poskytne nové N-sulfonyl-tetrahydro-I1,3|-dioxepinoI5,6-b|azi1 2 - ríny všeobecného vzorca I, kde R a R majú vyššie uvedený význam, a R predstavuje 4-acylamínofenylovú skupinu, akou je napríklad 4-acetylamínofenylová skupina. Táto zlúčenina sa nakoniec podrobí zásadou katalyzovanej hydrolýze za vzniku 12·---.
nových zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R a R majú vyššie uvedený význam a R predstavuje 4-amínofenylovú skupinu (schéma 5) .
Dioxepíny všeobecného vzorca III sú lahko dostupné podlá vyššie uvedenej schémy 5 spôsobom známym z literatúry (C.E. Pawlosky : Dioxepins and Trioxepins, v: Weissberger, E.c. Taylor (Eds.) : The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 26, Wiley Interscience, New York 1972, p. 319).
Trans-acylamíno-chlórdioxepany všeobecného vzorca V sú podlá literatúry lahko dostupné (M. Dumič, M.V. Proštenik, I. Butula : Croat. Chem. Acta 51, 259 (1978) ; M. Dumič : Master Thesis, Faculty of Technology, Zagreb University, +977).
Podlá výskumov prihlasovatela dioxepinoaziríny všeobecného vzorca VI nie sú známe, ale ich potenciálne prekurzory všeobecného vzorca V v reakčných podmienkach vzniku azirínov (vodný roztok uhličitanu sodného pri 100° C alebo horúci etanolový roztok hydroxidu draselného) tvoria viciálne acylamíno-dioxepanoly (M. Sovak, R. Ranganathan : US pat. 4 389 526 (21. jún 1983) alebo dioxepino-oxazolíny (M. Dumič a kol. : Org. Prep. Proc. Int. (1992) v tlači).
Teraz bolo prekvapujúco zistené, že nové dioxepino^aziríny všeobecného vzorca VI je možné pripraviť premenou zlúčenín všeobecného vzorca V vo vodnom roztoku alkalického hydroxidu, napr. hydroxidu sodného alebo draselného pri ekvimolárnych pomeroch reaktantov, do päťnásobného, výhodne 1,5-násobného až 2,5násobného molárneho nadbytku alkalického hydroxidu pri teplote v rozmedzí od 20° C do 150° C, výhodne od 50° c do 100° C.
Reakcia zlúčenín všeobecného vzorca VI a sulfochloridov všeobecného vzorca VII sa uskutočňuje v podmienkach, z literatúry známych ako per se, napr. v stechiometrických molárnych pomeroch alebo v rnolárnom nadbytku sulfocnloridu všeobecného vzorca V 1,1 až 2,0, výhodne 1,1 až 1,3, a to bez alebo s inertným rozpúšťadlom, ako napr. s aromatickým rozpúšťadlom - toluén, xylén, alebo s chlórovaným rozpúšťadlom - metylénchlorid, chloroform alebo 1,2-dichlóretán, ňalej s etylacetátom, dioxanom, dimetylformamidom alebo dimetylsulfoxidom v prítomnosti ekvimolárneho množstva alebo s molárnym nadbytkom 1,1 až 2,0, výhodne 1,1 až 1,3 organickej zásaditej látky, ako napr. pyridínu, trietanolamínu alebo morfolínu, alebo v zásaditej látke ako rozpúšťadle. Reakciu je možné uskutočňovaŤ tiež v rnolárnom nadbytku azirínu všeobecného vzorca VI 2 až 5, výhodne 2 až 3, použitého ako zásaditej látky na elimináciu vodíka, vyvíjaného v priebehu reakcie.
ο
Deacylácia zlúčenín všeobecného vzorca I, kde RJ je 4-acylamínofenylová skupina, ako napr. 4-acetylamínofenylová skupina, 3 na zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R je 4-aminofenylová skupina, sa uskutočňuje v alkalickom prostredí hydrolýzou.
Predmetom tohto vynálezu sú aj nové tetrahydro- 1,3 -dioxepino 5,6-b aziríny všeobecného vzorca VI, ktoré sú vhodné ako medziprodukty na syntézu biologicky účinných látok, zvlášť hypoglykemických činidiel.
Predmetom tohto vynálezu je aj použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako medziproduktov na syntézu biologicky účinných látok, zvlášť hypoglykemických činidiel.
Ďalším predmetom tohto vynálezu je použitie zlúčenín všeobecného vzorca I ako aktívnych zložiek vo farmaceutických prostriedkoch s hypoglykemickou účinnosťou.
Bolo prekvapujúco zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá tohto vynálezu majú významnú, dokonca silnú hypoglykemic kú účinnosť na modeli aloxan, zavedeného myšiam a krysám bez ohladu na spôsob aplikácie, t.j. intravenózny, podkožný alebo orálny. Napríklad po 4 hodinách po podkožnej aplikácii zlúčeniny všeobecného vzorca la v dávkovaní 10 mg/kg myši sa koncentrácia krvnej glukózy (cukru) znížila na 37 %, pričom ale v porovnávaných neošetrených diabetických zvierat bola koncentrácia glukózy 63 %. 40 minút po intravenóznej aplikácii zlúčeniny všeobecného vzorca la v dávkovaní 20 mg/kg myši dosiahla koncentrácia krvnej glukózy dokonca hodnotu 33 % zistenú u neošetrených diabetických zvierat. 6 hodín po orálnej aplikácii v dávkovaní 20 mg/kg myši zlúčeniny všeobecného vzorca la sa znížilo množstvo krvnej glukózy na 60 % začiatočnej koncentrácie. V analogických pokusoch sa po 4 hodinách po podkožnej aplikácii diabetickým krysám, ktorým bola dávkovaná zlúčenina všeobecného vzorca la v dávkovaní 20 mg/kg krysy, znížila koncentrácia krvnej glukózy na 67 % začiatočnej hodnoty.
Pokusy vyhodnotenia hypoglykemickej účinnosti sa robili na myšiach kmeňa CBA s hmotnosťou 20 až 25 g a na krysiach kmeňa Fischer s hmotnosťou 160 až 200 g. Zvieratá boli chované v kliet ke s vodou a potravou ad libitum pri osvetlení 12 hodín : tma 12 hodín. Indukované bolo zvýšené množstvo glukózy v krvi pomocou jednotlivých injekcií tetrahydrátu aloxanu (65 mg/kg, Merck) do chvostovej žily (C.C, Rerup : Pharmacol. Rev. 22, 485 (1970).
Pokusné zvieratá sa podrobili testovaniu po 48 hodinách od podania injekcie aloxanu. Začiatočná vzorka sa odoberá z chvostovej žily (0,025 ml) a ihned sa podáva testovaná látka (zlúčenina všeobecného vzorca I rozpustená v minimálnom objeme DMSO a zriedená solankou -0,9 %-ný NaCl) podkožnou injekciou alebo intravenózne alebo žalúdkovou sondou (per os). Ďalšie vzorky sa odoberajú v rôznych intervaloch (1 až 24 hodín) v závislosti od dávky a spôsobu aplikácie. Krvná glukóza sa stanovuje enzymatickým spôsobom (P. Trinder : Ann. Clin. Biochem. 24 (1969). Vo vypočítaných výsledkoch je krvná glukóza (cukor) uvedená v mmol/1 celkovej krvi. Začiatočné vzorky sú porovnávacie a sú uvedené ako 100 %.
Získané výsledky na myšiach sú uvedené v nasledujúcej tabulke 1 :
Tabulka 1
| Zlúčenina | Dávka (mg/kg)- | Počet* | krvný cukor | začiatočné percento | hodiny |
| 1 | 4 | 24 | |||
| la | 5 | 5 | 79 | 99 | 101 |
| 10 | 6 | - | 63 | - | |
| 20 | 13 , | 37 | 53 | 93 | |
| Ib | 2 | 6 | 94 | 104 | - |
| 10 | 5 | 53 | 57 | 88 | |
| Ic | 10 | 5 | 76 | 80 | 113 |
| Id | 10 | 6 | 77 | 87 | 87 |
| Ie | 20 | 6 | 107 | 100 | — |
| Iíľ | 2 0 | G | 94 | 96 | - |
| Ih | 10 | 5 | 78 | 90 | 116 |
| Ii | 2 | 6 | - | 94 | - |
| 20 | 5 | - | 68 | 70 | |
| Im | 10 | 6 | 85 | 93 | 100 |
| Io | 10 | 5 | 78 | 101 | - |
Počet = počet zvierat použitých v danej skúške
Avšak na druhej strane zlúčeniny všeobecného vzorca I nemôžu redukovať koncentráciu krvnej glukózy v zdravých (nediabetických) živočíchoch. Výsledky testovania zlúčeniny všeobecného vzorca la na zdravých myšiach a krysách sú uvedené v nasledujúcej tabulke 2 :
Tabulka 2
| Zlúčenina | Zvieratá | Dávka a druh apliká cie | n - ? Počet | krvný cukor (mmól/1 celkovej | hodiny | |
| 0 | 1 | 2 | ||||
| 20 mg/kg intravenózne | 12 | 8,83*0,58 | 8,82*0,91 | - | ||
| la | myši | 20 mg/kg podkožné | 6 | 12,43-0,69 | 14,41±0,75 | 13,14-0,72 |
| 100 mg/kg podkožné | 6 | 11,72-2,45 | 12,09-1,01 | 13,17-0,70 | ||
| la | krysy | 20 mg/kg podkožné | 7 | 5,52-0,19 | + 5,44-0,18 | - |
* Počet = počet zvierat použitých v danej skúške
Z híadiska všetkých vyššie uvedených údajov vyplýva, že nové N-sulfonyl-tetrahydro- 1,3 -dioxepino 5,6-b aziríny všeobecného vzorca I predstavujú účinné hypoglykemické činidlá a že môžu byť konvenčnými spôsobmi, používanými vo farmaceutickej technológii, prevedené na vhodné farmaceutické prostriedky, ako sú tabletky, pilulky, prášky, kapsle, tobolky, granule, roztoky a pod. s krátkou alebo retardovanou účinnosťou na liečenie diabetes mellitus.
Tento vynález bude áalej ilustrovaný na nasledujúcich príkladoch, ktorých účelom je podrobnejšie vysvetliť vynález bez obmedzenia jeho rozsahu a obsahu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zmes, ktorá obsahuje 10,0 g chlóramidu všeobecného vzorca
V (R cnr = R^ = h, R& = CH^), 7,2 g hydroxidu draselného a 150 vody sa varí 90 minút pod spätným chladičom a potom sa o chladí na teplotu miestnosti a extrahuje sa chloroformom. Po odparení chloroformu a podrobení zvyšku po odparení chromatografii pomocou kolóny so silikagélom a eluovaní zmesou chloroformu a metanolu (v pomere chloroform : metanol = 25 : 1) sa získa dioxepino-azirín všeobecného vzorca Vla (R^ = = H) vo forme nažltlého oleja.
Bod varu (b.v.) = 90 až 93° C/2,1 kPa.
Analogickým spôsobom sa z uvedených chlóramínov všeobecného vzorca V pripravia nasledujúce tetrahydro- 1,3 -dioxepino 5,
6-b aziríny všeobecného vzorca VI, ak© je uvedené v nasledujúcej tabuľke 3 :
Tabuľka 3
| VI | R1 | R2 . |
| a | H | H |
| b | H | CH3 |
| c | H | ch2ch3 |
| d | H | CH(CH3)? |
| e | H | f enyl |
| f | ch3 | CH3 |
| g | -<C112)4- | |
| h | -(ch2)5- | |
| i | -<ch2)c- |
Príklad 2
Zmes, ktorá obsahuje 0,120 g dioxepino-azirínu všeobecné12 , , ho vzorca Vla (R = R = H), 0,260 g 4-acetylaminobenzensulfo, 3 chloridu, 0,17 g pyridinu a 5,0 cm metylénchloridu, sa mieša pri teplote miestnosti 60 minút. Po pridaní dalších 20 cm me- tylénchloridu k reakčnej zmesi sa zmes spracuje s 2 x 10 cm roztokom hydroxidu sodného (1 : 1), organická vrstva sa oddelí a premyje sa 10 cmJ vody, neutralizuje sa kyselinou chlorovodíkovou, aby sa dosiahla hodnota pH = 6, ešte raz sa premyje 10 cm vody a suší sa nad bezvodým síranom sodným. Po odparení metylénchloridu sa získa surový, chromatograficky čistý (R^ = 0,57, eluačné činidlo : etylacetát/metanol =20 ; 1, detakcia : UV 254 nm, silikagélová doštička Silica gel plate Merck 60 ^54) sulfonylazirín všeobecného vzorca la (R^ = R2 = H, = 4-acetylamínofenyl).
Bod varu (b.v.) = 210 až 212° c (etylacetát/metanol =1:1)
Ak sa vychádza z uvedeného azirínu všeobecného vzorca VI a sulfochloridu všeobecného vzorca VII, syntetižujú sa nasledujúce sulfonylaziríny všeobecného vzorca I podlá äalej uvedenej tabulky 4 :
Tabulka 4
| R* | R2 | R3 | x | Zásaditá | Rozpúšťadlo | Vzorec 1 | Teplota topenia |
| H | H | NHCOch3 | Pyrldln | - | a | 210-212 | |
| ei3n | CHCI3 | ||||||
| H | Pyrldln | ch2ci2 | b | 125-127 | |||
| F | Pyrldln | ch2ci2 | c | 147 | |||
| Cl | Pyrldln | ch2ci2 | d | 144-146 | |||
| Br | Pyrldln | ch2ci2 | e | 143-145 | |||
| ch3 | Pyrldln | ch2ci2 | f | 160 | |||
| no2 | Pyrldln | ch2ci2 | g | ||||
| OCH3 | Pyrldln | ch2ci2 | h | 145-147 | |||
| H | H | ch3 | - | Et3N | - | 1 | 9Θ-100 |
| cf3 | • | ei3n | - | J | |||
| H H | ch3 ch2chä | -o- | NHCOch3 | Pyrldln | ch2ci2 | k | |
| Pyrldln | ch2ci2 | 1 | |||||
| H | CH(CH3)2 | Pyrldln | ch2ci2 | m | 144-146 | ||
| Pyrldln | ch2ci2 | n | 240-244 | ||||
| no2 | Pyrldln | ch2ciz | 0 | 143-145 | |||
| H | Fenyl | NHCOch3 | Pyrldln | ch2ci2 | P | ||
| ch3 | ch3 | MorfoLin | ch2ci2 | r | 215-217 | ||
| -(CH2)4- | Pyrldln | CH?CI2 | S | ||||
| -(CH2)5- | Pyrldln | ch2ci2 | 1 | ||||
| -(ch2)6- | Pyrldln | ch2ci2 | u |
Príklad 3
Zmes, ktorá obsahuje 0,313 g sulfonylazirínu všeobecného 12 3 vzorca la (R = R = H, R = 4-acetylamínofenyl), 0,140 g hydroxidu draselného a 3 cm*5 vody sa udržiava vo vare pod spätným chladičom 30 minút. Potom sa koncentruje na hustý kal a extrahuje sa chloroformom,, ktorý sa následne odparí. Pomocou chromatografie tohto odpareného zvyšku na kolóne so silikagélom a eluovaním zmesou etylacetátu s metanolom (v pomere etylacetát : metanol =20 : 1) sa získa chromatograficky čistý (Silica gel Merck 60 F254' eluačné činidlo - etylacetát : metanol =20 : 1, detekcia : UV 254. nm , jódové pary : hnedá farba ; Ninhydrínový roztok : fialová -červená farba ; R = 0,65) sulfoazirín všeobec, 12 3 neho vzorca Iv (R = R = H, R = 4-aminofenyl) ako zlto-cervený olej.
Analogickou hyrolýzou uvedených N-(4-acetylamínobenzénsulfonyl)-azirínov všeobecného vzorca I sa získajú nasledujúce N-( 4-amínobenzénsuifonyl)-aziríny všeobecného vzorca I, ako uvádza nasledujúca tabulka 5 :
Tabulka 5
| ·· | K1 | R2 | R3 | I | |
| H | H | NaOH | V | ||
| H | ch(cii3 ) 2 | O2 | NaOH | v; | |
| CI13 | CH, 3 | KOH | z |
Priemyselná využiteínost
Zlúčeniny podlá vynálezu je možné využit ako farmaceutické medziprodukty spracovatelné vo farmaceutickom priemysle.
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYN-sulfonyl-tetrahydro-|1,3]-dioxepinoj5,6-b aziríny všeobecného vzorca I (D kde r! a R2 môžu predstavovať atóm vodíka, alkyl s priamym alebo rozvetveným uhlíkovým reťazcom, alkyl alebo 12 fenyl, a R + R môžu predstavovať alkylidénovú skupinu, .?ako tetrametylénovú, pentametylénovú alebo hexametylénovú 3 a R môže byt alkylová skupina, ako metylova alebo trifluórmetylová alebo para substituovaná fenylová skupina kde X môže byť atóm vodíka, alkyl s priamym alebo rozvetveným uhlíkovým režazcom alebo atóm halogénu, ako je fluór, chlór, bróm alebo jód, alebo nitroskupina, amínoskupina alebo acylamínoskupina, ako je acetylamínová akupina, alebo alkoxylová skupina, ako je metoxylová skupina.
2. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = R2 = 3 H, R = 4-acetylamínofenyl. □ Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca T - f kde R1 = R2 = β H, R = fenyl. 4 . Zlúčenina podlá nároku Ί X všeobecného vzorca I, kde R1 = R2 = H, = 4-fluórfenyl.5. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = R2 — H, R3 = 4- chlórfenyl.6. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R^ = R2 = h, R3 = 4-brómfenyl.7. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R^ = R2 = h, R3 = 4-metylfenyl.8. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca R2 = H, R3 = 4-nitrofenyl. I, kde R1 = 9. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca R2 - H, R3 = 4-metoxyfenyl. I, kde R1 = 10. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = R2 = H, R3 = CH3·11. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = R2 = H, R3 = CF < 3· 12. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = 2 3 R = H, R = 4- amínof enyl. 13. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 H, R2 = CH3, R3 = 4-acetylamínofenyl. 14. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 - H, R2 = CH2CH3, R“ 1 = 4- acetylamínofenyl. 15. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = H, R2 = CH(CH ) , 3 2 R = 4-acetylammofenyl. 16 . Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = H, R2 = CH(CH )2, R3 = 4-nitrofenyl. 17 . Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 = H, R2 = CH(CH )2, R3 = 4-amínofenyl. 18. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R1 - H, R2 - fenyl, R3 = 4-acetylamínofenyl. 19 . Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Ί R^ - R2 CH , R3 - 4-acetylaniínof enyl.220. Zlúčenina podlá nároku 1 všeobecného vzorca I, kde R = R CHg, R3 - 4-amínofenyl.Zlúčenina podía nároku 1 všeobecného vzorca I, kde Rx , Ra--( CI-Ιώ )-n -, R:ľU = 4-acetylaninofenyl ·7.1 údenina podía nároku 1,všeobecného vzorca 1 kde ( CHa) aZ 1údenina-- ( CHa ) ώR3 -4-acetylaminofenyl podía nároku 1,všeobecného vzorca 1 kde R1,Ra= r3 = 4-acetylaminofenyl.Tetrahydro-1 dioxepino 5,6-b aziríny všeobecného vzorca V (VI ) kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1Z 1údenina podía nároku 24 všeobecného vzorca VI?kde =HZ 1 úcen i n či R^Cl-L· pod 1 a nároku 24 všeobecného V Z O ľ (ľ a VI , kde Rx-H ? 27 - Z 1účenin a pod 1 a n á r o k u 2 4 vseobecného v z o r c: a VI , k d e R1-H, 28 Z 1 úceň ina R”-CH ( C H i3 j P o d 1 a 1 12 n á i a k u 2 4 všeobecného v z o i-·“ c a VI , kde Rx—H, Z 1 ú ô e n i n a r? o d í a n á ľ’ o k u 2 4 V S t? O b t? C ľ ) t? h O v z o r c: a V I , kde F;1·- h, R2=feny] j „ Z 1účen ina pod Í a n á r o k u 2 4· v s e (Ώ b e c n e h Cj V Z o i·- c:: a VI , kde 1.8Z 1účen ina pod 1 a R^—R'· — -(CHaJA n á roku 24 všeobecného vzorca VI , kde T 1 ú č e n i n a p o d 1 a nároku 24 všeobecného vzorca VI , kde R3· , fc--- -- ( CHa) s Zlúčenina podlá nároku 24 všeobecného vzorca VI , k d e - í CH=2 )34· Použitie zlúčenín podlá nárokov 1 až 33 ako medziproduktov na syntézu biologicky účinných látok, hlavne hypog1ykemických č i n i d i e 1 .Použitie zlúčenín podlá nárokov 1 až 23 ako účinnch zložiek pri príprave farmaceutických preparátov s hypoglykemickou účinnosťou -
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU143391 | 1991-08-22 | ||
| PCT/EP1992/001913 WO1993004067A1 (en) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | Hypoglycemic n-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines |
| CN92109428A CN1035766C (zh) | 1991-08-22 | 1992-08-22 | N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙因的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK21094A3 true SK21094A3 (en) | 1995-08-09 |
Family
ID=36790874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK210-94A SK21094A3 (en) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | N-sulfonyl-tetrahydro-/1,3/-dioxepino/5,6-b/azirines, methods and intermediates of their preparation and use |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5286744A (sk) |
| EP (1) | EP0641345A1 (sk) |
| JP (1) | JPH08506565A (sk) |
| CN (1) | CN1035766C (sk) |
| BG (1) | BG61570B1 (sk) |
| CA (1) | CA2115269A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ39294A3 (sk) |
| HR (1) | HRP930891A2 (sk) |
| HU (1) | HUT70948A (sk) |
| RU (1) | RU2118324C1 (sk) |
| SI (1) | SI9111433B (sk) |
| SK (1) | SK21094A3 (sk) |
| WO (1) | WO1993004067A1 (sk) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0669335A1 (en) * | 1994-02-21 | 1995-08-30 | PLIVA, farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo | N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino [5,6] azirines with hypoglycemic activity |
| HRP940123A2 (en) * | 1994-02-21 | 1997-04-30 | Sour Pliva | New hydroxylamines with hypoglycemic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH503737A (de) * | 1968-03-14 | 1971-02-28 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids |
| US4389526A (en) * | 1981-08-03 | 1983-06-21 | The Regents Of The University Of California | Intermediates and synthesis of 2-amino-2-deoxytetritols |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| DE3624912A1 (de) * | 1986-07-23 | 1988-02-04 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Optisch reine 1,3-dioxenone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1991
- 1991-08-22 SI SI9111433A patent/SI9111433B/sl unknown
-
1992
- 1992-08-20 RU RU94043428A patent/RU2118324C1/ru active
- 1992-08-20 JP JP5504124A patent/JPH08506565A/ja active Pending
- 1992-08-20 US US07/932,482 patent/US5286744A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-20 EP EP92917719A patent/EP0641345A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-20 CA CA002115269A patent/CA2115269A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-20 WO PCT/EP1992/001913 patent/WO1993004067A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-20 HU HU9402713A patent/HUT70948A/hu unknown
- 1992-08-20 CZ CS94392A patent/CZ39294A3/cs unknown
- 1992-08-20 SK SK210-94A patent/SK21094A3/sk unknown
- 1992-08-22 CN CN92109428A patent/CN1035766C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-13 HR HR930891A patent/HRP930891A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-03-01 BG BG98627A patent/BG61570B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SI9111433B (sl) | 1999-02-28 |
| CA2115269A1 (en) | 1993-03-04 |
| JPH08506565A (ja) | 1996-07-16 |
| RU2118324C1 (ru) | 1998-08-27 |
| RU94043428A (ru) | 1996-06-20 |
| BG61570B1 (en) | 1997-12-30 |
| CN1035766C (zh) | 1997-09-03 |
| US5286744A (en) | 1994-02-15 |
| HRP930891A2 (en) | 1996-04-30 |
| HUT70948A (en) | 1995-11-28 |
| CZ39294A3 (en) | 1995-01-18 |
| BG98627A (bg) | 1995-06-30 |
| EP0641345A1 (en) | 1995-03-08 |
| WO1993004067A1 (en) | 1993-03-04 |
| SI9111433A (sl) | 1998-04-30 |
| CN1083065A (zh) | 1994-03-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1329204C (en) | Imidazo [4,5-.beta.] pyridine compounds and process for preparing same | |
| EP0226104B1 (en) | N-benzoyl urea compounds, antitumorous compositions containing them, and process for their preparation | |
| IE860107L (en) | Thiazolinediones | |
| PL166209B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych benzimidazolu PL | |
| US4512998A (en) | Anthelmintic benzimidazole carbamates | |
| IE46718B1 (en) | Derivatives of benzimidazole-2-thiones useful as anthelmintics | |
| NZ204352A (en) | Mitomycin analogs carrying one or more guanidino substituents in the 7- and/or 10-positions | |
| JPH0825877B2 (ja) | 眼科治療用組成物 | |
| US5049637A (en) | 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues | |
| KR880001988B1 (ko) | 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법 | |
| SK21094A3 (en) | N-sulfonyl-tetrahydro-/1,3/-dioxepino/5,6-b/azirines, methods and intermediates of their preparation and use | |
| LU86421A1 (fr) | Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d'obtention | |
| GB1599915A (en) | Benzimidazole-2-thiones useful as anthelmintics | |
| US5834491A (en) | Bis(2-aminopyridine)s, preparation method therefor and use thereof for controlling parasitic infections | |
| PL143070B1 (en) | Method of obtaining novel hidantoine derivatives | |
| KR910002080B1 (ko) | N^7-아미디노 치환 미토마이신 c 유도체의 제조방법 | |
| US4581349A (en) | Certain benzodiimidazoles and their use as radiation sensitizers | |
| EP0119571A1 (en) | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| EP0335408A2 (en) | Substituted benzene derivatives, processes for their production and antitumour compositions containing them | |
| FI83322C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 7',8'-dihydro-spiro/imidazolidin-4,5'-kinolin/ -2,5-dionderivat. | |
| US4452982A (en) | Process for the preparation of nitrogen-bridgehead condensed pyrimidine compounds, and pharmaceutical compositions containing them | |
| CA1153371A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them | |
| FI85481C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2,3 -dihydro-1-(8-metyl-1,2,4-triazolo/4,3-b/pyridazin-6-yl)-4(1h) -pyridinon. | |
| RU2240313C2 (ru) | Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей | |
| US4117137A (en) | 2-amino-pyridyl nitromethylketones and 2-amino-phenyl nitromethylketones |