JPH08506565A - Ｎ−スルホニルテトラヒドロ−〔１，３〕−ジオキセピノ−〔５，６−ｂ〕−アジリン類、その調製のための方法と中間体および用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 シス−２−ブチン−１,４−ジオールから出発し、４,７−ジヒドロ−１,３−ジオキセピン及びトランス−６−アシルアミノ−５−クロロ−１,３−ジオキセパンを経て、新規なテトラヒドロ−〔１,３〕−ジオキセピノ〔５,６−ｂ〕−アジリンが合成され、それからさらに新規で血糖降下活性を有するＮ−スルホニル−テトラヒドロ−〔１,３〕−ジオキセピノ〔５,６−ｂ〕−アジリンが合成された。この発明の化合物は、他の生物学的に活性な物質を合成するのに貴重な中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｎ−スルホニルテトラヒドロ−〔１，３〕−ジオキセピノ−〔５，６−ｂ〕−ア ジリン類、その調製のための方法と中間体および用途 本発明は新規なＮ−スルホニルテトラヒドロ−〔１，３〕−ジオキセピノ〔５ ，６−ｂ〕−アジリン類（N-sulfonyl-tetrahydro-〔1,3〕-dioxepino〔5,6-b〕 azirines）、その調製のための方法と中間体、および血糖降下剤（hypoglycaemi c agent）の製剤にそれを用いることに関する。 インスリン非依存性糖尿病II型（non insulin-dependent diabetes mellitus ，NIDOM）の臨床的治療法が、現在もっぱら２種類の血糖低下化合物すなわちス ルホニル尿素類（sulfonylureas）およびビグアニド類（biguanides）に頼って いることは公知である。〔アール．サージズ（R．Sarges）。Progr．Med．Chem ．18，191（1981）；エー．シー．アズマル（A．C．ASMAL）、エー．マーブル（ A．MARBLE）、Drugs，28，62（1984）；エル．ピー．クロール（L.P．KRALL）： Joslin's Diabetes Mellitus，12th Ed.，リー（Lea），フェビガー（Febiger） ，Philadelphia，1985，p.412〕 また、多数の化合物の種類のうちの代表的なもの、すなわち、例えばチアゾリ ンジオン（thiazolinedione）、〔シグリタゾン（ciglitazone）、ピオグリタゾ ン（pioglitazone），CP-72467 〕、スルホニルイミダゾリン（sulfonylimidazoline），〔CGP 11112〕、カルボ キサミジン（carboxamidine）linogliride）、オキシランカルボン酸 （oxiranecarboxylic acids，etomoxir）、ピリジルエチルイミダゾリン（pirid yl ethyl imidazoline DG 5128）、多糖類（アカーボース（acarbose））および その他のいくつかが血糖降下活性の臨床試験に供された。しかし、そのいずれも 、不十分な効果または他の理由から、市販されるに到っていない。〔R.J．MOHRB ACHER et al，Ann．Rep．Med．Chem．22，213（1987）；E.R．LARSON et al．An n．Rep．Med.Chem．25，205（1989）；K.E．STEINER and E.L．LIEN，Prog．Med ．Chem．24，209（1987）；S.C．STINS0N，Chem．Eng．News，Sept．30，1991〕 先行技術についての本出願人自身の調査によれば、次の式（Ｉ）のＮ−スルホ ニルテトラヒドロ−〔１，３〕−ジオキセピノ−〔５，６−ｂ〕−アジリン類は 新種の複素環式化合物で、かつ新種のよくきく血糖降下剤を表わしている。 本発明の第一の目的は、Ｎ−スルホニルアジリン合成に用いられるものとして 一般に公知の下記の反応〔図式（1）〜（4）〕 〔O.C．Dermer，G.E．Ham，Ethyleneimine and Other Aziridines，Chemistry and Applications，Academic Press，New York，London，1969；P.E．Fanta，i n：A．Weissberger（Ed.），The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Vol． 19，Part １，Interscience Publishers，New York，London，Sydney，1964，p. 524〕の１つによる、一般式（Ｉ） ［式中R¹およびR²は水素原子、直鎖もしくは分岐状のC₁〜₄のアルキル、または フェニルを表わし、R¹＋R²は、例えばテトラメチレン基、ペンタメチレン基また はヘキサメチレン基のようなアルキリデン基を表わし、R³は、例えばメチル基ま たはトリフロロメチル基のようなアルキル基、またはパラ置換フェニル基： （ただし、Ｘは、水素原子、直鎖もしくは分岐状のアルキル、または例えばフッ 素、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子、またはニトロ、アミノ、 または例えばアセチルアミノのようなアシルアミノ基、またはメトキシ基のよう なアルコキシ基を表わす）〕で表される新規なN-スルホニルテトラヒドロ−〔1, 3〕−ジオキセピノ〔5,6−b〕アジリン類である。特に上記の方法（1）による化 合物である。該方法（1）によると、市場で容易に入手できるシス−２−ブテン −１，４−ジオールから出発し 一般式（II） （式中、R¹およびR²は、前述の意味をもつ）のアルデヒドまたはケトンでもって 、式（III） （式中、R¹とR²は、前述の意味をもつ）の４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセ ピン類（4,7-dihydoro-1,3-dioxepins）を生成させ、それを式（IV） R⁴−CN （IV） （式中、R⁴は、直鎖もしくは分岐状のC₁〜₄アルキル基、またはベンジル基を表 わす）の有機ニトリル中で塩化ニトリル（ni trile chloride）と反応させ、次に得られた式（Ｖ） 式中、R¹，R²およびR⁴、前述の意味をもつ）のトランス−アシルアミノクロロジ オキセパン類（trans-acylamino-chloro-dioxepans）を脱ハロゲン化水素環化に 供して、一般式（VI） （式中、R¹およびR²は、前述の意味をもつ）のテトラヒドロ−〔１，３〕−ジオ キセピノ−〔５，６−ｂ〕−アジリン類（tetrahydro-〔１,３〕-dioxepino〔５ ，６−ｂ〕-azirines）を生成し、次いでそれに、式（VII） R³−SO₂Cl （VII） （式中、R³は前述の意味をもつ）のスルホクロリド（sulfochloride）を作用さ せて、式（Ｉ）（式中、R¹、R²及びR³は、前述の意味を有する。）の新規なＮ− スルホニルテトラヒドロ−〔１，３〕−ジオキセピノ−〔５，６−ｂ〕−アジリ ン類を生成する。尚、これら化合物の代表的なもの（式中R³は、４−アシルアミ ノフェニル基、例えば４−アセチルアミノフェニル基のような基を表わす）は最 終的に塩基触媒を用いた加水分解に供され、式（Ｉ）（式中、R¹及びR²は前述の 意味を有し、R³は４−アミノフェニル基を意味する。）の新規化合物を生成する （図式（5））。 式（III）のジオキセピン類は、文献〔C.E：Pawlosky，Dioxepins and Trioxe pins，in；A．Weissberger，E.C．Taylor（Eds.），The Chemistry of Heterocy clic Compounds，Vol．26，Wiley Interscience，New York，1972，p.319〕で公 知の方法により上記の図式（5）にしたがって容易に得られる。 式（Ｖ）のトランス−アシルアミノクロロジオキセパン類は 本出願人の調査によれば、式（VI）のジオキセピノアジリン類は公知ではない けれども、アジリン類生成の反応条件（100℃のソーダ水溶液または水酸化カリ ウムの高温エタノール溶液）においてはそれらの潜在的な前駆体である式（Ｖ） の化合物が隣接したアシルアミノジオキセパノール類（acylamino-dioxepanols ）〔M.SOVAK，R.RANGANATHAN，US Patent 4 389 526（June 21，1983）〕または ジオキセピノオキサゾリン類（dioxepin ，545（1992）〕を生成する。 驚くべきことに、式（Ｖ）の化合物を、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化 カリウムのようなアルカリ水酸化物の水溶液中で、これら反応物が等モル量ない しアルカリ水酸化物がモル比で５倍、好ましくは1.5〜2.5倍過剰の条件下、20℃ から150℃、好ましくは50から100℃の範囲の温度で変換することによって、式（ VI）の新規なジオキセピノアジリン類を調製することができることがわかった。 式（VI）の化合物と式（VII）のスルホクロリドとの反応は、文献でそれ自体 公知の条件、例えば、化学量論的なモル比またはスルホクロリド（Ｖ）がモル比 で1.2〜2.0倍、好ましくは1.1〜1.3倍過剰の状態で、酢酸エチル、ジオキサン、 ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキサイドの中、等モル量のもしくは モル比で1.1〜2.0倍、好ましくは1.1〜1.3倍過剰量の例えばピリジン、トリエチ ルアミンもしくはモルホリンのような有機塩基の存在下で、または溶媒として用 いられているこのような塩基の中で、例えばトルエンもしくはキシレンから選ば れた芳香族の溶媒、または塩化メチレン、クロロホルムもしくは１，２−ジクロ ロエタンから選ばれた塩素化溶媒のような不活性な有機溶媒を使用しあるいは使 用しないで行われる。この反応は、発生する塩化水素除去のための塩基として、 一般式（VI）のアジリンをモル比で２〜５倍、好ましくは２〜３倍過剰に用いて 行ってもよい。 R³が、例えば４−アセチルアミノフェニル基のような４−アシルアミノフェニ ル基である一般式（Ｉ）の化合物を、R³が４−アミノフェニル基である一般式（ Ｉ）の化合物へと脱アシル化することは、アルカリ性媒体中で通常の加水分解に より行われる。 本発明の別の目的は、生物学的に活性な物質、特に血糖低下剤の合成用中間体 として適している一般式（VI）の新規なテトラヒドロ−〔１，３〕−ジオキセピ ノ−〔５，６−ｂ〕アジリン類である。 本発明のさらに別の目的は、生物学的に活性な物質、特に血糖下剤の合成用中 間体として、一般式（Ｉ）の化合物を使用す ることである。 本発明のさらに別の目的は、血糖低下活性のある薬学的製剤において活性成分 として一般式（Ｉ）の化合物を使用することである。 驚くべきことには、式（Ｉ）の本願の独創的な化合物が、例えば、静脈、皮下 または経口などの投与経路に関係なく、マウスやラットにおいてアロキサンで誘 発された糖尿病のモデルに対して有意なあるいは強力とさえ云える血糖低下活性 を示すことが見出された。例えば、マウス１kgにつき10mgの量の（Ia）を皮下投 与して４時間後、血糖（糖質）の濃度が37％減少し、糖尿病の未処理の動物と比 較して糖値が63％となった。マウス１kgにつき20mgの量を静脈投与して40分後、 血糖が糖尿病の未処理の動物の値の33％にまで到達した。マウス１kgにつき20mg を経口投与して６時間後に、化合物（Ia）は血糖を初期の濃度の60％にまで下げ た。類似の実験で、糖尿病のラットに皮下投与して４時間後には、ラット１kgに つき20mgの投与量で化合物（Ia）は、血糖濃度を初期の値の67％にまで低下させ た。 血糖低下活性の評価実験は、体重20〜25gのCBA系マウスおよび体重160〜200g のフィッシャー（Fischer）系のラットについて行われた。それらはかごに入れ られ、12時間照明／12時間暗やみと云う照明計画の下で不断に給餌と給水が行わ れた。高血糖症は、尾の静脈にアロキサン四水化物〔65mg／kg；メルク（Merk） 〕を唯１回注射することによってひき起された〔シー．シー．レラップ（C.C．R ERUP），Pharmacol.Rev．22，485（1970）〕。動物は、アロキサン注射の48時間 後に試験に供された。最初の血液サンプル（0.025ml）が尾の静脈から採取され 、直ち に試験物質〔最少容量のDMSOに溶解され、食塩水−0.9％NaCl）で希釈された式 （Ｉ）の化合物〕が、唯一回の静脈もしくは皮下注射によって、または胃管（経 口）によって与えられた。追加の血液サンプルが投与量と投与経路により異った 間隔（１〜24時間）で採取された。血糖は、酵素的方法〔ピー．トリンダー（P ．TRINDER），Ann．Clin．Biochem．6，24（1969）〕によって分析された。その 結果を計算する際に、血糖は、全血液１ｌ当りのmmolとして表わした。最初の血 液サンプルが、コントロール値であり、100％として表わした。 マウスについて得られた結果が、下記の第１表に示す。 他方、一般式（Ｉ）の物質は、健康（非糖尿病のコントロール）な動物の血糖 濃度を低下させなかった。健康なマウスやラットについての（Ia）の試験結果を 下記の第２表に示す。 前述の結果を考慮すると、一般式（Ｉ）の新規なＮ−スルホニルテトラヒドロ −〔１，３〕−ジオキセピノ−〔５，６−ｂ〕−アジリン類は有効な血糖低下剤 であり、製薬技術の通常の手法によって、糖尿病の治療のために短時間または遅 延活性をもつ、錠剤、ピル、粉末、トローチ剤、カプセル剤、顆粒剤、溶液など のような適当な薬剤形態に変えられることができる。 本発明を次の実施例により具体的に説明するが、いかなる意味においてもこれ らの実施例に限定されるものとは解釈されるべきでない。実施例１ クロロアミド（Ｖ）（ただし、R¹＝R²＝Ｈ、R⁴＝CH³）10.0ｇ、水酸化カリウ ム7.2ｇおよび水150cm³から成る混合物を還流冷却器をつけて90分間沸騰させ、 室温に冷却し次第クロロホルムで抽出した。クロロホルムを蒸発させ、蒸発残渣 をシリカゲルカラムでクロマドクラフィーに供し、次いでクロロホルムとメタノ ールの混合物（25：１）で溶出させたところ、黄色を帯びた油状のジオキセピノ −アジリン（VIa）（但し、R¹＝R²＝Ｈ）を得た。沸点は、90−93℃／2.1kPa。 同様の方法で、次表のテトラヒドロー〔１，３〕−ジオキセピノ−〔５，６− ｂ〕アジリン類（VI）を対応するクロロアミド類（Ｖ）から得た。 実施例２ ジオキセピノ−アジリン（VIa）（ただし、R¹＝R²＝Ｈ）0.120ｇ、４−アセチ ルアミノベンゼン−スルホクロリド0.260ｇ、ピリジン0.17ｇおよび塩化メチレ ン5.0cm³から成る混合物を室温で６０分間攪拌した。塩化メチレンを更に20cm³ 添加し、その混合物を、水酸化ナトリウム溶液（１：１）の２×10cm³と混合し た。有機物層を分離し、水10cm³で洗浄し、稀塩酸で中和して、pH６とし、水10c m³でもう一度洗浄し、そして硫酸ナトリウム無水塩の上で乾燥した。塩化メチレ ンを蒸発したところ、未精製だがクロマトグラフ的には純粋（Rf＝0.57；溶出液 ：酢酸エチル／メタノール＝20：１；検出：UV 254nm、シリカゲル板Merk 60F_{25 4} ）であるスルホニルアジリン（Ia）（R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−アセチルアミノフ ェニル）を得た。融点は、210〜212℃ （酢酸エチル／メタノール＝１：１）。 対応するアジリン（VI）とスルホクロリド（VII）から出発して、次に示すス ルホアジリン類（Ｉ）を合成した。 実施例３ スルホニルアジリン（Ia）（R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−アセチルアミノフェニル） 0.313ｇ、水酸化カリウム0.140ｇ、および水3cm³から成る混合物を還流下で30分 間沸騰し、濃厚なスラリーに濃縮し、そしてクロロホルムで抽出した。クロロホ ルムを蒸発させた。蒸発残渣を、シリカゲルカラムでクロマトグラフィーに供し 、酢酸エチル／メタノール混合物（20：１）で溶離させたところ、クロマトグラ フ的には純粋な（シリカゲルMerk 60F₂₅₄；溶離液：酢酸エチル／メタノール＝2 0：１；検出：UV 254nm；ヨー素蒸気：褐色；ニンヒドリン溶液：シクラメンの 赤色；Rf＝0.65）スルホニルアジリン（Iv）（R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−アミノフェ ニル）を黄赤色の油として得た。 式（Ｉ）の対応するＮ−（４−アチセルアミノベンゼンスルホニル）アジリン 類を同様に加水分解することによって、下記のＮ−（４−アミノベンゼンスルホ ニル）−アジリン類（Ｉ）を得た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ドゥミッチ，ミルイェンコ クロアチア共和国，41000 ザグレブ，イ, ブ．マジュラニッチ ４ (72)発明者 フィリッチ，ダルコ クロアチア共和国，41000 ザグレブ マ リーツェ バリッチ 17 (72)発明者 ヴィンコヴィッチ，ムラーデン クロアチア共和国，42300 チャコヴェッ ツ シェンコヴェッツ イ．ル．ヂョヴァ ニーイェ ３ (72)発明者 ヤムニツキー，ブランカ クロアチア共和国，41000 ザグレブ ヂ ョルヂチェーヴァ ９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式（Ｉ） 〔式中、R¹およびR²は水素原子、直鎖もしくは分岐状のC₁〜₄のアルキル基、ま たはフェニル基を表わし、R¹＋R²は、例えば、テトラメチレン基、ペンタメチレ ン基もしくはヘキサメチレン基のようなアルキリデン基を表わし、R³は例えばメ チル基またはトリフロロメチル基のようなアルキル基、またはパラ置換フェニル 基： （ただし、Ｘは、水素原子、直鎖もしくは分岐状のC₁〜₄のアルキル基、または 例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素のようなハロゲン原子、またはニトロ 基、またはアミノ基、または例えばアセチルアミノ基のようなアシルアミノ基、 または例えばメトキシ基のようなアルコキシ基を表わす）を表わす〕で表される Ｎ−スルホニルテトラヒドロ−〔１，３〕−ジオキセピノ−〔５，６−ｂ〕−ア ジリン類。 ２．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−アセチルアミノフェニルである請求の範囲第１項記載 の化合物。 ３．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝フェニルである請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−フロロフェニルである請求の範囲第 １項記載の化合物。 ５．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−クロロフェニルである請求の範囲第１項記載の化合物 。 ６．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−ブロモフェニルである請求の範囲第１項記載の化合物 。 ７．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−メチルフェニルである請求の範囲第１項記載の化合物 。 ８．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−ニトロフェニルである請求の範囲第１項記載の化合物 。 ９．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−メトキシフェニルである請求の範囲第１項記載の化合 物。 10．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝CH₃である請求の範囲第１項記載の化合物。 11．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝CF₃である請求の範囲第１項記載の化合物。 12．R¹＝R²＝Ｈ、R³＝４−アミノフェニルである請求の範囲第１項記載の化合物 。 13．R¹＝Ｈ、R²＝CH₃、R³＝４−アセチルアミノフェニルである請求の範囲第１ 項記載の化合物。 14．R¹＝Ｈ、R²＝CH₂CH₃、R³＝４−アセチルアミノフェニルである請求の範囲第 １項記載の化合物。 15．R¹＝Ｈ、R²＝CH（CH₃）₂、R³＝４−アセチルアミノフェニルである請求の範 囲第１項記載の化合物。 16．R¹＝Ｈ、R²＝CH（CH₃）₂、R³＝４−ニトロフェニルである請求の範囲第１項 記載の化合物。 17．R¹＝Ｈ、R²＝CH（CH₃）₂、R³＝４−アミノフェニルである請 求の範囲第１項記載の化合物。 18．R¹＝Ｈ、R²＝フェニル、R³＝４−アセチルアミノフェニルである請求の範囲 第１項記載の化合物。 19．R¹＝R²＝CH₃、R³＝４−アセチルアミノフェニルである請求の範囲第１項記 載の化合物。 20．R¹＝R²＝CH₃、R³＝４−アミノフェニルである請求の範囲第１項記載の化合 物。 21．R¹、R²＝-（CH₂）₄-、R³＝４−アセチルアミノフェニルである請求の範囲第 １項記載の化合物。 22．R¹、R²＝-（CH₂）₅-、R³＝４−アセチルアミノフェニルである請求の範囲第 １項記載の化合物。 23．R¹、R²＝-（CH₂）₆-、R³＝４−アセチルアミノフェニルである請求の範囲第 １項記載の化合物。 24．式（VI） （式中R¹およびR²は、第１項で述べられた意味を有する） のテトラヒドロ−１，３−ジオキセピノ（５，６−ｂ）−アジリン類。 25．R¹＝R²＝Ｈである請求の範囲第24項記載の化合物。 26．R¹＝Ｈ、R²＝CH₃である請求の範囲第24項記載の化合物。 27．R¹＝Ｈ、R²＝CH₂CH₃である請求の範囲第24項記載の化合物。 28．R¹＝Ｈ、R²＝CH（CH₃）₂である請求の範囲第24項記載の化合 物。 29．R¹＝Ｈ、R²＝フェニルである請求の範囲第24項記載の化合物。 30．R¹＝R²＝CH₃である請求の範囲第24項記載の化合物。31．R¹、R²＝-（CH₂）₄ である請求の範囲第24項記載の化合物。 32．R¹、R²＝-（CH₂）₅である請求の範囲第24項記載の化合物。 33．R¹、R²＝-（CH₂）₆である請求の範囲第24項記載の化合物。 34．請求の範囲第１〜32項記載の化合物の、生物学的活性物質、特に血糖低下剤 の合成における中間体としての使用。 35．請求の範囲第１〜23記載の化合物の、血糖低下活性を有する薬剤的製剤活性 成分としての使用。