HUT71230A

HUT71230A - 3-and 5-substituted 1,2,3,4-oxatriazole-5-iminined derivatives, a process for the preparation thereof, use of said compounds for the preparation of medicaments and pharmaceutical compositions containing said compounds

Info

Publication number: HUT71230A
Application number: HU9500401A
Authority: HU
Inventors: Tim Niss Corell; Borge Ingvar Frisch Alhede; Gunnar Leo Karup; Herbert Fritz Preikschat; Soren Bols Pedersen
Original assignee: Gea Farmaceutisk Fabrik As
Priority date: 1992-08-10
Filing date: 1993-07-08
Publication date: 1995-11-28
Also published as: CN1086813A; BG99378A; SK18295A3; EP0654028A1; EE9400084A; OA10127A; MX9304788A; FI950575A; NZ253681A; LT3054B; IS4052A; DK0654028T3; HU9500401D0; LV10263A; DK100392D0; DE69302279T2; FI950575A0; RU95106464A; CA2140641A1; ATE136893T1

Description

Q jelentése 10-kamforil-csoport, -C(0)0-alkil-csoport, arilcsoport, -S0₂-alkil-csoport vagy -S0₂-aril-csoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy 4-alkil-1,3-tiazol-5-il-csoport és az arilcsoport szubsztituálva van 1-3 Z csoporttal, ahol Z jelentése -NH-C(0)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport F, -C(0)0-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -0- (CHR³) p-OH általános képletú csoport, melyben p értéke 1, 2, 3 vagy 4 és R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, ahol Z jelentése lehet továbbá metoxicsoport, ha az -S0₂-aril-csoportban az arilcsoport jelentése fenilcsoport. A találmány szerinti vegyületek vérrögképződést gátló és asztma elleni gyógyszerek hatóanyagaiként alkalmazhatók.

' ( .· 1. k ; - > /

A\

- íL

L,C

60.179/ZE

S.B.G. & K.

Nemzetközi Szabadalmi Iroda H-1062 Budapest, Andrássy út 113. Telefon: 34-24-950, Fax: 34-24-323

3- és 5-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxarltriazol-5-imin származékok, előállítási eljárásuk, valamint az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

A/S GEA Farmaceutisk Fabrik, FREDERIKSBERG, DÁNIA

Feltalálók: KARUP Gunnar Leó, &OPENHAGBN,

PREIKSCHAT Herbert Fritz, BIRKEROD,

PEDERSEN Sorén Bols, HVIDOVRE,

CORELL Tim Niss, LYNGBY,

ALHEDE Borge Ingvar Frisch, GREVE STRAND,

DÁNIA

A bejelentés napja: 1993. 07. 08.

Elsőbbsége: 1992. 08. 10. (1003/92) DÁNIA

A nemzetközi bejelentés száma: PCT/DK93/00234

A nemzetközi közzététel száma: WO 94/03442 • ·

- 2 A találmány eddig ismeretlen, 3- és 5-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin származékokra vonatkozik. A találmány szerinti vegyületek olyan biológiai hatással rendelkeznek, amely lehetővé teszi, hogy azokat kardiovaszkuláris megbetegedések (vérrög képződés) és asztma kezelésében használjuk fel.

A találmány tárgyát képezi a vegyületeken túlmenően azok előállítási eljárása, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények. A találmány további tárgya a vegyületek felhasználása gyógyszerkészítmények előállítására.

N.G. Finnegan és munkatársai a J. Org. Chem. 3.0, 567-575 (1965) közleményükben ismertetik a 3-ciklohexil-1,2,3,4-oxa-triazol-5-imino-hidrokloridot. Nem említik azonban, hogy a vegyületeknek bármilyen biológiai hatása lenne.

K. Masuda és munkatársai a Chem. Pharm. Bull 19(3) . 559-563 (1971) közleményükben olyan 3-aril-1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin vegyületeket ismertetnek, valamint azok acilszármazékait, amelyekben az arilcsoport monoszubsztituálva lehet metilcsoporttal vagy halogénatommal. Bár ezeket a vegyületeket annak reményében szintetizálták, hogy vérnyomáscsökkentő vegyületeket találnak majd, a vegyületek semmilyen biológiai hatását sem írják le.

C. Christophersen és munkatársai az Acta Chemica Scandinavica 25, 625-630 (1971) közleményükben olyan 3-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imino-származékokat írnak le, amelyekben a 3-helyzetben lévő szubsztituens propil- vagy fenilvagy ciklohexilcsoport lehet. Semmit sem ismertetnek azonban a vegyületek biológiai hatásáról.

• · · ·

- 3 Hanley és munkatársai a J.C.S. Perkin Trans I, 736-740 (1979) közleményükben olyan 3-aril-1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin származékokat ismertetnek, amelyekben az arilcsoport monoszubsztituálva lehet metilcsoporttal vagy halogénatommal. Nem ismertetik azonban a vegyületek biológiai hatását.

A 20904/70 és a 21102/70 számú japán szabadalmi leírások olyan 3-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin sókat ismertetnek, valamint azok acilszármazékait, amelyekben a 3-helyzetű szubsztituens arilcsoport lehet, amely adott esetben szubsztituálva van klóratommal vagy metilcsoporttal. A feltalálók biológiai aktivitásként megállapították e vegyületek vérnyomáscsökkentő hatását.

A 2,015,878 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás 3-fenil-1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin vegyületeket közöl, amelyek peszticid és/vagy kártevő (pest) oricid és/vagy herbicid aktivitását állapították meg.

A 4,329,355 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás olyan anhidro-5-imino-1,2,3,4-oxa-triazolium-hidroxidokat ír le, amelyek szerkezete hasonló az e találmány szerinti vegyületekéhez. Azonban az említett leírásban ismertetett vegyületekről csak annyi említést tesznek, hogy azok hasznosak rák kezelésében .

A J.C.S. Perkin Trans I, 747-751 (1979) közlemény továbbá a jelen találmány szerinti vegyületekéhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertet. Nem közli azonban a vegyületek biológiai hatását .

A találmány tárgyát képezik az (I) általános képletű, eddig ismeretlen, 3- és 5-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol4

-5-imin származékok, ahol a képletben

R¹ azonos vagy eltérő csoportokat jelent, és jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, fenilvagy alkil-szulfonil-csoport, n értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy R¹ jelentése halogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő, ha n értéke 1;

X jelentése -S0₂ csoport vagy -C(O)NH- képletű csoport;

Y jelentése -(CHR²)m- általános képletű csoport, melyben m értéke 1, 2, 3 vagy 4 és R² jelentése -CH2-aril-csoport, alkilcsoport, hidrogénatom vagy vegyértékvonal, és

Q jelentése 10-kamforil-csoport, -C(O)O-alkil-csoport, arilcsoport, -S0₂-alkil-csoport vagy -SO₂-aril-csoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy 4-alkil-1,3-tiazol-5-il-csoport és az arilcsoport szubsztituálva van 1-3 Z csoporttal, ahol Z jelentése -NH-C(0)-(1-6 szénatomos alkil) -csoport F, -C(0) 0-(1-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -0-(CHR³)p-OH általános képletű csoport, melyben p értéke 1, 2, 3 vagy 4 és R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, ahol Z jelentése lehet továbbá metoxicsoport, ha az -S0₂-aril-csoportban az arilcsoport jelentése fenilcsoport.

A találmány szerinti vegyületek eltérnek a technika állása szerinti vegyületektől kémiai szerkezetük alapján, minthogy eltérő szubsztituenseket tartalmaznak az oxa-triazol-gyűrű 3-helyzetében és/vagy 5-helyzetében, eltérnek továbbá az előbb említett szabadalmi leírásokból ismert vegyületektől biológiai hatásukat tekintve, minthogy gátolják a vérlemezke aggregációt és relaxációs hatást gyakorolnak a légcsőre.

A találmány további tárgyát képezik azok a gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletú vegyületet tartalmaznak gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy higítószerrel együtt.

A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletú, 3- és 5-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletú 1-aril-tioszemikarbazid származékkal - melyben R¹és n jelentése az (I) általános képletú vegyületeknél megadott gyűrűzárást végzünk úgy, hogy a (II) általános képletú vegyületet 1-6 szénatomos alkil-nitrittel vagy alkálifém-nitrittel reagálhatjuk savas közegben 0°C-10°C hőmérsékleten, majd a keletkezett sót átalakítjuk a megfelelő szabad vegyületté, amelyet azután C1SO₂-Y-Q vagy O=C=N-Y-Q típusú vegyülettel - melyben Y és Q jelentése az (I) általános képletú vegyületeknél megadott - reagáltatok .

Az 1-6 szénatomos alkil-nitrit alkalmazásával végzett gyűrűzárás mindeddig ismeretlen volt, és előnyös eljárásnak bizonyult a találmány szerinti vegyületek előállítására, mert a tisztítást megelőzően kvantitatív hozamot érhetünk el általa.

A találmány szerinti eljárásban 1-6 szénatomos alkil-nitritként előnyösen etil-nitritet alkalmazunk és előnyösen nátrium-nitritet használunk alkálifém-nitritként.

Önmagában ismert, hogy 1,4-diszubsztituált tioszemikarbazidokat salétromossavval (nátrium-nitrittel és savval) ciklizálhatunk, és így 3-szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imineket kapunk. Ennek a reakciónak a hozama 18-57%.

Ha 1 ekvivalens 1-aril-tioszemikarbazid származékot reagálhatunk 1-6 szénatomos alkil-nitrittel, előnyösen 2-2,5 ekvivalens alkil-nitritet használunk alkalmas oldószerben, úgymint 1-6 szénatomos alkil-alkoholban, és így 3-helyzetben arilcsoporttal szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin sót kapunk lényegében kvantitatív hozammal. A kicsapódott kenet leszűrjük és az oldószert lepároljuk, majd a terméket szükség szerint átkristályosítjuk például 1-6 szénatomos alkil-alkoholból, acetonitrilből vagy nitro-metánból, így a tiszta terméket rendszerint 60%-95%-os hozammal kapjuk.

1-6 szénatomos alkil-alkoholként előnyösen metanolt vagy etanolt használunk.

A szükséges (II) általános képletü kiindulási anyagokat önmagában ismert módon állítjuk elő úgy, hogy a megfelelő aril-hidrazin-hidrokloridot reagáltatjuk alkáli-tiocianáttal vagy ammónium-tiocianáttal alkalmas oldószerben, úgymint alkoholban vagy vízben oly módon, hogy a reakcióelegyet 6-18 órán át viszszafolyóhűtő alatt forraljuk, amint az például a Houben-Weyl: Methoden dér organischen Chemie E4, mű az 513. oldalán ismerteti.

A kiindulási anyagok előállítása

1-[3-klór-2-(metil-fenil)]-tioszemikarbazid

19,3 g (0,1 mól) 3-klór-2 -(metil-fenil)-hidrazin-hidrokloridot feloldunk 200 ml abszolút etanolban. Az oldathoz 11,64 g (0,12 mól) kálium-tiocianátot adunk és az elegyet visszafolyóhútő alkalmazása mellett 16 órán át hevítjük. Az elegyet azután lehűtjük, miáltal a termék részben lecsapódik és az elegyet ezt követően rotációs bepárlóval szárazra pároljuk. A terméket 200 ml

vízből és 250 ml metanolból átkristályosítjuk, szűréssel elkülönítjük és vízzel alaposan átmossuk.

Hozam: 17,8 g = 82,5%

Olvadáspont: 192-193°C

Elemanalízis adatok a CgH₁₀ClN₃S képletre:

számított:	C: 44,54%	H: 4,67	%	N:	: 19,48%	S: 14,86%
talált:	C: 44,22%	H: 4,58	%	N:	: 19,60%	S: 14,67%.
500 MHZ ¹H	NMR (d₆-DMSO):
δ 9,33 (br	s, 1H, NH),	δ 7,80	(br	s,	. 1H, NH),	δ 7,72 (br	s, 1H,
NH), δ 7,52	(br s, 1H,	NH) , δ	6,80	(m, 3H, ArH), δ 2,18	(s, 3H,

ch₃) .

3-[3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin-hidroklorid

8,6 g (40 mmol) 1-[3-klór-2-(metil-fenil)-]-tioszemikarbazidot feloldunk 100 ml metanolban és 5 ml 37%-os sósavban keverés közben szobahőmérsékleten. Az elegyet lehűtjük 0-5°C-ra jégfürdőn, majd 6,3 g (7 ml) etil-nitrátét adunk hozzá kis részletekben körülbelül 5 perc alatt. Az elegy sötét színűvé válik a nitrózus gőzök miatt, de néhány perc múlva kivilágosodik, egyidejűleg szabad kén válik le. Az elegyet 10 percig keverjük és további 0,9 g (1 ml) etil-nitritet adunk hozzá, majd a reakcióelegyet ezután kb. 20 percig tovább keverjük. A kenet szűréssel elválasztjuk és az elegyet rotációs bepárló készülékben bepároljuk 30°C-os fürdő hőmérsékleten. Ha szükséges, az elegyet vízmentesítjük úgy, hogy toluol/etanol eleggyel bepároljuk. A kristályokat dietil-éterrel összekeverjük, szűréssel elkülönítjük és tovább mossuk kis dietil-éter adagokkal.

Hozam: 9,2 g = 94%

Olvadáspont: 194-195°C (bomlik)

IR: 1700 cm'¹

Elemanalízis	adatok a	c₈h₇cin₄o,	HC1, 1/4H₂O	képletre:
számított:	C:	38,19%	H: 3,41%	N: 22,28%	S :	28,18%
talált:	C :	38,07%	H: 3,19%	N: 22,30%	S :	28,58%
500 MHZ ^ΧΗ	NMR (D₂O):
δ 7,52 (m,	3H	, ArH),	δ 2,38 (s,	3H, CH₃).

1. példa

- [3-klór-2-(metil-fenil)1-1,2,3,4-oxa-triazol-5-(N-fenil-szulfonil-karbamoil)-imin

4,94 g (20 mmol) 3 -[3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin-hidrokloridot feloldunk 100 ml vízben és 2,1 g (25 mmol) nátrium-hidrogénkarbonátot adunk ezután hozzá keverés közben. A szén-dioxid fejlődés megszűnése után 100 ml kloroformot adunk az elegyhez, ezután a kicsapódott anyag feloldódik. Erős keverés közben 3,85 g (21 mmol) benzol-szulfonil-izocianátot adunk az elegyhez, és a keverést 60 percig folytatjuk, miközben csapadék képződik. Ezt a csapadékot szűréssel eltávolítjuk, és a kloroformos fázist háromszor mossuk 50 ml In sósavoldattal és ezt követően vízzel, utána bepároljuk. A bepárlással kapott terméket összekeverjük a szűréssel elválasztott csapadékkal és ezt az elegyet állandó keverés mellett kis mennyiségű éterrel keverjük, majd az elegyet szűrjük és a csapadékot szárítjuk.

Hozam: 6,7 g = 84,6% Olvadáspont: 163-165°C IR: 1695 cm^-1, 1685 cm^-1, 1330 cm^-1, 1160 cm'¹ (N’-SO₂-); 1650 cm^-1 (N’-CO-NH)

Elemanalíz	is adatok a	^H22^C1N5^SO4	képletre:
számított:	C: 45,46% H:	3,07% N:	: 17,79%	S:	8,14
talált:	C: 44,46% H:	3,14% N:	: 17,31%	S :	7,92

2. példa

- [3-klór-2 -(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-triazol-5- (N-2-acetamido-4-metil-5-tiazol-szulfamoil)-imin

1,95 g (7,9 mmol) 3- [3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxatriazol-5-imin-hidrokloridot feloldunk/szuszpendálunk 30 ml piridinben és 2,0 g (7,9 mmol) 2-acetamido-4-metil-5-tiazolszulfonil-kloridot adunk hozzá, keverés közben. Az elegyet 75 percig keverjük szobahőmérsékleten, ezután 350 ml vízbe öntjük, miközben erélyesen keverjük. A leválasztott terméket szűréssel elválasztjuk, vízzel és dietil-éterrel jól kimossuk, és vákuumban szárítjuk.

Hozam: 1,71 g = 50,4%
Olvadáspont: 158-159°C
IR: 1690 cm'¹, (-NH-CO	-); 1610 cm ¹,	1320 cm ¹, 1155 cm ¹
(N’-SO₂-)
Elemanalízis adatok a	c₁₄h₁₂cin₆o₄s₂,	, H₂O képletre:
számított: C: 37,61%	H: 3,38% N:	18,81% S: 14,34%
talált: C: 37,63%	H: 3,32% N:	18,84% S: 14,60%.

. példa

3-[3-klór-2-(metil-fenil) 1 -1,2,3,4-oxa-triazol-5 -(N-4-acetil-amino-fenil-szulfamoil)-imin

4,94 g (20 mmol) 3 - [3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-tri • · · azol-5-imin-hidrokloridot oldunk/szuszpendálunk 70 ml piridinben és 4,67 g (20 mól) N-acetil-szulfonil-kloridot adunk az oldathoz, keverés közben. Az elegyet ezután 75 percig keverjük szobahőmérsékleten és utána 900 ml vízbe öntjük, miközben erélyesen keverjük. A lecsapott terméket szűréssel eltávolítjuk, majd alaposan átmossuk vízzel és dietil-éterrel és vákuumban szárítjuk.

Hozam: 6,87 g = 84,2%

Olvadáspont: 224-225°C

IR: 1700 cm'¹, (-NH-CO-); 1630 cm^-1, 1320 cm’¹, 1155 cm (N-SO₂-)

Elemanalízis adatok a C]_gH₁₄ClN₅SO₄ képletre:

számított: C: 47,12% H: 3,46% N: 17,18% S: 7,86% talált: C: 47,10% H: 3,28% N: 16,83% S: 7,98%.

4. példa

-[3-klór-2 -(metil-fenil)1-1,2,3,4-oxa-triazol-5-ΓΝ-(IS)- ( + )-10-kámforil-szulfamoil 1 -imin

4,94 g (20 mmol) 3 - [3-klór-2 -(metil-fenil) ] -1,2,3,4-oxa-1riazol-5-imin-hidrokloridot 70 ml vízben oldunk, és ezt követően 4,2 g (50 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, keverés közben. Miután a szén-dioxid fejlődés befejeződött, 70 ml diklór-metánt adunk az elegyhez, mire a lecsapódott termék feloldódik. 5,02 g (20 mmol) (IS)-( + )-kámfor-10-szulfonsav-kloridot adunk az elegyhez erélyes keverés közben és az elegyet további 16 órán át keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és In sósavoldattal, majd vízzel mossuk, ezután olajjá pároljuk be, és állni hagyjuk kis mennyiségű etanolban, melyben az olaj lassan csapadékot képez, melyet szűrünk és vákuum alatt szárítunk.

• ·

Hozam: 3,76 g = 43,0%

Olvadáspont: 126-128°C

IR: 1740 cm’¹	, (-CO-);	1630 cm ¹	, 1315 cm’¹,	1150	cm ¹ (N -SO₂-
Elemanalízis	adatok a	^C18	^H21^C1N4	so₄	képletre:
számított: C:	50,88%	H:	4,98%	N:	: 13,19%	S :	7,55%
talált: C:	50,80%	H:	4,96%	N:	: 13,14%	S :	7,69%.

5. példa

3-[klór-2-(metil-fenil)1-1,2,3,4-oxa-triazol-5-(Ν-4-karbetoxi-fenil-karbamoil)-imin

4,9 g (20 mmol) 3-[3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin-hidrokloridot feloldunk 50 ml vízben, ehhez 2,0 g (24 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk keverés közben. Miután a szén-dioxid képződés megszűnt, 50 ml diklór-metánt adunk hozzá, ezután a lecsapódott termék feloldódik. 3,82 g (20 mmol) 4-izo-cianáto-benzoesav-etil-észtert adunk az elegyhez erélyes keverés közben, ezáltal a végtermék majdnem azonnal lecsapódik. Az elegyet további 30 percig keverjük, majd a leválasztott terméket szűrjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk .

Hozam: 7,07 g = 88,0% Olvadáspont: 183-185°C

IR: 1680 cm’¹, 1270 cm¹, 1110 cm^-1 (észter); 1635 cm'¹ (N-CO-NH)

Elemanalízis adatok a Ο₁₈Η-[_ζΟ1Ν₅Ο₄, 1/3 H₂0 képletre: számított: C: 53,01% H: 4,12% N: 17,18% talált:

C: 53,03

H: 4,04

N: 16,83%.

• · ·· · · ·· • · · · • · · · · · • · · · ·

- 12 - ..............

6. példa

3-[3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-triazol-5-(N-4-metoxi-fenil-szülfőni1-karbamoil)-imin

4,94 g (20 mmol) 3-[3-klór-2-(metil-fenil) ]-1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin-hidrokloridot feloldunk 70 ml vízben, az elegyhez 2,5 g (30 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk keverés közben. Miután a szén-dioxid fejlődése megszűnt, 70 ml diklór-metánt adunk hozzá, mire a lecsapódott termék feloldódik. Az elegyhez ezután 4,5 (21 mmol) 4-metoxi-benzol-szulfonil-izocianátot adunk erős keverés közben, és az elegyet utána még 2 órán át keverjük, utána a szerves fázist elválasztjuk. A szerves fázist háromszor 50 ml In sósavval mossuk, utána vízzel, ezután bepároljuk az elegyet. A maradékot alaposan elkeverjük 100 ml dietil-éterrel, azután a csapadékot szűrjük és szárítjuk.

Hozam: 6,34 g = 72,7% Olvadáspont: 135°C

IR: 1690 cm’¹, 1330	cm	116 0 cm 1-	(N-SO₂-)	; 16 2 0 cm
(N'-CO-NH); 1260 cm	1	(och₃)
Elemanalízis adatok	a	^C16^H14^C1N5°5^S	képletre:
számított: C: 45,34%		H: 3,33% N:	: 16,53%	S: 7,36%
talált: C: 45,05%		H: 3,34% N:	: 16,38%	S: 7,23%.

7. példa

-[3-klór-2 -(metil- feni1)1 -1,2,3,4-oxa-triazol- 5-(N-karbetoxi-karbamoil)-imin

2,47 g (10 mmol) 3-[3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-triazol - 5 - imin-hidrokloridot 30 ml vízben oldunk és 0,9 g (10,7 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá keverés közben. A • · · ··* ·· · ·· » • · · · · ·

........... ^: *' szén-dioxid fejlődés megszűnése után 30 ml diklór-metánt adunk az elegyhez, ezután a levált termék feloldódik. 1,15 g (10 mmol) karbetoxi-etil-izocianátot adunk az elegyhez, miközben erősen keverjük, utána még 30 percig keverjük az elegyet. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel mossuk, utána az elegyet bepároljuk és a maradékot éterrel mossuk. A terméket ezután szűréssel elválasztjuk és szárítjuk.

Hozam: 2,55 g = 78,3% Olvadáspont: 123-127°C

IR: 1770 cm^-1, 1200 cm^-1 (észter); 1640 cm^-1 (N^_-CO-NH) Elemanalízis adatok a C-^Ü^ClN^O^ képletre: számított: C: 44,25% H: 3,71% N: 21,50% talált: C: 44,18% H: 3,72% N: 21,08%.

8. példa

3-[3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-triazol-5-(N-karbetoxi-metil-karbonil)-imin

4,9 g (20 mmol) 3 - [3-klór-2-(metil-fenil)] -1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin-hidrokloridot 60 ml vízben oldunk és 1,8 g (21 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá keverés közben. Miután a szén-dioxid fejlődése megszűnt, 60 ml diklór-metánt adunk az elegyhez, mire a kívánt termék feloldódik. 2,5 g (20 mmol) etoxi-karbonil-metil-izocianátot adunk ezután az elegyhez erélyes keverés közben, miután a keverést még 30 percig folytatjuk, ezalatt csapadék képződik. Diklór-metánt adunk az elegyhez, ezáltal a csapadék feloldódik. A szerves fázist elválasztjuk, majd vízzel mossuk és bepároljuk, a maradékot ezután kevés éterrel keverjük, szűréssel elválasztjuk és szárítjuk.

♦ · · · ···· ·· • · · · · ·

Hozam: 5,9 g = 86,8%

Olvadáspont: 163-165°C

IR: 1755 cm’¹, 1200 cm^-1 (észter); 1645 cm^-1; 1635 cm^-1 (N^_-CO-NH) Elemanalízis adatok a C-^H-^ClNc^ képletre:

számított: C: 45,96% H: 4,15% N: 20,61% talált: C: 46,10% H: 4,22% N: 20,36%.

9. példa

3-(3-(klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-triazol-5 -(Ν-2-karbamoil-3-fenil-propionsav-etil-észter)-imin

4,9 g (20 mmol) 3- [3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-triazol - 5 - imin-hidrokloridot feloldunk 60 ml vízben, és 1,8 g (24 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá keverés közben. Miután a szén-dioxid fejlődése befejeződött, 60 ml diklór-metánt adunk az elegyhez, ezután a leválasztott termék feloldódik.

4,38 g (20 mmol) 2-izocianáto-3-fenil-propionsav-észtert adunk az elegyhez, miközben erélyesen keverjük, utána még 30 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és ezután In sósavval, majd vízzel mossuk, ezután bepároljuk. A maradékot kevés dietil-éterrel mossuk, majd szűréssel elválasztjuk és vákuumban szárítjuk .

Hozam: 5,0 g = 58,2%

Olvadáspont: 127-128°C

IR: 1745 cm^-1, 1190 cm^-1 (észter); 1670 cm’¹ (N~-CO-NH)

Elemanalízis adatok a ^c20^H20^cl-^N5^o4 képletre: számított: C: 55,88% H: 4,69% N: 16,29% talált:

C: 55,79

H: 4,53%

N: 16,04%.

• ·

10. példa

3-[3-klór-2 -(metil-fenil)1-1,2,3,4-oxa-triazol- 5 -(Ν-2-karbamoil-propionsav-metil-észter)-imin

4,9 g (20 mmol) 3 - [3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,3,4-oxa-triazol - 5 - imin-hidrokloridot feloldunk 60 ml vízben és 1,8 g (24 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz keverés közben. Miután a szén-dioxid fejlődése befejeződött, 60 ml diklór-metánt adunk az elegyhez, mire a kívánt termék feloldódik.

2,58 g (20 mmol) 2-izocianát-propionsav-metil-észtert adunk az oldathoz, erős keverés közben, majd az elegyet további 30 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, majd In sósavval, utána vízzel mossuk, ezután bepároljuk. A maradékot kevés dietil-éterrel mossuk, utána szűrjük és a terméket vákuumban szárítjuk. Hozam: 3,5 g = 51,5%

Olvadáspont: 66-69°C

IR: 1745 cm^-1, 1200 cm^-1 (észter); 1670 cm^-1, 1635 cm'¹ (N^_-CO-NH) Elemanalízis adatok a C^H-j^ClN^O^ képletre:

számított: C: 45,96% H: 4,15% N: 20,61% talált: C: 45,54% H: 4,14% N: 20,11%.

Farmakológiai vizsgálatok

1. Vérlemezke aggregáció gátlása

A találmány szerinti vegyületeket megvizsgáltuk abból a szempontból, hogy gátolják-e a vérlemezkék (trombociták) agglutinációját (aggregációját), ami a vérrögök (trombusok) képződésének első fázisa. Egy ilyen gátlás megakadályozhatja a vérrögök kialakulását, és gátolhatja új trombusok kifejlődését a diagnosztizált trombusképződés után.

E hatás igazolására szolgáló módszer az úgynevezett aggregométeres meghatározás, amelyet először Born írt le a Natúré (Lond.) 194, 927-929 (1962) közleményében. A meghatározáshoz citráttal stabilizált (végső koncentráció 0,38% nátrium-citrát) vénás vérmintákat használunk, amely vérmintákat olyan egészséges vizsgált személyektől vesszük, akik nem vettek be gyógyszert legalább 8 napon át. Gyenge centrifugálással (160 x g 10 percen át) nyerjük a vérlemezkékben gazdag vérplazmát (PRP: blood plasma rich in platelets) amelyet lepipettázunk. A vérlemezkékben szegény vérplazmát (PPP: blood, plasma poor in platelets) a megmaradt vér erős centrifugálásával (3000 x g 10 percen át) nyerjük. A fényáteresztő képességet aggregométerrel mérjük (CHRONOLOG). A PRP frakció szinte semmi fényt sem enged át, míg a PPP frakció teljesen átereszti a fényt. A PRP frakciót behelyezzük az aggregométerbe 37°C-on és keverőmágnessel keverjük. Ha a mintához aggregációt elősegítő anyagot adunk, akkor az a PRP frakció fokozatos aggregálódását idézi elő, és ezzel egyidejűleg növekszik a minta fényáteresztő képessége. Teljes aggregációnál a PPP frakciónak megfelelő fényáteresztő képességet mérünk, az aggregációt elősegítő anyagként adenozin-difoszfátot (ADP) használunk, ez az anyag a vérlemezkék aggregációja szempontjából alapvető biokémiai mechanizmust képvisel. A vizsgált anyagokat három percig inkubáljuk a PRP-ben, amit az aggregométerbe helyeztük 37°C-on, mágneses keverés közben. A mintákhoz ezután adenozin-difoszfátot (ADP) olyan dózisban adunk, amely dózis előzetes meghatátozások szerint biztosan aggregálja a vérlemezkéket (2-4 μΜ). A vizsgált anyagot legalább három koncentrációban vizsgáljuk, hogy igazoljuk az aggregáció dózisfüggő gátlását. Az úgy·· · · ·· • · ♦ nevezett IC^Q-értéket (ez az a koncentráció, amely 50%-ban gátolja az aggregációt a kontroll aggregációs mintához viszonyítva) minden tesztanyagra lineáris regresszió analízissel számítjuk ki (az abszcisszán független változóként a μΜ-ban mért koncentráció logaritmusa, és az ordinátán % inhibíció függő változóként). A következő ismert referencia anyagokat használjuk: nitroglicerin (GTN), nitroprusszid-nátrium (NNP) és SIN-1 (a molsidomin aktív metabolitja).

Az 1. táblázatban a találmány szerinti tíz vegyülettel és három referenciaanyaggal kapott eredményeinket foglaljuk össze. Az 1. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek általában lényegesen felülmúlják a referencia anyagokat hatásuk tekintetében. A nitroglicerin inaktívnak tűnik ebben a tesztben.

1. táblázat

Vérlemezke aggregáció gátlása

Vegyület	IC₅₀, μΜ
GTN	100
NNP	2,7
SIN-1	3,9
Az adott számú példa
szerinti vegyületek
1	0,49
2	0,37
3	1,01
4	0, 08
5	2,98
6	0,67
7	0,16
8	7,60
9	7,90
10	2,31

·· ···♦ »· • · « · • · · * • » Λ ·

- 18 2. A légcsőre gyakorolt relaxációs hatás

A találmány szerinti vegyületeket vizsgáltuk azon képességük szempontjából, hogy képesek előzetesen összehúzódott légcsövet ellazítani (relaxálni). A légutak összehúzódása a bennük lévő nyálkahártyák duzzadásával együttesen alapvető tényező az asztmás állapotokban. Az összehúzódott légutak ellazulása vagy kitágulása javítja az asztmás állapotot.

Az előzetesen összehúzödott légcső ralaxációjának kimutatására szolgáló eljárást ismertet Emmerson és MacKay J. Pharm. Pharmacol. 31, 798, (1979) közleménye. A vizsgálatban izolált tengerimalac légcsövet használunk fel. Egy olyan csíkot preparálunk, amely megtartja körkörös izomzatát, majd a szervcsíkot két, azonos méretű részre osztjuk. A két légcsőcsíkot a nekik megfelelő szerves fürdőben szuszpendáljuk, és egy átalakítóhoz kapcsoljuk, amely a szerv összehúzódását és elernyedését (relaxációját) regisztrálja egy regisztrálóberendezéssel. A két légcsőcsíkot folyamatosan áztatjuk Krebs pufferban 37°C-on, és a fürdőn állandóan carbogen gázelegyet (95% 0₂ és 5% C0₂) buborékoltatunk át. Körülbelül 3 órás kiegyenlítési idő után megvizsgáljuk a szervcsíkok érzékenységét (összehúzódó képességét) karbamil-kolinnal szemben, amely egy bolus, amit közvetlenül adagolunk a fürdőbe (0,3 μΜ). Ha az összehúzódás kielégítő mértékű, a szervcsíkokat átvisszük karbamil-kolint azonos koncentrációban tartalmazó Krebs pufferba. A szervcsíkokat így állandóan kitesszük a karbamil-kolin hatásának, és lassan egy állandó öszehúzódás (asztma) alakul ki. A vizsgált vegyületeket közvetlenül adjuk a szervfürdőhöz bolus formában. Miután elértük a maximális hatást (relaxá• · · · · · • · · ·· · · 4* ► » · 44 » • · 9 · 4· ··♦ ···· ···· « «·

- 19 ciót), a beadagolt anyagokat kiöblítjük a rendszerből, és a légcsőcsík visszatér állandóan összehúzódott állapotába. A vizsgált vegyületeket legalább három különböző koncentrációban vizsgáljuk, hogy megállapítsuk a szerv dózis-függő relaxációját. Minden vegyületre meghatározzuk az EC₅₀ értéket (ez az a koncentráció, amelynél a maximális relaxációhoz viszonyítva 50%-ban relaxálódik a szerv) lineáris regresszió analízissel (az abszcisszán független változóként a koncentráció (μΜ) logaritmusát, és az ordinátán függő változóként a %-os relaxációt ábrázoljuk). Nitroprusszid-nátriumot (NNP) és SIN-l-et alkalmazzuk referencia vegyületekként.

A találmány szerinti tíz vegyületre és két referencia vegyületre kapott eredményeinket a 2. táblázatban foglaljuk össze.

A 2. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti vegyületeknek erős relaxáló hatásuk van az előzetesen összehúzódott légcsőcsíkokra, amely hatás összhangban van az NNP és a SIN-1 hatásával. Ezen felül a találmány szerinti vegyületeknek hoszszabban tartó hatása van mint a referencia vegyületeknek.

2. táblázat

A légcső relaxációsa

Vegyűlet	IC_5Q, μΜ
NNP	2,7
SIN-1	3,9
Az adott számú példa
szerinti vegyületek
1	3,9
2	13,9
3	11,1
4	0, 90
5	34
6	3,9
7	3,0
8	11
9	37
10	23

A találmányt az előnyös kiviteli példákkal mutattuk be.

Számos változtatást végezhetünk azonban anélkül, hogy eltérnénk a találmány oltalmi körétől.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Az (I) általános képletú, 3- és 5-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin származékok, ahol a képletben

R¹ azonos vagy eltérő csoportokat jelent, és jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport vagy alkoxicsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, nitrocsoport, cianocsoport, fenilvagy alkil-szulfonil-csoport, n értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy R¹ jelentése halogénatomtól vagy alkilcsoporttól eltérő, ha n értéke 1;

X jelentése -S0₂ csoport vagy -C(O)NH- képletú csoport;

Y jelentése -(CHR²)m- általános képletú csoport, melyben m értéke 1, 2, 3 vagy 4 és R² jelentése -CH2-aril-csoport, alkilcsoport, hidrogénatom vagy vegyértékvonal, és

Q jelentése 10-kamforil-csoport, -C(0)O-alkil-csoport, arilcsoport, -S0₂-alkil-csoport vagy -S0₂-aril-csoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport vagy 4-alkil-1,3-tiazol-5-il-csoport és az arilcsoport szubsztituálva van 1-3 Z csoporttal, ahol Z jelentése -NH-C(0)-(1-6 szénatomos alkil)-csoport F, -C(0)0-(l-6 szénatomos alkil)-csoport vagy -0-(CHR³)p-OH általános képletú csoport, melyben p értéke 1,
2, 3 vagy 4 és R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, ahol Z jelentése lehet továbbá metoxicsoport, ha az -S0₂-aril-csoportban az arilcsoport jelentése fenilcsoport.

2. Az 1. igénypont szerinti 3-[3-klór-2-(metil-fenil)]-

-1,2,3,4-oxa-triazol-5 -[N-(IS)-(+)-10-kámfor-szulfamoil)-imin.
3. Az 1. igénypont szerinti 3 -[3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,-

3,4-oxa-triazol-5 -(N-2-acetamido-4-metil-5-tiazol-szulfamoil)-imin.

• · · ·« « · · · ···««· * · » · « · <·· ·«·· ·*·· « ··
4. Az 1. igénypont szerinti 3 -[3-klór-2-(metil-fenil)]-1,2,-

3,4-oxa-triazol-5 -[N-4-(metoxi-fenil-szulfonil-karbamoil)]-imin.
5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként az 1. igénypont szerinti valamely (I) általános képletú vegyületet gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal vagy higítószerrel együtt tartalmaz.
6. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú,

3- és 5-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin származékok előállítására, melyekben R¹, η, X, Y és Q jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletú 1-aril-tioszemikarbazid származékkal - melyben R¹és n jelentése az (I) általános képletú vegyületeknél megadott gyűrűzárást végzünk úgy, hogy a (II) általános képletú vegyületet 1-6 szénatomos alkil-nitrittel vagy alkálifém-nitrittel reagáltatjuk savas közegben 0°C-10°C hőmérsékleten, majd a keletkezett sót átalakítjuk a megfelelő szabad vegyületté, amelyet azután CISC^-Y-Q vagy O=C=N-Y-Q típusú vegyülettel - melyben Y és Q jelentése az (I) általános képletú vegyületeknél megadott - reagáltatunk.
7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú, 3- és 5-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin származékok felhasználása asztma kezelésére alkalmas gyógyszerek előállítására .
8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletú, 3- és 5-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin származékok felhasználása a vérlemezkék aggregációját gátló hatású gyógysze rek előállítására.

<* ·
9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű, 3- és 5-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin származékok felhasználása impotencia ellen hatékony gyógyszerek előállítására .
10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű, 3- és 5-helyzetben szubsztituált 1,2,3,4-oxa-triazol-5-imin származékok felhasználása preeklampszia ellenes hatékony gyógyszerek előállítására .