BG99378A

BG99378A - 3- и 5-заместени 1,2,3,4-оксатриазол-5-имини, метод за получаването им, фармацевтични състави, съдържащи посочените съединения и използването на посочените съединения за получаване на лекарства

Info

Publication number: BG99378A
Application number: BG99378A
Authority: BG
Inventors: Gunnar Karup; Herbert Preikschat; Soren Pedersen; Tim Corell; Borge Alhede
Original assignee: A/S Gea Farmaceutisk Fabrik
Priority date: 1992-08-10
Filing date: 1995-01-27
Publication date: 1995-11-30
Also published as: CZ33995A3; HU9500401D0; EP0654028A1; DE69302279D1; SI9300425A; WO1994003442A1; DK100392D0; FI950575A; EP0654028B1; MX9304788A; AP9300559A0; JPH07509703A; OA10127A; CN1086813A; BR9306880A; NZ253681A; LV10263B; LT3054B; LTIP816A; PL307395A1

Abstract

Съединенията имат обща формула в която R1 са еднакви или различни групи и представляват алкил или алкоксилни групи с 1 до 3 въглеродни атома, халоген, трифлуорметил, нитро, циано, фенил или алкилсулфонилови групи, n е число от 1 до 3, като R1 не е халоген или алкил, когато n е 1, Х е -SO2 или -C/O/NH-, Y e -/CHR2/m-, където m е число от 1 до 4, а R2 означава -СН2-арил, алкил, водородили директна връзка, Q означава 10-камфорил, -С/0/0-алкил, арил, -SO2-алкил или -SO2-арил, при коетоарил означава фенил или 4-алкил-1,3-тиазол-5-ил иариловата група е заместена с 1 до 3 групи Z, като Z означава -NH-C/O/-C1-6алкил, -C/0/-C1-6алкил или -0-/CHR3/p-ОН, р е число от 1 до 4 и R3 означава Н или ОН, Z може да означава метоксил, когато ариловата група в -SO2-арил е фенилова група. Получават се чрез затваряне в пръстена на производно на 1-арил-тиосемикарбазид с обща формула вкоято R1 и n имат значенията, дадени във формула I, чрез обработване с алкилен нитрит с 1 до 6 въглеродни атома или алкалнометален нитрит в кисела среда при температура от 0 до 100. След това получената сол се преобразува в съответното свободно съединение, което впоследствие реагира със съединениеот типа СlS02-Y-Q или 0=С=N-Y-Q, където Y и Q имат значенията, дадени във формула I. Съединенията с обща формула I могат да образуват част от фармацевтична заготовка заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител. Те могат да бъдат използвани за получаване на лекарство за лечение на астма, налекарство с инхиб

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася за неизвестните до този момент 3- и 5-заместени 1 ,2,ЗЛ~оксатриазол-5~имин съединения, които имат биологичен ефект, което ги прави подходящи за лечение на сърдечносъдови заболявания /кръвни съсиреци/ и астма, метод за получаването им и фармацевтични заготовки, съдържащи посочените съединения. Нещо повече, изобретението се отнася за използването на посочените съединения за получаването на лекарства.

Предшестващо състояние на техниката

В /1/ е описано съединението 3“Ц^иклохексил-1,2,3»4оксатриазол-5-имин-хлр,роводород. Никъде не се споменава, обаче,

2.

за биологическия ефект на посоченото съединение.

В /2/ са описани 3^аР^ил“1,2,3,4^-оксатриазол-5-имин съединения и техни ацилови производни, където арилната група може да бъде монозаместена с метил или халоген. Въпреки че тези съединения са синтезирани с надеждата да бъдат намерени нови хипотензивни средства, не са описани никакви биологически ефекти на тези съединения.

В /3/ са описани 3~заместени 1,2,3,4-оксатриазол-5-имин съединения, където 3~^{заместителя} може да бъде пропил или фенил, .* или циклохексил. Не са описани обачн, никакви биологически ефекти на посочените съединения.

В /4/ са описани 3“^аР^ил~1,2,3*4-оксатриазол-5-имин съединения, където арилната група може да бъде монозаместена с метил или халоген. Не се посочват, обаче, никакви биологически ефекти на съединенията.

I В /5/ се описват 3-заместени ,2,3,4-оксатриазол-5-имин соли и техните ацилови производни, при които 3заместителя може да бъде арил, по избор монозаместен с хлор или метил. Като биологичен ефект се посочва съдосвиващата дейност на посочените — съединения.

В /6/ се описват З-фенил-1 ,2,3,4^-о^кеа,Ери^азол-5-имин съединения, за които е установена пестицидната им -дейност по отношение на вредители - насекоми или плевели.

В /7/ се описват анхидро-5-имин-1,2,3,4-оксатриазол хидроокиси, чиято структура е подобна на структурата на съединенията от настоящото изобретение. Обаче, съединенията, известни от тази патентна спецификация се споменават единствено като полезни за лечението на ракови заболявания.

Нещо повече, от /8/ стават известни съединения, чиято структура е подобна на структурата на съединенията от настоящото изобретение. Не се заявяват, обаче, никакви биологически ефекти на посочените съединения.

Техническа същност на изобретението

Настоящото изобретение се отнася за неизвестните до този момент 3- и 5-заместени 1,2,3,4-оксатриазол-5-имин съединения с обща формула 1,

\ / характеризираща се с това, че са едни и същи или различни групи и представляват алкил или алкоксил групи, които имат от 1 до 3 въглеродни атома, халоген, трифлуорметил, азотни, циано, фенилни или алкилсулфонилни групи, η е от 1 до 3> при което ξ¹не е халоген или алкил, когато η = 1,

X е -$0₂ или -C/O/KJHУ е -/CHR²/m-, където м. = 1 до Д, a R² означава -СН2-арил, алкил, водород или непосредствена връзка, и а означава 10-камфорил, -С/О/О-алкил, арил, -$0₂-алкил или -^Og-арил, където арил означава фенил или /).-алкил-1,3-тиазол5-ил и арилната група е заместена с от 1 до 3 групи където X означава -МН-С/ОАС^^алкил, -С/О/О-С^алкил или-О-/СН^/р-ОН, където р = 1 до I}. з Е? означава Н или ОН, където Z може освен • · ·

това да означава метоксиЛ, когато арилната група в -^О^-арил е фенилна група.

Съединенията от настоящото изобретение се различават от преднините съединения от тази област по своя химичен състав, тъй като имат различно заместване в в З-позиция и/или в 5-позиция на оксатриазолния пръстен и се различават от съединенията, които са известни от горепосочените патенти по отноиение на биологичния ефект, тъй като те спират струпването на кръвни телца и имат релаксационен ефект върху трахеята.

Изобретението по нататък се отнася за фармацевтична заготовка, характеризираща се с това, че включва като активен ингредиент съединение от формула 1 заедно с фармацевтично приемлив носител или разтворител.

метод за

Освен това, изобретението се отнася зачяголучаване на посочените 3- и 5- заместени 1,2,ЗЛ~^тР^иазол“5^имин съединения с обща формула 1, като посоленият метод се характеризира с пръстен затварящ производно на 1-арилтиосемикарбазид с обща формула 11

I»»·

NHNH-C-NHx /и/ при която R¹ и η имат същите значения както във формула 1, с обработка с алкил нитрит, който има от 1 до 6 въглеродни атома или алкално метален нитрит в кисели условия при температура от 0 до 10°С, след което получената сол се преобразува в съответното свободно съединение, което след това реагира със съединение от типа С!$0₂-У-0. или О=С=М-У-О., където У и GL имат същите значения както във формула 1.

5.

Реакцията за затваряне на пръстена с помощта на алкил нитрит, който има от 1 до 6 въглеродни атома е неизвестна до този момент и е предпочитана за получаването на съединенията,съгласно настоящото изобретение, като количествен добив по-важен от постиганото по този начин пречистване.

При метода, съгласно настоящото изобретение, се предпочита използването на етил нитрит като алкален нитрит, който има от 1 до 6 въглеродни атома, а натриевия нитрит се предпочита като алкално метален нитрит.

Понастоящем е известно получаването на пръстен на 1,Щ-дизаместени тиосемикарбазиди с азотиста киселина /натриев нитрит и киселина/ при което се образуват 3-заместени 4,2,3,4-оксатриазол-5-имини. Добивите от тази реакция са със стойности между 18 и 57%·

За реагирането на 1 еквивалент от 1-арил-тиосемикарбазидното производн с а/лкил нитрит, който има от 1 до 6 въглеродни атома, се предпочита използването на 2 до 2.5 еквивалента алкил нитрит в подходящ разтворител като алкилов алкохол, който има от 1 до 6 въглеродни атома, за да бъде получен значителен количествен добив от 3-арилзаместена 1,2,ЗЛ^_°к^сатР^иазол-5“Иминова сол. След филтриране на утаената сяра и изпаряване на разтворителя, продуктът, ако е необходимо, се рекристализира от, например, алкилов алкохол, който има от 1 до 6 въглеродни атома, ацетонитрил или нитрометан, при което добивите на получения чист продукт са обикновено между 60 и 95%.

В качеството на алкилов алкохол, който има от 1 до 6 въглеродни атома се предпочита метанол или етанол.

Необходимите изходни съединения с обща формула 11 могат да бъдат получени съгласно известните понастоящем методики чрез • · ··· ····· · • · · · · · · • ··· · · · ··· · · ···

I 6.

реагиране на съответния арилхидразинхлоро водород с алкален тиоцианат или амониев тиоцианат в подходящ разтворител, като алкохол или вода, като се използва обратен хладник в продължение на 6 до 18 часа, както е описано, например, в /9/.

ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ

Получаване на 1-/З-хлор-2-метилфенил/тиосемикарбазид

19-3 ^г /0-1 мола/ от З-хлор-2-метилфенилхидразин-хлороводррод се разтварят в 200 мл чист етанол. Към разтвора се подават 11.64 г /0.12 мола/ калиев тиоцианат. и сместа се нагрява « помощта на обратен хладник в продължение на 16 часа. След това сместа се охлажда, при което продукта частично се утаява и сместа в последствие се изпарява докато изсъхне в ротационен изпарител. Продуктът се рекристализира от 200 мл вода и 250 мл метанол, отделя се чрез филтриране и се измива добре с вода. Добив: 17J = 82.5% /

Точка на топене: 192-193°С.

Анализ на елементите: ΟθΗ^θεττ^
	Изчислено: С: 44.54%	Н: 4.67%	N: 19-48%	14.86%
	Установено: С: 44.22%	Н: 4.58%	N: 19.60% £:	14.67%
	500 MHz. ¹Н ЯМР /dg-OM^O/: S 9-33 /Ьг s, 1Н, К1Н/, %	7.80 /Ьг s,	1Н, NH/, % 7.72 /о	г S,

1Н, ΝΗ/, Ъ 7-52 /Ьг 5, 1Н, ΝΗ/, Ъ 6.80 /т., ЗН, АгН/, % 2.18 /«, зн, сну.

Получаване на 3-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4-оксатриазол5-имин хлороводород

8.6 г /40 мола/ от 1-/3-хлор-2-метилфенил/тиосемикарбазид се разтварят в 100 мл метанол и 5 мл от 37% хлороводородна кисе7.

ί i киселина /солна киселина/, като се разбъркват при стайна температура. Сместа се охлажда до температура от 0 до 5°С посредством ледена баня, като след това на малки порции и в течение на период от приблизително 5 минути се подават 6.3 г /7 мл/ етилнитрит. В резултат на азотистите пари сместа става тъмна на цвят, но след няколко минути посветлява едновременно с утаяването на свободната сяра. Сместа се раббърква в продължение на 10 минути, след което се подават допълнително 0.9 г /1 мл/ етилнитрит, като след това сместа се оставя в продължение на 20 минути като през това време се разбърква. Сярата се отделя чрез филтриране и сместа се изпарява на ротационен изпарител при температура на бяната от 30°б. Ако е необходимо, сместа се дехидрира чрез изпаряване заедно с толуол/етанол. Кристалите се разбъркват с диетилов етер, отделят се чрез филтрация и освен това се измиват с малки количества диетилов етер.

До^ив: 9.2 г = 9Д%

Точка на топене: 194-195°С /разаада се/

IR: 1700 см¹.

Анализ на елементите CgH^ClN^O, НС1 , 1/ДН₂0

Изчислено:	С: 38.19% Н:3.41% N:	22.28%	С1 : 28.18%
Установено:	: С: 38.07% Η:3·19% N:	22.30%	С1: 28.58%
500 МНх ¹н	ЯМР /в₂0/:
% 7.52 /м,	ЗН, АгН/,Ъ 2.38 /6, ЗН, СН₃/

Пример 1

3-/3-хлор-2-метилфенил/-1, 2,3,4-оксатриазол-5^/1\1-фенил сулфонил карбамоил/имин

4.94 г /20 ммл/ от з-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4-окса• · • · · · · ····· · • · · · · · · • · · · · ·· ··· ·· ··· ! I ⁸¹

I I триазол-5-имин-хлороводород се разтварят в 100 мл вода, след което се подават, като междувременно разтвора се разбърква, 2.1 г /25 милимола/ натриев хидрогенкарбонат. След ограниченото образуване нг въглероден двуокис се подават 100 мл хлороформ, след което утаеното вещество се разтваря. Със силно разбъркване към сместа се подават 3.85 г /21 ммола/ бензолсулфонилизоцианат и разбъркването продължава в течение на 60 минути, при което се образува утайка. Тази утайка се отделя чрез филтриране и фазата на хлороформа се измива три пъти с 50 мл от 11SJ солна киселина, след което с вода, като след това се концентрира. Продуктът, получен от концентрацията се смесва с утайката, отделена чрез филтриране и тази смес след това се разбърква с малко количество етер, след което сместа се разделя чрез филтриране и се изсушава.

Добив: 6.7 г = 84.6%

Точка на топене: 1бЗ~1б5°О ' IR: 1695 см“¹, 1330 см”¹, 1160 см”¹ /кГ-$0₂-/; 1650 см¹ /№со-мн/.

Анализ на елементите: C^E^CI N^$0^:

Изчислено: С: 45-46% Н: 3.07% М: 17.79% ¢: 8.14%

Установено: С: 45-46% Н: 3-14% N: 17.31% £: 7-92%

Пример 2

3-/3-хлор-2-ме тилфе нил/-1,2,3.4~оксатриазол-5-/ N-2ацетамид-4-метил-5-тиазол сулфамоил/имин

1-95 г /7-9 ммола/ от 3-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4оксатриазол-5-имин хлороводород се разтварят/суспендират в 30 мл пиридин, след което с разбъркване се подават 2.0 г /7«9 ммола/ от 2-ацетамид-4-метил-5-тиазол сулфонил хлорид. Сместа • · • · · ·

се разбърква в продължение на 75 минути при стайна температура, след което се изсипва в 550 мл вода, като при това енергично се разбърква. Утаеният продукт се отдуля чрез филтриране, измива се добре с вода и диетилов етер и се изсувава вакуумно.

Добив: 1.71 г = 50.4%

Точка на топене: 158-159°С

1R: 1690 см¹ /-МН-С0-/; 1610 см“¹, 1520 см¹, 1155 см¹

Изчислено: С: 57-61% Η: 5-38% N: 18.81% 14·34%

Установено: С: 57.65% Η: 5·32% N: 18.84% $: 14-60%

Пример 3

3-/3ХЛ0р-2-метилфенил/-1,2,3«4-оксатриазол-5-/К-4ацетиламин фенил су^фамоил/имин

4·94 г /20 ммола/ от 5-/5-хлор-2-метилфенил/-1,2,5,4оксатриазол-5-имин хлороводород се разтварят/суспендират в 70 мл пиридин, след което при разбъркване се подават 4·67 г /20 ммола/ от К-ацетилсулфонилхлорид. Сместа след това се разбърква в продължение на 75 минути при стайна температура, след което се изсипва в 900 мл вода като при това се разбърква енергично. Утаеният продукт се отделя чрез филтриране, след това се измива добре с вода и диетилов етер и се изсушава вакуумно.

Добив: 6.87 г = 84·2%

Точка на топене: 224-225°С

IR: 1700 см¹ /-NH-C0-/; 1650 см¹, 1520 см¹ /Ν“-^0₂-/

10.

Анализ на елементите ^C16^H14^C1N5^°4^:

Изчислено: С: 47*12% Н: 3·46%

N: 17.18% $: 7.86%

Установено: С: 47·10% Н: 3·28%

N: 16.83%

7.98%

Пример Ц

3-/3-хлор~2-метилфенил/-1,2,3.4-оксатриазол-5-ZN-/1^//+/-10-камфорил сулфамоил/имин

4.49 г /20 ммола/ от 3-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4оксатриазол-5-имин хлороводород се разтварят в 70 мл вода, след което при разбъркване се подават 4.2 г /50 ммола/ натриев хидрогенкарбонат. След ограниченото образуване на въглероден двуокис се подават 70 мл дихлорметан, след което утаеният продукт се разтваря. При енергично разбъркване, към сместа се подават 5.02 г /20 ммола/ от /1$/-/+/-камфор-10-сулфоново кисел хлорид, след което сместа jce разбърква в продължение на 1б часгу. Органичната фаза се отделя и след това се измива с Т1$] солна киселина последвана от вода, след което се концентрира в масло и се оставя да стои в малко количество етанол, като посоченото масло бавно образува утайка, която се отделя чрез филтриране и след това се изсужава вакуумно.

Добив: 3«76 г = 43.0%

Точка на топене5 12б-128°С

IR: 1740 см”	¹ /-С0-/; 1630 см“¹, 1315	см	1150	см“¹ /N-g0₂-/
Анализ на елементите С₁θΗ₂₁С1N^$0^:
Изчислено:	С: 50.88% Н: 4-98%	N :	13-19%	ί>: 7.55%
Установено:	С: 50.80% Н: 4-96%	N :	13-14%	7.69%

Пример 5

3-/3-хлор-2-метилфенил/-1 ,2, 3,4-окса.триазол-5-/\|-4карбетоксифенилкарбамоил/имин

4.9 г /20 ммола/ от ф-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4оксатриазол-5-имин хлороводород се разтварят в 50 мл вода, след което към получения разтвор се подават, при разбъркване, 2.0 г /24 ммола/ натриев хидрогенкарбонат. След приключване на образуването на въглероден двуокис, се подават 50 мл дихлорметан, след което утаеният продукт се разтваря. Към посочената смес, в условия на енергично разбъркване, се подават 3-83 ^г /20 ммола/ 4-изоцианатбензоено кисел етилов естер¹, като по този начин крайният продукт се утаява почти моментално. Сместа се разбърква за още 30 минути, след което утаеният продукт се отделя чрез филтриране, измива се добре с вода и след това с диетилов етер и се изсушава вакуумно. I

Добив: 7.07 г = 88.0%

Точка на топене: 183“185°С

IR: 1680 см¹, 1270 см¹, 1110 см^/естер/; 1635 см¹ /N-C0-NH/.

Анализ на елементите C^H^CI N ^0^, 1/3 Н₂0

Изчислено: С: 53.01% Н: 4.12% Ю: 17.18% Установено: С: 53.03% Н: 4.04% Ю: 16.83%

Пример 6

3-/3-хлор-2-метилфенил/-1, 2,3,4-оксатриазол-5-/χΐ-4метоксил-фенилсулфонилкарбамоил/имин

4.94 г /20 ммола/ от 3-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4• · · ·

12.

if·**·'

W '«ear оксатриазол-5-имин хлороводород се разтварят в 70 мл вода и към така получения разтвор се подават, при непрекъснато разбъркване, 2.5 г /JO ммола/ натриев хидрогенкарбонат. След приключване образуването на въглероден двуокис се подават 70 мл дихлорметан, след което утаеният продукт се разтваря. Към сместа, при енергично разбъркване, се подават 4.5 г /21 ммола/ 4-метоксилбензоил сулфонилизоцианат и след това сместа се разбърква в продължение на 2 часа, след което органичната фаза се отделя. Органичната фаза се измива три пъти с 50 мл 11\j солна киселина и след това с вода, след което сместа се концентрира. Остатъкът се разбърква добре със 100 мл диетилов етер, след което продуктът се отделя чрез Филтриране и се изсушава.

Добив: 6.34 г = 72.7%

Точка на топене: 135°С

XR: 1690 см¹, 1330 см^-1, рбО см“¹ /КГ-$О_г-/; 1620 см“¹ j /ьГ-со-кгн/; 1260 см“¹ /осну.

Анализ на елементите C^H^Cl N

Изчислено: С: 45-34% Н: 3-33% М: 16.53% 7.36%

Установено: С: 45-05% Н: 3-34% N: 16-38% 6·’ 7-23%

Пример 7

3-/З-хлор-2-ме тилфенил/-1,2,3,4-оксатриазал-5-/N-карбетоксилкарбамоил/имин

2,47 г /10 ммола/ от 3-/3-хлор-2-метилщенил/-1,2,3,4оксатриазол-5-имин хлороводород се разтварят в 30 мл вода, след което към разтвора, при разбъркване, се подават 0.9 г /10.7 ммола/ натриев хидрогенкарбонат. След като приключи образуване* i

то на въглероден двуокис се подават 30 мл дихлорметан

след което утаеният продукт се разтваря. 1.15 г /10 ммола/ карбе токислетилизоцианащ се подават към сместа при енергично разбъркване на същата, след което сместа продължава да се разбърква в течение на 30 минути. Органичната фаза се отделя и измива с вода, след което сместа се концентрира и остатъкът се измива с етер. Продуктът в последствие се отделя чрез филтриране и се изсуяава.

Добив: 2.55 г = 78.3%

Точка на топене: 123 127°С

1R: 177Θ см¹, 1200 см¹ /естер/; 1640 см“¹ /1Ч-С0-МН/.

Анализ на елементите ^С12^Н12^С1 ^5°4^:

Изчислено: С: 44.25% Н: 3.71%

Установено: С: 44·18% Η: 3*72%

N: 21.50%

N: 21.08%

Пример 8

3-/3-хлор-2-метилфенил/-1.2. 3.4-OKcaTPHa3Ofl-5-/N-Kap6eтоксилметилкарбамоил/имин

4.9 г /20 ммола/ от 3-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4оксатриазол-5-имин хлороводород се разтварят в 60 мл вода и към получения разтвор се подават чрез разбъркване 1.8 г /21 ммола/ натриев хидрогенкарбонат. След като образуването на въглероден двуокис завърши се подават 60 мл дихлорметан, след което утаеният продукт се разтваря. Към сместа, при енергично разбъркване на същата, се подават 2.5 г /20 ммола/ етоксилкарбонилметилизоцианат, след което сместа се разбърква в продължение на 30 минути, при което се образува утайка. Подава се дихлорметан, което води до разтваряне на утайката. Органичната фаза се отделя и

14· след това се измива с вода и се концентрира, след което остатъкът се разбърква с малко количество етер, отделя се чрез филтриране и се изсужава.

Добив: 5.9 г = 86.8%

Точка на топене: 1бЗ“1б5°С

IR: 1755 см^-1, 1200 см¹ /естер/; 1645 см¹, 1635 см¹ /^“-СО-НН/.

Анализ на елементите С,,Н., С1N J}. :

14 5 4

Изчислено: С: 45·96% Н: 4-15% bj: 20.61%

Установено: С: 46.10% Н: 4.22% N : 20.36% ^*·

Пример 9

3-/3-хлор-2-метилфенил/~1,2,3.4-оксатриазол-5-/К1-2карбамоил-З-Фенил пропионово кисел етилестер/имин

4.9 г^/20 ммола/ от 3-/3-хлор-2-иетилфенил^-1,2,3,4оксатриазол-5-имин хлороводород се разтварят в 60 мл вода и слид това към разтвора чрез разбъркване се подават 1.8 г /24 ммола/ натриев хидрогенкарбонат. След като образуването на въглероден двуокис приключи, се подават 60 мл дихлорметан, след което утаеният продукт се разтваря. Към сместа, при енергичното й разбъркване, се подават 2.58 г /20 ммола/ 2-изоцианат пропионово кисел метилов естер, след което сместа се разбърква в продължение на 30 минути. Органичната фаза се отделя и се измива последователно с 1N солна киселина и вода, след което се концентрира. Остатъкът се измива с малко количество диетилов етер, след това се отделя чрез филтриране и се изсушава вакуумно.

Добив: 5.0 г = 58.2%

Точка на топене: 127~128°С • · · ·

I I ¹⁵*

IR: 1745 см“¹, 1190 см”¹ /естер/; 1670 см“¹, 1630 см“¹ /№“

C0-NH/.

Изчислено: С: 55.88% Н: 4.69% N: 16.39%

Установено: С: 55·79% Η: 4·53% Ν: 16.04%

Пример 10

3-/3~хлор-2-метидфенил/-1,2,3»4-оксатриазол-5-/1^-2карбамоил пропионово кисел метилестер/имин

4.9 г /20 ммола/ от 3-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4оксатриазол4-5имин хлороводород се разтварят в 60 мл вода и след това към разтвора се подават, чрез разбъркване, 1.8 г /24 ммола/ натриев хидрогенкарбонат. След като образуването на въглероден двуокис приключи, се подават 60 мл дихлорметан, след което утаеният продукт се разтваря. Към сместа, приното й разбър кване се подават 2.58 г /20 ммола/ 2-изоцианатен пропионово кисел метилов естер, след което сместа се разбърква в продължение на 30 минути. Органичната фаза се отделя и след това се измива последователно с 1 солна киселина и вода, след което се концентрира. Остатъкът се измива с малко количество диетилов етер, след това се отделя чрез филтриране и се изсуиава вакуумно.

Добив: 3.5 г = 51 .5%

Точка на. топене: 66-б9°С

1R: 1745 см“¹, 1200 см“¹ /естер/; 1670 см¹, 1635 см“¹ /hl“~

CO-NH/.

Анализ на елементите: С, ₇Н., С1N _с0. : 13 14 54

Изчислено: С: 45·96% Н: 4.15%

Изчислено: С: 45*96%

Установено: С: 45.54%

Н: 4.14%

К1 : 20.11%

тб.

ФАРМАКОЛОГИЧНИ TECTOBE ¹ · Спиране натрупването на тромбоцити

Съединенията, съгласно настоящото изобретение, се подлагат на тест по отномение на способността им да спират натрупването на тромбоцити, което е първата фаза на образуването на тромби.

Подобно спиране може да предотврати образуването на тромби и да спре развитието на нови тромби_гслед като е поставена диагноза за наличието на тромб.

Методиката, чрез която се демонстрира този ефект е така на реченото агрегометрично измерване, което е описано първо в /10/.

Използва се стабилизирана с цитрат /0.38% цатриев цитрат, крайна концентрация/ венозна кръв от здрави хора, които не са вземали лекарства в продължение на поне 8 дни. Слабото цент.рофугиране /160 х г за минути/ води до получаването на

РЕР /кръвна плазм^. богата на тромбоцити/, която се пип^тира. РРР /кръвна

I плазма бедна на тромбоцити/ се получава чрез интензивно центро фугиране /3000 х г за 10 минути/ от останалата кръв. Пропускане то на светлина се измерва с агрегометъра /CHRONO 106/. PRP не позволява почти никакво пропускане на светлина, докато РРР из цяло пропуска светлината. РВР се поставя в агрегометъра при температура 37°С като се разбърква с помощта на магнет. Подаването на про-агрегиращо /предизвикващо натрупване/ вещество причинява постепенни натрупвания в Р^Р, като в същото време става увеличаване на пропускането на светлина. При постига пропускане на светлина в степен пъяното натрупване се съответстваща на РРР.

се използва аденозин диВ качеството на про-агрегиращо вещество (ADP) фосфат^ като посоченото вещество представлява основен биохимичен механизъм за струпването на тромбоцити. Изследваните вещества се

инкубират за три минути в PRP, поставена в агрегометъра при температура 37°С по време на магнетичното разбъркване. След това се подава предварително определена положително агрегираща дозировка на аденозин дифосфат /М)Р/ /2 до Д мМ/. За да се демонстрира зависимостта на инхибирането /спирането/ на натрупването от дозировката на тест се подлагат най-малко три различни концентрации на изпитваните вещества. Така то е концентрация, която инхибира наречената ΊΟ^θ -стойност /коенатрупването с 50% по отношение на контролното натрупване/ се изчислява за всяко изпитвано вещество чрез анализа на линейна регресия /концентрацията j^M се отбелязва като постоянна величина по абсцисата, а % инхибиране - като непостойнна величина по ардинатата/. Използвани са следните известни вещества: нитроглицерин /6ТК/, натриев нитропрусид /\1KJP/ и £1N-1 /активният метаболит на молсидомин/.

Резултатите за десетте съединения, съгласно настоящото /' / изобретение, и трите споменати вещества са представени в Таб лица 1 .

От данните от Таблица 1 става ядно, че съединенията съгласно настоящото изобретение като цяло са значително по-добри от най-добрите споменати вещества, изпитвани за сравнение. Нит роглицеринът се оказва неактивен в този тест.

Таблица 1 ИНХИБИРАНЕ НА НАТРУПВАНЕ НА ТРОМБОЦИТИ

Съединение	Зс_5О’ Я
6TN	100
N KJP	2.7
SIN-1	3.9
Съединение, получено съгласно Пример IS

1	0.49
2	0.37
3	1 .01
4	0.08
5	2.98
6	0.67
7	0.16
8	7.60
9	7-90
10	2.31

2. Релаксационен ефект върху трахеята

Съединенията, съгласно настоящото изобретение, се подлагат на тест по отножение на способността им да релаксилат /отпуснат/ контрактирала трахея. Контракцй^ на дихателните пътища в комбинация с стичане на лигавицата е фактор Ът жизнено важно

значение при наличието на астма. Релаксирането или разжиряването на контрактиралите дихателни пътища подобрява астматично то състояние.

Методиката за демонстриране на релаксационния ефект при контрактирала трахея е описана в /11/. Използва се изолирана от морско свинче трахея. След получаването на участък, който съдържа обла мускулатура, този органичен участък се разделя на две равни по размер части. Така получените две трахеални ленти се суспендират в съответно две органични бани и се свързват към предавателно устройство /трансдюсер/, отбелязващо свиването и отпускането на органа с помощта ча вописващо устройстзо. Двете трахеални ивици се намират непрекъснато в баня от буфер на Krebs ! 19.

при температура 37°С, през който непрекъснато се пропуска карбоген /95% и 5% С0₂/. След едно уравновесяващо време от около 3 часа органичните ленти се подлагат на тест по отнонение чувствителността /свиваемостта/ им на карбамилхолин, таблетка, която се поставя директно в банята /O.JjtM/. Ако свиването е задоволително, органичните ленти се прехвърлят в буфера на КгеЬъ , съдържащ същата концентрация карбамилхолин. Органичните участъци сега са непрекъснато изложени на въздействието на карбамилхолин и постепенно развиват постоянна контракция /’’астма/. Съединенията, подложени на тест, се подават непосредствено към органичната баня под формата на големи таблетки. При достигането на максимален ефект /отпувкане/, подадените вещества се измиват от системата и трахеалната лента се връща към постоянното си състояние на контракция. На тест се подлагат най-малко три различни концентрации на подложените на тест съединения, за да се демонстрира зависимостта йа отпускането на органа от дозировката. ECcjq ~ стойността /това е концентрацията, отпускаща органа с 50% в сравнение с максималната релаксация/ се изчислява за всяко тестувано съединение посредством анализа на линейна регресия /концентрацията jcM се отбелязва като постоянна величина по абсцисата, а % релаксация като непостоянна величина по ординатата/. Като съединения за сравнение се използват натриев нитропрусид /NNP/ и £1Ν-1.

Резултатите за десетте съединения, съгласно настоящото изобретение и за двете сравнителни съединения са представени в Таблица 2.

Данните от Таблица 2 показват, че съединенията, съгласно настоящото изобретение, имат силен отпускащ ефект върху контрактиралите трахеални ленти, като посоченият ефект е в съответствие • · · ·

» 20.

I i c ефекта otWIUP и SIN-1. В допълнение на това, обаче, съединенията, съгласно настоящото изобретение, имат по-дълготрайно въздействие, отколкото двете съединения, използвани за сравнение.

Таблица 2 РЕЛАКСАЦИЯ НА ТРАХЕЯТА

Съединение	IC₅₀
NMP	2.5
SIN-1	18.3
Съе ди не ни е , по лу че но 1 съгласно Пример Л 1	3-9
2	13-9
3	11.1
. 1	0.90
5	34
6	3-9
7	3-0
8	11
9	37
10	23

Изобретението е описано чрез упоменаване на предпочитани изпълнения. Могат да бъдат направени, обаче, много модификации без това да доведе до отклонение от обхвата на изобретението.

ИЗПОД ЗВАНА4ЛИТЕВАТУЕА.

V

567-575 (1965)

559-563 ¢1971)

4.

(1979) 'I

5.

2. K.

Chem. 30, pages

3. C. Christopherson et al., Acta Chemica

Scandinavica, 25, pages 625-630 (1971)

The JP patents Nos. 20904/70, 21102/70

1. N.G. Finnegan et al., J. Org

Masuda et a.., Chem. Pharm. Bull. 19 (3) pages

Hanley et al., J.C.S. Perkin Trans I, 736-740

I?

GB patent specification No. 2 015 878

Ί.

9.

Houben—Weyls Methoden Der Organischen Chemie

Е4“, page

11. Emmerson St MacKay (J. Pharm. Pharmacol 31, 798,

1979).

Claims

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

1. 3- и 3“заместени 1,2,3,4-оксатрназол-З-иминови съединения с обща формула 1 /1/ ’War п ιι N \ . / характеризиращи се с това, че

В? са същите или различни групи,и представлява алкидни или алкоксилни групи, които имат от 1 до 3 въглеродни атома, халоген, трифлуорметил, нитро, циано, Фенил или алкилсулфонил групи, и. е 1 до 3, при кое^о ξ¹ не е халоген или алкил, когато = 1,

X е -$θ2 ^или

У е -/CHR /^-, където m. = 1 до 4, a By означава -СН₂-арил, алкил, водород или директна връзка, и означава 10-камфорил, -С/О/О-алкил, арил, -$>0₂~алкил или -$0₂-арил, където арил означава фенил или 4-алкил-1,3-тиазол5-ил и арилната група е заместена с 1 до 3 групи 2, където 2 означава -МН-С/О/-С₁_^алкил, -С/О/О-С^^алкил или -О-/СНР^/рОН, където р = 1 до 4, а означава Н или OH, а 2. може освен това да означава метоксил, когато арилната група в -<->0₂-арил е фенилна група.

2. Съединение, съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че то е 3-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4-оксатриазол-5/К1 -/1^/-/+/-1О-камфорилсулфамоил/имин.

ί ί

3. Съединение, съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че то е 3-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4-оксатриазол-5/N-2-ацетами д-4-ме тил-5-тиазо л су лфамои л/и ми н.

4. Съединение, съгласно Претенция 1, характеризиращо се с това, че то е 3-/3-хлор-2-метилфенил/-1,2,3,4-оксатриазол-5/М-4“/метоксифенил сулфонил карбамоил/имин.

5-иминови съединения с обща формула 1, съгласно Претенция 1, за получаването на медикамент, който е ефективен срещу импотент ност.

5. Фармацевтична заготовка, характеризираща се с това, че включва съединение с обща формула 1, съгласно Претенция 1, като активей ингредиент заедно с фармацевтично приемлив носител или разредител.

6. Метод за получаване на 3- и 5- заместени 1,2,3,4оксатриазол-5-иминови съединения с обща формула 1, съгласно Претенция 1 , характеризиращ се включване в пръбтена на производно на 1-арилтиосемикарбазид с обща формула 11 /11/ където R¹ и и, имат същите значения, както във формула 1, с обработка с алкален нитрит, който има от 1 до 6 въглеродни атома или алкалнометален нитрит при киселинни условия при температура от 0 до 10°С, след което получената сол се преобразува в съответното свободно съединение, което впоследствие реагира със съединение от типа С1$0₂-У-Сиили 0=С=11-У-Gl, където У и GL имат същите значения, както във формула 1.

у.

Използването на ф- и 5- заместени 1,2,3,4-оксатриазол5-иминови съединения с обща формула 1, съгласно Претенция 1, за получаването на лекарства за лечение на астма.

8. Използването на J- и 5- заместени 1,2,3,4-оксатриазол5-иминови съединения с обща формула 1, съгласно Претенция 1, за получаването на медикамент, който има инхибиращо въздействие спрямо натрупването на тромбоцити.

9. Използването на J- и 5-заместени 1,2,3,4-оксатриазол

10. Използването на 3- и 5-заместени 1,2,3,4-оксатриазол5-иминови съединения с обща формула 1, съгласно Претенция 1, за получаването на медикамент срещу еклампзия.