JPH07509703A - ３‐および５‐置換１，２，３，４‐オキサトリアゾール‐５‐イミン化合物，その製造方法，前記化合物を含む医薬組成物，および薬物製造用の前記化合物の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−および５−置換１．２．３．４−オキサトリアゾール−５−イミン化合物、 その製造方法、前記化合物を含む医薬組成物、および薬物製造用の前記化合物の 使用発明の分野 本発明は、心血管疾患（血餅）および喘息の処置に適当な生物学的作用を有する 従来未知の、３−および５−置換１．　２．　３．　４−オキサトリアゾール− ５−イミン化合物、その調製方法および前記化合物を含む医薬組成物に関する。

さらに、本発明は薬物を製造するために前記化合物を用いることに関する。

背景技術 エフ。ノー、フィネガン（Ｎ、　Ｇ、　Ｆｉｎｎｅｇａｎ）等のｒＪ、　Ｏｒｇ 、　ＣＩ＋ｅｔ　３０、第５６７〜５７５頁（１０６５）　Ｊには、３−シクロ へキンルー１．　２．　３．　４−オキサトリアゾール−５−イミノ塩酸塩化合 物か開示されている。しかし、前記化合物の生物学的作用は言及されていない。

ケイ、マスダ（Ｋ、　Ｍａｓｕｄａ）等のｒｃｈｅｍ、　Ｐｂａｒｍ、　Ｂｕｌ ｌ、　１９（３）、第５５９−５６３頁（１９７１）　Ｊには、３−アリール− １，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イミン化合物およびそのアシル誘導 体が開示されており、そのアリール基は１個のメチルまたはハロゲンにより置換 することかできる。これらの化合物は新規降圧剤の発見を期待して合成されたか 、これらの化合物の生物学的作用は説明されていない。

ンー　クリストファーセン（Ｃ，Ｃｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒｓｅｎ）等のｒＡｃｔ ａ　Ｃｈｅｍｉｃａ　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａ　、　２５、第６２５〜（ｉ３ ０頁（＋９７１）　Ｊには、３−置換−１，２，３，４−オキサトリアゾール− ５−イミノ化合物か開示されており、その３置換基はプロピルもしくはフェニル または／クロヘキシルでよい。しかし、前記化合物の生物学的作用は説明されて いない。

ハンリー（Ｉｌａｎｌｅｙ）等のｒＪ、　Ｃ，Ｓ、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ 　Ｉ、７３６〜７４０　（１’１１７９）　Ｊには、３−アリール−１，２，３ ，４−オキサトリゾール−５−イミン化合物か開示されており、そのアリール基 はメチルまたはハロゲンを用いてモノ置換することができる。しかし、これらの 化合物の生物学的作用は説明されていない。

特公ｆｆ１１４５−２０９０４号オヨヒ４５−２１１０２号公報ニハ、３−ｆｆ ｉ換−１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イミン塩およびそのアノル誘 導体が開示されており、３−置換基はアリール基でよく、随意に塩素またはメチ ルを用いてモノ置換することかできる。前記化合物の血管拡張因子活性が生物学 的作用として述べられている。

英国特許明細書箱２０１５８７８号には、３−フェニル−１，２，３，４−オキ サトリアゾール−５−イミン化合物か開示されており、これらの化合物について 、農藁および／またはペスト殺卵性および／または除草活性が見出されている。

米国特許明細書箱４．３２０．３５５号には、本発明の化合物に似た構造の無水 −５−イミノ−１，２，３，４−オキサトリアゾリウム水酸化物が開示されてい る。しかし、この特許明細書に記載されたこれらの化合物はガンの処置に有用で あると言及されているにすきない。

さらに、ｒＪ、　Ｃ，Ｓ、　Ｉ’ｅｒｋｉｎ　Ｔｒａｎｓ　Ｉ、７４７−７５１ 　（１９７９）　Ｊには本発明の化合物に似た構造の化合物か記載されている。

しカル、前記化合物の生物学的作用は２己載されていない。

発明の開示 本発明は次の一般式Ｉて示す、従来未知の、３−および５−置換１．　２．　３ ゜４−オキサ）−リアゾール−５−イミン化合物に関し、式中Ｒ１は同一または 異なる基でよく、１〜３個の炭素原子ををするアルキルもしくはアルコキシ基、 ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニルまたはアルキルスル フォニル基を表し、ｎは１〜３であり、ただしｎ＝１の場合、Ｒ１はハロゲンま たはアルキルではなく、Ｘは−Ｓ○２または−Ｃ（０）ＮＨ−であり、Ｙは、− （ＣＩＩＲ”　）、、−であり、ここでｍ−１〜４で、さらにＲ１は−ＣＨ。

−アリール、アルキル、水素であり、または直接結合であり、またＱはＩＯ−カ ンフアリル、−Ｃ（０）Ｏ−アルキル、アリール、−ＳＯ，−アルキルまたは一 ３Ｏ２−アリールを意味し、アリールはフェニルまたは４−アルキル−１，３− チアゾール−５−イルを意味し、アリール基は１〜３個の基Ｚで置換し、ただし Ｚは−Ｎｌ−１−Ｃ（０）　Ｃ＋−ｓアルキル、　Ｃ（０）ＯＣ＋−ａアルキル または−０−（ＣＨＲ″）　ｐ　ＯＨヲ：！味し、式中ｐ＝１〜４で、Ｒ”ｔ； ｉＨまたはＯＨをを味し、また、−３Ｏ７−アリールのアリール基かフェニル基 である場合、Ｚはさらにメトキンを意味することを特徴とする３−および５−置 換１、　２．　３．　４−オキサ）−リアゾール−５−イミン化合物である。

本発明の化合物はその化学的構造において上記従来の化合物と異なる。その理由 は、オキサトリアゾール環の３位および／または５位に異なる置換基を有するか らである。さらに、本発明の化合物は生物学的作用に関して上記特許に記載の化 合物とは異なる。これらの化合物か血小板凝集を阻害し気管の弛緩作用を有する からである。

さらに、本発明は医薬として許容することができる担体または希釈剤と一緒に式 １で示す化合物を活性成分として含むことを特徴とする医薬組成物に関する。

また、本発明は一般式１で示す、前記３−および５−置換１．　２．　３．　４ −オキサトリアゾール−５−イミン化合物を製造する方法に関し、前記方法は次 の一般式１１ で示され、式中Ｒ１およびｒｌは式Ｉと同一の意味を有するｌ−アリールチオセ ミｈルバノト誘導体を、０〜１０℃の酸性条件下に１〜６個の炭素原子を有する 窒化アルキルまたは窒化アルカリ金属で処理して、閉環し、その後得られた塩を 対応する遊離化合物に転化し、しかる後ＣｌＳＯ２Ｙ　Ｑまたは０＝Ｃ＝Ｎ−’ Ｉ−Ｑ型の化合物、ただし、式中ＹおよびＱが式Ｉと同一の意味を有する化合物 と反応させることを特徴とする。

この１〜６個の炭素原子を有する窒化アルキルを用いる環閉鎖反応は従来未知で あり本発明の化合物の製造に好ましい。それは結果として精製前に定量的な収量 か得られるからである。

本発明の方法では、１〜６個の炭素原子を有する窒化アルキルとして窒化エチル を用いるのか好ましく、さらに窒化すトリウムかアルカリ金属窒化物として好ま しい。

１．４−二置換チオセミカルハントを亜硝酸（窒化ナトリウムと酸）で環化して ３−置換］、２．　３．　４−オキサトリアゾール−５−イミンを形成すること はそれ自体既知である。この反応の収率は１８〜５７％と言われている。

１等量の１−アリール−チオセミカルバ／１・訪導体を、１〜６個の炭素原子を 有する窒化アルキルと反応させるために、２〜２．５等量の窒化アルキルを１〜 ６個の炭素原子を有するアルキルアルコールのような、適切な溶媒中で用い、３ −アリール置換１．　２．　３．　４−オキ→ノ゛トリアゾールー５−イミン塩 を実質的に定量的な収量で得るのか好ましい。沈殿した硫黄を濾過し溶媒を蒸発 させた後、必要に応し、生成物を例えば１〜６個の炭素原子を有するアルキルア ルコール、アセトニトリルまたはニトロメタンから再結晶する。こうして得られ る精製物の収率は通常６０〜９５０ｏである。

１〜６個の炭素原子を有するアルキルアルコールとしては、メタノールまたはエ タノールか好ましい。

一般式ＩＩて示される必要な出発化合物は、対応する塩酸アリールヒトランンを チオンアノ酸アルカリまたはチオンアノ酸アンモニウムと、アルコールまたは水 のような適切な溶媒中で、例えばホウヘン−ウニイル（Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ ）　：　）Ｍｅｌｂｏｄｅｎ　Ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｔ＋ｃｎ　Ｃｌ＋ｅｍ ｉｅ　Ｅ−ＩＪ　、尤５１３頁に記載されたように、還流装置を用いて６〜１８ 時間、反応させることによる、それ自体既知の方法で製造することができる。

出発物質の製造 １−（３−クロロ−２−メチルフェニル）チオセミカルバジドの製造１９．３ｇ 　（０，１モル）の３−クロロ−２−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩を２００ ｍ１の無水エタノールに溶解した。Ｉｆ、　６４ｇ　（０，１２モル）のチオシ アン酸カリウムをこの溶液に添加し、さらに混合物を１６時間還流しながら加熱 した。次に混合物を冷却し、これにより生成物を部分的に沈殿させ、その後さら に混合物をローチートリーエバポレータを用い蒸発させて乾燥した。生成物を２ ０軸ｌの水および２５０ｍ１のメタノールから再結晶し、濾過して分離し水で完 全に洗浄した。

収率・１７．８ｇ　＝８２．５％ 融点：１９２〜１９３°Ｃ 元素分析　Ｃｍ　）ＬｏＣＩ　Ｎｉ　Ｓ　：計算値　Ｃ：　４４．５４％　Ｈ： ４．６７％　Ｎ　：　１９．４８％　Ｓ　：　１４．８６％実験値　Ｃ：４４． ２２％　Ｈ・４．５８％　Ｎ　：　１９．６０％　Ｓ：１４．６７％５００　Ｍ ｌｌｚ　’ＨＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）　：δ９．３３（ｂｒ　ｓ、　ｌｔｌ、 　ＮＨ）　、δ７．８０（ｂｒ　ｓ、　ＩＩｌ、　Ｎ１１）　、６７．７２（ｂ ｒ　ｓ、　ＩＨ，ＮＨ）、δ７．５２（ｂｒ　ｓ、　Ｉｌｌ、　Ｎ１１）　、δ ６．８０（ｍ、　３１１．　ＡｒＨ）　、δ２．１８（ｓ、　３Ｈ，Ｃｌ１ｘ） ３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−オキサトリアゾー ル−５−イミン塩酸塩の製造 ８．６ｇ　（４０ミリモル）の１−（３−クロロ−２−メチルフェニル）チオセ ミカルバジドを１００ｍ１のメタノールと５ｍｌの３７％塩酸に、室温でかき混 ぜながら溶解した。混合物を水浴を用いて０〜５℃に冷却し、さらにその後６． ３ｇ　（７ｍｌ）の窒化エチルを約５分間にわたって少量づつ添加した。混合物 は亜硝酸蒸気により暗く着色するか、数分後遊離の硫黄か沈殿したと同時に明る く変化した。混合物を１０分間かき混ぜ、次にさらに追加の０．９ｇ　（１ｍｌ ）の窒化エチルを添加し、その後反応混合物を約２０分間かき混ぜなから放置し た。濾過して硫黄を分離し混合物を３０℃の浴温で回転するエバポレータで蒸発 させた。所望の場合、混合物をトルエン／エタノールと一緒に蒸発させて脱水し た。結晶をジエチルエーテルとがき混ぜ、濾過して分離しさらに少量のジエチル エーテルで洗浄した。

収率　９．２ｇ＝９４％ 融点　１９４〜１９５℃（分解） ＩＲ：　１７００ｃｍ−’ 元素分析　ｃｍ　Ｈ，ＣＩ　ＮＩ　Ｏ，ＨＣ１，１／４　Ｈｌ　Ｏ計算値　Ｃ： 　３８．１９％　Ｈ：３．４１％　Ｎ　：　２２．２８％　Ｃｌ　：　２８．１ ８％実測値　Ｃ：　３８．０７　％Ｈ：　３．１９％　Ｎ　：　２２．３０％　 Ｃｌ　：　２８．５８％５００　Ｍｌｌｚ　’ＨＮＭＲ（Ｄ、０）　：６７．５ ２（ｍ、　３１１．　Ａｒ１１）　、δ２．３８（ｓ、　３１１．　Ｃ１ｂ）実 施例１ ３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−オキサトリアゾー ル−５−（Ｎ−フェニル　スルフォニル　カルバモイル）イミン１９４ｇ　（２ ０ミリモル）の３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２゜３．４−オ キサトリアゾール−５−イミノ塩酸塩を１００ｍ１の水に溶解し次に２．１ｇ　 （２５Ｅリモル）の炭酸水素ナトリウムをかき混ぜながら添加した。二酸化炭素 の発生か停止した後、ｌ０ｈｌのクロロホルムを添加し、その後沈殿した物質が 溶解した。激しくかき混ぜながら３．８５ｇ　（２１５９モル）のベンゼン　ス ルフォニルイソンアナ−１・を混合物に添加し６Ｏ分間がき混ぜ、これにより沈 殿を形成させた。この沈殿を濾過して分離しクロロホルム相を５０＋ｎ　ｌのＩ Ｎ塩酸で３回、次いで水で洗浄し、その後濃縮した。濃縮により形成された生成 物を濾過で分離した沈殿と混合しこの混合物をその後少量のエーテルとがき混ぜ 、しかる後混合物を濾過して分離し乾燥した。

収率・６．７ｇ＝８４．６％ 融点　１６３〜１６５℃ ＩＲ：　Ｉ（ｉ９５ｃｍ−’、ｌ（ｉ８５ｃｍ−’、１３３０ｃｍ−’、ＩＩ６ ０ｃｍ−’　（Ｎ−−５Ｏ，−）　；　１Ｏ５０ｃｍ−’　iＮ− −Ｃ０−Ｎ１＋） 元素分析　Ｃｌ５Ｈ２２ＣＩ　Ｎｓ　ＳＣＬ　：計算値　Ｃ：４５．４６％　Ｈ ：３．０７％　Ｎ　：　１７．７９％　ＣＩ・８．１４％実測値　Ｃ：４５．４ ６％　Ｈ：３．１４％　Ｎ・１７．３１％　Ｃ１・７．９２％１．９５ｇ　（７ ，９ミリモル）の３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４− オキサトリアゾール−５−イミン塩酸塩を３０ｍ１のピリジンに溶解／懸濁し、 さらにその後２．０ｇ　（７，９ミリモル）の２−アセトアミド−４−メチル− ５−トリアゾール　スルフォニル　クロライドをかき混ぜながら添加した。混合 物を室温で７５分間かき混ぜ、その後混合物を激しくかき混ぜなから３５０＋ａ 　ｌの水に注いだ。沈殿生成物を濾過して分離し、水とジエチルエーテルで完全 に洗浄して減圧下で乾燥した。

収率　１．７］ｇ＝５０．４％ 融点：１５８〜１５９℃ ＩＲ：　１６００ｃｍ−’　（−Ｎｌｌ−ＣＯ−）　；　１６１０ｃｍ−’、　 １３２０Ｃ［ｌ−’、１１５５ｃｍ−’　（Ｎ−−５Ｏ，−j 元素分析：　Ｃ，、Ｈ，２ＣＩ　Ｎ、Ｏｔ　Ｓ、　、Ｈ，Ｏ：計算値　Ｃ：３７ ．６１％　Ｈ：３．３８％　Ｎ　：　１８．８１％　Ｓ　：　１４．３４％実測 値　Ｃ：　３７．６３％　Ｈ：３．３２％　Ｎ＋１８．８４％　ｓ：ｔｔ６ｏ％ ４．９４ｇ　（２０ミリモル）の３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１ ，２゜３．４−オキサトリアゾール−５−イミン塩酸塩を７０ｍ１のピリジンに 溶解／！３！濁し、さらにその後４．６７ｇ　（２０ミリモル）のＮ−アセチル 　スルファニル　クロライドをかき混ぜながら添加した。次に混合物を室温で７ ５分間かき混ぜ、その後激しくかき混ぜながら９００ｍ１の水に注いだ。沈殿生 成物を濾過して分離し、その後水とジエチルエーテルで完全に洗浄して減圧下で 乾燥した。

収事二Ｇ、８７ｇ＝８４．２％ 融、ζＨｊ２２．ｉ〜２２５℃ ＩＲ：　１７００ｃｍ−’　（−Ｎｉｌ−Ｃｏ−）　；　１６３０ｃｍ−’、１ ３２０ｃｍ−’、１１５５ｃｍ−’　（Ｎ−−５Ｏ２−）元素分析　Ｃ１ｃＨ＋ ｔｃ　Ｉ　Ｎｓ　５ｏｔＢ１算１直　Ｃ：４７．１２　％　Ｈ：３．４６％　Ｎ ＋１７．１８　％　Ｓニア、８６％実測値　Ｃ：４７．１０％　ＩＩ：３．２Ｐ ６　Ｎ：１６゜８３％　３ニア、９８％、４．９４ｇ　（２０ミリモル）の３− （３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２゜３．４−オキサトリアゾール− ５−イミン塩酸塩を７０ｍ１の水に溶解し、さらにそのｉ！４．２ｇ　（５０ミ リモル）の炭酸水素ナトリウムをかき混ぜながら添加した。二酸化炭素の発生か 停止した後、７０ｍ１のジクロロメタンを添加し、その後沈殿生成物を溶解した 。５．０２ｇ　（２０ミリモル）の（Ｉｓ）−（＋）−カンフアル−１０−スル フ士、酸クロライドを激しくかき混ぜながら混合物に添加し、次に混合物を１６ 時間かき混ぜた。有機相を分離し、次にＩＮ塩酸で、その後水で洗浄し、しかる 後濃縮して曲状物とし、少量のエタノール中に放置し、前記曲状物か緩徐に沈殿 を生成した。この沈殿を濾過して分離しその後減圧下で乾燥した。

収率　３．７６ｇ　＝　４３．０％ 融占、１２６〜１２８　°Ｃ ＩＲ：　１７４０ｃｍ−’　（−ＣＯ−）　＋　１６３０ｃｍ−’、１３１５ｃ ｍ−’、１１５０ｃｍ−’　（Ｎ−−５Ｏ２−）元素分析　Ｃｌ１Ｈ２１ＣＩ　 Ｎ（ＳＯ＋ＪｌｆｉｌｌｒＬＣ：５０．８８°６Ｈ：４．９８％Ｎ＋１３．１９ ％Ｓニア、５５％実測値　Ｃ：５０．８０６ｏＨ：　４．９６％　Ｎ　：　１３ ．１４％　Ｓ　：　７．６９０６実施例５ ４．９　ｇ　（２０ミリモル）の３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１ ，２゜３．４−オキサトリアゾール−５−イミン塩酸塩を５軸１の水に溶解し、 これにその後２．０ｇ　（２４５９モル）の炭酸水素ナトリウムをかき混ぜなが ら添加した。二酸化炭素の発生か停止した後、５０ｍ１のジクロロメタンを添加 し、その後沈殿生成物を溶解した。３．８２ｇ　（２０ミリモル）の４−イソノ アナートー安息香酸エチルエステルを激しくかき混ぜなから前記混合物に添加し 、これによりほぼ同時に最終生成物か沈殿した。さらに混合物を３０分間かき混 ぜ、しかる後沈殿生成物を濾過して分離し、水とその後にジエチルエーテルで完 全に洗浄し、減圧下で乾燥した。

収率：　７．０７ｇ＝８８．０％ 融点・　１８３〜１８５°Ｃ ＩＲ：　１６８０ｃｍ−’、１２７０ｃｍ−’、ｌｌｌｏｃｍ−’　（エステル ）　＋　１６３５ｃｎ＋−’（Ｎ−ＣＯ−Ｎｌｌ）元素分析：　Ｃ，，１（、Ｇ ＣＩ　ＮＳ　ｏｔ　、　ｌ／３　Ｈ２０：計算値　Ｃ：　５３．０１％　Ｈ：４ ．１２％　Ｎ：１７．１８％実測値　Ｃ：５３．０３％　！（：４．０４％　Ｎ 　：　１６．８３％４．９４ｇ　（２０ミリモル）の３−（３−クロロ−２−メ チルフェニル）−１，２゜３．４−オキサトリアゾール−５−イミン塩酸塩を７ ０ｍ　ｌの水に溶解し、これにその後２．５ｇ（３０ミリモル）の炭酸水素ナト リウムをかき混ぜながら添加した。二酸化炭素の発生か停止した後、７０ｍ１の ジクロロメタンを添加し、その後沈殿生成物か溶解した。４．５ｇ（２１ミリモ ル）の４−メトキノ　ベンゼン　スルフォニルイノノアナートを激しくかき混ぜ ながら混合物に添加し、さらに次いで混合物を２時間かき混ぜ、しかる後有機相 を分離した。有機相を５０ｍ１のＩＮ塩酸で３回、その換水で洗浄し、しかる後 混合物を濃縮した。残留物を１００＋ａｌのジエチルエーテルと完全にかき混ぜ 、その後生成物を濾過して分離し乾燥した。

収率：　６．３４ｇ＝７２．７％ 融点　１３５℃ ＩＲ：　１６９０ｃｍ−’、１３３０ｃｍ−’、１１６０ｃｍ−’（Ｎ−−５Ｏ ｘ−）　；　１６２０ｃ＋ｓ−’（Ｎ−−ＣＯ−ＮＨ）　：@１２６０ ｃｍ　’（ＯＣＨ＋） 元素分析・Ｃ１５Ｈ＋＋ＣＩ　Ｎｓ　Ｏｉ　Ｓ　：ＪＩ算（直　Ｃ：４５．３４ 　％　Ｈ：３．３３％　Ｎ：１６．５３Ｘ　Ｓニア、３６％実測値　Ｃ：　４５ ．０５　％Ｈ：　３．３４％Ｎ　：　１６．３８％　Ｓニア、２３％２．４７ｇ 　（１０ミリモル）の３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２゜３． ４−オキサトリアゾール−５−イミン塩酸塩を３０＋ｏ　ｌの水に溶解し、その 後０゜９ｇ（ＩＯ，７Ｅリモル）の炭酸水素ナトリウムをかき混ぜながら添加し た。二酸化炭素の発生か停止した後、３０ｍ１のジクロロメタンを添加し、その 後沈殿生成物が溶解した。１．１５ｇ　（１０ミリモル）のカルボエトキノ　エ チル　イソシアナートを激しくかき混ぜながら混合物に添加し、しかる後混合物 を３０分間がき混ぜた。有機相を分離して水で洗浄し、しかる後混合物を濃縮し て残留物をエーテルで洗浄した。その後生成物を濾過して分離し乾燥した。

収率・　２．５５ｇ　＝　７８．３％ 融点　１２３〜１２７℃ ＩＲ：　１７７０ｃｍ　’、１２００ｃｍ−’　（エステル）　；　１６４０ｃ １１−’（Ｎ−−Ｃｏ−Ｎｆｌ）元素分析　Ｃ１２１１１□ＣｌＮ３０＋　・計 算値　Ｃ：４４．２５％　Ｈ：３．７１％　Ｎ：２１．５０％実測値　Ｃ：４４ ．１８％　１．（＋　３．７２９６Ｎ　＋　２１．０８％３−（３−クロロ−２ −メチルフェニル）−１，２，３，４−オキサトリアシー４．９ｇ　（２０ミリ モル）の３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２゜３．４−オキサト リアゾール−５−イミン塩酸塩を６抛ｌの水に溶解し、その後１゜８ｇ（２１ミ リモル）の炭酸水素ナトリウムをかき混ぜながら添加した。二酸化炭素の発生が 停止した後、６０！＋１のジクロロメタンを添加し、その後沈殿生成物が溶解し た。２．５ｇ　（２０ミリモル）のエトキシ　カルボニル　メチル　イソシアナ ートを激しくかき混ぜなから混合物に添加し、しかる後混合物を３０分間かき混 ぜ、これにより沈殿を形成した。ジクロロメタンを添加して沈殿を溶解した。有 機相を分離し次いで水で洗浄しさらに濃縮し、しかる後残留物を少量のエーテル とがき混ぜ、濾過して分離しさらに乾燥した。

収率　５．９ｇ＝８６．８％ 融点、１６３〜１６５°Ｃ ＩＲ：　１７５５ｃ＋ｎ−’、１２００ｃｒ’　（エステル）　；　１６４５ｃ ＋ｏ−’、１６３５ｃｍ−’　（Ｎ−−ＣＯ−Ｎｌｌ）元素分析：　Ｃ＋３Ｈ１ ４ＣＩ　Ｎｓ　Ｏ４：計算ｌ１ＩＩ　Ｃ：　４５．９６％　Ｈ：４．１５％　Ｎ 　：　２０．６１％実測値　Ｃ：４６．１０％　Ｈ：４．２２％　Ｎ　：　２０ ．３６％４．９ｇ　（２０ミリモル）の３−（３−クロロ−２−メチルフェニル ）−１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イミン塩酸塩を６０ｕ＋Ｉの水 に溶解し、その後１．８ｇ（２４ミリモル）の炭酸水素ナトリウムをかき混ぜな がら添加した。二酸化炭素の発生か停止した後、６０ｍ１のジクロロメタンを添 加し、しかる後沈殿生成物が溶解した。４．３８ｇ　（２０ミリモル）の２−イ ソシアナト−３−フェニル　プロピオン酸エチルエステルを激しくかき混ぜなが ら混合物に添加し、その後混合物を３０分間かき混ぜた。有機相を分離し、次い でＩＮ塩酸で、その換水で洗浄し、しがる後混合物を濃縮した。残留物を少量の ジエチルエーテルで洗浄し、その後濾過して分離し減圧下で乾燥した。

収率　５．　Ｏｇ　＝　５８．２％ 融点　１２７〜１２８°Ｃ ＩＲ：　１７４５ｃｍ＝、ＩＩり１０ｃｍ−’　（エステル）　；　１０００ｃ ｍ−’、１６３０ｃｍ−’　（Ｎ−−ＣＯ−Ｎｌｌ）元素分析　Ｃ，、［（、、 ＣｌＮ５０．：旧算値　Ｃ・５５．８８％　１−１・４６９％　Ｎ　：　１６． ２９％実測値　Ｃ：５５．７９％　Ｈ：　４．５３９６　Ｎ　＋　１６．０４％ ４．９ｇ　（２０ミリモル）の３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１， ２，３，４−オキサトリアゾール−５−イミン塩酸塩を６軸１の水に溶解し、そ の後１８ｇ（２，１ミリモル）の炭酸水素ナトリウムをかき混ぜながら添加した 。二酸化炭素の発生か停止した後、６０１１１１のジクロロメタンを添加し、そ の後沈殿生成物か溶解した。２．５８ｇ　（２０ミリモル）の２−イソシアナー ト　プロピオン酸メチルエステルを激しくかき混ぜなから混合物に添加し、その 後混合物を３０分間かき混ぜた。有機相を分離し、次いてＩＮ塩酸で、その換水 で洗浄し、しかる後混合物を濃縮した。残留物を少量のジエチルエーテルで洗浄 し、その後濾過して分離し減圧下で乾燥した。

収率　３．５ｇ＝５１．５°。

融占、６６〜６９℃ ＩＲ：　１７４５ｃｍ−’、１２００ｃｍ−’　（−ｒ−ステル）　；　１００ ０ｃｍ−’、１６３５ｃｍ−’（Ｎ−−Ｃｏ−ＮＨ）元素分析　Ｃ１ａｌＬｔＣ Ｉ　Ｎｓ　Ｏ。

計算値　Ｃ：　４５．！］［ｉ　０ｏ　Ｈ：　Ｊ、１５％　Ｎ：２０．（ｉ１％ 実測値　Ｃ：　４５．５４　：’６　１１　：　４．１４％　Ｎ：２０．１１％ 薬理試験 １　血小板凝集の阻害 本発明の化合物か血小板（栓球）の集合（凝集）を阻害することについて試験し た。この阻害は血餅（血栓）の形成の第１期に起こる。かかる阻害は血栓と診断 された後に血餅の形成を妨げ、新しい血栓の発生を阻害することができる。

この作用を示す方法は所謂アブレボメータ測定法であり、この方法は最初にボー ン（Ｂｏｒｎ）によりｒＮａＬｕｒｅ（Ｌｏｎｄ、　）１９４．９２７〜９２９ ．１９６２Ｊに記載されている。

クエン酸で安定化させた（終濃度、０．３８％のクエン酸ナトリウム）健康被験 者からの静脈血を用いた。被験者は少なくとも８日間薬物を使用しなかった。軽 く遠心分離（１６０Ｘｇで１０分間）してピペットで移しＰＲＰ　（血小板が豊 富な血漿）を得た。ＰＰＰ　（血小板か少ない血漿）を残りの血液を強く遠心分 離（３，ＯＯＯＸｇで１０分間）して得た。光透過性はアブレボメータ〔クロノ ログ（ＣＩＩＲＯＮＯＬＯＧ）　）を用いて測定した。ＰＲＰはほとんと光透過 性か認められないか、ＰＰＰは完全に光を透過する。Ｉ’ＲＰを３７°Ｃて磁石 によりかき混ぜながらアブレボメータに配置する。プロ凝集物質を添加すること によりＰＲＰは徐々に凝集し同時に光透過性が増加する。完全に凝集するとＰＰ Ｐに相当する先透過性か得られる。アデノンンニリン酸（ＡＤＰ）をプロ凝集物 質として用い、前記物質は血小板の凝集に関し基本的な生化学的機構を示す。試 験物質を、磁石でかき混ぜなから３７℃でアブレボメータに配置したＰＲＰ中で ３分間インキユヘーンヨンした。次に予め設定した凝集を起こす投与量のアデノ ンンニリン酸（ＡＤＰ）　（２〜４μＭ）を添加した。少なくとも３種類の濃度 の試験物質を試験して凝集か投与量に依存して阻害されることを示した。

所謂ＩＣｓ。値（対照の凝集に対し５０％だけ凝集を阻害する濃度である）を各 試験物質について直線回帰分析（横座標に定数として対数濃度μＭと縦座標に変 数として阻害％をとる）により計算する。次の既知の対照物質を用いた二ニトロ グリセリン（ＧＴＮ）　、ニトロプルノド　すトリウム（ＮＮＰ）および５ＩＮ −１（モルシドミンの活性代謝産物）。

本発明の１０種の化合物および３種の対照物質についての結果を表１に示す。

表１から、本発明の化合物か一般に対照物質の最良のものより実質的に優れてい ることかわかる。ニトログリセリンはこの試験では不活性である。

表１　血小板凝集の阻害 本発明の化合物か予め収縮した気管を弛緩する能力について試験した。粘液膜の 膨張と組み合わさって気道か収縮することは喘息状態の生体因子を示す。収縮し た気道の弛緩または拡張は喘息状態を改善する。

予め収縮した気管の弛緩を示す方法はエマージンとマノケイ（Ｅ＋ｎｍｃｒｓｏ ｎ　＆　ＭａｃＫａｙ）のｒＪ、　ｒ’ｌ＋ａｒｍ、　Ｐｌ＋ａｒｍａｃｏｌ　 、３１．７９８．１９７９Ｊに記載されている。モルモットから単離した気管を 用いる。環状筋肉組織を維持したストリップを調製した後、器官ストリップを等 しい寸法の２つの部分に分離する。２つの気管ストリップをそれぞれの器官浴（ ｏｒｇａｎ　ｂａｒｂ）にツ濁させ、器官の収縮および弛緩を記録計により記録 するトランスデユーサに接続する。２つの気管ストリップを３７°Ｃのクレブス 緩ｌｔｉ液に連続して漬け、カルボジエン（９５％の０２および５％のＣＯ，） で絶えず泡立たせる。約３時間平衡にさせた後器官ストリップを、ポーラスで直 接浴に添加（０３μＭ）する、カルバミルコリンに対する感度（収縮性）につい て試験した。収縮か十分な場合、器官ストリップを同一濃度のカルバミルコリン を含むクレブス緩衝液に移す。次に器官ストリップを絶えずカルバミルコリンに 曝し永久収縮（「喘息」）か緩徐に生ずる。試験化合物をポーラスの形態で器官 浴に直接添加する。最大の作用（弛緩）に達したら、系に添加した物質を洗浄除 去し、永久収縮状態に戻す。少なくとも３種の濃度の試験化合物を試験し器官の 投与量依存性弛緩をめる。ＥＣ，。値（最大弛緩に対して５０％だけ器官を弛緩 する濃度）を各試験化合物について直線回帰分析（横座標に定数として対数濃度 μＭと縦座標に変数として阻害％をとる）により計算する。対照化合物としてニ トロプルシド　ナトリウム（ＮＮＰ）および５ＩＮ−１を用いた。

本発明の１０種の化合物および２種の対照化合物に関する結果を表２に示す。

表２から、本発明の化合物が予め収縮させた気管ストリップに対し強力な弛緩作 用を有し、前記作用かＮＮＰおよび５ＩＮ−１の作用に一致することかわかる。

しかし、さらに本発明のこれらの化合物の作用は対照化合物より長く永続する。

本発明を好適例を参照して説明した。しがし、本発明の範囲を逸脱することなく 種々の変更を加えることかできる。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、　ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　Ｎｉ Ｌ、　ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。

ＴＤ、　ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＢＹ。

ＣＡ、ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ， ＫＺ、ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、　Ｍ’ｖＶ、　ＮＬ、　Ｎｏ、　ＮＺ、　ＰＬ 、　ＰＴ、　Ｒ○、　ＲＵ。

ＳＤ、ＳＥ、ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ （７２）発明者　ペブルセン　ソーレンポルスデンマーク国　デーカー−２６５ ０ハヴイドヴレ　ヴエステルケルスヴエイ　７ （７２）発明者　コレル　ティム　ニスデンマーク国　デーカー−２８００リン ビーグローンランドスヴエイ　７ベー （７２）発明者　アレーデ　ブールゲ　イングヴアル　フリツシュ デンマーク国　デーカー−２６７０グレヴエストランド　リペリングヴエイ　８

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．次の一般式Ｉで示す、３−および５−置換１，２，３，４−オキサトリアゾ ール−５−イミン化合物であって、 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）式中Ｒ１は同一または異なる基でよく 、１〜３個の炭素原子を有するアルキルもしくはアルコキシ基、ハロゲン、トリ フルオロメチル、ニトロ、シアノ、フェニルまたはアルキルスルフォニル基を表 し、ｎは１〜３であり、Ｒ１がハロゲンまたはアルキルでなく、ｎ＝１の場合、 Ｘは−ＳＯ２または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｙは、−（ＣＨＲ２）ｍ−、ここ でｍ＝１〜４で、さらにＲ２は−ＣＨ２−アリール、アルキル、水素であり、ま たは直接結合であり、またＱは１０−カンファリル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、 アリール、−ＳＯ２−アルキルまたは−ＳＯ２−アリールを意味し、アリールは フェニルまたは４−アルキル−１，３−チアゾール−５−イルを意味し、アリー ル基は１〜３個の基Ｚで置換し、Ｚは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、− Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたは−Ｏ−（ＣＨＲ３）ｐ−ＯＨを意味し、式 中ｐ＝１〜４で、Ｒ３はＨまたはＯＨを意味し、また、−ＳＯ２−アリールのア リール基がフェニル基である場合、Ｚはさらにメトキシを意味することを特徴と する３−および５−置換１，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イミン化合 物。
2. ２．３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−オキサトリア ゾール−５−（Ｎ−（ＩＳ）−（＋）−１０−カンファリルスルファモイル）イ ミンである請求項１に記載の化合物。
3. ３．３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，３．４−オキサトリア ゾール−５−（Ｎ−２−アセトアミド−４−メチル−５−トリアゾールスルファ モイル）イミンである請求項１に記載の化合物。
4. ４．３−（３−クロロ−２−メチルフェニル）−１，２，３，４−オキサトリア ゾール−５−（Ｎ−４−（メトキシフェニルスルフォニルカルバモイル）イミン である請求項１に記載の化合物。
5. ５．医薬として許容することができる担体または希釈剤と一緒に、活性成分とし て請求項１に記載の一般式Ｉで示す化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
6. ６．請求項１に記載の一般式Ｉで示す、３−および５−置換１，２，３，４−オ キサトリアゾール−５−イミン化合物を製造するにあたり、次の一般式ＩＩ ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）で示し、式中Ｒ１およびｎが式Ｉと 同一の意味を有する、１−アリールチオセミカルバジド誘導体を、０〜１０℃の 酸性条件下に１〜６個の炭素原子を有する窒化アルキルまたは窒化アルカリ金属 で処理して、閉環し、その後得られた塩を対応する遊離化合物に転化し、しかる 後ＣＩＳＯ２−Ｙ−ＱまたはＯ＝Ｃ＝Ｎ−Ｙ−Ｑ型の、式中ＹおよびＱが式Ｉと 同一の意味を有する化合物と反応させることを特徴とする３−および５−置換１ ，２，３，４−オキサトリアゾール−５−イミン化合物の製造方法。
7. ７．請求項１に記載の一般式Ｉで示す、３−および５−置換１，２，３，４−オ キサトリアゾール−５−イミン化合物を喘息処置用薬物を製造するために使用す ること。
8. ８．請求項１に記載の一般式Ｉで示す、３−および５−置換１，２，３，４−オ キサトリアゾール−５−イミン化合物を血小板凝集阻害作用を有する薬物を製造 するために使用すること。
9. ９．請求項１に記載の一般式Ｉで示す、３−および５−置換１，２，３，４−オ キサトリアゾール−５−イミン化合物を不能症に対し効果的な薬物を製造するた めに使用すること。
10. １０．請求項１に記載の一般式Ｉで示す、３−および５−置換１，２，３，４− オキサトリアゾール−５−イミン化合物を子癇前症に対し効果的な薬物を製造す るために使用すること。