RU2118324C1 - N-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b] азирины и промежуточные продукты для их получения - Google Patents
N-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b] азирины и промежуточные продукты для их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2118324C1 RU2118324C1 RU94043428A RU94043428A RU2118324C1 RU 2118324 C1 RU2118324 C1 RU 2118324C1 RU 94043428 A RU94043428 A RU 94043428A RU 94043428 A RU94043428 A RU 94043428A RU 2118324 C1 RU2118324 C1 RU 2118324C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound according
- group
- formula
- acetylaminophenyl
- connection
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 5
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims abstract description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract 2
- -1 4-acetylaminophenyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000001542 azirines Chemical class 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylazirine Chemical compound O=S(=O)=C1C=N1 HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N (e)-n-[2-[4-(3-cyclohexyl-2-iminoimidazolidin-1-yl)sulfonylphenyl]ethyl]but-2-enamide Chemical compound C1=CC(CCNC(=O)/C=C/C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=N)N(C2CCCCC2)CC1 OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N 0.000 description 1
- ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-ene-1,4-diol Chemical compound OC\C=C/CO ORTVZLZNOYNASJ-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSINTYZGAWHRBE-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazole-4,5-dione Chemical compound O=C1SC=NC1=O RSINTYZGAWHRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJZRXDBTDOULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2NC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 XIJZRXDBTDOULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-ylpyridine Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CN=C1 VEKIYFGCEAJDDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 4,7-dihydro-1,3-dioxepine Chemical class C1OCC=CCO1 BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZICUYDSUWLNFA-UHFFFAOYSA-N 5-sulfonyl-1,4-dihydroimidazole Chemical compound O=S(=O)=C1CN=CN1 TZICUYDSUWLNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Новые N-сульфонилтетрагидро- [1,3] -диоксипино- [5,6-b] -азирины формулы I, где R1 и R2 - атом водорода или C1-C4-алкил, фенил, или R1 + R2 могут представлять собой группу алкилидена, такого как тетра-, пента- или гексаметилена, и R3 - низший алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена, трифторметил, или группа , где X - атом водорода, C1-C4 алкил или атом фтора, хлора, брома или йода, или нитрогруппа, аминогруппа, C1-C6 ациламиногруппа, такая как ацетиламиногруппа или C1-C4 алкоксигруппа. Соединения I обладают гипогликемической активностью. Новые соединения формулы II используются в качестве промежуточных продуктов в синтезе соединения I.
2 с. и 33 з.п. ф-лы, 5 табл.
2 с. и 33 з.п. ф-лы, 5 табл.
Description
Изобретение касается новых N-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b] -азиринов и промежуточных продуктов для их получения.
Известно, что при клинической терапии инсулиннезависимого диабета типа II (инсулиннезависимого сахарного диабета, NIDDM) в настоящее время обращаются лишь к двум классам гипогликемических соединений: сульфонилмочевинам и бигуанидинам [R.Sarges, Progr.Med.Chem. 18, 191 (1981); A.C.Asmal and A.Marble, Drugs, 28, 62 (1984); L.P.Krall in: Joslin's Diabetes Mellitus, 12th Ed., Lea and Febiger, Philadelphia, 1985, p.412].
Известно также, что в клинических испытаниях на гипогликемическое действие используются представители множества классов соединений, таких как тиазолиндион (циглитазон, пиоглитазон, СР-72467), сульфонилимидазолин (CGP 11112), карбоксамидин (линоглирид), оксиранкарбоновые кислоты (этомоксир), пиридилэтилимидазолин (DG 5125), полисахариды (акарбоза) и некоторые другие соединения, однако ни одно из них не поступает на рынок ввиду недостаточной эффективности действия или по другим причинам [R.J.Mohrbacher et al, Ann. Rep. Med. Chem. 22 213 (1987); E.R.Larson et al, Ann.Rep.Med.Chem. 25, 205 (1989); K.E.Steiner and E.L.Lien, Prog.Med.Chem. 24,209 (1987); S.C.Stinson, Chem.Eng.News, Sept.30, 1991].
Исследования известного уровня техники показали, что N-сульфонилтетрагидро-[1,3] -диоксепино[5,6-b]-азирины указанной ниже формулы I представляют собой новый класс гетероциклических соединений и новый класс сильно действующих гипогликемических соединений.
Первым объектом изобретения являются новые N-сульфонилтетрагидро-[1,3] -диоксепино[5,6-b]-азирины общей формулы I
где
R1 и R2 могут обозначать атом водорода, алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или фенил;
R1 + R2 могут означать алкилиденовую группу, такую как группу тетраметилена, пентаметилена или гексаметилена;
R3 может означать низшую алкильную группу, незамещенную или замещенную, такую как группу метила, атомом галогена, трифторметил, или паразамещенную фенильную группу
где
X может означать атом водорода, алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или атом фтора, хлора, брома или йода, или группу нитро, амино или C1-C6 ациламино, например ацетиламино, или группу C1-C6-алкокси, такую как метокси, получаемые согласно одной из нижеследующих реакций (схемы 1-4),
которые уже известны для синтеза N-сульфонилазирина [O.C.Dermer, G.E. Ham, Ethyleneimine and Other Aziridines, Chemistry and Applications, Academic Press, New York, London, 1969; P.E.Fanta, in: A.Weissberger (Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol.19, Part 1, Interscience Publishers, New York, London, Sydney, 1964, p.524], особенно согласно указанной выше реакции (I) с использованием в качестве исходного продукта легко доступного на рынке цис-2-бутен-1,4-диола с получением альдегидов или кетонов общей формулы II
где
R1 и R2 имеют указанные значения,
4,7-дигидро-1,3-диоксепинов формулы III
где
R1 и R2 имеют указанные значения,
которые взаимодействуют с хлоридом нитрила в органических нитрилах формулы
R4-CN
где
R4 представляет собой алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или бензил,
и полученное соединение транс-ациламинохлордиоксепан формулы V
где
R1, R2 и R4 имеют указанные значения,
подвергается реакции дегидрогалогенизирующей циклизации с образованием тетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]-азиринов общей формулы VI.
где
R1 и R2 могут обозначать атом водорода, алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или фенил;
R1 + R2 могут означать алкилиденовую группу, такую как группу тетраметилена, пентаметилена или гексаметилена;
R3 может означать низшую алкильную группу, незамещенную или замещенную, такую как группу метила, атомом галогена, трифторметил, или паразамещенную фенильную группу
где
X может означать атом водорода, алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или атом фтора, хлора, брома или йода, или группу нитро, амино или C1-C6 ациламино, например ацетиламино, или группу C1-C6-алкокси, такую как метокси, получаемые согласно одной из нижеследующих реакций (схемы 1-4),
которые уже известны для синтеза N-сульфонилазирина [O.C.Dermer, G.E. Ham, Ethyleneimine and Other Aziridines, Chemistry and Applications, Academic Press, New York, London, 1969; P.E.Fanta, in: A.Weissberger (Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, vol.19, Part 1, Interscience Publishers, New York, London, Sydney, 1964, p.524], особенно согласно указанной выше реакции (I) с использованием в качестве исходного продукта легко доступного на рынке цис-2-бутен-1,4-диола с получением альдегидов или кетонов общей формулы II
где
R1 и R2 имеют указанные значения,
4,7-дигидро-1,3-диоксепинов формулы III
где
R1 и R2 имеют указанные значения,
которые взаимодействуют с хлоридом нитрила в органических нитрилах формулы
R4-CN
где
R4 представляет собой алкил с содержанием 1-4 атомов C с прямой или разветвленной цепью или бензил,
и полученное соединение транс-ациламинохлордиоксепан формулы V
где
R1, R2 и R4 имеют указанные значения,
подвергается реакции дегидрогалогенизирующей циклизации с образованием тетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]-азиринов общей формулы VI.
где
R1 и R2 имеют указанные выше значения,
которое при воздействии на него сульфохлорида формулы VII
R3-SO2Cl
где
R3 имеет указанное значение,
дает новые N-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]-азирины формулы I, в которой R1 и R2 имеют указанные значения и R3 представляет собой группу 4-ациламинофенила, например группу 4-ацетиламинофенила, которые подвергаются окончательному катализированному основанием гидролизу с образованием новых соединений формулы I, в которой R1 и R2 имеют указанные значения и R3 представляет собой группу 4-аминофенила (реакционная схема 5, см.в конце текста).
Деоксепины формулы III легко получаются согласно реакционной схеме 5 способами, известными из литературы [C.E.Pawlosky, Dioxepins and Trioxepins, in: A. Weissberger, E.C.Taylor (Eds.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, v.26, Wiley Interscience, New York, 1972, p.319].
Транс-ациламинохлородиоксепаны формулы V легко получаются как описано в литературе [M. Dumic, M. V.Prostenik, I.Butula, Croat. Chem.Acta. 51, 259, (1978); M. Dumic, Master Thesis, Faculty of Technology, Zagreb University, 1977].
По данным исследований диоксепиноазирины формулы VI являются неизвестными продуктами, в то время как их потенциальные предшественники формулы V в реакционных условиях, обеспечивающих получение азиринов (водный содовый раствор при 100oC или горячий этанольный раствор гидрата окиси калия), образуют вицинальные ациламино-диоксепанолы [M.Sovak, R.Ranganathan, Патент США 4389526 (21 июня 1983)] или диоксепино-оксазолины [M.Dumic et al. Org. Prep. Proc. Int. (1992) в печати].
Обнаружено, что новые диоксепино-азиридины формулы VI могут быть получены путем химического превращения соединений формулы V в водном растворе гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси натрия или калия, при равномолярном соотношении реагентов вплоть до пятикратного молярного отношения, предпочтительно 1,5-2,5 молярного избытка гидроокиси щелочного металла при 20-150oC, предпочтительно 50-100oC.
Реакция соединений формулы VI с сульфохлоридами формулы VII осуществляется в условиях уже известных из литературы, например, при стехиометрических молярных отношениях или при 1,1-2,0 молярном избытке, предпочтительно 1,1-1,3 молярном избытке сульфохлорида V, в присутствии или в отсутствии инертного органического растворителя, например ароматических растворителей, выбранных из числа толуола или ксилола, или хлорированных растворителей, например метиленхлорида, хлороформа или 1,2-дихлорэтана, кроме того, в этилацетате, диоксане, диметилформамиде или диметилсульфоксиде, в присутствии равномолярного количества или 1,1-2,0 молярного избытка, предпочтительно 1,1-1,3 молярного избытка органического основания, такого как пиридин, триэтиламин или морфолин, или в основании, используемом в качестве растворителя. Реакция может осуществляться также в 2-5, предпочтительно в 2-3 молярном избыточном количестве азирина общей формулы VI, используемого как основание для удаления водорода, образующегося в ходе реакции.
Деацилирование соединений общей формулы I, где R3 представляет собой группу 4-ациламинофенила, например 4-ацетиламинофенила, в соединения общей формулы I, где R3 представляет собой группу 4-аминофенила, осуществляется в щелочной среде путем обычного гидролиза.
Следующим объектом изобретения являются новые тетрагидро-[1,3]-деоксепино[5,6-b] азирины общей формулы VI, используемые в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологически активных веществ, особенно гипогликемических веществ.
Следующим объектом изобретения является использование соединений общей формулы I в качестве промежуточных продуктов в синтезе биологически активных веществ, особенно гипогликемических веществ.
Следующим объектом изобретения является использование соединений общей формулы I в качестве активных компонентов в фармацевтических препаратах, обладающих гипогликемическим действием.
Установлено, что соединения формулы I, отвечающие изобретению, обладают значительной или довольно сильной гипогликемической активностью, что было обнаружено на модели индуцированного аллоксаном диабета у крыс и мышей независимо от способа ввода препарата, например внутривенного, подкожного или орального. Так, например, через 4 ч после подкожного ввода препарата Iа в организм мышей дозой 10 мг/кг концентрация глюкозы (сахара) в крови была снижена до 37%, в то время как концентрация глюкозы в крови не подвергнутых лечению животных, страдающих диабетом, составляла 63%. Через 40 мин после внутривенного ввода препарата Iа дозой 20 мг/кг в организм мышей содержание глюкозы в крови достигало даже 33% от величины концентрации у необработанных больных диабетом животных. Через 6 ч после орального ввода препарата дозой 20 мг/кг в организм мышей Iа снижал концентрацию глюкозы в крови до 60% от начальной концентрации. В аналогичных экспериментах через 4 ч. после подкожного ввода соединения Iа в организм крыс, страдающих диабетом, дозой до 20 мг/кг концентрация глюкозы крови снижалась до 67% от начальной концентрации.
Экспериментальная оценка гипогликемического действия осуществлялась на мышах штамма СВА весом 20 - 25 г и на крысах штамма ФИШЕР весом 160-200 г. Этих животных помещали в клетку с пищей и водой, принимаемых произвольно, при часовом режиме: 12 ч света - 12 ч темноты. Гипергликемия индуцировалась путем однократной инъекции тетрагидрата аллоксана (65 мг/кг; Мерк) в хвостовую вену (C.C.Rerup, Pharmacol. Rev. 22, 485, 1970). Животных подвергали испытанию в течение 48 ч. после инъекции аллоксана. Из хвостовой вены брали исходный образец крови (0,025 мл), и испытываемый материал (соединение формулы I, растворенное в минимальном объеме диметилсульфоксида и разбавленное солевым раствором - 0,9% NaCI) вводили путем однократной подкожной инъекции или внутривенной инъекции или через желудочную канюлю. Дополнительные образцы крови отбирали в различные интервалы времени (1-24 ч) в зависимости от дозы и способа ввода. Глюкозу крови анализировали ферментным способом [P. Trinder, Ann.Clin.Biochem. 6,24 (1969)]. При расчете результатов концентрация сахара в крови была выражена в ммоль/л всего объема крови. Исходный образец крови показывал контрольное значение, составляющее 100%.
С другой стороны, вещества общей формулы I не снижали концентрацию глюкозы в крови в организме здоровых животных (не имеющие диабета контрольные животные). Результаты испытания препарата Iа на здоровых крысах и мышах представлены в табл. 2.
Из изложенного выше ясно, что N-сульфонилтетрагидро[1,3] -диоксепино[5,6-b] азирины общей формулы I являются эффективными гипогликемическими агентами, и они могут быть превращены обычными химическими способами, принятыми в фармацевтической технологии, в соответствующие фармацевтические препараты, такие как таблетки, пилюли, порошки, капсулы, гранулы, растворы и т. д. короткого или замедленного действия для лечения сахарного диабета.
Пример 1. Смесь, состоящая из 10,0 г хлорамида V (R1 = R2 = H, R3 = CH3), 7,2 г гидрата окиси калия и 150 см3 воды, кипятилась с обратным холодильником в течение 90 мин, экстрагировалась хлороформом при охлаждении ее до комнатной температуры. После выпаривания хлороформа и хроматографического разделения остаточного продукта выпаривания в колонке с силикагелем при элюировании смесью хлороформ/метанол (в соотношении 25:1) получался диоксепиноазирин VIa (R1=R2=H) с температурой кипения 90 - 93oC/2,1 КПа.
Аналогичным образом были получены нижеследующие тетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]азирины VI из соответствующих хлорамидов V (см. табл.3):
Пример 2. Смесь, состоящая из 0,120 г диоксепино-азирина VIa (R1=R2=H), 0,260 г 4-ацетиламинобензолсульфохлорида, 0,17 г пиридина и 5,0 см3 метиленхлорида, перемешивалась при комнатной температуре в течение 60 мин. Введя еще 20 см3 метиленхлорида, смесь обрабатывали 2•10 см3 раствора гидрата окиси натрия (1:1), органический слой отделяли и промывали 10 см3 воды, нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до достижения величины pH 6, промывали еще раз 10 см3 воды и высушивали над безводным сульфатом натрия. После выпаривания метиленхлорида получали сырой продукт, который после хроматографического разделения (Rf= 0,57; элюент:этилацетат/метанол = 20:1; обнаружение продукта: УФ спектроскопия 254 нм; силикагелевая пластина Мерк 60 F254) давал сульфонилазирин la (R1=R2=H, R3 = 4-ацетиламинофенил). Температура плавления продукта 210-212oC (отношение этилацетат/метанол = 1:1).
Пример 2. Смесь, состоящая из 0,120 г диоксепино-азирина VIa (R1=R2=H), 0,260 г 4-ацетиламинобензолсульфохлорида, 0,17 г пиридина и 5,0 см3 метиленхлорида, перемешивалась при комнатной температуре в течение 60 мин. Введя еще 20 см3 метиленхлорида, смесь обрабатывали 2•10 см3 раствора гидрата окиси натрия (1:1), органический слой отделяли и промывали 10 см3 воды, нейтрализовали разбавленной соляной кислотой до достижения величины pH 6, промывали еще раз 10 см3 воды и высушивали над безводным сульфатом натрия. После выпаривания метиленхлорида получали сырой продукт, который после хроматографического разделения (Rf= 0,57; элюент:этилацетат/метанол = 20:1; обнаружение продукта: УФ спектроскопия 254 нм; силикагелевая пластина Мерк 60 F254) давал сульфонилазирин la (R1=R2=H, R3 = 4-ацетиламинофенил). Температура плавления продукта 210-212oC (отношение этилацетат/метанол = 1:1).
Используя в качестве исходных продуктов азирин VI и сульфохлорид VII, синтезировали следующие сульфонилазирины (I) (см. табл. 4):
Пример 3. Смесь, состоящая из 0,313 г сульфонилазирина Iа (R1=R2=H, R3 = 4-ацетиламинофенил), 0,140 г гидрата окиси калия и 3 см3 воды, кипятилась с обратным холодильником в течение 30 мин, концентрировалась с образованием густой суспензии и экстрагировалась хлороформом. Хлороформ выпаривался. После хроматографического разделения остаточного продукта выпаривания в колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат/метанол = 20:1 получался хроматографически чистый продукт (силикагель Мерк 60F254; элюент:этилацетат/метанол = 20: 1; обнаружение продукта: УФ спектроскопия 254 нм; йодные пары: бурое окрашивание; нингидриновый раствор: цикламеново-красное окрашивание; Rf=0,65) сульфонилазирин Iv (R1=R2=H, R3 = 4-аминофенил) в виде желтовато-красноватого масла.
Пример 3. Смесь, состоящая из 0,313 г сульфонилазирина Iа (R1=R2=H, R3 = 4-ацетиламинофенил), 0,140 г гидрата окиси калия и 3 см3 воды, кипятилась с обратным холодильником в течение 30 мин, концентрировалась с образованием густой суспензии и экстрагировалась хлороформом. Хлороформ выпаривался. После хроматографического разделения остаточного продукта выпаривания в колонке с силикагелем при элюировании смесью этилацетат/метанол = 20:1 получался хроматографически чистый продукт (силикагель Мерк 60F254; элюент:этилацетат/метанол = 20: 1; обнаружение продукта: УФ спектроскопия 254 нм; йодные пары: бурое окрашивание; нингидриновый раствор: цикламеново-красное окрашивание; Rf=0,65) сульфонилазирин Iv (R1=R2=H, R3 = 4-аминофенил) в виде желтовато-красноватого масла.
Аналогичный гидролиз соответствующих N-(4-ацетиламино-бензолсульфонил)-азиринов формулы I давал следующие N-(4-амино-бензолсульфонил)азирины формулы I (см. табл.5):
Claims (1)
- \\\1 1. N-Сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]азирины формулы I \ \ \ 6 $$$ \\\1 в которой R<M^>1<D> и R<M^>2<D> могут представлять собой атом водорода, группу C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкила с прямой или разветвленной цепью, фенил или R<M^>1<D> + R<M^>2<D> могут представлять собой группу алкилидена, такого как тетра-, пента- или гексаметилена; \\\4 R<M^>3<D> может представлять собой низший алкил, незамещенный или замещенный атомом галогена, например метил, или трифторметил, или группу паразамещенного фенила \\ \6 $$$ \\\1 в которой X - атом водорода, C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкил с прямой или разветвленной цепью или атом фтора, хлора, брома или йода, или нитрогруппа, аминогруппа, C<Mv>1<D> - C<Mv>6<D>-ациламиногруппа, такая, как ацетиламиногруппа, или C<Mv>1<D> - C<Mv>4<D>-алкоксигруппа, такая как метоксигруппа. \ \ \ 2 2. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> = H, R<M^ >3<D> = 4-ацетиламинофенил. \\\2 3. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^ >2<D> - H, R<M^ >3<D> - фенил. \\\2 4. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^ >2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-фторфенил. \\\2 5. Соединение по п.1, где R<M^ >1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-хлорфенил. \\\2 6. Соединение по п.1, где R<M^ >1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-бромфенил. \\\2 7. Соединение по п. 1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-метилфенил. \\\2 8. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-нитрофенил. \\\2 9. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-метоксифенил. \ \\2 10. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> = H, R<M^ >3<D> = CH<Mv>3<D>. \\\2 11. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> - H, R<M^>3<D> - CF<Mv>3<D>. \\\2 12. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^ >2<D> - H, R<M^>3<D> - 4-аминофенил. \\\2 13. Соединение по п.1, где R<M^ >1<D> - H, R<M^>2<D> - CH<Mv>3<D>, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 14. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - CH<Mv>2<D>CH<Mv>3<D>, R<M^ >3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 15. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - CH(CH<Mv>3<D>)<Mv>2<D>, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 16. Соединение по п. 1, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - CH(CH<Mv>3<D>)<Mv>2<D>, R<M^ >3<D> - 4-нитрофенил. \\\2 17. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> - H, R<M^ >2<D> - CH(CH<Mv>3<D>)<Mv>2<D>, R<M^>3<D> - 4-аминофенил. \\\2 18. Соединение по п. 1, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - фенил, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \ \ \ 2 19. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> = R<M^>2<D> - CH<Mv>3<D>, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 20. Соединение по п.1, где R<M^ >1<D> = R<M^>2<D> - CH<Mv>3<D>, R<M^>3<D> - 4-аминофенил. \\\2 21. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> + R<M^>2<D> - (CH<Mv>2<D>)<Mv>4<D>-, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 22. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> + R<M^>2<D> - (CH<Mv>2<D>)<Mv>5<D>-, R<M^>3<D> = 4-ацетиламинофенил. \\\2 23. Соединение по п.1, где R<M^>1<D> + R<M^>2<D> = -(CH<Mv>2<D>)<Mv>6<D>-, R<M^>3<D> - 4-ацетиламинофенил. \\\2 24. Соединения формулы I по пп.1 - 23, обладающие гипогликемической активностью. \ \ \2 25. Тетрагидро-(1,3)-диоксепино (5,6-b)азирины формулы VI \\\6 $$$ \\\1 в которой R<M^>1<D> и R<M^>2<D> имеют те же значения, что указаны в п.1. \\\2 26. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> = R<M^ >2<D> - H. \\\2 27. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - CH<Mv>3<D>. \ \ \ 2 28. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - CH<Mv>2<D>CH<Mv>3<D>. \ \\2 29. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> - H, R<M^ >2<D> - CH(CH<Mv>3<D>)<Mv>2<D>. \\\2 30. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> - H, R<M^>2<D> - фенил. \\\2 31. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> - R<M^>2<D> - CH<Mv>3<D>. \ \\2 32. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> + R<M^>2<D> - -(CH<Mv>2<D>)<Mv>4<D>-. \ \ \ 2 33. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> + R<M^ >2<D> - -(CH<Mv>2<D>)<Mv>5<D>-. \\\2 34. Соединение по п.25, где R<M^>1<D> + R<M^ >2<D> - -(CH<Mv>2<D>)<Mv>6<D>-. \\\2 35. Соединение формулы VI по пп.25 - 33 в качестве промежуточных продуктов для синтеза биологически активных веществ, обладающих гипогликемической активностью.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
YU143391 | 1991-08-22 | ||
DEP-1433/91 | 1991-08-22 | ||
YUP-1433/91 | 1991-08-22 | ||
CN92109428A CN1035766C (zh) | 1991-08-22 | 1992-08-22 | N-磺酰基-四氢-[1,3]-二噁庚并[5,6-b]-氮杂环丙因的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU94043428A RU94043428A (ru) | 1996-06-20 |
RU2118324C1 true RU2118324C1 (ru) | 1998-08-27 |
Family
ID=36790874
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU94043428A RU2118324C1 (ru) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | N-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b] азирины и промежуточные продукты для их получения |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5286744A (ru) |
EP (1) | EP0641345A1 (ru) |
JP (1) | JPH08506565A (ru) |
CN (1) | CN1035766C (ru) |
BG (1) | BG61570B1 (ru) |
CA (1) | CA2115269A1 (ru) |
CZ (1) | CZ39294A3 (ru) |
HR (1) | HRP930891A2 (ru) |
HU (1) | HUT70948A (ru) |
RU (1) | RU2118324C1 (ru) |
SI (1) | SI9111433B (ru) |
SK (1) | SK21094A3 (ru) |
WO (1) | WO1993004067A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0669335A1 (en) * | 1994-02-21 | 1995-08-30 | PLIVA, farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo | N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino [5,6] azirines with hypoglycemic activity |
HRP940123A2 (en) * | 1994-02-21 | 1997-04-30 | Sour Pliva | New hydroxylamines with hypoglycemic activity |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH497431A (de) * | 1968-03-14 | 1970-10-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids |
US4389526A (en) * | 1981-08-03 | 1983-06-21 | The Regents Of The University Of California | Intermediates and synthesis of 2-amino-2-deoxytetritols |
CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
DE3624912A1 (de) * | 1986-07-23 | 1988-02-04 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Optisch reine 1,3-dioxenone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1991
- 1991-08-22 SI SI9111433A patent/SI9111433B/sl unknown
-
1992
- 1992-08-20 CA CA002115269A patent/CA2115269A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-20 WO PCT/EP1992/001913 patent/WO1993004067A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-20 HU HU9402713A patent/HUT70948A/hu unknown
- 1992-08-20 JP JP5504124A patent/JPH08506565A/ja active Pending
- 1992-08-20 SK SK210-94A patent/SK21094A3/sk unknown
- 1992-08-20 EP EP92917719A patent/EP0641345A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-20 RU RU94043428A patent/RU2118324C1/ru active
- 1992-08-20 CZ CS94392A patent/CZ39294A3/cs unknown
- 1992-08-20 US US07/932,482 patent/US5286744A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-22 CN CN92109428A patent/CN1035766C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-13 HR HR930891A patent/HRP930891A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-03-01 BG BG98627A patent/BG61570B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1993004067A1 (en) | 1993-03-04 |
CA2115269A1 (en) | 1993-03-04 |
BG98627A (bg) | 1995-06-30 |
JPH08506565A (ja) | 1996-07-16 |
RU94043428A (ru) | 1996-06-20 |
SK21094A3 (en) | 1995-08-09 |
HRP930891A2 (en) | 1996-04-30 |
CZ39294A3 (en) | 1995-01-18 |
US5286744A (en) | 1994-02-15 |
HUT70948A (en) | 1995-11-28 |
SI9111433A (sl) | 1998-04-30 |
CN1035766C (zh) | 1997-09-03 |
BG61570B1 (en) | 1997-12-30 |
CN1083065A (zh) | 1994-03-02 |
SI9111433B (sl) | 1999-02-28 |
EP0641345A1 (en) | 1995-03-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP2044040B1 (en) | 1,3-oxazole derivatives useful as anti-atherosclerotic, anti-dyslipidemic, anti-diabetic and anti-obesity agents | |
CA1329204C (en) | Imidazo [4,5-.beta.] pyridine compounds and process for preparing same | |
EP4269399A1 (en) | Five-membered ring derivative and medical use thereof | |
CN101160293A (zh) | 脂酶和磷脂酶抑制剂形式的吡咯衍生物 | |
PL205607B1 (pl) | Pochodna glukopiranozyloksybenzylobenzenu, kompozycja farmaceutyczna zawierająca tą pochodną oraz zastosowanie tej pochodnej do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej | |
EP2940014A1 (en) | 2,3-dihydro-isoindole-1-on derivative as btk kinase suppressant, and pharmaceutical composition including same | |
EP3279187A1 (en) | 9-membered fused ring derivative | |
US20150018339A1 (en) | Highly selective sigma receptor ligands | |
RU2118324C1 (ru) | N-сульфонилтетрагидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b] азирины и промежуточные продукты для их получения | |
WO2018106907A1 (en) | Fused bicyclic alkylene linked imidodicarbonimidic diamides, methods for synthesis, and uses in therary | |
WO2004110385A2 (en) | Modulators of the glucocorticoid receptor and method | |
KR880001231B1 (ko) | 이미다졸리움 염의 제조방법 | |
LU86421A1 (fr) | Derives de piperazine 1,4-disubstitues,composition pharmaceutique les contenant;leur procede d'obtention | |
US4562203A (en) | Rifamycins derivatives and preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
KR860000486B1 (ko) | 옥사졸리딘디온 유도체의 제조 방법 | |
US8106046B2 (en) | Cyclopentathiophene modulators of the glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof | |
US9593113B2 (en) | Imide and acylurea derivatives as modulators of the glucocorticoid receptor | |
KR860000915B1 (ko) | 히단토인 유도체의 제조방법 | |
PL143070B1 (en) | Method of obtaining novel hidantoine derivatives | |
WO2013059927A1 (en) | Compounds targeting the cell invasion protein complex, their pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
CN115087643B (zh) | 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途 | |
CN103582645B (zh) | 二氢氧茚吲哚类似物 | |
EP4361145A1 (en) | Glp-1 receptor agonist and composition and use thereof | |
KR100257373B1 (ko) | 티아졸 고리를 포함하는 벤조 크라운 에테르 유도체,그의 제조방법 및 용도 | |
CN116903571A (zh) | 一种异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐、制备方法及其在制备治疗体内疼痛药物、降糖药物中的用途 |