SK18295A3 - 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole -5-imine compounds, method of their preparation, pharmaceutical agent containing these compounds and their use for prepare of medicine - Google Patents

3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole -5-imine compounds, method of their preparation, pharmaceutical agent containing these compounds and their use for prepare of medicine Download PDF

Info

Publication number
SK18295A3
SK18295A3 SK182-95A SK18295A SK18295A3 SK 18295 A3 SK18295 A3 SK 18295A3 SK 18295 A SK18295 A SK 18295A SK 18295 A3 SK18295 A3 SK 18295A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
oxatriazole
alkyl
formula
substituted
aryl
Prior art date
Application number
SK182-95A
Other languages
English (en)
Inventor
Gunnar L Karup
Herbert F Preikschat
Soren B Pedersen
Tim N Corell
Borge I F Alhede
Original Assignee
Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gea Farmaceutisk Fabrik As filed Critical Gea Farmaceutisk Fabrik As
Publication of SK18295A3 publication Critical patent/SK18295A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka dosiaľ neznámych 3-a 5-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-imínových zlúčenín s biologickými účinkami, ktoré sú vhodné na liečenie kardiovaskulárnych chorôb (krvných zrazenín) a astmy, spôsobu ich prípravy a farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje tieto zlúčeniny. Vynález sa týka aj použitia uvedených zlúčenín na prípravu liečiv.
Doterajší stav techniky
N.G. Finnegan a kol., J. Org. Chem. 30, str. 567-575 (1965), popisujú 3-cyklohexyl-l,2,3,4-oxatriazol-5-iminohydrochlorid. Neuvádza sa však žiadny biologický účinok uvedenej zlúčeniny.
K. Masuda a kol., Chem. Pharm. Bull. 19 (3), str. 559-563 (1971), popisujú 3-aryl-l,2,3,4-oxatriazol-5-imínové zlúčeniny a ich acylové deriváty, v ktorých acylová skupina môže byť monosubstituovaná metylom alebo halogénom. Aj keď tieto zlúčeniny boli syntetizované v nádeji, že budú nájdené nové hypotenzívne činidlá, nie sú popísané žiadne biologické účinky týchto zlúčenín.
C. Christophersen a kol., Acta Chemica Scandinavica, 25, str. 625-630 (1971), popisujú 3-substituované 1,2,3,4-oxatriazol5-imínové zlúčeniny, v ktorých 3-substituentom môže byť propyl alebo fenyl alebo cyklohexyl. Nie sú však popísané žiadne biologické účinky uvedených zlúčenín.
Hanley a kol. , J.C.S. Perkin Trans I, str.' 736-740 (1979), popisujú 3-aryl-l,2,3,4-oxatriazol-5-imínové zlúčeniny, v ktorých arylová skupina môže bytí monosubstituovaná metylom alebo halogénom. Nie sú však popísané žiadne biologické účinky týchto zlúčenín .
JP patenty č. 20904/70 a 21102/70 popisujú 3-substituované 1,2,3,4-oxatriazol-5-imínové soli a ich acylové deriváty, v ktorých 3-substituentom môže byť aryl, prípadne monosubstituovaný chlórom alebo metylom. 0 týchto zlúčeninách sa uvádza, že majú aktivitu vazodepresorov.
GB publikovaná prihláška č. 2 015 878 popisuje 3-fenyl-1,2,3,4-oxatriazol-5-imínové zlúčeniny, v ktorých bola potvrdená pesticídna a/alebo pestovicídna a/alebo herbicídna účinnosť.
US patent č. 4 329 355 popisuje anhydro-5 imino-1,2,3,4-oxatriazoliumhydroxidy podobnej štruktúry, akú majú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. O zlúčeninách známych z popisu tohto patentu sa uvádza, že sú vhodné na liečenie rakoviny.
Z J.C.S. Perkin Trans I, str. 747-751 (1979) sú známe zlúčeniny podobnej štruktúry, akú majú zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Nie sú však uvádzané žiadne biologické účinky takýchto zlúčenín.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka dosiaľ neznámych 3-a 5-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-imínových zlúčenín všeobecného vzorca I
(I)
N C-Ň-X-Y-Q \ /
O kde R1 znamená rovnaké alebo rôzne skupiny a predstavuje alkyl alebo alkoxyl s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén, trifluórmetyl, nitro, kyano, fenyl alebo alkylsulfonylovú skupinu, n znamená 1 až 3, pričom R1 neznamená halogén alebo alkyl vtedy, keď n = 1, X znamená -SC>2 alebo -C(O)NH-,
Y znamená -(CHR2)m-, kde m=l až 4 a R2 znamená -CH2-aryl, alkyl, vodík alebo priamu väzbu a
Q znamená 10-gafryl, -C(O)O-alkyl, aryl, -SO2-alkyl alebo -SO2-aryl, v ktorom aryl znamená fenyl alebo 4-alkyl-l,3-tiazol5-yl a arylová skupina je substituovaná 1 až 3 skupinami Z, kde Z znamená -NH-C(O)-C^_galkyl, -C(O)OC1_6alkyl alebo-O-(CHR3)._-OH, kde p=l až 4 a R znamená vodík alebo OH, kde Z môže ďalej byt metoxy, keď arylskupina v skupine -SO2-aryl je fenylskupinou.
Tieto zlúčeniny sa odlišujú od vyššie uvedených známych zlúčenín svojou chemickou stavbou tým, že majú rôznu substitúciu v polohe 3 a/alebo v polohe 5 oxatriazolového kruhu a odlišujú sa od zlúčenín uvedených vo vyššie citovaných patentoch svojím biologickým účinkom, ktorým je inhibícia agregácie krvných doštičiek a relaxačný vplyv na tracheu.
Vynález sa ďalej týka farmaceutického prípravku, charakterizovaného obsahom účinnej zložky zlúčeniny všeobecného vzorca I spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
Predložený vynález sa týka tiež spôsobu prípravy uvedených
3- a 5-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-imínových zlúčenín všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že sa uzavrie kruh l-aryltiosemikarbazidového derivátu všeobecného vzorca II
S
II nhnh-c-nh2 (II) kde R1 a n majú rovnaký význam ako vo vzorci I, spracovaním s alkylnitritom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka alebo dusitanom alkalického kovu v kyslých podmienkach pri teplote 0 až 10° C, pričom sa vzniknutá soľ prevedie na voľnú zlúčeninu, ktorá následne reaguje so zlúčeninou CISO2-Y-Q alebo O=CN-Y-Q, kde Y a Q majú rovnaký význam, ako je uvedený vo vzorci I.
Reakcia, ktorá vedie k uzatvoreniu kruhu použitím alkylnitritu, ktorý obsahuje 1 až 6 atómov uhlíka, je nová a je výhodná na prípravu zlúčenín podľa vynálezu, pretože je možné takto získať kvantitatívny výťažok pred čistením.
V spôsobe podľa vynálezu je uprednostňované použitie etylnitritu ako alkylnitritu obsahujúceho 1 až 6 atómov uhlíka a dusitanu sodného ako dusitanu alkalického kovu.
Je známa cyklizácia 1,4-disubstituovaných tiosemikarbazidov kyselinou dusitou (dusitan sodný a kyselina) za vzniku 3-substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-imínôv. Výťažky tejto reakcie sú uvádzané ako 18 až 57 %.
Pri reakcii 1 ekvivalentu 1-aryl-tiosemikarbazidového deri vátu s alkylnitritom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka je výhodné použitie 2 až 2,5 ekvivalentov rozpúšťadle, akým je alkylalkohol s vzniku 3-arylsubstituovanej 1,2,3,4 alkylnitritu vo vhodnom 1 až 6 atómami uhlíka, za oxatriazol-5-imínovej soli v podstate v kvantitatívnom výťažku. Po filtrácii vyzrážanej síry a odparení rozpúšťadla sa produkt, ak je to nutné, rekryštalizuje, napr. z alkylalkoholu s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka , acetonitrilu alebo nitrometánu, čím výťažok čistého produktu je obyčajne od 60 do 95 %.
Výhodne sa používa metanol a etanol ako alkohol s obsahom 1 až 6 atómov uhlíka.
Nutné východiskové zlúčeniny všeobecného vzorca II sa pripravia známym spôsobom, reakciou odpovedajúceho arylhydrazínhydrochloridu s tiokyanátom alkalického kovu alebo tiokyanátom amónnym vo vhodnom rozpúšťadle, akým je alkohol alebo voda, počas 6 až 18 hodín refluxu, ako je to napr.popísané v Houben-Weyl: Methoden der Organischen Chemie E4, str. 513.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava východiskových látok
Príprava 1-(3-chlór-2-metylfenyl)tiosemikarbazidu
19,3 g (0,1 mólu) 3-chlór-2-metylfenylhydrazínhydrochloridu sa rozpustí v 200 ml absolútneho etanolu. K roztoku sa pridá 11,64 g (0,12 mólu) tiokyanátu draselného a zmes sa zahrieva pod refluxom 16 hodín. Zmes sa potom ochladí, čím sa čiastočne vyzráža a potom sa odparí do sucha rotačnou odparkou. Produkt sa rekryštalizuje z 200 ml vody a 250 ml metanolu, oddelí sa filtráciou a dôkladne sa premyje vodou.
Výťažok : 17,8 g = 82,5 %
Teplota topenia : 192 až 193θ C Elementárna analýza pre CqH^qCIN-jS : vypočítané : 44,54 % C, 4,67 % H, 19,48 % N, 14,86 % S nájdené : 44,22 % C, 4,58 % H, 19,60 % N, 14,67 % S
50.0 MHz 1H NMR (Dg-DMSO) :
(Λ9,33 (Š S, 1H, NH) , (f 7,80 (š S, 1H, NH) , (T 7,72 (š s, 1H, NH) , 6^7,52 (š s, 1H, NH) , (T 6,80 (m, 3H, ArH), (f 2,18 (s, 3H, CH-j) .
Príprava 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imínhydrochloridu
8,6 g (40 mmólov) 1-(3-chlór-2-metylfenyl)tiosemikarbazidu sa rozpustí v 100 ml metanolu a 5 ml 37 % kyseliny chlorovodíkovej miešaním pri teplote miestnosti. Zmes sa ochladí na teplotu 0 až 5° C v ľadovom kúpeli a potom sa po malých častiach počas asi 5 minút pridá 6,3 g (7 ml) etylnitritu. Zmes sa zafarbí na tmavo parami nitróznych plynov, ale počas niekoľkých minút zbledne a súčasne sa vyzráža voľná síra. Zmes sa 10 minút mieša a potom sa pridá ďalších 0,9 g (1 ml) etylnitritu a potom sa reakčná zmes nechá asi 20 minút za miešania odstáť.. Síra sa oddelí filtráciou a zmes sa odparí na rotačnej odparke pri teplote kúpeľa 30° C. Ak je to nutné, zbaví sa zmes vody odparením spolu so zmesou toluén/etanol. Kryštály sa miešajú s dietyléterom, oddelia sa filtráciou a ďalej premývajú malým množstvom dietyléteru.
Výťažok : 9,2 g = 94 %
Teplota topenia : 194 až 195 θ C (rozklad)
IČ : 1700 cm-1
Elementárna analýza pre C8 H7 cin4o. .HC1.1/4 h2 0 :
vypočítané : 38,19 % C, 3,41 % H, 22,28 % N, 28,18 % C1
náj dené : 38,07 % C, 3,19 % H, 22,30 % N, 28,58 % C1
500 MHz 1H NMR (D2O) f
(Ti ,52 (m, 3H, ArH) , 2,38 (S, 3H, CH3)
Príklad 1 (3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-fenylsulfoylkarbamoyl)imín
4,94 g (20 mmólov) 3 -(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imínhydrochloridu sa rozpustí v 100 ml vody a potom sa za miešania pridá 2,1 g (25 mmólov) hydrogénuhličitanu sodného. Po skončení vývoja oxidu uhličitého sa pridá 100 ml chloroformu a zrazená substancia sa rozpustí. Za intenzívneho miešania sa k zmesi pridá 3,85 g (21 mmólov) benzénsulfonylizokyanátu a v miešaní sa pokračuje 60 minút, pričom vznikne zrazenina, ktorá sa oddelí filtráciou. Chloroformová fáza sa premyje 3 x 50 ml IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou a zahustí sa. Vzniknutý produkt sa zmieša so zrazeninou oddelenou filtráciou a zmes sa mieša s malým množstvom éteru, potom sa zmes oddelí filtráciou a vysuší sa.
Výťažok : 6,7 g = 84,6 %
Teplota topenia : 163 až 165θ C
IČ : 1695 cm-1, 1685 cm- -1, 1330 cm—1, 1160 cm- 1 (N- -S02-) ; 1650
cm—1 (N— -CO -NH) .
Elementárna analýza pre Ci5H 22ClN 5SO4 -
vypočítané : 45,46 % C, 3,07% H, 17,79 % N, 8, 14 % S
nájdené : 45,46 % C, 3,14 % H, 17,31 O, 0 N, 7, 92 % S
Príklad 2
3- (3-chlór-2-metylfenyl) -1,2,3,4- oxatriazol-5-(N-2-acetamido-4-metyl-5-tiazolsulfoamoyl)imín
1,95 g (7,9 mmólov) 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imín-hydrochloridu sa rozpustí a suspenduje v 30 ml pyridínu a potom sa za miešania pridá 2,0 g (7,9 mmólov) 2-acetamido-
4- metyl-5-tiazolsulfonylchloridu. Zmes sa mieša 75 minút pri teplote miestnosti a potom sa vleje za intenzívneho miešania do 350 ml vody. Vyzrážaný produkt sa oddelí filtráciou, dôkladne sa premyje vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok : 1,71 g = 50,4 % Teplota topenia : 158 až 159θ C
IČ : 1690 cm-1(-NH-CO-); 1610 cm-1, 1320 cm-1, 1155 οπ^ίΝ—S02-) Elementárna analýza pre C14H12C1N6°4S2 · H2° : vypočítané : 37,61 % C, 3,38 % H, 18,81 .% N, 14,34 % S nájdené : 37,63 % C, 3,32 % H, 18,84 % N, 14,60 % S
Príklad 3
3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-4-acetyl-amino fenylsulfamoyl)imín
4,94 g (20 mmólov) 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imín-hydrochloridu sa rozpustí a suspenduje v 70 ml pyridínu a potom sa za miešania pridá 4,67 g (20 mmólov) N-acetyl-sulfanylchloridu. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti 75 minút a potom sa vleje za intenzívneho miešania do 900 ml vody. Vyzrážaný produkt sa oddelí filtráciou, dôkladne sa premyje vodou a dietyléterom a vysuší sa vo vákuu.
Výťažok : 6,87 g = 84,2 %
Teplota topenia : 224 až 225° C
IČ : 1700 cm-1 (-NH-CO-); 1630 cm-1, 1320 cm-1, 1155cm—1(N—-SO2-) Elementárna analýza pre Ο-^Η-^ΟΙΝ^δΟ^ :
vypočítané : 47,12 % C, 3,46 % H, 17,18 % N, 7,86 % S nájdené : 47,10 % C, 3,28 % H, 16,83 % N, 7,98 % S
Príklad 4
3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-(1S)-(+)-10-gafrylsulfamoyl)imín
4,94 g (20 mmólov) 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imín-hydrochloridu sa rozpustí v 70 ml vody a potom sa za miešania pridá 4,2 g (50 mmólov) hydrogénuhličitanu sodného. Po skončení vývoja oxidu uhličitého sa pridá 70 ml dichlórmetánu a vyzrážaný produkt sa rozpustí. K zmesi sa za intenzívneho miešania pridá 5,02 g (20 mmólov) chloridu (1S)-(+)-gafro-10-sulfónovej kyseliny a zmes sa mieša 16 hodín. Organická fáza sa oddelí a premyje IN kyselinou chlorovodíkovou a potom vodou. Po zahustení na olej ovitý zvyšok sa nechá stáť v malom množstve etanolu a uvedený olej ovitý zvyšok pomaly vytvára zrazeninu, ktorá sa oddelí filtráciou a potom sa suší vo vákuu.
Výťažok : 3,76 g = 43,0 %
Teplota topenia : 126 až 128θ C
IČ : 1740 cm-1 (-CO-); 1630 cm—1, 1315 cm- 1 ! 1150 cm-1 (N- -S02-)
Elementárna analýza pre C18h21C1N4 SO4 :
vypočítané : 50,58 % C, 4,98 % H, 13,19 % N, 7,55 % S
nájdené : 50,80 % C, 4,96 % H, 13,14 o, o N, 7,69 % S
Príklad 5
3-(3-chlór-2-metylfenyl) -1,2,3,4- oxatriazol-5-(Ν-4-karbetoxyfenylkarbamoyl)imín
4,9 g (20 mmólov) 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-l,2,3,4-oxatriazol-5-imín-hydrochloridu sa rozpustí s 50 ml vody a za miešania sa pridá 2,0 g (24 mmólov) hydrogénuhličitanu sodného. Po ukončení vývoja oxidu uhličitého sa pridá 50 ml dichlórmetánu a vzniknutá zrazenina sa rozpustí. K uvedenej zmesi sa za intenzívneho miešania pridá 3,82 g (20 mmólov) etylesteru kyseliny 4-izokyanátobenzoovej, následkom čoho sa konečný produkt vyzráža takmer okamžite. Zmes sa mieša ďalších 30 minút, vyzrážaný produkt sa oddelí filtráciou, premyje dôkladne vodou, potom dietyléterom a suší sa vo vákuu.
Výčažok : 7,07 g = 88,0 % Teplota topenia : 183 až 185θ C IČ : 1680 cm-1, 1270 cm-1, 1110 cm-1 (ester); 1635 cm-1 (N-CO-NH) Elementárna analýza pre C18H16C1N5°4 · V3 H20 ;
vypočítané : 53,01 % C, 4,12 % H, 17,18 % N nájdené : 53,03 % C, 4,04 % H, 16,83 % N
Príklad 6
3-(3-chlór-2-metylfenyl) -1,2,3,4- oxatriazol-5-(Ν-4-metoxyfenylsulfonylkarbamoyl)imín
4,94 g (20 mmólov) 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imín-hydrochloridu sa rozpustí v 70 ml vody a za miešania sa pridá 2,5 g (30 mmólov) hydrogénuhličitanu sodného. Po skončení vývoja oxidu uhličitého sa pridá 70 ml' dichlórmetánu a vzniknutá zrazenina sa rozpustí. K zmesi sa za intenzívneho miešania pridá 4,5 g (21 mmólov) 4-metoxybenzénsulfonylizokyanátu a zmes sa mieša 2 hodiny, následkom čoho sa oddelí organická fáza. Organická fáza sa premyje 3 x 50 ml IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou a zmes sa zahustí. Zvyšok sa dôkladne premieša so 100 ml dietyléterom, produkt sa oddelí filtráciou a vysuší.
Výtažok : 6,34 g = 72,7 %
Teplota topenia : 135° C
IČ : 1690 cm-1, 1160 cm—1 ' (N—-S02) ; 1620 cm-1 (N—CO-NH) ; 1260 cm-1 (OCH3)
Elementárna analýza pre (316Η14Ο1Ν5Ο53 vypočítané : 45,34 % C, 3,33 % H, 16,53 % N, 7,36 % S nájdené : 45,05 % C, 3,34 % H, 16,38 % N, 7,23 % S
Príklad 7
3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-karbetoxykarba moyl)imín
2,47 g (10 mmólov) 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imín-hydrochloridu sa rozpustí v 30 ml vody a za miešania sa pridá 0,9 g (10,7 mmólov) hydrogénuhličitanu sodného. Po skončení vývoja oxidu uhličitého sa pridá 30 ml dichlórmetánu a vzniknutá zrazenina sa rozpustí. K zmesi sa za intenzívneho miešania pridá 1,15 g (10 mmólov) karbetoxyetylizokyanátu a zmes sa mieša 30 minút. Organická fáza sa oddelí a premyje vodou, zmes sa zahustí a zvyšok sa premyje éterom. Produkt sa oddelí filtráciou a vysuší.
Výťažok : 2,55 g = 78,3 %
Teplota topenia : 123 až 127θ C
IČ : 1770 cm-1, 1200 cm-1 (ester); 1640 cm-1 (N—CO-NH) Elementárna analýza pre C12H12C1N5°4 : vypočítané : 44,25 % C, 3,71 % H, 21,50 % N nájdené : 44,18 % C, 3,72 % H, 21,08 % N
Príklad 8
3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-karbetoxymetyl karbamoyl)imín
4,9 g (20 mmólov) 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-l,2,3,4-oxatriazol-5-imín-hydrochloridu sa rozpustí v 60 ml vody a za miešania sa pridá 1,8 g (21 mmólov) hydrogénuhličitanu sodného. Po skončení vývoja oxidu uhličitého sa pridá 60 ml dichlórmetánu a vzniknutá zrazenina sa rozpustí.' K zmesi sa za intenzívneho miešania pridá 2,5 g (20 mmólov) etoxykarbonylmetylizokyanátu a zmes sa mieša 30 minút, pričom sa vytvorí zrazenina. Pridá sa dichlórmetán a zrazenina sa rozpustí. Organická fáza sa oddelí a premyje vodou, zmes sa zahustí a zvyšok sa mieša s malým množstvom éteru, oddelí sa filtráciou a vysuší.
Výťažok : 5,9 g = 86,8 % Teplota topenia : 163 až 165° C IČ : 1755 cm-1, 1200 cm-1 (ester); 1645 cm-1, 1635 cm—1(N—-CO-NH) Elementárna analýza pre C13H14C1N5O4 : vypočítané : 45,96 % C, 4,15 % H, 20761 % N nájdené : 46,10 % C, 4,22 % H, 20,36 % N
Príklad 9
3-(3-chlór-2-metylfenyl)- 1,2,3,4- oxatriazol-5-(N-2-karbamoyl-3-fenyletylpropionát)imín
4,9 g (20 mmólov) 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imín-hydrochloridu sa rozpustí v 60 ml vody a za miešania sa pridá 1,8 g (24 mmólov) hydrogénuhličitanu sodného. Po skončení vývoja oxidu uhličitého sa pridá 60 ml dichlórmetánu a vzniknutá zrazenina sa rozpustí. K zmesi sa za intenzívneho miešania pridá 4,38 g (20 mmólov) etylesteru 2-izokyanáto-3-fenyl-propiónovej a zmes sa mieša 30 minút. Organická fáza sa oddelí, premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou a tak sa zahustí. Zvyšok sa premyje malým množstvom dietyléteru a potom sa oddelí fil11 tráciou a suší sa vo vákuu. Výťažok : 5,0 g = 58,2 % Teplota topenia : 127 až 128θ C IČ : 1745 cm-1, 1190 cm-1 (ester); 1670 cm-1, 1630 cm-1(N—CO-NH) Elementárna analýza pre c20H20clN5°4 : vypočítané : 55,88 % C, 4,69 % H, 16,29 % N nájdené : 55,79 % C, 4,53 % H, 16,04 % N
Príklad 10
3-(3-chlór-2-metylfenyl)- 1,2,3,4- oxatriazol-5-(Ν-2-karbamoylmetylpropionát)imín
4,9 g (20 mmólov) 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-1,2,3,4-oxatriazol-5-imín-hydrochloridu sa rozpustí v 60 ml vody a za miešania sa pridá 1,8 g (24 mmólov) hydrogénuhličitanu sodného. Po skončení vývoja oxidu uhličitého sa pridá 60 ml dichlórmetánu a vzniknutá zrazenina sa rozpustí. K zmesi sa za intenzívneho miešania pridá 2,58 g (20 mmólov) metylesteru 2-izokyanátpropiónovej kyseliny a zmes sa mieša 30 minút. Organická fáza sa oddelí, premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, potom vodou a tak sa zahustí. Zvyšok sa premyje malým množstvom dietyléteru a potom sa oddelí filtráciou a suší sa vo vákuu.
Výťažok : 3,5 g = 51,5 % Teplota topenia : 66 až 69θ C IČ : 1745 cm-1, 1200 cm—1 (ester); 1670 cm—1, 1635 cm—1(N--CO-NH) Elementárna analýza pre C13H14C1N5°4 : vypočítané : 45,96 % C, 4,15 % H, 20,61 % N nájdené : 45,54 % C, 4,14 % H, 20,11 % N
Farmakologické testy
1. Inhibícia agregácie krvných doštičiek
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na ich inhibíciu tvor by zhlukov (agregácií) krvných doštičiek (trombocytov), ktorá je prvou fázou tvorby krvných zrazenín (trombov). Takáto inhibícia môže obmedzovať, tvorbu krvných zrazenín a inhibovať vývoj nových trombov po zistení trombov.
Metódou dôkazu tohto účinku je tzv. agregometrické meranie, ktoré prvýkrát popísal Born (Náture /Lond./ 1974, 927-929,1962). Použije sa citrátom stabilizovaná (0,38 % citrátu sodného, finálna koéncentrácia) krv zo žíl zdravých pokusných osôb, ktoré nepoužívali lieky najmenej 8 dní. Slabé odstredenie (160 x g po 10 minút) vedie k PRP (krvná plazma bohatá na doštičky), ktorá sa pipetuje. PPP (plazma chudobná na doštičky) sa získa intenzívnym odsterdením (3000 x g po 10 minút) zvyšnej krvi. Meria sa priepustnosť svetla agregometrom (Chronolog). PRP neprepúšťa takmer žiadne svetlo, zatiaľ čo PPP prepúšťa svetlo úplne. PRP sa umiestni do agregometra pri teplote 37° C za miešania magnetom. Prídavok proagregačnej substancie spôsobuje postupnú agregáciu PRP a súčasné zvýšenie priepustnosti svetla. Pri úplnej agregácii sa dosiahne priepustnosť svetla odpovedajúca PPP. Ako proagregačná substancia sa použije adenozíndifosfát (ADP), táto substancia predstavuje základný biochemický mechanizmus agregácie krvných doštičiek. Testované substancie sa inkubujú v PRP umiestnenej v agregometri pri teplote 37θ C pri magnetickom miešaní. Potom sa pridá vopred stanovená pozitívna agregačná dávka adenozíndifosfátu (ADP) (2 až 4 uM). Skúšajú sa aspoň tri rôzne koncentrácie testovanej substancie na dôkaz od dávky závislej inhibície agregácie. Tzv. IC^Q - hodnota (t.j. koncentrácia inhibujúca agregáciu na 50 % vztiahnutá na kontrolnú agregáciu) sa vypočíta pre každú testovanú substanciu lineárnou regresnou analýzou (log koncentrácie uM ako konštanta na súradnici a % inhibície ako premenná na poradnici). Boli použité nasledujúce referenčné substancie: nitroglycerín (GTN), nitroprusid sodný (NNP) a SIN-1 (aktívny metabolit molsidominu).
Výsledky desiatich zlúčenín podľa vynálezu sú uvedené spolu s tromi referenčnými substanciami v tabuľke 1.
Tabuľka 1 : Inhibícia agregácie krvných doštičiek zlúčenina
IC50 , uM
GTN
NNP
SIN-1
100
2,7
3,9 zlúčenina pripravená podľa príkladu
V»
c.
0,49
0,37
1,01
0, 08
2,98
0,67
0,16
7,60
7,90
2,31
Z tabuľky 1 je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu sú obecne vynikajúce vzhľadom k najlepším referenčným substanciám. V tomto teste nebol nitroglycerín aktívny.
2. Relaxačný vplyv na tracheu
Zlúčeniny podľa vynálezu boli testované na svoju schopnosť relaxovať pre-kontraktovanú tracheu. Kontrakcia dýchacích ciest v kombinácii so zhrubnutím mukóznej membrány predstavuje vitálny faktor astmatických stavov. Relaxácia alebo dilatácia stiahnutých dýchacích ciest bude zlepšovať astmatický stav.
Spôsob relaxácie pre-kontraktovanej trachey je popísaný Emmersonom a Mac Kayom (J. Pharm. Pharmacol. 31, 798, 1979). Použije sa izolovaná trachea morčiat. Po príprave rezov z kruhového svalstva sa orgán rozdelí na dva rovnako veľké diely. Dva tracheálne rezy sa suspendujú vo svojom, resp. v telovom kúpeli a spoja sa zariadením, ktoré zaznamenáva kontrakciu a relaxáciu orgánu na rekordéri. Dva tracheálne rezy sú kontinuálne máčané v Krebsovom pufre pri teplote 37θ C, konštantné prebublávané karbogénom (95 % 02 a 5 % C02). Po asi 3 hodinách ekvilibrácie sa orgány testujú na svoju citlivosť. (kontrakt il i tu) ku karbamylcholínu, bolusu pridanému priamo do kúpeľa (0,3 uM). Ak je kontrakcia dostačujúca, rezy orgánov sa prenesú do Krebsovho pufra, ktorý obsahuje rovnakú koncentráciu karbamylcholínu. Rezy orgánov sa tak vystavia pôsobeniu karbamylcholínu a pomaly sa vyvíja permanentná kontrakcia (astma). Priamo do telového kúpeľa sa pridá bolus testovanej zlúčeniny. Po dosiahnutí maxima účinku (relaxácie) sa substancie odstránia premytím a tracheálny rez sa vráti do stavu svojej permanentnej kontrakcie. Testujú sa aspoň 3 rôzne koncentrácie testovaných zlúčenín pre dôkaz od dávky závislej relaxácie orgánu. Vypočíta sa EC5q - hodnota (t.j. koncentrácia relaxujúca orgán na 50 % vzhľadom na maximálnu relaxáciu) pre každú testovanú zlúčeninu pomocou lineárnej regresnej analýzy (log koncentrácie /uM/ ako konštanta na súradnici a % relaxácie ako premenná na poradnici). Nitroprusid sodný (NNP) a STN-1 sa použijú ako referenčné zlúčeniny.
Výsledky desiatich zlúčenín podľa vynálezu a dvoch referenčných (kontrolných) zlúčenín sú uvedené v tabuľke 2.
Z tabuľky 2 je zrejmé, že zlúčeniny podľa vynálezu majú silný relaxačný účinok na pre-kontraktované tracheálne rezy a že uvedený účinok je v zhode s účinkom NNP a SIN-1. Je potrebné uviesť, že zlúčeniny podľa vynálezu majú dlhodobejší účinok v porovnaní s referenčnými zlúčeninami.
Tabuľka 2 : Relaxácia trachey
zlúčenina IC50 , uM
NNP 2,5
SIN-1 18,3
zlúčenina pripravená podľa príkladu
v c.
1 3,9
2 13,9
3 11,1
4 0,90
5 34
6 3,9
7 3,0
8 11
9 37
10 23
Vynález je doložený konkrétnymi príkladmi uskutočnenia. Je však možné uskutočniť mnoho modifikácií, ktoré v žiadnom prípade rozsah vynálezu neobmedzia.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1.3- a 5- substituované všeobecného vzorca I
    1,2,3,4-oxatriazol-5-imínové zlúčeniny (I) rovnaké alebo rôzne skupiny a obsahujúci 1 až 3 nitro, kyano, fenyl
    1 až 3, pričom R1 predstavuje alkyl uhlíka, halogén, alkylsulfonylovu atómy alebo neznamená halogén alebo a R2 znamená -CH2-aryl, aryl, -S02-alkyl alebo kde R1 znamená alebo alkoxyl trifluórmetyl, skupinu, n znamená alkyl, ak n=l, znamená -S02 alebo -C(O)NH-, znamená -(CHR2)m , kde m = 1 až 4 alkyl, vodík alebo priamu väzbu a znamená 10 - gafryl, -C(O)O-alkyl,
    -SO2-aryl, v ktorom aryl znamená fenyl alebo 4-alkyl-l,3-tiazol-5-yl a arylová skupina je substituovaná 1 až 3 skupinami Z, v ktorých Z znamená -NH-C(0)-C-^g alkyl, -0(0)0-0alkyl alebo -0-(CHR3)p-OH, kde p = 1 až 4 a R3 znamená vodík alebo OH a Z môže ďalej znamenal metoxy, keď arylskupina v skupine -SO2-aryl znamená fenylovú skupinu.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku ktorou je 3-(3-chlór-2-metylfenyl)- 1,2,3,4-oxatriazôl-5-(N-(1S)-( + )-10-gafrylsulfamoyl)imín.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 3-(3-chló'r-2-metylfenyl) -
    - 1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-2-acetamido-4-metyl-5-tiazolsulfamoyl)imín.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je 3-(3-chlór-2-metylfenyl)-
    - 1,2,3,4-oxatriazol-5-(N-4-metoxyfenylsulfonylkarbamoyl)imín.
  5. 5. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 ako aktívnu zložku spoločne s farmaceutický prijateľným nosičom alebo riedidlom.
  6. 6. Spôsob prípravy 3- a 5- substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-imínov všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že sa uzavrie kruh 1-aryltiosemikarbazidového derivátu všeobecného vzorca II (Π) kde R1 a n majú rovnaký význam ako vo vzorci I, spracovaním s alkylnitritom obsahujúcim 1 až 6 atómov uhlíka alebo dusitanom alkalického kovu v kyslých podmienkach pri teplote 0 až 10° C, pričom sa vzniknutá soľ prevedie na voľnú zlúčeninu, ktorá následne reaguje so zlúčeninou C1SO2-Y-Q alebo O=C=N-Y-Q, kde Y a Q majú význam uvedený vo všeobecnom vzorci I.
  7. 7. Použitie 3- a 5- substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-imínov všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, pre prípravu liečiv na liečenie astmy.
  8. 8. Použitie 3- a 5- substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-imínov všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, na prípravu liečiv s inhibičným účinkom na agregáciu krvných doštičiek.
  9. 9. Použitie 3- a 5- substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-imínov všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, na prípravu liečiv účinných proti impotencii.
  10. 10. Použitie 3- a 5- substituovaných 1,2,3,4-oxatriazol-5-imínov všeobecného vzorca I, podľa nároku 1, na prípravu liečiv účinných proti pre-eklarrípsii.
SK182-95A 1992-08-10 1993-07-08 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole -5-imine compounds, method of their preparation, pharmaceutical agent containing these compounds and their use for prepare of medicine SK18295A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK921003A DK100392D0 (da) 1992-08-10 1992-08-10 3- og 5-substituerede 1,2,3,4-oxatriazol-5-iminforbindelser og fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser samt forbindelsernes anvendelse til fremstilling af laegemidler
PCT/DK1993/000234 WO1994003442A1 (en) 1992-08-10 1993-07-08 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof, a pharmaceutical preparation containing said compounds and the use of said compounds for the preparation of medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK18295A3 true SK18295A3 (en) 1995-07-11

Family

ID=8099920

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK182-95A SK18295A3 (en) 1992-08-10 1993-07-08 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole -5-imine compounds, method of their preparation, pharmaceutical agent containing these compounds and their use for prepare of medicine

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP0654028B1 (sk)
JP (1) JPH07509703A (sk)
CN (1) CN1086813A (sk)
AP (1) AP455A (sk)
AT (1) ATE136893T1 (sk)
AU (1) AU4418193A (sk)
BG (1) BG99378A (sk)
BR (1) BR9306880A (sk)
CA (1) CA2140641A1 (sk)
CZ (1) CZ33995A3 (sk)
DE (1) DE69302279T2 (sk)
DK (2) DK100392D0 (sk)
EE (1) EE9400084A (sk)
ES (1) ES2085787T3 (sk)
FI (1) FI950575A0 (sk)
GR (1) GR3019681T3 (sk)
HU (1) HUT71230A (sk)
IS (1) IS4052A (sk)
LT (1) LT3054B (sk)
LV (1) LV10263B (sk)
MX (1) MX9304788A (sk)
NZ (1) NZ253681A (sk)
OA (1) OA10127A (sk)
PL (1) PL307395A1 (sk)
RU (1) RU95106464A (sk)
SI (1) SI9300425A (sk)
SK (1) SK18295A3 (sk)
WO (1) WO1994003442A1 (sk)
ZA (1) ZA935199B (sk)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011191A1 (en) * 1994-10-07 1996-04-18 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Substituted 3-phenyl-1,2,3,4-oxatriazole-5-imines useful for the treatment of asthma and thrombosis
US6399618B1 (en) 1997-07-09 2002-06-04 Cardiome Pharma Corp Compositions and methods for modulating sexual activity
FR2786699B1 (fr) * 1998-12-02 2002-10-04 Philippe Gorny Medicament destine notamment a prevenir ou traiter les dysfonctions sexuelles
CN111217817B (zh) * 2020-02-26 2022-06-10 山东潍坊润丰化工股份有限公司 一种三唑并嘧啶类除草剂的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2015878B (en) 1978-03-10 1982-05-26 Shell Int Research Biocidal compositions
US4329355A (en) * 1979-03-01 1982-05-11 Henry David W Mesoionic antitumor compositions and methods for using the same in the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
LV10263B (en) 1995-06-20
CN1086813A (zh) 1994-05-18
MX9304788A (es) 1994-02-28
ZA935199B (en) 1994-03-02
HU9500401D0 (en) 1995-03-28
LTIP816A (en) 1994-05-15
PL307395A1 (en) 1995-05-15
DE69302279D1 (de) 1996-05-23
SI9300425A (en) 1994-03-31
RU95106464A (ru) 1996-12-27
EP0654028B1 (en) 1996-04-17
ATE136893T1 (de) 1996-05-15
CA2140641A1 (en) 1994-02-17
NZ253681A (en) 1995-09-26
DK100392D0 (da) 1992-08-10
JPH07509703A (ja) 1995-10-26
FI950575A (fi) 1995-02-09
AP9300559A0 (en) 1993-10-31
BR9306880A (pt) 1998-12-08
BG99378A (bg) 1995-11-30
GR3019681T3 (en) 1996-07-31
ES2085787T3 (es) 1996-06-01
FI950575A0 (fi) 1995-02-09
WO1994003442A1 (en) 1994-02-17
CZ33995A3 (en) 1995-09-13
OA10127A (en) 1996-12-18
DE69302279T2 (de) 1996-09-19
IS4052A (is) 1994-02-11
HUT71230A (en) 1995-11-28
LV10263A (lv) 1994-10-20
LT3054B (en) 1994-10-25
EE9400084A (et) 1995-12-15
EP0654028A1 (en) 1995-05-24
DK0654028T3 (da) 1996-07-29
AU4418193A (en) 1994-03-03
AP455A (en) 1996-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20150266855A1 (en) Crystalline forms of a factor xia inhibitor
BRPI0709866A2 (pt) composto hÉtero
BRPI0707285A2 (pt) isoxazóis reversos
BRPI0619260A2 (pt) derivados de oxadiazol com atividade de receptor ctrh2, composição farmacêutica que os compreende e uso dos referidos derivados
CN113121521A (zh) 6-位三氟甲基取代的苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与应用
WO2015024011A2 (en) Antibacterial compounds
Wuest et al. Some Derivatives of 3-Pyridol with Parasympathomimetic Properties1
SK18295A3 (en) 3- and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole -5-imine compounds, method of their preparation, pharmaceutical agent containing these compounds and their use for prepare of medicine
JP2012505921A (ja) 低酸素性損傷または虚血性損傷を治療しまたは予防するための組成物および方法
US5405857A (en) 3-substituted 1,2,3,4,-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof and a pharmaceutical preparation containing said compounds
CA1037475A (en) Lactam compounds and conjugates
Akerblom et al. Nitrofuryltriazole derivatives as potential urinary tract antibacterial agents
Glushkov et al. Synthesis and anticoagulant activity of 1-aryl derivatives of tetrahydroisoquinolines
JPS62108863A (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US4755523A (en) Abietamide derivatives
Devi et al. Synthesis and Screening of 3-(4-Oxo-2-Phenyl-1, 3-Thiazol-5 (4h)-Ylidene)-1, 3-Dihydro-2h-Indol-2-One-N-Methylanilines for Antiinflammatory Activity
WO1996011191A1 (en) Substituted 3-phenyl-1,2,3,4-oxatriazole-5-imines useful for the treatment of asthma and thrombosis
Devi et al. Synthesis and Screening of 3-(4-Oxo-2-Phenyl-1, 3-Thiazol-5 (4H)-Ylidene)-1, 3-Dihydro-2H-Indol-2-One-N-Methylanilines for in vivo Antiinflammatory Activity
KR810001978B1 (ko) 2, 5-디히드로-1, 2티아지노 [5, 6-b]인돌-3-카복사미드-1, 1-디옥사이드의제조 방법
JPS59104378A (ja) カルボスチリル誘導体
Keglević et al. The Resolution of B-Amino-1-methylsulphinyl-butyric Acid (B-Methionine Sulphoxide) into Four Optical Isomers
HRP920895A2 (en) 3-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-imine compounds, a process for the preparation thereof and a pharmaceutical preparation containing the said compounds
CA2916805A1 (en) N-(1-cyano-2-hydroxy-1-methyl-ethyl)-4-(trifluoromethylsulfanyl)benzamide derivatives for use as nematocidal drugs
JP2017521444A (ja) ピラゾロン化合物およびその使用
JPS6133115A (ja) ヒドロキサム酸含有薬剤