SI9111433A - Novi N-sulfonil-tetrahidro-/1,3/-dioksepino/5,6-b/azirini, postopek priprave, intermediati za njihovo pripravo in uporaba - Google Patents
Novi N-sulfonil-tetrahidro-/1,3/-dioksepino/5,6-b/azirini, postopek priprave, intermediati za njihovo pripravo in uporaba Download PDFInfo
- Publication number
- SI9111433A SI9111433A SI9111433A SI9111433A SI9111433A SI 9111433 A SI9111433 A SI 9111433A SI 9111433 A SI9111433 A SI 9111433A SI 9111433 A SI9111433 A SI 9111433A SI 9111433 A SI9111433 A SI 9111433A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- compound according
- general formula
- group
- acetylaminophenyl
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 150000001542 azirines Chemical class 0.000 title claims abstract description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 4,7-dihydro-1,3-dioxepine Chemical class C1OCC=CCO1 BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 tetramethylene, pentamethylene Chemical group 0.000 claims description 27
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepane Chemical compound C1CCOCOC1 CZLMRJZAHXYRIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000010945 base-catalyzed hydrolysis reactiony Methods 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000006704 dehydrohalogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- CUMNSLGSUVVFOE-UHFFFAOYSA-N 3,5-dioxa-8-azabicyclo[5.1.0]octane Chemical class C1OCOCC2NC21 CUMNSLGSUVVFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 5
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylazirine Chemical compound O=S(=O)=C1C=N1 HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N (e)-n-[2-[4-(3-cyclohexyl-2-iminoimidazolidin-1-yl)sulfonylphenyl]ethyl]but-2-enamide Chemical compound C1=CC(CCNC(=O)/C=C/C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=N)N(C2CCCCC2)CC1 OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJZRXDBTDOULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2NC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 XIJZRXDBTDOULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVXJRALSQHCLH-UHFFFAOYSA-N 4-(azirin-1-ylsulfonyl)aniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C1 LBVXJRALSQHCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZICUYDSUWLNFA-UHFFFAOYSA-N 5-sulfonyl-1,4-dihydroimidazole Chemical compound O=S(=O)=C1CN=CN1 TZICUYDSUWLNFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- UJOGKMKATAGOAM-UHFFFAOYSA-N n-[4-(azirin-1-ylsulfonyl)phenyl]acetamide Chemical class C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C1 UJOGKMKATAGOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M potassium;ethanol;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].CCO YLLIGHVCTUPGEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical compound OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Izhajajoč iz cis-2-butene-1,4-diolov sintetiziramo preko 4,7-dihidro-1,3-dioksepinov in trans-6-acilamino-5-kloro-1,3-dioksepanov nove tetrahidro-(1,3)-dioksepino(5,6-b)-azirine in iz njih nove, hipoglikemično aktivne N-sulfonil-tetrahidro-(1,3)-dioksepino(5,6-b)azirine. Spojine v smislu izuma so tudi dragoceni intermediati za sintezo drugih, biološko aktivnih snovi.ŕ
Description
NOVI N-SULFONIL-TETRAHIDRO-[l,3]-DIOKSEPINO[5,6-b]AZIRINI, POSTOPEK PRIPRAVE, INTERMEDIATI ZA NJIHOVO PRIPRAVO IN UPORABA
Izum se nanaša na nove N-sulfonil-tetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]-azirine, na postopek in intermediate za njihovo pripravo in njihovo uporabo kot hipoglikemičnih sredstev.
Znano je, da klinična terapija od insulina neodvisnega diabetesa Tip II (noninsulindependent diabetes mellitus, NIDDM), sloni danes samo na dveh razredih hipoglikemičnih spojin: sulfonil-sečninah in bigvanidih. [R. SARGES, Progr. Med. Chem. 18, 191 (1981); A.C. ASMAL and A. MARBLE, Drugs, 28, 62 (1984); L.P. KRALL v: Joslin’s Diabetes Mellitus, 12th Ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1985, p. 412].
Prav tako je znano, da so predstavniki mnogih razredov spojin, kot npr. tiazolindiona (ciglitazon, pioglitazon, CP-72467), sulfonilimidazolina (CGP 11112), karboksamidina (linoglirid), oksirankarboksilnih kislin (etomoksir), piridiletilimidazolina (DG 5128), polisaharidov (acarbose), in še nekaj drugih, bili predstavljeni v kliničnih testiranjih hipoglikemične aktivnosti, vendar niti eden od njih, zaradi nezadostnega učinka in drugih razlogov, ni prišel na tržišče [ R.J. MOHRBACHER et al, Ann. Rep. Med. Chem. 22, 213 (1987); E.R. LARSON et al, Ann. Rep. Med. Chem. 25, 205 (1989); K.E. STEINER and E.L. LIEN, Prog. Med. Chem. 24,209 (1987); S.C. STINSON, Chem. Eng. News, Sept. 30,1991].
V skladu z lastnimi poizvedbami prijaviteljice o stanju tehnike N-sulfoniltetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]azirini s splošno formulo I predstavljajo nov razred heterocikličnih spojin in nov razred močnih hipoglikemikov.
Prvi predmet tega izuma so novi N-sulfonil-tetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]azirini s splošno formulo I
kjer Rl in R2 lahko stojita za vodikov atom, raven ali razvejen C4.4 alkil, ali fenil, in Rl, R^ lahko skupaj predstavljata alkilidensko skupino, kot npr. tetrametilensko, pentametilensko ali heksametilensko skupino, in je R^ lahko alkilna skupina, kot npr. metilna ali trifluorometilna skupina, ali p-substituirana fenilna skupina
kjer X lahko stoji za vodikov atom, nižji raven ali razvejen ¢4.4 alkil, ali atom halogena, kot npr. fluor, klor, brom in jod, ali nitro, amino in acilamino skupino, kot npr. acetilamino, ali alkoksi skupino, kot je npr. metoksi skupina.
Nadaljnji predmet predloženega izuma je postopek za pripravo spojin s splošno formulo I, kjer imajo Rl, R^ in R^ zgoraj omenjeni pomen, v skladu z eno izmed sledečih reakcij (Sheme 1-4) (1) (2) (3) (4)
n-so2-;
splošno znanih za sintezo N-sulfonil-azirina [O.C. Dermer, G.E. Ham, Ethyleneimine and Other Aziridines, Chemistry and Applications, Academic Press, New York, London, 1969; P.E. Fanta, v: A. Weissberger (Ed.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 19, Part 1, Interscience Publishers, New York, London, Sidney, 1964., p. 524], posebno po postopku (1), ki izhaja iz na tržišču posebno lahko dostopnega cw-2-buten-l,4-diola, ki z aldehidi ali ketoni s splošno formulo II
C=O
II kjer imata Rl in R^ zgoraj opisani pomen, daje 4,7-dihidro-l,3-dioksepine s splošno formulo III
lil kjer imata Rl in R^ zgoraj opisani pomen, ki reagira z nitril kloridom v organskih nitrilih s splošno formulo IV
R4 - CN IV kjer R4 predstavlja raven ali razvejen Cj.4 alkil, ali benzilno skupino, in nastali rrans-acilamino-kloro-dioksepan s splošno formulo V
kjer imajo Rl, R^, in R4 zgoraj opisani pomen, Y pa stoji za halogen kot klor ali brom, pri dehidrohalogenirni ciklizaciji daje tetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]azirine s splošno formulo VI
kjer imata Rl in zgoraj opisani pomen, in ki z učinkovanjem sulfoklorida s splošno formulo VII
R3 - SO2C1 VII kjer ima R3 zgoraj opisani pomen, dajo nove N-sulfonil-tetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]azirine s splošno formulo I, kjer imajo Rl, R3 in R3 zgoraj opisani pomen, medtem ko predstavnike, kjer R3 predstavlja 4-acilaminofenilno skupino, kot npr. 4-acetilaminofenilno skupino, končno podvržemo bazično katalizirani hidrolizi ob tvorbi novih spojin s splošno formulo I, v kateri imata Rl in R3 zgoraj navedeni pomen in R3 predstavlja 4aminofenilno skupino (Shema 5).
Τ
Ο Ο τ τ
Dioksepine s splošno fromulo III se da zlahka dobiti po zgornji Shemi 5, po postopkih doslej znanih iz literature [C.E: Pawlosky, Dioxepins and Trioxepins, v: A. Weissberger, E.C. Taylor (Eds.), The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 26, Wiley Interscience, New York, 1972., p. 319].
Trans-acilamino-klorodioksepani s splošno formulo V so zlahka dostopni po podatkih iz literature [M. Dumič, M.V. Proštenik, I. Butula, Croat. Chem. Acta. 51, 259, (1978); M. Dumič, Magistrsko delo, Tehnološka fakulteta Zagreb, Zagreb, 1977].
V skladu z raziskovanji prijaviteljice dioksepinoazirini s splošno formulo VI niso poznani, pač pa njihovi potencialni prekurzorji s splošno formulo V pri reakcijskih pogojih tvorbe azirina (vodna raztopina sode pri 100 °C, ali vroča etanolna raztopina kalijevega hidroksida), ustvarjajo vicinalne acilamino-dioksepanole [ M. SOVAK, R. RANGANATHAN , US Patent 4 389 526 (21. junij 1983), ali dioksepinooksazoline (M. DUMIČ et al, Org. Prep. Proč. Int. 24, 545 (1992).
Sedaj smo presenetljivo ugotovili, da se da nove dioksepinoaziridine s splošno formulo VI pripraviti s transformacijo spojin s splošno formulo V v vodni raztopini alkalijskega hidroksida, kot je npr. natrijev ali kalijev hidroksid, pri ekvimolskem razmerju reaktantov, do 5 molskega, prednostno 1.5 - 2.5 molskega prebitka alkalijskega hidroksida, pri temperaturi v območju 20 °C -150 °C, prednostno pri 50 - 100 °C.
Reakcija spojin s formulo VI in sulfokloridov s formulo VII poteka pod običajnimi pogoji, znanimi iz literature, t.j. pri molskem razmerju, ki ga zahteva stehiometrija reakcije, ali v 1.1 - 2.0, prednostno 1.1 -1.3 molskem prebitku sulfoklorida V, brez topila ali v inertnem organskem topilu, kot so aromatska topila, npr. toluen ali ksilen, klorirana topila, kot so npr. metilenklorid, kloroform ali 1,2-dikloretan, nato v etilacetatu, dioksanu, dimetilformamidu ali dimetilsulfoksidu z ekvimolarno količino ali 1.1 - 2.0, prednostno 1.1 -1.3 molskim prebitkom organske baze, kot je npr. piridin, trietilamin ali morfolin, ali v bazi, uporabljeni kot topilo. Ta reakcija lahko poteka tudi z 2 - 5, prednostno 2-3 molskim prebitkom azirina s splošno formulo VI kot baze za odstranjevanje z reakcijo nastalega klorovodika.
Deaciliranje spojin s splošno formulo I, v kateri je R2 = 4-acilaminofenilna skupina, kot je npr. 4-acetilaminofenilna skupina, v spojine s splošno formulo I, kjer je R^ = 4-aminofenilna skupina, poteka z v alkalnem mediju z običajno hidrolizo.
Nadaljnji predmet predloženega izuma so novi tetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]azirini s splošno formulo VI, primerni kot intermediati za sintezo biološko aktivnih snovi, posebno hipoglikemikov.
Nadaljnji predmet predloženega izuma je uporaba spojin s splošno formulo I kot intermediatov pri sintezi biološko aktivnih spojin, posebno hipoglikemikov.
Nadaljnji predmet predloženega izuma je uporaba spojin s splošno formulo I kot aktivnih komponent pri izdelavi farmacevtskih preparatov s hipoglikemičnim delovanjem.
Presenetljivo je bilo ugotovljeno, da po tem izumu pripravljene nove spojine s splošno formulo I kažejo signifikantno ali celo zelo izraženo hipoglikemično aktivnost na modelu z aloksanom izzvanega diabetesa pri miših in podganah, ne glede na način aplikacije, npr. intravenozno, subkutano ali oralno. Tako npr. je štiri ure po subkutani aplikaciji la na miših z dozo 10 mg/kg znižana koncentracija glukoze v krvi za 37%, torej je bil nivo glukoze 63% v primeri s tistim, ki ga kažejo neoskrbovane diabetične živali. Pri intravenozni aplikaciji 1^ na miših z dozo 20 mg/kg, je bil nivo glukoze v krvi 40 minut po aplikaciji celo samo 33% v primeri z vrednostjo pri neoskrbovanih diabetičnih živalih. Šest ur po oralni aplikaciji doze 20 mg/kg spojine la mišim se je nivo glukoze v krvi znižal na 60% od začetne koncentracije. V analognem poizkusu, po subkutani aplikaciji la v dozi 20 mg/kg diabetičnim podganam, se je koncentracija glukoze v krvi štiri ure po aplikaciji znižala na nivo 67% prvotne vrednosti.
Poizkuse določevanja hipoglikemične aktivnosti smo izvedli na CBA miših težkih 20-25 g in Fischer podganah težkih 160-200 g. Živali smo zaprli v kletke s hrano in vodo ad libitum in jih izpostavili programu osvetlitve: 12 ur svetlobe : 12 ur teme. Hiperglikemijo smo izzvali z eno samo injekcijo aloksan tetrahidrata (65 mg/kg; Merck) v repno veno (C. C. RERUP, Farmacol. Rev. 22, 485 (1970)). Živali smo testirali 48 ur po injekciji aloksana. Začetni vzorec krvi (0.025 mL) smo vzeli iz repne vene in takoj dali testni material (spojina s formulo I raztopljena v minimalnem volumnu DMSO in razredčena s slanico - 0.9 % NaCl) kot eno samo injekcijo, subkutano ali intravenozno, ali preko želodčne sonde (per os). Dodatne krvne vzorce smo jemali v različnih intervalih (1-24 ur), odvisno od doze in načina aplikacije. Krvno glukozo smo ugotavljali z znano encimatično metodo (P. TRINDER, Ann. Ciin. Biochem. 6, 24 (1969)). Pri izračunu rezultatov je bil krvni sladkor izražen kot mmol/L popolne krvi. Prvotni vzorec krvi je bil kontrolna vrednost in je bil izražen kot 100%.
Dobljeni rezultati na miših so prikazani v Tabeli 1 spodaj:
Tabela 1
| Spojina 1 | s.c. Doza mg/kg | N* | Krvni sladkor; % od začetnega; ure | ||
| 1 | 4 | 24 | |||
| Ia | 5 | 5 | 79 | 99 | 101 |
| 10 , | 6 | - | 63 | - | |
| 20 | 13 | 37 | 53 | 93 | |
| Ib | 2 | 6 | 94 | 104 | - |
| 10 | 5 | 53 | 57 | 88 | |
| Ic | 10 | 5 | 76 | 80 | 113 |
| Id | 10 | 6 | 77 | 87 | 87 |
| Ie | 20 | 6 | 107 | 100 | |
| If | 20 | 6 | 94 | 96 | |
| Ih | 10 | 5 | 78 | 90 | 116...... |
| Ii | 2 | 6 | - | 94 | |
| 20 | 5 | 68 | 70 | ||
| Im | 10 | 6 | 85 | 93 | 100 |
| lo | 10 | 5 | 78 | 101 |
*N = število uporabljenih živali
Po drugi strani pa snovi s splošno formulo I niso znižale koncentracijo glukoze v krvi zdravih (nediabetičnih, kontrolnih) živalih. Rezultati testiranja Ia na zdravih miših in podganah so prikazani v Tabeli 2 spodaj:
Tabela 2
Spojina
Živali
Doza in aplikacija
Krvni sladkor (mmol/1 popolne krvi); ure
N*-0 1 2
| Ia miši | 20 mg/kg; i.v. 12 20 mg/kg; s.c. 6 100 mg/kg; s.c. 6 | 8.83 ± 0.58 12.43 ± 0.69 11.72 ±2.45 | 8.82 ±0.91 14.41 ± 0.75 12.09 ± 1.01 | 13.15 ±0..72 13.17 ±0.70 |
| Ia podgane | 20 mg/kg; s.c. ‘ 7 | 5.52 ±0.19 | 5.44 ±0.18 | - |
*N = število uporabljenih živali
Na osnovi predhodno povedanega predstavljajo novi N-sulfonil-tetrahidro-[l,3]dioksepino[5,6-b]-azirini s splošno formulo I, pripravljeni po postopku predloženega izuma, efektivna hipoglikemična sredstva in jih lahko pretvorimo z običajnimi postopki farmacevtske tehnologije v primerne farmacevtske pripravke, kot so tablete, pilule, praški, pastile, kapsule, granule, raztopine itd., s kratkotrajnim ali podaljšanim delovanjem, za terapijo diabetes mellitus.
Predloženi izum je pojasnjen s sledečimi Primeri, ki pa naj ga nikakor ne omejujejo.
PRIMER 1
Zmes 10.0 g kloramida V (Rl = R3 = H, R4 = CH3), 7.2 g kalijevega hidroksida in 150 cm3 vode, smo pustili vreti 90 minut pod povratnim hladilnikom in po ohlajenju na sobno temperaturo smo zmes ekstrahirali z kloroformom. Z uparjenjem kloroforma in s kromatografijo uparjenega ostanka na koloni silikagela in z eluiranjem z zmesjo kloroform : metanol 25 : 1, srpo dobili dioksepinoazirin Via (Rl = R3 = H) v obliki rumenkastega olja.
Vrel. 90-93 OC/2.1 kPa.
Na analogen način smo dobili iz ustreznih kloroamidov V sledeče tetrahidro-[l,3]dioksepino[5,6-b]azirine VI.
Tabela 3
| VI | Rl | R3 |
| a | H | H |
| b | H | ch3 |
| c | H | ch2ch3 |
| d | H | CH(CH3)2 |
| e | H | Phenyl |
| f | ch3 | čh3 |
| g | -(CH2)4- | |
| h | -(CH2)5- | |
| i | -(CH2)6- |
PRIMER 2
Zmes iz 0.120 g dioksepino-azirina Via (R4 = r2 = H), 0.260 g 4-acetilaminobenzen-sulfokorida, 0.17 g piridina in 5.0 cm^ metilenklorida smo mešali pri sobni temperaturi 60 minut. Po dodatku še 20 cnP metilenklorida smo zmes obdelali z 2 x 10 cm^ natrijevega luga (1:1), organski sloj smo odločili in oprali z 10 cm^ vode, nevtralizirali z razredčeno solno kislino do pH 6, še enkrat izprali z 10 cm^ vode in sušili nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Po uparjenju metilenklorida smo dobili surov, kromatografsko čist (Rf = 0.57; eluent: etil acetat/metanol = 20 : 1; detekcija: UV 254 nm, silikagel plošča Merck 60 F254) sulfonilazirin la (Rl = R^ = H, R3 = 4 -acetilaminofenil).
Tal. 210-212 °C (etil acetat/ metanol =1:1).
Z uporabo ustreznih azirinov VI in sulfokloridov VII so na analogen način sintetizirani sledeči sulfonil azirini I:
Tabela 4
| R1 | R2 | R3 | KS | Baza | Topilo | Formula | Tal. (°C) |
| H | H | NHCO- ch3 | Piridin Et3N | chci3 | a | 210-212 | |
| H | Piridin | ch2ci2 | b | 125-127 | |||
| F | Piridin | ch2ci2 | c | 147 | |||
| Cl | Piridin | ch2ci2 | d | 144-146 | |||
| Br | Piridin | ch2ci2 | e | 143-145 | |||
| ch3 | Piridin | ch2ci2 | f | 160 | |||
| NO2 | Piridin | ch2ci2 | g | ||||
| och3 | Piridin | ch2ci2 | h | 145-147 | |||
| H | H | ch3 cf3 | - | Et3N Et3N | i | 98-100 | |
| H CH3 H CK2CK3 | -©* | NHCO- ch3 | Piridin CH2CI2 k Piridin CH2Cl2 I | ||||
| H CH- (CH3)2 | Piridin | ch2ci2 | m | 144-146 | |||
| Piridin | ch2ci2 | n | 240-244 | ||||
| no2 | Piridin | ch2ci2 | 0 | 143-145 | |||
| H | Fenil | NKCO- ch3 | Piridin | ch2ci2 | P | ||
| ch3 | CH3 | Morfolin | ch2ci2 | r | 215-217 | ||
| -<ch2)4. | Piridin | ch2ci2 | s | ||||
| -(CH2)5- | Piridin | ch2ci2 | t | ||||
| -(CH2)g- | Piridin | ch2ci2 | u |
PRIMER 3
Zmes iz 0.313 g of sulfonilazirina Ia (Rl = R^ = H, R^ = 4-acetil-aminofenil), 0.140 g kalijevega hidroksida in 3 cm^ vode smo pustili vreti pod refluksom 30 minut, nato zgostili do goste kaše in ekstrahirali s kloroformom. Kloroform smo uparili. S kromatografijo uparjenega ostanka na koloni silikagela smo z eluiranjem z zmesjo etilacetat/metanol = 20: 1 dobilikromatografsko čist (Silikagel Merck 60 F254,; eluent: etil acetat/metanol = 20 : 1; detekcija : UV 254 nm; jodova para : rjavo obarvanje; raztopina ninhidrina : ciklamno rdeče obarvanje; Rf = 0.65) sulfonilazirin Iv (Rl = R^ = H, R^ = 4-aminofenil) kot rumenkasto-rdečkasto olje.
Z analogno hidrolizo ustreznih N-(4-acetilamino-benzen-sulfonil)-azirinov s splošno formulo I smo dobili sledeče N-(4-amino-benzen-sulfonil)-azirine I:
Tabela 5
| R1 | R2 | R3 | Baza | I |
| H | H | NaOH | v | |
| H | CH(CH,) 2 1 | -Q-NH2 | NaOH | w |
| ch3 | CHj | KOH | z |
Za:
Claims (36)
- PATENTNI ZAHTEVKI1. N-sulfonil-tetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]azirini s splošno formulo I kjer Rl in R2 lahko stojita za vodikov atom, raven ali razvejen ¢4.4 alkil, ali fenil, in Rl, R2 lahko skupaj predstavljata alkilidensko skupino, kot npr. tetrametilensko, pentametilensko ali heksametilensko skupino, in je R3 lahko alkilna skupina, kot npr. metilna ali trifluorometilna skupina, ali p-substituirana fenilna skupinaX kjer X lahko stoji za vodikov atom, nižji raven ali razvejen (4.4 alkil, ali atom halogena, kot npr. fluor, klor, brom in jod, ali nitro, amino in acilamino skupino, kot npr. acetilamino, ali alkoksi skupino, kotje npr. metoksi skupina.
- 2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, dajeRl = R2 = H, R3 = 4-acetilaminofenil.
- 3. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, dajeRl = R2 = H, R3 = fenil.
- 4. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jeRl = r2 - H, R3 = 4-fluorofenil.
- 5. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jeRl = R2 = H, R3 = 4-klorofenil.
- 6. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jeRl = R2 = H, R3 = 4-bromofenil.
- 7. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, dajeRl = r2 = h, R3 = 4-metilfenil.
- 8. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, dajeRl = R2 = H, R3 = 4-nitrofenil.
- 9. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je r1 = r2 = H, r3 = 4-metoksifenil.
- 10. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jeRl = R2 = H, R3 = CH3.
- 11. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jeRl = R2 = H, R3 = CF3.
- 12. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da je rI = r2 - h, R3 = 4-aminofenil.
- 13. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, dajeRl = H, R2 = CH3, R3 = 4-acetilaminofenil.
- 14. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jeRl = H, R2 = CH2 CH3, R3 = 4-acetilaminofenil.
- 15. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, dajeR1 = H, R2 = CH(CH3)2, R3 = 4-acetilaminofenil.
- 16. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, dajeRl = H, R2 = CH(CH3)2, R3 = 4-nitrofenil.
- 17. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jeR1 = H, R2 = CH(CH3)2, R3 = 4-aminofenil.
- 18. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, dajeRl = H, R2 = fenil, R3 = 4-acetilaminofenil.
- 19. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, dajeRl = R2 = CH3, R3 = 4-acetilaminofenil.
- 20. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jeRl = R2 = CH3, R3 = 4-aminofenil.
- 21. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jeRl, R2 = -(CH2)4-, R3 = 4-acetilaminofenil.
- 22. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, dajeRl, R2 = -(CH2)5-, R3 = 4-acetilaminofenil.
- 23. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da jeRl, R2 = -(CH2)6’j = 4-acetilaminofenil.
- 24. Novi tetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]azirini s splošno formulo VINHVI kjer imata Rl in R^ pomen označen v zahtevku 1.
- 25. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, daje Rl = R^ = H.
- 26. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, daje Rl = H, R^ = CH3.
- 27. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, daje Rl = H, R^ = CH2CH3.
- 28. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, daje Rl = H, R^ = CH(CH3)2.
- 29. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, daje Rl = H, R^ = fenil.
- 30. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, daje Rl = R^ =CH3.
- 31. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, da sta Rl, R^ = -(CH2)4·
- 32. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, da sta Rl, R^ = -(CH2)5·
- 33. Spojina po zahtevku 24, označena s tem, da sta Rl, R^ = -(CH2)^.
- 34. Postopek za pripravo N-sulfonil-tetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]azirinv s splošno formulo I po zahtevku 1, označen s tem, da cw-2-buten-l,4-diol reagira z aldehidi ali ketoni s splošno formulo IIII kjer imata Rl in R^ zgoraj opisani pomen, in daje 4,7-dihidro-l,3-dioksepine s splošno formulo IIIIII kjer imata Rl in R2· zgoraj opisani pomen, ki reagirajo z nitril kloridom v organskih nitrilih s splošno formulo IVR4 - CN IV kjer R4 predstavlja raven ali razvejen Cj_4 alkil, ali benzilno skupino, in nastali zram-acilamino-kloro-dioksepani s splošno formulo V kjer imajo Rl, R2, in R4 zgoraj opisani pomen, Y pa stoji za halogen kot klor ali brom, pri dehidrohalogenirni ciklizaciji daje tetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]azirine s splošno formulo VI kjer imata Rl in R2 zgoraj opisani pomen, in ki z učinkovanjem sulfoklorida s splošno formulo VIIR3 - SO2C1 VII kjer ima R3 zgoraj opisani pomen, dajejo nove N-sulfonil-tetrahidro-[l,3]-dioksepino[5,6-b]azirine s splošno formulo I, kjer imajo Rl, R2 in R3 zgoraj opisani pomen, medtem ko predstavnike, kjer R3 predstavlja 4-acilaminofenilno skupino, kot npr. 4-acetilaminofenilno skupino, končno podvržemo bazično katalizirani hidrolizi ob tvorbi novih spojin s splošno formulo I, v kateri imata Rl in R2 zgoraj navedeni pomen in R3 predstavlja 4aminofenilno skupino.
- 35. Uporaba spojin po zahtevkih 1 do 33, označena s tem, da gre za intermediate pri sintezi biološko aktivnih snovi, posebno hipoglikemičnih.
- 36. Uporaba spojin po zahtevkih 1 do 23, označena s tem, da gre za aktivne spojine pri pripravi farmacevtskih preparatov s hipoglikemično aktivnostjo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU143391 | 1991-08-22 | ||
| CN92109428A CN1035766C (zh) | 1991-08-22 | 1992-08-22 | N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙因的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9111433A true SI9111433A (sl) | 1998-04-30 |
| SI9111433B SI9111433B (sl) | 1999-02-28 |
Family
ID=36790874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9111433A SI9111433B (sl) | 1991-08-22 | 1991-08-22 | Novi N-sulfonil-tetrahidro-/1,3/-dioksepino/5,6-b/azirini, postopek priprave, intermediati za njihovo pripravo in uporaba |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5286744A (sl) |
| EP (1) | EP0641345A1 (sl) |
| JP (1) | JPH08506565A (sl) |
| CN (1) | CN1035766C (sl) |
| BG (1) | BG61570B1 (sl) |
| CA (1) | CA2115269A1 (sl) |
| CZ (1) | CZ39294A3 (sl) |
| HR (1) | HRP930891A2 (sl) |
| HU (1) | HUT70948A (sl) |
| RU (1) | RU2118324C1 (sl) |
| SI (1) | SI9111433B (sl) |
| SK (1) | SK21094A3 (sl) |
| WO (1) | WO1993004067A1 (sl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0669335A1 (en) * | 1994-02-21 | 1995-08-30 | PLIVA, farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo | N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino [5,6] azirines with hypoglycemic activity |
| HRP940123A2 (en) * | 1994-02-21 | 1997-04-30 | Sour Pliva | New hydroxylamines with hypoglycemic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH497431A (de) * | 1968-03-14 | 1970-10-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids |
| US4389526A (en) * | 1981-08-03 | 1983-06-21 | The Regents Of The University Of California | Intermediates and synthesis of 2-amino-2-deoxytetritols |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| DE3624912A1 (de) * | 1986-07-23 | 1988-02-04 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Optisch reine 1,3-dioxenone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1991
- 1991-08-22 SI SI9111433A patent/SI9111433B/sl unknown
-
1992
- 1992-08-20 CA CA002115269A patent/CA2115269A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-20 WO PCT/EP1992/001913 patent/WO1993004067A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-20 HU HU9402713A patent/HUT70948A/hu unknown
- 1992-08-20 JP JP5504124A patent/JPH08506565A/ja active Pending
- 1992-08-20 SK SK210-94A patent/SK21094A3/sk unknown
- 1992-08-20 EP EP92917719A patent/EP0641345A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-20 RU RU94043428A patent/RU2118324C1/ru active
- 1992-08-20 CZ CS94392A patent/CZ39294A3/cs unknown
- 1992-08-20 US US07/932,482 patent/US5286744A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-22 CN CN92109428A patent/CN1035766C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-13 HR HR930891A patent/HRP930891A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-03-01 BG BG98627A patent/BG61570B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993004067A1 (en) | 1993-03-04 |
| CA2115269A1 (en) | 1993-03-04 |
| BG98627A (bg) | 1995-06-30 |
| JPH08506565A (ja) | 1996-07-16 |
| RU94043428A (ru) | 1996-06-20 |
| SK21094A3 (en) | 1995-08-09 |
| HRP930891A2 (en) | 1996-04-30 |
| CZ39294A3 (en) | 1995-01-18 |
| RU2118324C1 (ru) | 1998-08-27 |
| US5286744A (en) | 1994-02-15 |
| HUT70948A (en) | 1995-11-28 |
| CN1035766C (zh) | 1997-09-03 |
| BG61570B1 (en) | 1997-12-30 |
| CN1083065A (zh) | 1994-03-02 |
| SI9111433B (sl) | 1999-02-28 |
| EP0641345A1 (en) | 1995-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2896711C (en) | 2,3-dihydro-isoindol-1-one derivatives and methods of use thereof as btk inhibitor | |
| EP3783000B1 (en) | Macrocyclic kinase inhibitor | |
| SU1681728A3 (ru) | Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты | |
| CN103172648B (zh) | 三杂环衍生物、制备方法及应用 | |
| RU2094430C1 (ru) | Акрилоилзамещенные производные пиррола и их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ их получения | |
| US6835735B2 (en) | 4-(phenylamino)-[1,4]dioxano[2,3-g]quinazoline derivatives and process for preparing the same | |
| PT88260B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de imidazopiridazina com actividade citotoxica | |
| FR2659329A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazo [1,2-c] quinazoline, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| US5049637A (en) | 1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[c,f]pyrazino-[1,2-a]azepino derivatives and 10-aza, 10-oxa and 10-thia analogues | |
| SI9111433A (sl) | Novi N-sulfonil-tetrahidro-/1,3/-dioksepino/5,6-b/azirini, postopek priprave, intermediati za njihovo pripravo in uporaba | |
| JPS63132832A (ja) | アミノ酸誘導体鎮痙薬 | |
| CA2240279A1 (fr) | Utilisation de derives tricycliques du 1,4-dihydro-1,4-dioxo-1h-naphtalene, nouveaux composes obtenus et leur application en therapeutique | |
| Ghorab et al. | Synthesis of certain new thieno [2, 3-d] pyrimidines as potential antitumor and radioprotective agents | |
| PL143070B1 (en) | Method of obtaining novel hidantoine derivatives | |
| KR840002172B1 (ko) | 피리딜 아미노 트리아졸의 제조방법 | |
| SE436208B (sv) | Sett att framstella 5-fluoro-uracilderivat | |
| US4687852A (en) | Radioactive iodospiroperidol | |
| EP0387661A2 (en) | New 3'-(4-morpholinyl)- and 3'-(2-methoxy-4-morpholinyl)-anthracycline derivatives | |
| WO2013059927A1 (en) | Compounds targeting the cell invasion protein complex, their pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
| CN108047204A (zh) | 2,4-二芳氨基嘧啶衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103582645B (zh) | 二氢氧茚吲哚类似物 | |
| CA1153371A (en) | Process for the preparation of 9-hydrazono- 6,7,8,9-tetrahydro-4h-pyro[1,2-alpyrimidine -4-one compounds, the salts and hydrates thereof, certain representatives of the compound prepared and pharmaceutical compositions containing them | |
| WO1994006781A1 (en) | New compounds for use in the treatment of cancer | |
| BG99378A (bg) | 3- и 5-заместени 1,2,3,4-оксатриазол-5-имини, метод за получаването им, фармацевтични състави, съдържащи посочените съединения и използването на посочените съединения за получаване на лекарства | |
| CN112707911A (zh) | 一种血卟啉/维拉帕米偶联物的制备方法和应用 |