LT3054B - 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation containing said compounds and the use of said compounds for the preparation of medicaments - Google Patents
3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation containing said compounds and the use of said compounds for the preparation of medicaments Download PDFInfo
- Publication number
- LT3054B LT3054B LTIP816A LTIP816A LT3054B LT 3054 B LT3054 B LT 3054B LT IP816 A LTIP816 A LT IP816A LT IP816 A LTIP816 A LT IP816A LT 3054 B LT3054 B LT 3054B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- compounds
- alkyl
- oxatriazole
- imine
- aryl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
Šis išradimas yra Šušijęs su iki šiol nežinomais :3- ir
5- pakeistais 1, 2, 3, 4-oksatriazol-5-imino junginiais, kurie dėl savo biologinio poveikio tinka gydyti širdies kraujagyslių ligas (kraujo trombus) ir astmą, jų gavimo būdu ir farmaciniu preparatu, turinčiu minėtų junginių. Be to, šis išradimas· yra susijęs su minėtu junginių panaudojimu vaistų gamybai.
N.G. Finnegan if kt., J. Org. Chem., 567-575 psl. 10 (1965), atskleidžia junginį ,3-ciklohėksil-l, 2, 3, 4,oksatriazol-5-imino hidrochlOridą.. Tačiau nėra paminėta apie minėto junginio biologinį aktyvumą.
K. Masuda ir kt., Chem. Pharm. Bull 19(3) , 559-563 psl. 15 (1971), atskleidžia 3-aril-l, 2, 3, 4-oksatriazol -5imin'o junginius ·ir jų acilo darinius, kuriuose j/ąrilo ; grupė gali bū t i monopa keista metįlu arbahalogenu. Net į/;// ir tuo atveju, jei šie / junginiai buvo /įėūšįhtėtįntį;; •77'-7 tikintis surasti naujus įtampą mažinančius agentus, vis 20 tik šių junginių biologinis poveikis nėra aprašytas. /
C. Christophersen ir kt. ž. Actą Chemica Scandinavica, .25, 625-630 psl. (1971), atskleidžia 3-pąkęistus 1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5-imino junginius, kuriuose 325 substituentu gali būti propilas arba fenilas arba cikloheksilas. . Tačiau minėtų junginių biologinis aktyvumas nėra aprašytas.
Hanleyy ir kt., J.C.S. Perkin Trans J., 736-740 (1979) atskleidžia 3-aril-l, 2, 3,. 4-oksatriazol-5-imino junginius, kuriuose arilo grupė gali būti minopakeista metilu arba halogenu. Tačiau šių junginių biologinis aktyvumas nėra aprašytas.
Japonų patentai Nr. '20904/70 ir 21102/70 atskleidžia 3pakeistas 1, 2, 3, ' 4 -oksatriazol -5-imino druskas ir jų acilo darinius, kuriuose 2-substituentu gali būti
arilas, monopakeistas pasirinktinaichloru arbametilu. Minėtų junginių vazodepresorinė veikla yra konstatuojama kaip biologinis aktyvumas.
- Dįdžiosios Britanijos išradimo Nr. 2015878 aprašymas atskleidžia 3-fenil -1,2, 3, 4 -oksatriazol -5-imino junginius, kuriuose buvo aptiktas pesticidinis ir/arba kenkėjų atžvilgių ovicidinis ir/arba herbicidinis aktyvumas.
JAV patentas Nr. 4329355 atskleidžia anhidro -5-imin-l, 2, 3, 4-oksatriazolio hidroksidus, kurių struktūrą yra panaši į šio išradimo junginių struktūrą. Tačiau, junginiai, žinomi iš šio išradimo aprašymo, yra tik paminėti, kaip naudotini gydant vėžį.
Be to, iš J.C.S. Perkin Trans 1, 747-751 psl. (1979) yra žinomi junginiai, turintys panašią struktūrą į šio išradimo junginių struktūrą. Tačiau nėra pranešama apie minėtų junginių biologinį poveikį.
Šis išradimas yra susijęs su iki šiol nežinomais 3- ir
5- pakeistais 1, 2, 3, 4 -oksatriazol-5-imino' junginiais, kurių bendroji formulė I yra
N C-N-X-Y-Q.
\ / ir kurie išsiskiria tuo, kad R1· yra tos ’ pačios arba
35skirtingos grupės ir vaizduo j a alkilo arba alkoksi grupes, turinčias nuo 1 iki 3 anglies atomų, halbgeną, trifluormetilo, nitro, ciano, fenilo ir alkilsulfonilo grupės,7/i r. in/yra/?nuo/1 iki 3, o R1 yra 7 ne halogenasarba7nė alkilas, jei h=l,
X yrą -S02 arba -G(O)NH-, /
Y yra -(CHR2jm~, kur. m=l /iki 4, o R2 reiškia -CH2-arilą, alkilą vandenilį arba jungtį, o Q reiškia 10-kamparįlą, -C(O)O-alkilą, arilą, -SO2-alkilą arba -SO2~arilą, kur arilas yra fenilas arba 4-alkil-l, 3 -tiazol-5-ilas, ir arilo grupe yra pakeista grupėmis Z, nuo 1 iki 3, kur Z reiškia -NH-C (0) -0^/ alkilą arba /-0-(CHR?j p-OH, kur p=l iki 4 ir R3 /reiškia/-H /arba/OH, . kur Z gali toliau reikšti metoksi, jei /arilo grupė -S02-arile yra fenilo grupė.
Junginiai? pagal išradimą 7 skiriasi nuo ankstesnio techninio .lygio .· junginiųsavo /chemine sudėtimi, nes j ie turi skirtingą pakaitą 3- ir/arba 5- padėtyje oksatriazolio žiede ir skiriąsi7 nuo. junginių, žinomų iš anksčiau minėtų patentų savo biologiniu poveikiu, kaip stabdantys /kraujo trombocitų konglomeravimą ir atpalaidu o j ama i veiki ant y s t r a chė j ą -
Išradimas, be to, yra susijęs su farmaciniu preparatu, išsiskiriančiu tuo, kad jis turi kaip aktyvų ingredientą, I formulės junginį kartu su -nešėju arba skiedikliu, priimtinu farmaciniu požiūriu.
Be to, išradimas siejasi su minėtų 3- ir 5- pakeistų 1,
2,7 '3,.--.74- oksatriazol-5-iminO junginių su I bendrąja formule gavimo/ būdu, kuris, /išsiskiria tuo, kad 1-ari/ltio-semikarbazido darinys su 11 bendrąj a formule yra eiklizųojamas, 7
ir čia R1 ir n. turi tą pačią reikšmę kaip formulėje I,
10 o ciklizavimas vyksta veikiant alkilo nitritais, turinčiais nuo 1 iki 6 anglies atomų, -arba šarminių metalų nitntais-rūgšt inė j e aplinkoje, esant nuoO iki 10°C, ir po to gauta druska yra paverčiama į atitinkamą' , laisvą j unginį, kuris yra po to paveikiamas CISO2-Y-Q arba O=C=N-Y-Q tipo junginiu, kuriame Y ir Q turi tą. pačią reikšmę kaip ir I formulėje.
Ciklo uždarymo reakcij a, naudojanti alkilo nitritą su
1-6 anglies atomais, yra iki · šiol nežįnčma ir yra
0 pageidaujama ruoši ant junginius paga1 š į iš radimą, nes tokiu būdu yra gaunama kiekybinė išeiga prieš gryninimą.
Būde pagal ši išradimą yra pageidautina, kaip alkilo nitritą, naudoti etilo nitritą, turintį nuo 1 iki 6 ', anglies atomų, o šarminio metalo nitritu yra pageidautinas natrio nitritas.
Iš esmės, yra žinoma kaip eikiizuoti 1, 4-pakeistus tiosemikarbazidus su azoto rūgštimi (natrio nitritu ir rūgštimi), norint sudaryti 3-pakeistus 1, 2, '.3,7 4oksatriazol-5-iminus. Yra teigiama, kad išeigos šios reakcijos metu yra tarp 18 ir 57 %.
Norint,; kad 1-aril-tiosemikarbazido darinio 1
«. ekvivalentas reaguotų su alkilo nitritu, turinčiu nuo 1 iki 6 anglies atomų, pageidautina naudoti nuo 2 iki 2,5
1/1,,71 77(/5/1 /./ ekvivalento alkilo /1 nitrito tinkamame 'tirpiklyje,, tokiame kaip alkilo alkoholis, kuris turi nuo 1 iki 6 anglies atomų,_ kad būtų gaunamas 3-aril pakeistos 1,. 2,.
3, 4 -oksatriazol-5-imino druskos reali kiekybinė išeiga. Nufiltravus nusėdusią sierą ir išgarinus tirpiklį, produktas, jei- yra reikalas, yra iš naujo, kristalizuojamas iš, ' pavyzdžiui, alkilo alkoholio, · (I.'·.-' ( I·.·· · -’(’'(·(7 .· 1.'.'·' .. 7-7·. ,7 / 1 -Ii j- 1 77 /.7; 7' / '·''/1/1 1.:/-(. 1'. 1 /.'//10.-7 · 7-/1:7// .
turinčio nuo 1 iki 6 anglies atomų, acetonitrilo ar nitrometano, kur gryno gauto produkto išeiga paprastai būna tarp 60 ir (95 %.
Alkilo. alkoholiu, turinčiu nuo 1 iki 6 anglies atomų, yra pageidautinas metanolis arba etanolis.
Reikalingi pradiniai junginiai K su /11 (/bendrąja //f ormule /(,/// gali būti gauti iš esmės žinomu būdu, reaguojant atitinkamam arilhidrazino- hidrochloridui su šarminiu t i oc įana t ū a rba amonio t i oc i ana tu t in kairiame t i rpi k 1 y j <,( 7 tokiame kaip alkoholis arba vanduo, naudo j ant kaitinimą · su grįžtamu šaldymu nuo 6 iki 18 valandų, pavyzdžiui, kaip yra aprašyta Houben-Weyl Organinės chemijos metoduose E4 (Methoden Der Organischen Chemie E4), 513 PSI. ' ' ;
PRADINIŲ MEDŽIAGŲ GAVIMAS
1-(3-chlor-2-metilfenil) tiosemikarbazido gavimas
19.3 g (0.1 molio) 3-chlor-2-metilfenilhidrazinhidrochlorido ištirpinta 200 ml gryno etanolio. Γ1.64 g (0.12 molio) kalio tiocianato buvo pridėta į tirpalą, ir mišinys kaitinamas su grįžtamu šaldymu 16 valandų. .. Tada .mišinys buvo ataušintas, ir ataušinimo metu produktas galutinai iškrito nuosėdomis, po to mišinys buvo išgarintas iki sausumo rotoriniame garintuve. Produktas buvo/ iš naujo kristalizuotas iš 200 ml
o\° ,//-/-/-6 'b/ , vandens ir 250 ml metanolio, atskirtas filtruojant ir ; //kruopščiai perplautas vandeniu.
Išeiga: 17.8 g=82.5%’
Lydymosi temperatūra: 192-193°C
Elementų analizė: C8H10CIN3S:
Apskaičiuota: C:44,54% H:4,67% N:19,48% S:14,86%
Rasta: C:44,22% H:4,58% N:19,€0% 5:14,67
500 MHz/H NMR (d6-DMSO) :
59.33 (br s, 1H, NH), 57.80 (br s, 1H, NH), 57.72 (br s,
1H, NH), 57.52 (br s, 1H, NH), 56.80 (m, 3H, ArH), 52.18 (s, 3H, CH3) .
3-(3-chlor-2-metilfenil) -1, 2, 3, 4 -oksatriazoi - 515 itrtino hidrochlorido gavimas
8.6 g (40 milimolių) ’ 1-(3-chlor-2- metilfeni1) tiosemikarbazido buvo ištirpinta 100 ml metanolio ir 5 ml 37 % druskos ‘ rūgšties maišėnt kambario tempera20 tūroje. Mišinys buvo ataušintas iki 0-5°C ledo vonelėje, ir po to pridėta 6.3 g (7 ml) etilo nitrito mažais kiekiais per maždaug 5 minučių laikotarpi. Mišinys patamsėja nuo azoto garų, bet po kelių minučių pašviesėjo, nusėdus laisvajai sierai. Mišinys buvo maišomas 10 minučių, ir tada buvo papildomai pridėta 0.9 g (1 ml) etilo nitrito, ir reakcijos mišinys buvo paliktas 20 minučių maišant-. Siera atskirta filtruojant, .0 mišinys išgarintas rotoriniame garintuve esant 30°C vonios temperatūrai. Jei yra reikalas,/mišinys yra dehidratuojamas, išgarinant kartu su toluolu/etanoliu. Kristalai maišomi su dietilo eteriu, atskiriami filtruojant ir toliau plaunami mažais dietilo eterio kiekiais; b
Išeiga: 9.2 g=94%
Lydymosi temperatūra: 194-1950¾(skyla) IR: 170' cm-1.' i/ -/.////7-^// .
Elementų analizė C8H7CIN4O, HCl, 1/4H2O:
Apskaičiuota: Rasta:
C:38.Į9%
C :38//07%
H :3./41% H :3.19%
N:22.28%
N:22.30%
Cl:28.18%
Cl:28.58%
500 MHz *H NMR(D20) : ·
57.52 (m, 3H, ArH), 52.38 (s, 3H, CH3) pavyzdys
3-(3-chlor-2-metilfen.il) -1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5· (N-fenilsulfonilkarbomoil) iminas
4.94 g(20 milimolių) 3-(3-chlor-2-metilfenil) -1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5-imino hidrochlorido ištirpinta 100 irti vandens, ir po to maišant pridėta 2.1 g (25 milimoliai') natrio hidrokarbonato. Užsibaigus anglies dioksido išsiskyrimui, pridėta 100 ml chloroformo, po to iškritusi nuosėdomis medžiaga ištirpinta. Energingai maišant į mišinį pridėta 3.85 g benzolsulfonilizocianato, ir maišymas minučių, tokiu būdu susidarant nuosėdoms, šios nuosėdos atskirtos filtruojant, o chloroformo fazė tris kartus perplauta su 50 _ ml 1N druskos rūgšties ir po to su vandeniu ir koncentruota. Koncentruojant susidaręs produktas sumaišytas su nuosėdomis, atskirtomis filtruojant, ir šis mišinys po to sumaišytas su nedideliu eterio kiekiu, o po to mišinys atskirtas filtruojant ir išdžiovintas.
(21 molis) tęsėsi
Išeiga:/ 6.7 g=84.6 /% : /'/
Lydymosi temperatūra f 163-165°C IR: 1695 cm-1, 1685 cm-1, 1330 cm1, 1650 cm'1 (N--C0-NH) .
cm’1 (N‘- S02-);
/7 /81,/7
Elementų analizė C15H22CIN5SO4:
Apskaičiuota:7 C:45.46%, : H:3.07% N:17.79% S:8.14%
Rasta: C :45.46% H:3.14% N:17.31% S:7.92% pavyzdys
3~ (3-chlor-2-metilfenil) -1, 2, 3, 4' -oksatriazdl -5-02-acetami d-4-metii-5-tiazolsu1f amo i1) Įminąs /,/ l?/-//7/1.95 g (7.9' milimolio) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2,
7.73,' 4 -oksatriazol -5-imino hidrochlorido ištirpin10 ta/suspenduota 30 ml piridino, ir po to 2.0 g (7.9 milimolio) 2-acetamid-4-metil-5-tiazolsulfonilo chlorido pridėta maišant.. Mišinys. maišomas 75 minutes kambario temperatūroje, o po to išpilta- -/1,.7.- 356 ml /vandens energingai maišant.' Nusėdęs produktas atskirtas
7 filtruojant, kruopščiai perplautas su vandeniu . ir dieti]o eteriu ir išdžiovintas vakuume..
’ Išeiga: 1.71 g=50.4 % -/-./.77.-7/77/
Lydymosi temperatūra: 158-159°C
IR=1690 cm’1 (-NH-CO-); 1610 cm 1, 1320 cm’1, (N’-SO2-) -/7--/77.7/7/ /,/7/.77-777
Elementų analizė C1,H12CINfO4S2, H20: /
7.7/ Apskaičiuota: C: 37.61% H:3.38% N: 18.81%
Rasta: C: 37.63% ,- H: 3.32% N: 18.84%
1155 cm’1
S :14.34%
S :14.60%7
3 pavyzdys 7 7
3- (3-chlor-2-metilfenil) -1, 2,3, 4-oksatriazol-5-(N-4- 7 / acetil-aminfenilsulfamoil) Įminąs
4.94 g (20 milimolių) 3- (3-chlor-2-metilfeni7L)-1, 2, 3,
-oksatriazol -5-imino hidrochlorido ištirpinta/suspenduota 70 ml piridino, o 4.67 g (20 milimolių) Nacetil sulfanilo chlorido po to pridėta maišant. Tada
mišiny maišomas 75 minutes, esant kambario 7 temperatūrai, ir po to išpiltas į 900 ml vandens energingai maišant. Iškritęs nuosėdomis produktas atskirtas .filtruojant, po to kruopščiai perplautas su vandeniu ir dietilo eteriu ir išdžiovintas vakuume.
Išeiga: 6.87 g=84.2 %
Lydymosi temperatūra: 224-225°C
IR: 1700 cm’1 (-NH-CO-); 1630 cm'1, 1320 cm'1, · 1155 cm’1 /10/^777:.(^30^:)/./ '7
Elementų analizė C16H14CIN5SO4:
Apskaičiuota: C:47.12% H:3.46% N:17.18% S:7.86% Rasta: C:47.10% H:3.28% N:16.83% S:7.98% pavyzdys
3-(2-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5-(N(1S)-(+)-10-kamparilsulfamoil) iminas
4.94 g {20 milimolių) 3-(2-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, ° 4 -oksatriazol -5-imino hidrochlorido ištirpinta 70 ml vandens, ir po to 4.2 g {50 milimolių) natrio hidrokarbonato pridėta maišant. . Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 70' ml dichlormetano, o po to produktas, iškritęs nuosėdomis, buvo ištirpintas. 5.02 g {20 milimolių) {lS)-{+) - kampar-10 -sulfoninės rūgšties chlorido pridėta į mišinį energingai maišant, o mišinys po to maišomas 16 valandų. 0‘rganinė fazė atskirta ir po to plaunama su 1N druskos rūgštimi, o po to su vandeniu, tada koncentruojama iki alyvos ir paliekama nusistovėti mažame etanolio kiekyje. Minėta alyva sudarė nuosėdas, kurios buvo . atskirtos fįltruoj ant ir po to išdžiovintos vakuume.
Išeigai 3.76 g=43.0 %
Lydymosi temperatūra: 126-128°C
| • 10 | /-'/-LT | 3054B |
| IR: 1740 cm'1 (-CO-); 1630 cm'1,* | 1315 cm*1, | 1150 cm'1 |
| (N-SO2-) | ||
| Elementų fcahalizė C18H21CIN4SO4: | ||
| Apskaičiuota: C:50.88% H:4.98% | N:13.19% | S:7.55% |
| Rasta: C:50.80% H:4.96% | N:13.14% | S:7.69% |
<A° pavyzdys
3- (3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5-(N4- karbeto'Rsi-fenilkarbamoil) iminas
4.9 g (20 milimolių) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5- imino hidrochlorido ištirpinta 50 ml vandens, į kurį po to maišant pridėta 2,0 g (24 milimoliai) natrio hidrokarbonato. Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 50 ml dichlormetano, o po to iškritęs nuosėdomis produktas ištirpintas. 3.82 g (20 milimolių) 4-izocianato-benzoinės rūgšties etilo esterio pridėta į, minėtą mišinį energingai maišant, ir tokiu būdu galutinis produktas beveik staiga iškrito nuosėdomis. Mišinys dar maišomas 30 minučių, po to iškritęs nuosėdomis produktas atskirtas filtruojant, kruopščiai perplautas vandeniu, o po to dietilo eteriu ir išdžiovintas vakuume.
Išeiga: 7.07 g=88.0 %
Lydymosi temperatūra: 183-185°C
IR: 1680 cm’1; 1270 cm'1, 1110 cm'1 (esteris); 1635 cm'1 (N-CO-NH) .
Elementų analizė Ct8H16CIN5O4, 1/3 H2O:
Apskaičiuota:· C:53.01% H:4.12% N:17.18%
Rasta: C:53.03% H:4.04% N:16.83% pavyzdys y
3- (3-chlor-2-iqetilfenil)-1, 2, 3, 4 -oksatriažol -5-(N-x
4- metoksi-fenilsulfonilkarbamoil) iminas //| 7 ' /7 ’. ' ..7: :7 '7//-7·į .//' ... :.:,/:7..77/ / y/../., .7,7:,////į//.
4.94 g (20 milimolių) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3,
-oksatriazol -5-imino hidrochlorido ištirpinta 70a ml vandens, i, kurį po to pridėta 2-5 g (30 milimolių) natrio hidrokarbonato maišant. . Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 70 ml dichlormetano, .o po to nusėdęs produktas ištirpintas·. 4.5 g (21-milimolis) 4metoksibenzolsulfonil.izocianato pridėta į X mišinį energingai maišant, o mišinys maišomas 2 valandas, o po to atskiriama organinė fazė,- Organinė fazė perplauta tris kartus su 50 ml IN druskos rūgšties ir po to su vandeniu, paskui mišinys koncentruojamas- Nuosėdos kruopščiai maišomos 100 ml dietilo eterio, po to produktas atskirtas filtrubjant ir išdžiovintas.
2.0 Išeiga: 6.34 g=72.7 %
Lydymosi taškas: 135°C
IR: 1690 cm’1; 1330 cm*1, 1160 cm'1 (N-SO2); 1620 cm’1 (N-CO-NH); 1260 cm1 (OCH,).
Elementų analizė C16H14CIN5O5S:
Apskaičiuota: C:45.34% H:3.33% N:.16.53% 8:7.36% Rasta: C:45.05% H:3.34% N:16.38% S:7.23% pavyzdys
3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5-(N3Q karbetoksi karbarnoil) iminas
2.47 g (10 milimolių) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3,
-oksatriazol -5-imino hidrochlorido ištirpinta 30 ml vandens ir 0.9 g (10.7 milimolių) natrio hidrokarbonato po to pridėta maišant 7 Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 30 ml dichlormetano, o-po to nusėdęs produktas ištirpintaš. 1.15 g (10 milimolių) karbetoksietilizocianato pridėta į mišinį energingai maišant,* o po to mišinys maišomas 30 minučių. Organinė fazė atskirta ir perplauta su vandeniu, o po to mišinys sukoncentruotas, ir nuosėdos perplautos su eteriu. Po to produktas atskirtas filtruojant ir išdžiovintas.
Išeiga: 2.55 g=78.3 %
Lydymosi temperatūra: 123 iki 127°C
IR: 1770'’*cm‘1; 1200 cm1 (esteris); 1640 cm-1 (N-CO-NH).
Elementų analizė C12H12CIN5O4:
Apskaičiuota: 0:44.25% H:3.71% N:21.50%
Rasta: ' C:44.18% H:3.72% N:21.08%
8 pavyzdys:
3- (3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4 -oksatriazol -5(N-karbetoksi-metilkarbamoil) iminas 20 4.9 g (20 milimolių) 3-(3-chlor-2-metiifenil)-1, 2, 3,
4- oksatriazol-5-imino hidrochlorido ištirpinta 60 ml vandens ir 1.8 g (21 milimolis) natrio hidrokarbonato . po to pridėta maišant. Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 60 ml dichlormetano, o po to iškritęs nuosėdomis produktas ištirpintas. 2.5 g (20 milimolių) etoksikarbonilmetilizocianato pridėta į mišinį energingai maišant, paskui mišinys maišomas 30 minučių, ir tokiu būdu susidarė nuosėdos. Buvo pridėta dichlormetano nuosėdoms ištirpinti. Organinė fazė ~ atskirta -- ir ,po to perplauta su vandeniu ir koncentruojama, po to nuosėdos maišomos su mažus eterio kiekiu, atskiriamas filtruojant ir išdžiovinamos.
Išeiga: 5.9 g=86.8 %
Lydymosi temperatūra: 163-165°C g',y t./y'y -./g 13 : g
IR: 1775 cm'1, 1200 cm'1 (esteris); 1645 cm-1, 1635 cm'1· ; g gN-CO-NH) . t
Elementų analizė C13H14CIN5O4: y Apskaičiuota: C:45.96% H:4.15% N:20.61%
Rasta: C:46.10% H:4.22% N:20.36% gtS'yy'gggtgggg’. gg'-;'; gy' g;/ -:ygg'' / gytggg''\ pavyzdys
3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3,4 t-oksatrrazol -5/ (N-2karbamoi1-3-feni.Ipropjoninės rūgšties .etilo estė10 rio) iminas y 4.9y g (20 milimolių) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1, 2, 3,
4-oksatriazol-5-imino hidrochlorido ištirpinta .60 ml.
.'/'·/ vandens ir po to pridėta 1.8 g (24 milimolis) natrio 15 hidrokarbonato maišant. Baigus išsiskirti anglies dioksidui, pridėta 60 ml dichlormetano, o po tro y y iškritęs nuosėdomis, produktas ištirpintas. 2.58 g (20 . milimolių) 2-iz'ocianato propioninės rūgšties metilo esterio pridėta į mišinį energingai maišant, o po to
1 mišinys maišomas 30 minučių. Organinė fazė atskirta irt y tada perplaunama su IN druskos rūgštimi ir ° po t to su vandeniu, o vėliau koncentruoj ama. Likutis plaunamas su nedideliu kiekiu diėtilo eterio, po to atskiriamas filtruojant ir džiovinamas vakuume. :
' 25 g gy ; /ggy.·./. gg' itg£>'-'/g;-· t'/g/:jg//gyg
Išeiga: 5.0 g=58.2 %
Lydymosi temperatūra: 127-128°C t
IR: 1745 cm'1, 1190 cm-1 * (esteris); 1670 cm'1, 1630 cm'1 (N-CO-NH).
/ /J><'gg
Elementų: analizė C20H20CIN5O4:
Apskaičiuota: C:55.88% H:4.69% N:16.29% Rasta: 0:55.79% H:4.53% N:16.04% pavyzdys
3- (3-ch.lor-2-metilfenil)-1, 2, 3, 4 -oksatriazoi -5-(N~
2-karbampii-propioninės rūgšties metilo esterio)' iminas r* š * .::,5 /4.9 g (20 milimolių) 3-(3-chlor-2-metilfenil)-l, 2, 3,
4- oksatriazol -5-imino hidrochlorido ištirpinta 60 ml vandens ir po to maišant pridėta 1.8 g (24 milimoliai) natrio hidro.karbonato. Baigus skirtis anglies dvideginiui, pridėta 60 ml dichlormetano, tada iškritęs nuosėdomis produktas ištirpo. 2.58 g (20 milimolių) 2izocianato propioninės rūgšties metilo esterio pridėta i, mišinį energingai maišant, o po to mišinys maišomas 30 .minučių. Organinė fazė atskirta ir tada plaunama su
IN druskos rūgštimi, o po to su vandeniu, ir po to sukoncentruojama. Likutis perplautas nedideliu dietilo eterio kiekiu, o po to atskirtas filtruojant ir išdžiovintas vakuume.
Išeiga: 3.5 g=51.5 %
Lydymosi temperatūra: 66-69°C
IR: 1745 cm'1, 1200 cm-1 (esteris) λ 1670 cm'1, 1635 cm'1 (N-CO-NH) .
Elementų analizė C13H14CIN5O4:
Apskaičiuota: 0:45.96 % H:4..15 % N:20.61 %
Rasta: ' C:45,54 % H:4.14 % N:20.įl %
FARMAKOLOGINIAI TESTAI
1. Trombocitų konglomeravimo slopinimas
Junginiai pagal išradimą buvo testuoti pagal jų sugebėjimą -slopinti kraujo plokštelių (trombocitų) sukibimą, (konglomeravimą), kuris yra kraujo trombų susidarymo pirmoji fazė. Toks slopinimas .gali užkirsti : kelią kraujo gumulų susidarymui ir neleisti vystytis naujiems:trombams,diagnozavusvieną iš jų.
r,/ 15 //;// 1¾..
Būdas, demonstruojantis tokį poveikį, yra vadinamas konglometriniu matavimu, kurį pirmasis aprašė Born (ž '.(77. Nature (Lond.) 194, 927-929, 1962).Buvo naudotas 7 veninis kraujas iš sveikų tiriamųjų asmenų, kurie buvo nenaudoję vaistų' bent 8 dienas. Tas kraujas stabilizuotas citratu (0.38 % natrio citratu, galutinė koncentracija). Lengvas centrifugavimas (160 x g 10 minučių) davė kraujo plazmą su daugybe plokštelių, PRP, kuri paimta į pipetę. Kraujo plazma su mažu plokštelių kiekiu, PPP, buvo( gauta 7 intensyviai centrifūguojant (3000 x g 10 minučių) . likusį kraują. ŠvieSos pralaidumas višmatuotas konglomerO.metru (CHRONOLOG) . PRP/ beveiknepraleidžia šviesos, tuo tarpu PPP visiškai praleidžia šviesą. PRP įdėta i, konglomerometrą esant
37°C ir maišant magnetu., Pridėjus konglomeruojančios medžiagos, PRP7 laipsniškai konglomeruoj a ir tuo pačių mėtų didėja šviesos pralaidumas.7 7 Esant visiškam konglomeravimui, šviesos pralaidumas prilygsta ), PE«S. Konglomeruojančia medžiaga naudojama adenozino difosfatas (ADP) , kuris ir buvo pagrindiniu biocheminiu mechanizmu kraujo plokštelėms konglomeruoti. Testo medžiagos praėjo inkubacinį 3 minučių laikotarpį PRP, įdėtoje į konglomerometrą, esant 37°C ir kaišant su magnetu. Taday pridėta iš anksto nustatyta teigiamai konglomeruoj anti adenozino difosfato (ADP) dozė (2-4 μΜ) . Buvoišbandytos bent trys skirtingos testuojamų medžiagų koncentracijos, norint pademonstruoti konglomęravimo slopinimo priklausomybę nuo dozės. Taip vadinama IC50-vertė (tai - koncentracija, slopinanti konglomeravimą 50% ' lyginant · su kontroliniu konglomeravimu) 77 7 yra apskaičiuojama kiekvienai testuojamai medžiagai 1inijinės regresijos analizės būdu (koncentracijos μΜ7 logaiitmas/: (kaip/ riūplatinis dydis, ant abscisių -ašies, %, kaip kintainas dydis, ant < Buvo naudotos (šios žinomos etaloninės (medžiagos: nitroglicerinas (GTN), natrio nitroprusidas (NNP) ir SIN-1 (aktyvusis molsidomino metaoolitas).
Dešimties junginių pagal -išradimą ir trijų etaloninių junginių rezultatai yra0 duoti I lentelėje.
Iš I lentelės matyti, kad junginiai pagal išradimą yra 5 iš esmės geresni už etalonines medžiagas.
Nitroglicerinas pasirodė besąs neaktyviu šiame teste.
I lentelė. KRAUJO PLOKŠTELIŲ KONGLOMERAVIMO SLOPINIMAS
| j Junginys | 1C5O, μΜ |
| GTN ; | 100 |
| NNP | 2.7 |
| SIN-1 | 3J9 |
| Junginys paruoštas pagal pavyzdį Nr. 1 | 0.49 |
| 2 | 0.37 |
| 3 | 1.01 |
| 4 | 0.08 |
| 5 | 2.98 |
| 6 | 0.67 |
| 0.16 | |
| .8 | 7.60 |
| 9 | 7,90 |
| 1 ιθ | 2.31 ' j |
2. Atpalaiduojantis poveikis trachėjai
Junginiai pagal išradimą ištirti pagal jų pajėgumą atpalaiduoti sutrauktą trachėją. Kvėpavimo takų susitraukimas drauge su gleivinės membranų ištinimu sudaro gyvybinį veiksnį ąstmatinėmis sąlygomis. Susiaurėjusių kvėpavimo takų atpalaidavimas arba išplėtimas gali palengvinti astminę būseną,
Būdas, demonstruojantis, ; kaip yra /atpalaiduojama sutraukta trachėj a, yra aprašytas Emmerson ir Mačkay i? :
(J. Pharm. Pharmačol 31, 798, 1979). Yra naudojama ’ atskira jūrų kiaulytės trachėja. Išpreparavus juostelę / su apvaliaisiais raumenimis, ši organo juostelė yra ' padalinama' i, dvi vienodo dydžio dalis. Abi trachėjos juostelės yra pakabintos atitinkamo organo vonio j ė; ir sujungtos su davikliu, registruojančiu organo susitraukimą ir atsipalaidavimą užrašomojo prietaiso pagalba.b Abi trachėjos juosteles yra nuolatinai pamerktos į 37°C temperatūros Krebso buferį nuolatos aeruoj amą karbogenu (95% O2 ir 5% CO2) . Po išlyginamoj o laikotarpio, trukusio 3 valandas, ištirtas organo juostelių jautrumas (susitraukimas) karbamilcholinui, pridedant jo didelę piliulę tiesiog į vonią (0. 3 μΜ) . Jei susitraukimas yra' pakankamo dydžio, tada organo juostelės yra perkeliamos į Krebsobuferį su ta pačia karbamilcholino koncentracija. Organo juostelės dabar / nuolatinai, koncentruo ją su karbamilcholinu, ir taip ' palaipsniui išsivysto nuolatinis susitraukimas (astma) . Testuojamų junginių yra pridedama tiesiog į organo vonią piliulių pavidalu. Padarę maksimalų? poveikį (atpalaiduojamąjį), pridėtosios medžiagos yra išskalaujamos iš sistemos, o trachėjos juostelė grįžta į nuolatinę susitraukimo būseną. Yra išbandomos bent. trys skirtingos testuojamų junginių koncentracijos, siekiant pademonstruoti nuo dozės priklausantį organo atpalaidavimą. EC50-reikšmė (tai-koncentracija, atpalaiduojanti organą 50% lyginant . su maksimaliu atpalaidavimu) yra paskaičiuojamakiekvienam junginiui linijinėš regrėsijos analizės būdu (končentracįjos (μΜ) logaritmas, kaip nuolatinis dydis, ant abscisių ašies ir atpalaidavimo %, kaip krintantis dydis, ant ordinačių ašies). Natrio nitroprusidas ’ (NNP) ir SIN-1 yra naudojami kaip etaloniniai junginiai.
Dešimties junginių pagal išradimą ir dviejų etaloninių junginių rezultatai yra 2 lentelėje.
,....,, .
Iš 2 lentelės matyti, kad junginiai paggl- išradimą turi stiprų atpalaiduojantį poveikį sutrauktos trachėjos juostelėms, panašų į NNP ir SIN-1 poveikį. Be to, junginiai pagal išradimą turi ilgiau trunkantį'poveikį negu etaloniniai junginiai.
lentelė. TRACHĖJOS ATPALAIDAVIMAS
| j Junginys | IC50a f-iM Į |
| NNP | 2.5 |
| SIN-1· | 18.3 |
| j Junginys, paruoštas pagal | |
| pavyzdį Nr. | |
| 1 | 3.9 |
| 2 | 13.9 |
| 3 | • 11.01 |
| 4 | 0.90 |
| 5 | 34 , |
| 6 | 3.9 |
| I 7 | 3.0 |
| 1 8 | .11 |
| 9 | 37 |
| I '10 | • 23 j |
· Išradimas yra aprašytas su nuorodomis į siūlomus įgyvendinimo variantus. Gali būti atlikta ir daugelis pakeitimų, nenukrypstant nuo išradimo apimties.
.5
Claims (7)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS1. 0 3-; ;ir//S-: pakeisti 1,
- 2,3,4-oksatriazol -5-imino junginiai;! formulės,N C-N-X-Y-Q \ /O kurioje R1 yra tos pačios arba skirtingos grupės ir yra alkilo arba alkoksi grupės su 1-3 anglies atomais, halogenu, trifluormetilo, nitro, fenilo ar alkilsulfonilo grupėmis, kur n yra nuo 1 iki 3, o A1 yra ne halogenas ir ne alkilas, kai n=l,X yra -SO2 arba -C(O)NH-,Y yra - (CHR2) m-, kur m = nuo 1 iki 4, o R2rei’škia arilą, alkilą, vandenilį arba jungtį,, ir-CHoQ reiškia 10-kamparilą, -C(O)O2-alkilą, ąrilą, alkilą arba -SO2~arilą, kur arilas reiškia fenilą arba 4-alikil-l,3-tiazol-5-ilą, o arilo grupė yra pakeista Z grupėmis, nuo 1 iki 3, kur Z reiškia '-NH-C (O)-Οχ_6 alkilą, -C(O)O-J1.6 alkilą arba -O- (CHR3) p -OH, kur pnuo 1 iki 4, o R3 reiškia H arba OH, o Z gali, be to, reikštimetoksi, kai arilo grupė -SO2-arile yra fenilo .•grupė,.·-SO.Junginys pagal 1 punktą, b e s i s k i r i a n t i s tuo, kad jis yra 3— (3-chlor-2-metilfenil)-1,2,3, 4oksatriazol-5- (N- (1S) - ( + ) -10-kaniparilsulfamoil) iminas.5 3 Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra 3-(3-chlor-2-metiIfenil)-1,2,3, 4oksatriazol-5-(N-2-acetamid-4-metil~5-tiazolsulfamoil)iminas.10 4. Junginys pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo-,- kad jis yra 3-(3-chlor-2-metilfenil)-1,2,3, 4oksatriazol-5-(N-4-(metoksifenilsulfonilkarbamoil) iminas.15 5. Farmacinis preparatas, besiskiriantis tuo, kad jame yra junginys' bendros formulės I, nurodytas 1 punkte, kaip ’ aktyvus ingredientas, /'-7;:+'3/:/::;::37::kąrtų/7:į/sųi:+:;+f armądigp'j:ė./;/::prį imtū':;;:;;riėsė j ų;arba: skiedikliu.6. 3- ir 5- pakeistų 1,2,3,4-oksatriazol -5~imino junginių formulės I, nurodytų 1- punkte, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad ciklizuoja 1-ariltiosemikarbazido darinį bendros25 formulės II, (II) kurioje R1 ir n turi tą pačią reikšmę ^kaip/ir/formulėje I, veikiant alkilo nitritu, turinčiu nuo l' iki 635' + ‘ anglies atomų, arba šarminių metalų . nitritu,, ./ esant /7+7+. rūgštinei aplinkai ir temperatūrai nuo 0 iki 10°C, o po togąūtą druską paverčia atitinkamu laisvuoju junginiu, ' 21 < 3te -Y-Q arba . O=C=N-Y-Q tipo'
- 3junginiu, kur Y ir Q i turi 3 tą+ p kaip formulėje I.
- 5 7. 3- ir 5- pakeistų 1,2,3,4-olsatriaz0l-5-imino junginių bendros formulės I, nurodytų 1 punkte, panaudojimas gaminant vaistus nuo astmos.
- 8. 3- ir 5- pakeistų 1,2,3,4-oksatriazol-5-imxno10 junginių ;bendros formulės I, nurodytu. 1 «punkte, panaudojimas gaminant vaistą, turintį slopinamojo poveikio kraujo-plokštelių konglomeravimui.
- 9. 3- ir-5- pakeistų 1,2,3,4-oksatriazol-5-imino'15 junginių bendros formulės I, nurodytų 1 punkte, panaudojimas gaminant vaistą nuo impotencijos.
- 10. 3- ir 5- pakeištų i,2,3',4-oksatriazol-5-imino junginių bendros formulės I, nurodytų 1 punkte,20 panaudojimas gaminantvaistą nuo preeklampsijos.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK921003A DK100392D0 (da) | 1992-08-10 | 1992-08-10 | 3- og 5-substituerede 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser samt forbindelsernes anvendelse til fremstilling af laegemidler |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP816A LTIP816A (en) | 1994-05-15 |
| LT3054B true LT3054B (en) | 1994-10-25 |
Family
ID=8099920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP816A LT3054B (en) | 1992-08-10 | 1993-07-23 | 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation containing said compounds and the use of said compounds for the preparation of medicaments |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0654028B1 (lt) |
| JP (1) | JPH07509703A (lt) |
| CN (1) | CN1086813A (lt) |
| AP (1) | AP455A (lt) |
| AT (1) | ATE136893T1 (lt) |
| AU (1) | AU4418193A (lt) |
| BG (1) | BG99378A (lt) |
| BR (1) | BR9306880A (lt) |
| CA (1) | CA2140641A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ33995A3 (lt) |
| DE (1) | DE69302279T2 (lt) |
| DK (2) | DK100392D0 (lt) |
| EE (1) | EE9400084A (lt) |
| ES (1) | ES2085787T3 (lt) |
| FI (1) | FI950575A (lt) |
| GR (1) | GR3019681T3 (lt) |
| HU (1) | HUT71230A (lt) |
| IS (1) | IS4052A (lt) |
| LT (1) | LT3054B (lt) |
| LV (1) | LV10263B (lt) |
| MX (1) | MX9304788A (lt) |
| NZ (1) | NZ253681A (lt) |
| OA (1) | OA10127A (lt) |
| PL (1) | PL307395A1 (lt) |
| RU (1) | RU95106464A (lt) |
| SI (1) | SI9300425A (lt) |
| SK (1) | SK18295A3 (lt) |
| WO (1) | WO1994003442A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA935199B (lt) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8057194A (en) * | 1994-10-07 | 1996-05-02 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Substituted 3-phenyl-1,2,3,4-oxatriazole-5-imines useful for the treatment of asthma and thrombosis |
| US6399618B1 (en) | 1997-07-09 | 2002-06-04 | Cardiome Pharma Corp | Compositions and methods for modulating sexual activity |
| FR2786699B1 (fr) * | 1998-12-02 | 2002-10-04 | Philippe Gorny | Medicament destine notamment a prevenir ou traiter les dysfonctions sexuelles |
| CN111217817B (zh) * | 2020-02-26 | 2022-06-10 | 山东潍坊润丰化工股份有限公司 | 一种三唑并嘧啶类除草剂的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2015878A (en) | 1978-03-10 | 1979-09-19 | Shell Int Research | Biocidal compositions |
| US4329355A (en) | 1979-03-01 | 1982-05-11 | Henry David W | Mesoionic antitumor compositions and methods for using the same in the treatment of cancer |
-
1992
- 1992-08-10 DK DK921003A patent/DK100392D0/da not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-07-08 RU RU95106464/04A patent/RU95106464A/ru unknown
- 1993-07-08 EP EP93914656A patent/EP0654028B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 DK DK93914656.9T patent/DK0654028T3/da active
- 1993-07-08 BR BR9306880A patent/BR9306880A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-07-08 CZ CZ95339A patent/CZ33995A3/cs unknown
- 1993-07-08 CA CA002140641A patent/CA2140641A1/en not_active Abandoned
- 1993-07-08 JP JP6504904A patent/JPH07509703A/ja active Pending
- 1993-07-08 SK SK182-95A patent/SK18295A3/sk unknown
- 1993-07-08 ES ES93914656T patent/ES2085787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-08 NZ NZ253681A patent/NZ253681A/en unknown
- 1993-07-08 DE DE69302279T patent/DE69302279T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-08 HU HU9500401A patent/HUT71230A/hu unknown
- 1993-07-08 PL PL93307395A patent/PL307395A1/xx unknown
- 1993-07-08 AU AU44181/93A patent/AU4418193A/en not_active Abandoned
- 1993-07-08 AT AT93914656T patent/ATE136893T1/de active
- 1993-07-08 WO PCT/DK1993/000234 patent/WO1994003442A1/en not_active Application Discontinuation
- 1993-07-13 IS IS4052A patent/IS4052A/is unknown
- 1993-07-19 ZA ZA935199A patent/ZA935199B/xx unknown
- 1993-07-23 LT LTIP816A patent/LT3054B/lt not_active IP Right Cessation
- 1993-07-26 AP APAP/P/1993/000559A patent/AP455A/en active
- 1993-08-06 MX MX9304788A patent/MX9304788A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-08-10 SI SI9300425A patent/SI9300425A/sl unknown
- 1993-08-10 LV LVP-93-1027A patent/LV10263B/en unknown
- 1993-08-10 CN CN93109277A patent/CN1086813A/zh active Pending
-
1994
- 1994-08-09 EE EE9400084A patent/EE9400084A/xx unknown
-
1995
- 1995-01-27 BG BG99378A patent/BG99378A/bg unknown
- 1995-02-09 FI FI950575A patent/FI950575A/fi not_active Application Discontinuation
- 1995-02-10 OA OA60609A patent/OA10127A/en unknown
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401060T patent/GR3019681T3/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2015878A (en) | 1978-03-10 | 1979-09-19 | Shell Int Research | Biocidal compositions |
| US4329355A (en) | 1979-03-01 | 1982-05-11 | Henry David W | Mesoionic antitumor compositions and methods for using the same in the treatment of cancer |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2017221796B2 (en) | N-hydroxylsulfonamide derivatives as new physiologically useful nitroxyl donors | |
| JP5878942B2 (ja) | 新規で生理学的に有用なニトロキシル供与体としてのｎ−ヒドロキシルスルホンアミド誘導体 | |
| Lin et al. | New synthesis of isoxazoles and isothiazoles. A convenient synthesis of thioenaminones from enaminones | |
| DK173703B1 (da) | Fremgangsmåder til fremstilling af henholdsvis D,L-(threo)- og D-(treo)-1-aryl-2-acylamido-3-fluor-1-propanoler | |
| US6288096B1 (en) | Thiazolidinedione, oxazolidinedione and oxadiazolidinedione derivatives | |
| LT3054B (en) | 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation containing said compounds and the use of said compounds for the preparation of medicaments | |
| DK160454B (da) | N-benzoyl-n'-pyridyloxyphenylurinstoffer | |
| SI9210142A (en) | 3-substituted 1,2,3,4-oxitriazole-5-imin compounds, procedure for their preparation and preparations comprising them | |
| HU177039B (hu) | Sposob poluchenija al'fa-aril-omega,omega,omega-triftoro-alkil-aminov | |
| PL107351B1 (pl) | Srodek roztoczobojczy | |
| JPS6012348B2 (ja) | ハロゲン化カルバモイル化合物 | |
| Rajanarendar et al. | Synthesis of isoxazolylpyrazolo [3, 4-d] thiazoles and isoxazolylthiazoles and their antibacterial and antifungal activity | |
| CA2357450A1 (en) | Phenoxazine analogs useful as amyloid aggregation inhibitors and treatment of alzheimer's disease and disorders related to amyloidosis | |
| Duggan et al. | Ring expansion reactions of 4-amino-1, 1-dioxo-[1, 2, 3, 5]-thiatriazoles | |
| SU1574176A3 (ru) | Способ получени производных 2-тиенилоксиуксусной кислоты или их фармацевтически применимых солей | |
| DK154210B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-methoxyphenylestere af n-substituerede aminosyrer | |
| KR100218196B1 (ko) | 2-아미노티아졸 카르복사미드 유도체의 제조방법 | |
| KR810001978B1 (ko) | 2, 5-디히드로-1, 2티아지노 [5, 6-b]인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의제조 방법 | |
| Reddy et al. | Synthesis of pyrazolo [5', 1': 2, 3] pyrimido [4, 5-b][1, 4]-benzoxazines, a new heterocyclic ring system from 5 (3)-aminopyrazoles | |
| HRP920895A2 (en) | 3-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof and a pharmaceutical preparation containing the said compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 19960723 |