BG97988A

BG97988A - Съединения на 3-заместени 1,2,3,4-оксатриазол-5-имин, метод за получаването им и лекарствена форма, съдържаща тези съединения

Info

Publication number: BG97988A
Application number: BG97988A
Authority: BG
Inventors: Gunnar Karup; Herbert Preikschat; Tim Corell; Bodil Lissau; Finn Clausen; Soren Petersen; Borge Alhede
Original assignee: A/S Gea Farmaceutisk Fabrik
Priority date: 1991-02-12
Filing date: 1993-07-27
Publication date: 1994-06-30
Also published as: HU9302323D0; JPH05286950A; BR9205624A; HUT68643A; EP0571485B1; LV10617A; SK78993A3; CZ163993A3; DK0571485T3; PT100121A; DK23891D0; LTIP298A; US5405857A; DE69200412D1; WO1992013847A1; ATE111455T1; IE920436A1; CA2100160A1; SI9210142A; FI933543A

Abstract

Изобретението се отнася до съединения на 3-заместени 1,2,3,4-оксатриазол-5-имин с биологични ефекти, подходящи за лечение на сърдечно-съдови заболявания (тромбоцити), ангина пекторис и астма, до метод за получаването им и до фармацевтична заготовка,съдържаща тези съединения.

Description

Представеното изобретение се отнася за досега неизвестни съединения на 3-заместени 1, 2, 3, 4 - оксатриазол, за които се доказва, че имат биологични действия,правещи ги подходящи за лечение на сърдечно - съдови заболявания (тромбоцити и астма), метод за получаването им и фармацевтична заготовка, съдържаща тези съединения.

567

Не

N* Б. Finnegan

575, ¢1965) ι ο -ζ се

• * · · · · • · • · • · • · ·· ···· et

J. Org. Chem. 30, стр открива оксатриазол съобщава съединението.

им да че за стр ар ил за

Masuda

559

1,2 3, производни, бъде тези et

563 съединението 3

- циклохексил имино - хидрохлорид биологични ефекти на

Chem

Ph arm

Bull ¢1971) открива съединенията оксатриазол при които ·_«

- имин и ациловите ациловата група може заместена съединения откриване на от метил бяха нови бИОлОГиЧИИ НЕ са

Scandinavica или халоген синтезирани хипотензивни описани

Въпреки надеждата средства, но

Christophersen

25, стр et al

Acta

Chemiса

625

630 ¢1970) открива съединенията заместени 1, 2,

- 5 -	имин,	където 3	заместител може	да	бъде
пропил	или	фенил или	циклохексил.	Биологични
ефекти	на	споменатите	съединения	не	са
описани
	Hanley	et al. ,	J. С. С. Perkin	Trans	I,
стр.	736 -	740 ¢1979)	открива	съединенията

ариловата група може да бъде заместена от метил или халоген

Не са описани биологични арил

1, 2, оксатризол имин, където

-Σ2— · ·· ····

NNo 20904/70 и 21102/70 описват

3, 4-оксатриазол-5-имин и ацилови ефекти на съединенията.

Японските патенти соли на 3-здместени 1, 2, производни, където 3 - заместител може да бъде факултативно заместен от хлорид или метил. Установено е, че тези съединения притежават вазодепресивна активност.

Публикуваното описание на английски патент No 4015878 описва съединенията на З-фенил-1, 2, 3, 4-оксатриазол-5-имин с доказана пестицидна и/или овицидна и/или хебицидна активност.

Описанието на анхидро- 5—имино-1, структура, подобна представяното това патентно за лечението американския патент No 4 329 355 открива

2, 3, 4 □ксатриазолое хидроокис със на структурата на съединенията на изобретение

За съединенията, известни от описание, само се споменава като подходящи на карцином.

□т J.C.S. Perkin Trans I, 747-751 (1979) става известно, че съединения със структура, подобна на структурата на съединенията ' от представяното изобретение са познати

Биологични ефекти на споменатите съединения не са описани

Представеното изобретение се отнася за досега неизвестни съединения на 3 - заместени 1, 2, 3, 4 - оксатриазол—5-имин

където R е същата или различна алкилна или алкоксилна групи, имащи от 1 до 3 въглеродни атома, халоген, три·· ···· ·· ···· ·· ···· • ♦ · · · • -ji. · · · • ·> · · ·· · * * · · · • · · · · фенил или алкилсулфонилни групи, • · • · • · • · · · · флуорметил, нитро-, циано-, η е от 1 до 5, и R е водород или група с формула II

-X - Υ - Q ” (Ζ) II m

където X	е - С	(0)-,	- С (0) 0	-, С (0)	NH-, -	S	(□)	или 2
директна	връзка,	Y е	алкиленова	група,	имаща	от	1	до 4
въглеродни	атома	или	директна	връзка,	и Q	е	алкилна,

циклоалкилна, алкоксилна или фенилна, пиридилна, фуранилна, тиенилна или пиразинилна група, факултативно заместена от Z, където Z е алкилна или алкоксилна групи, имащи от 1 до 3 въглеродни атома, халоген, хидрокси,ацилокси,трифлуорометил, нитро, циано или алкилсулфонил, и m е от 1 до 3, като Z също когато X е -С(0)- или - C(O)NH-, Y е директна връзка и Q е заместен фенил, предвид структура I, където R има същото значение относно X, Y, и Q , при условие, че R не е водород, алкил, бензоил, трифлуорацетил, или факултативно заместена фенилна група, където R е метил или хлор и η е 1, о х.

и R не е водород или факултативно заместена фенилна група, където R е нитро, алкокси, флуор или бром, и n el.

Тези съединения се различават от досега известните с тяхната химическа структура, тъй като те имат различно заместване на 3 - позиция и/или на 5 - позиция на оксатриазолоаия пръстен, и те се различават от съединенията, известни от гореспоменатите патенти по техните биологични действия, като подтискане на агрегацията на тромбоцитите и релаксиращ ефект върху трахеята.

В съответствие с това, изобретението се отнася и за фармацевтично, β4Γί>τρ0 кащ характеризиращо, се с включване като ·· ···· • · · · ·· ····

активен компонент на съединение от формула I, в асоциация с подходящ носител или разредител.

Според описаното изобретение, предпочитани са съединенията с обща формула I, където η е от 2 до 4.

В общата формула II, Q се предпочита да бъдат алкилна и алкоксилна групи, имащи от 1 до 6 въглеродни атома

Представяните от изобретението съединения могат да образуват добавени кисели соли с органични или неорганични киселини. Подходящи за целта киселини са хлороводород, бромоводород, фосфорна киселина, азотна киселина, сярна

киселина, киселина, киселина, киселина, киселина, киселина, глюконова киселина, киселина, оксалова киселина, млечна киселина, винена оцетна киселина, салицилова мравчена киселина, пропионова малонова киселина, янтарна

Фумарова киселина, малеинова киселина, киселина, киселина, киселина, сулфамилова киселина, фенилпропионова киселина, бензоена пивалова пимелойа ябълчена киселина, аскорбинова киселина, изиникотинова метансулфонова киселина, толуенсулфонова лимонена киселина или адипинова киселина

Освен това представяното изобретение се отнася и за

А/ЕТРД - на получаване на 3-заместени 1,2,3,4-оксатриазол-5имин съединения с обща формула I и добавени кисели соли, като гореспоменатия процес се характеризира със

а) пръстен, арилтиосемикарбазид съединяващ производно обща формула

където R има същото значение като във формула I • · · · • · · • · · · • · · ·· ···· ·· ···* • · · · • · · · • е* · ··· · .-*3— · · · • · · · · или водород или група където X е директна връзка, и значение, както във формула I,

- X - Y - Q (Z) m

със	формула	IV,
	IV
Y и	Q - (Z) имат	същото
	m
при	въздействие с	алкилов

нитрит, имащ от 1 до 6 въглеродни атома иЛи алкален метален о о нитрит във кисели среди, при приблизително от 0 до 10 С, като получената сол е факултативно преобразувана в свободно

съединение, ако е необходимо се подлага на ацилиране.

Процесът, използващ · алкилнитрит, имащ от 1 до ό въглеродни атома е нов и е предпочитан за получаването на съединенията, описани в изобретението, като по такъв начин се получава рафинирано количество добиван продукт.

Според /ЧСГОДА , предлаган от изобретението, се

предпочита използването на етилов нитрит, като например алкилов нитрит, имащ от 1 до 6 въглеродни атома и натриев нитрат като алкален метален нитрит.

Известно е циклизирането на 1,4 - двойнозаместен тиосемикарбазид с азотиста киселина (натриев нитрит и киселина) за образуване на 3 - заместен 1,2,3,4-оксатиазолимини. Констатираният добив от тази реакция е между 18 и 577.

За взаимодействието на 1 еквивалент от 1-арилтиосемикарбазидно производно с алкилов нитрит, имащ от 1 до 6 въглеродни атома, се предпочита използването на 2 до 2,5 еквивалента от алкилов нитрит в подходящ разтворител, като алкилов алкохол, имащ от 1 до 6 въглеродни атома, за да се Получи 3 - арилзаместен 1,2,3,4 - аксатиазол - 5 - иминова сол за съществен като количество добив. След филтрация на преципитираната сяра и

сгъстяване чрез изпаряване на

···· ·· ···· ·· ····

разтвора (евапорация) продуктът, ако е необходимо се се подлага на, рекристализация, например от алкилов алкохол имащ от 1 до 6 въглеродни атома, ацетонитрил или нитрометан, като двбивите на чистият продукт са обикновено между 60 и 907..

Метанол или етанол са предпочитани за използване, като алкилов алкохол, с 1 до 6 въглеродни атома.

Получаването на ацилирани съединения според изобретението се извършва, чрез разтварянето на 3 - арил - 1, 2, 3, 4 - оксатриазол - 5 - имин-хидрохлорид в двуфазова система, включваща вода и халогенизиран въглеводород, за предпочитане метиленов хлорид, към които базовите еквивалентни количества към пробата кисел натриев карбонат и ацилиращо вещество са добавени.Полученият продукт може да се добие посредством евапорация на органичната фаза,

и факултативно да се рекристализира чрез акилов алкохол,имащ от 1 до 6 въглеродни атома или ацетонитрил. Добивите от тези съединения са обикновено в диапазона между 50 и 95%. Освен това, ацилираните съединения, според изобретението, могат да се получат по известен способ от 3 - арил - 1, 2, 3, 4 - оксатиазол - 5 - иминов хидрохлорид и ацилиращо вещество в пиридин. Подходящи ацилиращи вещества cas халогенни естери на мравчената киселина, кисели хлориди, анхидриди, 0-алкилови или 0-арилови естери, алкилови или арилови изоцианати, алкилови или арилови изотиоцианати.

5-иминоалкирините производни на 3 - арил -1,2,3,4 оксатиазол - 5 - имин, според изобретението с предпочитание се получават от 1 — арил - 4 - заместени тиосемикарбазиди, използвайки се С — С -алкилов алкохол като разтворител,

6 ·· ···· ·· ···· ·· ···· ···· ··· ·· ·· за предпочитане метанол или етанол

Добивите от тези съединения са обикновено между и 907.

Добавените кисели соли синтезата на съединенията от обикновено са резултат на където R е формула I, водород, арил, алкил или циклоалкил. Сво^здните съединения могат да се получат от добавените кисели соли, посредством известен метод, като например от разтваряне или суспенсия във вода и последваща реакция с основа до алкална реакция (за предпочитане при стойност на pH от 8.0 до 9.5), например кисел натриев карбонат и последващо разделяне

Необходимите изходни съединения от обща формула III

W'^: л

могат да бъдат получени по познати методи 3 съединения от формула III, където R

Изходните е водород, могат да бъдат получени от взаимодействието на заместени арилх идразин хидрохлорид с алкален тиоцианат или амониев тиоциднат в в подходящ разтворител, като алкохол или вода, през рефлукс от 6 до 18 часа, както е описано например от

Houben Weyl

Методи на органичната химия Е4, стр. 513.

III, където R е

Изходните съединения от обща формула алкил или арил, могат също да бъдат получени по известен метод, например от взаимодействието на арилов хидразин с алкилов или арилов тиоцианат в подходящ разтворител, като етер, метанол, етанол, бензен или толуен, както е описано от

Houben Weyl: Методи на органичната химия Έ4, стр.506

ПОЛУЧАВАНЕ НА ИЗХОДНИТЕ ВЕЩЕСТВА

Получаване на 1 - (3-хлор-2-метилфенил)тиосемикарбазид

19.3 г (0.1 мол) от 3-хлор-2-метилфенилхидразмнхидрохлорид бяха разтворени в 200 мл абсолютен етанол.

·· ····

• · ··· · · · · ··· · • · ·

11.64 г (0.12 мол) от калиев тиоцианат бяха прибавени към разтвора и сместа беще нагряване посредством рефлукс в продължение на 16 часа. След това сместа беще охладена, частично преципитирана и в последствие евапорирана до сух остатък посредством ротационен евапоратор. Продуктът беше рекристализиран от 200 мл вода и 250 мл метанол, сепариран посредством филтрация и промит с вода.

Добив! 17.8 г - 82.57.

о

Температура (точка) на топене: 192-193 С.

Елементарен анализ: С Н C1N 5

10- 3

Изчислено: С:	44.547.	H: 4.677.	N:	19.487. S:	14.867.
Намерено: С:	44.227.	H: 4.587.	N:	19.607. S:	14.677.
1 500 МНх Н	NMR (d	—DMSO):
		6
S 9.33 (br s,	1H, NH),	ί 7.80	(br	s, 1H, NH),	δ 7.62
(br s, 1Н, NH)	, ί 7,52	(br s,	1H,	NH), ί 6.80	(m, 3h
ArH), ί 2.18	(s, 3H,	CH ) .

Получаване на 1 - (3-хлор-2-метилфенил-4-(1-метипропил)

тиосемикарбазид

1.44 r	(10 ммол) от	вторичен-бутил	изотиоцианат бяха
прибавени	към 1.56 г	(10	ммол) от	3-хлор-2-	•метилфенил
хидразин,	разтворени в	120	мл толуен	и сместа	се подложи
на рефлуксиране за 2	часа	и след	това се	евапорира.
Остатъкът	се смесва с	малко количество хексан,	сепарира
се посредством филтрация и	се изсушава.

Добив: 2.3 г - 96. 67 □

Температура (точка) на топене: 145-146 С

Елементарен анализ:

·♦ ···· ·· ·е·· ·· ···· • · · · · ···· • · · ♦ · · · *·«· • · · · сЯ» · ·· ···· · ·· чь ····

Изчислено!

о

Намерено:

С: 53.027.

С1: 13.047.

С: 44.227.

С1: 13.027.

Н: 6.677.

Н: 4.587.

N: 15.467.

N: 19.607.

S: 11.797.

S: 14.677.

500 МНх Н NMR (CDC1 ):

ί 7.48 (s, 1Н, ΝΗ) , ί 6.94 (т, ЗН,АгН), ί 6.90 (br s, 1Н, ΝΗ) , ί 5,92 (s, 1Η, ΝΗ), δ 4.40 (m, 3h

CH), ί 2.60 (s, ЗН, CH )., S 1.54 (m, 2H, CH ),

2 δ 1.13 (d, 3H, CH ), δ 0,88 (t, 3H, CH )

3

Пример 1

- (3-xлор-2-метилфенил) - 1,2,3,4 - оксатриазол-5 иминов хидрохлорид

3.6 r (40 мол) от 1 - (3 - хлор - 2 - метилфенил) - 1, 2, 3, 4 - оксатриазол - 5 иминов хидрохлорид бяха разтворени в 100 мл метанол и 5 мл от 377 солна киселина и бяха разбърквани при стайна температура. Сместа беше о охладена до 5 С посредством ледена баня и след това 6.7 г (7 мл) от етилов нитрит бяха добавени в малки количества в продължение приблизително на 5 минути. Сместа придоби тъмно оцветяване от азотистите пари, но след 5 минути стана светла докато свободната сяра бе преципитирана. Сместа бе разбърквана в продължение на 10 минути и допълнително 0.9 г (1 мл) от етилов нитрит бяха прибавени; сместа беше оставена за около 20 минути, докато беше разбърквана. Сярата беше отделена чрез филтрация и сместа беше евапорирана на о въртящ се евапоратор при температура от 30 С. Ако беше необходимо, сместа беше дехидрирана чрез авапорация заедно с ·· ···· ·· ···· ·· ···· • · · · .JH Λ_· · 99 • · 9 «X V 9 9 99 • · · · · · · ··« · • · ··· · · « ···· · 99 9 9999 толуен/етанол. Кристалите бяха размесвани с диетилов етер отделени посредством филтрация и промити с малки количества диетилов етер.

Добив: 8.2 г - 94.0У.

о

Температура (точка) на топене: 194 - 195 С (разлагане на съставни компоненти)

ИНФРАЧЕРВЕНА РАДИАЦИЯ	(И	Ч Р): 1700 см
Елементарен анализ:
С	Н	C1N 0
8	7	4

Изчислено: С: 38.19% Η: 3.41% N: 22.28%

СГ: 28.18%

Намерено: С: 38.07% Н: 3.19% N: 22.30%

С1: 28.58%

500 МНг	Н NMR	(В 0) : 2
5 7.52 (т,	ЗН,АгН)	, £ 6.38 (в, ЗН, СН ) ,3
Примери от	2 до 28

Съединенията, показани на таблица I бяха получени по същият начин, описан в пример 1.

Пример 29

- (З-хлор-2-метилфенил) - 1,2,3,4 - оксатриазол-5имин

1.23 г (5 ммол) от 3 - (3 - хлор - 2 - метилфенил) 1,2,3,4-оксатриазол-5-иминов хидрохлорид, получен в пример 1 бяха разтворени в двуфазна система, състояща се от 30 мл ·· ···· ·· ···· ·· «··· • · · · · ··· · • ·<··«· · ··· . • · · · · · · · ···· · ·· · ·· ··

-11~ I е ι С I

СК 1	1 Ч 1	IB	X)	<6	Ό	•В	<г	IB	<8
а.	0 1	сч	U1	q	O'	о	00	N	О
	I 1	00	>0	о	b	о	00	O'	0·
<г	Ф 1	N	N	сч	N	м	сч	ГЧ	СМ

W h I О Ш I

<1 ш

«В 1

z·*

£L Ч

q ι

/4

z-»

Н □

0 1

10

Ю

u.

=; s

Ш 1

X

o

b m

- 1

u

cj

*-Z :

4Z·

1

z·*

Ζ*4

ζ··.

z>.

in

1

η

Ю

CM

o

10

oo

1

U.

Ll

Г“4

ο

in

X

(4

- 1

и

cj

ω

Ю

10

o

.4

тЧ 1

1

*«Ζ

%ζ

X

%Ζ

•гЧ

чЧ

sz

1

1 L 1

Ο

ο

ζ-*

Г·

ο

r>

o

ffl 1

ο

Η

1

Ο

ιη

o

in

τ·4

У 1

Η

Г)

U.

I

гЧ

τ4

Ю

bl

Ю

10

- 1

ч-4

гЧ

ο

2

CJ

ч-4

q

чЧ

тЧ

1

Чм*

1

X

•гЧ

ч*Ч

(К 1

*

υ

*

a*

r·

S 1

ο

Ο

ο

%ζ

8*

ο

n

o

Z4,

o

=f 1

СЧ

to

ή

1

θ'

Ζ·4

z-K

in

1-4

Ю

<1 1

Ю

η

ο

X

ГЧ

r-4

p-4

q

(J

to

S 1

τ4

гЧ

τ4

ο

2

τ4

o

cj

r4

X

t~1

ci 1

N

1

I

X

<r 1

Г.

».

τ4

cj

Г.

IK

*

er·.

ύ. 1

ι··.

Ζ-4,

ζ*.

ζ*»

z-ч

1

i

1

гЧ

ι-4

Р-Ч

Г·

гЧ

r4

r*4

1

I

r4

I

ι-Ч

<Ε 1

ο

υ

ο

□

u

CJ

I

2

cj

z

o

I 1

I

X

ιη

ο

I

X

z

1

X

1

I

Ш 1

ь

b

1

u

ffl 1 Λ 1

* ι

1

ι

чЧ

тЧ

r· 1

* 1

Г> 1

*-Z

Чи*

Р» t

^w

r< t

U. 1 111 1

1 X

1 I

Г.

Г>

1 X

1 I

» £

o

1 X

o

1 X

Τ 1

2

ζ-%

χ-χ

2

o

2

o

z

<1 1

1

2

1

b

1

b

1

Cl 1

υ

Ο

U

cj

υ

u

cj

,4

тЧ

cj

r-4

o

е ι

4-<

w

•w>

%ζ

*-ζ

4»Ζ

**

\z

vz

X 1

9.

S 1

ο

o

Ю

in

o

1

СЧ

•»4

ο

N

СЧ

ο

o

O

q

o

M

τ·4

1

b

N

СЧ

b

N

b

1

гЧ

τ4

▼4

ГЧ

СЧ

ν4

▼4

«гЧ

▼4

тЧ

4—t

тЧ

4-4

и 1

0

1

Ό

0

TO

1

X

X 1

q

СЧ

q

Ο

τ4

m

0-

q

00

q

Ό

00

OO

0) 1

ο

b

οθ

Ο

θ'

O'

oO

b

o

O'

b

00

CO

<8

I 1

»4

τ4

▼4

СЧ

чН

v4

»4

тЧ

СЧ

▼4

тЧ

Ч-4

4-4

Ш 1

I

1

I

1

т

Е 1

СЧ

ο

CM

ο-

ο

Ю

00

ГО

43

10

q

b

0

0 1

43

b

οθ

ο

θ'

O'

eo

b

O

b

OO

00

I-

t- 1

τ4

чЧ

^4

τ4

тЧ

v4

чН

N

44

▼4

^4

I

ta ι

b

b!

hi

s<

bi

s<

bi

X 1

00

O

СЧ

q

(4

0·

03

ГЧ

in

b

r-i

OO

10 1

0 1

»4

t4

in

43

4-4

0-

in

t4

O'

ό

q

b

ι

b

00

in

O'

bl

b

in

CO

0·

b

43

►ч |

I

I «В I 3 I

I Πί I Н I и и ю

I ϋ

I u

ι-Ч CJ

p-4 ϋ

r4 CJ

U.

Ll (J

CM

to

in

to

111

□

C 1

03

1

10

to

10

to

ю to

to

^4

1

u.

LL

u.

z

X

I

X

1'

I

U.

1

u

ϋ

u

ϋ

u

CJ

□

X 1

1

- 1

CM

10

q

to

q

CM

q

CM

to

<B

Ό

1

0

1

a

0 1

CM

10

q

b

00

o

rM

CM

to

q

bl

43

b

c

Z 1

T-4

tM

r4

<4

v4

тЧ

▼4

4-4

···· • ·

-42······ • ·· • · ···· • ·· ·· ··

Проба Точка на УЛТРАВИОЛЕТОВА ο -1 РАДИАЦИЯ (УВР)

I ф Л5 ίβ Х2 Л5 nJ

е	1 CO	О	Ό	оо	чЧ	00
С 1	1	b		O'	O'	оо	O'		оо
1	1	СЧ		сч	СЧ	сч	сч		сч
ς ι	1
0 '	1
I	1
Ф	1
1 ;	1
ф	1 -	XX
X	1 Η	H
ф	1 u.	u.
Ч	I и	CJ
0	1 ~	•w¹
(В	1 ο	o
	ο	o
	Μ	H
	тЧ 1	t4
	I *·		/“Ч
XX	1 ο	o	к
	1 (Μ	CM	X
L	1 Π	M	и
га	i тЧ	t4	о
	1		«W*
	I »·	вгь
	ι <**·		о		XX				XX	XX
0.	i гЧ	гЧ	»4		гЧ				·<	гЧ
т	1 CJ	и	о		CJ				CJ	CJ
S	1 X	X	t-Ч		X				X	X
чх	1 1 *		вг.		е*				в»
(К	1 1	1	ХЧ	х*.	1	хч	ХЧ	ХЧ	1	1	ХЧ
S	1 , X	X	гЧ	гЧ	X	J-4	гЧ	гЧ	X	X	гЧ
=г	1 z	Z	и	У	Z	□	и	CJ	Z	Z	CJ
<х	1 1	1	I	X	1	X	X	X	1	1	I
S	1 CJ	и			и				CJ	CJ
Ct	1 ~	чх	*	·*	чх	V*	9»	«*		ЧХ	г.
а	1		1	1		1	1	1			Ί
CL	1 o	о	X	X	о	X	X-	X	.©	о	X
	1 o	о	Z	Ζ	о	Z	Z	Z	о	• Q	Z
Ί	1 b	ь	1	1	ь	1	1	1	4)	•О	1
I	i ▼“*	ч-4	CJ	и	тЧ	CJ	и	и	тЧ	чЧ	и
ш	1		•W	чх		ЧХ	чх	ЧХ			\>х
и	i *	а»			г·				в*	V·
й.	1 o	о	о	о	о	о	о	чЧ	о	о	о
ш	1 4	«т	t-Ч	о	«т	аЧ	чЧ	O'	г4	тЧ	чЧ
т	1 b	ь	ь	ь	ь	ь	ь	Ό	ь	ь	ь
а	j тЧ	t4	тЧ	тЧ	тЧ	тЧ	чЧ *	чЧ	^4	чЧ	чЧ
а.	1
е	1
х	1
S	1
и	1 i	ь	N	ч	о	1Л	м·	ю	1Л -	in	И
	1 o	сь	ОО	Ό	оо	сч	00	O'	ь	ь	«t
	1 CM	тЧ	^Ч	гЧ	тЧ	чН	чЧ	чЧ	чЧ	чЧ	чЧ
ш	1 1	1	1	1	1	1	1	1	1	1	1
I	1 o	ю	тЧ	н	00	сч		сч	tf		сч
ф	1 o	сь	to	Ό	ь	СЧ	ад	O'	ь-	ь	•t
ι:.	1 N	чЧ	тЧ	гЧ	▼Ч	чЧ	чЧ	чЧ	чЧ	тЧ	чЧ
0	1
ь	1 ·&
	1 X	X	х		X	X	X	X	X	X	X
ш	1 N	0-	Ό	Ό	оо	ю	ь	Г)	1Л	ю	чЧ
S	1
10	1 tb	СЧ	ΙΠ	b	о	ь	ад	и	ь	и	о
0	1 00	to	Ю		ь	ь	ь	O'	Ό	сь	<г
Ct	1

	гЧ	r-<	□				е			<Г	ц
	CJ	CJ	1	₽4	гЧ	гЧ	1Ч				1
	1	1	tn	CJ	CJ	CJ	и	ц.	ц.	г»	Ό
		CM		1	1	1	1	1	1	U.	м
С 1				n	«Γ	0			сч	1	1Л
-- 1	a*	a*	o							ю	а*
1	Μ	H		a*		9·	*	г·	№		«т
1	u.	u.	X	»—1	гЧ	гЧ	гЧ	гЧ	•Ч
06 1	CJ	CJ	o	CJ	и	CJ	CJ	□	и	U-	н
~ 1	1	1	1	1	I	1	1	1	1	1	а*
1	Ю	If)	CM	CM	см	см	м	ю		ГЧ	ГЧ
1 0 1	CO	Cb	o	чЧ	см	η	<т	ю	Ό	ь	.ад
Z 1	»4	чЧ	CM	CM	см	сч	сч	см	СЧ	ГЧ	СЧ

·· ···· ·· ···· ·· ····

вода и 10 мл дихлорметан. Сместа беше охладена в ледена баня о до 5 С, и впоследствие 0.S4 г (10 ммол) от кисел натриев карбонат бяха внимателно прибавени на малки порции. След прекратяването на отделянето на въглероден диоксид, сместта беше разбърквана енергично в продължение на около 10 минути, след което органичната фаза беше сепарирана и евапорирана.

Добив: 0.89 г - 84.67.

о

Температура (точка) на топене: 54—56 С

Елементарен анализ: С Н C1N 0:

7 4

Изчислено: С: 45.62% Н: 3.35% N: 26.60% С1: 16.83%

Намерено: С: 45.95% Н: 3.35% N: 26.30% С1: 17.27%

Пример 30

- (3-трифлуорметилфенил) - 1,2,3,4 - оксатриазол

- 5 - (N-3-трифлуорметил бензилкарбонил) имин

2.66 г (10 ммол) от 3 - (3 - трифлуорметилфенил)

1,2,3,4 - оксатриазол - 5 - иминов хидрохлорид, получен в пример 3 бяха разтворени в 45 мл вода, след което 1.68 г (20 ммол) от кисел натриев карбонат бяха внимателно прибавени на малки порции мл от дихлорметан бяха прибавени към преципитираната напълно се разтворят, и сместа беше свободна основа о охладена до 5 С в докато ледена баня

2.23 г (10 ммол) от 3 - трифлуорметилбензилов хлорид на карбоксилна киселина бяха разтворени в 10 мл от метиленов хлорид и след това прибавени към сместа, като интензивно се разбъркваше. Сместа след това се размесваше в продължение на 45 минути,, след което органичната фаза беше отделена и двукратно промита с 30 мл вода. Метиленовият хлорид беше евапориран на ротационен евапоратор и получената субстанция беше щателно разбъркана с диетилов етер, сепарирана посредством филтрация и изсушена

Добив: 2.98 г

71.67.

Температура (точка) о на топене: 106 -108 С

ИНФРАЧЕРВЕН

ЧАСТ ОТ

-1 СПЕКТЪРА: 1655 см ,

1620 - 1590

Елементарен анализ:

С Н F N 0 :

	17	10 6	4	2
Изчислено: С:	49.047. Н:	2.427.	N:	13.467.
Намерено: С:	48.877. Н:	2.307.	N:	13.59/.
1 500 MHz Н	NMR (d -	DMSO) :

8.02 (m, 8Н, АгН), ί

2Н,

СН )

Примери от 31 до 45

Съединенията, показани на таблица

II бяха получени по същият начин, описан в пример 30

Пример 46

-СЗ - хлор - 2-метилфенил) - 1,2,3,4 -оксатриазол- 5 - (N-2-пиразинол) - имин

2.47 г (10 ммол) от 3 - (3 - хлор - 2 -метилфенил) - 1,2*3,4 - оксатриазол - 5 - иминов хидрохлорид, получен в пример 1 бяха разтворени в 30 мл вода, към които 2.1 г (25 ммол) от кисел натриев карбонат бяха след това прибавени ·· ····

! 1 i

1 1 1 1

U. cj

Ю U. □ *«z

Z“s a Ф t-

z

ζ »-ζ ο

C3 □ 1

1 сз ч/

*. zs a

тЧ

I

ι a

o

u

Ф

чЧ

1

1 Ф

J·*.

СЧ

o

Φ

t-

η

1

ε !

1 1-

a.

Ю

o

г-ч

4/

ο

u

чЧ

z

U j

1 u

Φ

o

чЧ

10

a

O'

Ф

1

.“S

~ I

1 Ф

t-

co

тЧ

Ф

ID

O

*-*

Ο

□

a

1 —

u

in

г-ч

1

i- in

▼4

Ί·

to

%z

Ф

·** i

1

Ф

тИ

N O

U N

*

43

Z*.

in

1-

L 1

1 ·*

S«Z

Ю

Ο

in

Ш

тЧ

o

чЧ

o

чЧ

o

u

П I

1 *-*

- lx.

0)

Ю

sz

тЧ

N

CJ

Ф

bi 1

1 o

o

ο cj

1

*4

43

zs

1

zs

43

Sri*

-, 1

1 o

тЧ

N

»

o

чЧ

a.

Z.

z-k

ο

zs.

чЧ

Z-ч

1 I

CM

o o

1

ZS

г-Ч

»4

z.

Ш

C3

o

zs

1

сз

C3

Q.^

1

чЧ

Φ

z

o

C3

(4

ar.

Ο

1-

□

u

o

z

I

(J

r·

Ф O

1 I

... tO

1

(J

ω

тЧ

г-ч

и

u

1

a

1

r>

1

o

HU

i

1 X

ZS

<*·. r4

ο

1

г“·.

1

Ф

1

cj

1

o

U 1

CL i

1 z

10

4- 1

**

В

SZ

1

•w

I

1

N

Q

1 I

u.

•η o

1

ZS

е

1

z z

1

z

чЧ

1

1 cj

cj

гч Ю

ο

z

tn

A

o

1

z

o

I

1

z

1 ~

*-z

*5 Ю

ο

1

u.

ς

1

O'

u

CJ

1

*

C3

CJ

O 1

1

»4

тЧ

cj

<S

и

чЧ

SZ

sz

сз

43

*Z

*w

ZS

-< u

7

1 o

o

тЧ

«z

sz*

Sri*

sz

SZ

чЧ

•sz

чЧ

CM ~

1 10

o

r<

o

e

чЧ

1 o

и

43 O

Ο

o

ο

o

O'

o

in

(b

CO

s

o

1 **«

тЧ

co cj

»ч

00

(4

O'

bl

(4

¢4

N

in

o

CO

in

bl

4

чЧ

1

CM 1

ο

in

4)

(4

03

4)

CM

in

чЧ

43

чЧ

zs t*s

S

1 1

1

чЧ

»4

CM

v4

чЧ

w

ЦтЧ

1

*· 1

1

s

Г»

β»

r*

Ф

1 o

o

o z

ο

o

Ο

in

o

Ο

Ф

o

l· ID

1

Ю

«t 1

03

tn

сь

гЧ

«t

bl

14

o

«t

43

чЧ

Ό

43

co

U N

1 N

и

O' cj

0

43

И

Cb

43

N

<J

43

N·

43

tb

Φ N

| чЧ

▼4

CM -

тЧ

чЧ

тЧ

CM

чЧ

^4

чЧ

CM

Sri* Ч-Ч

ϋ

сз

1

13

<6

1 13

I

1

чЧ

O'

in

Ο

43

co

чЧ

o

co

Μ·

O'

to

чЧ

Ф

1 o

o

Ό

4)

Η

bl

w

bl

43

Ν

bl

N

4)

<б

I

1 >0

чЧ

тЧ

чЧ

f4

*4

чЧ

T-4

2

Ф

1 1

1

I

1

т

c

1 60

co

CO

CM

CO

in

N

O'

03

43

CM

co

43

o

0

1 in

O'

43

4)

CM

in

CM

to

43

Ν

bl

N

4)

1-

l·

1

тЧ

чЧ

тЧ

чЧ

тЧ

чЧ

ш

1 1 bi

bi

ьг

bi

<

bi

hi

bi

hi

bi

X

1 o

o

Ю

w

ID

Φ

o

43

CO

чЧ

CM

43

to

o

чз

1

>

0

1 o

o

*1·

¢-

чЧ

tO

o

in

N

id

N

to

Cb

to

1 N

to

in

lb

N

03

«3

Ό

43

ID

N

CO

		μ-			co	u	o	«3	z	z
		ι		ID	1	C3	10	IO	1
bl	чЧ		X		CM	1	X	X	to	I
I	чЧ	X		ID ID	1	CM	M·	if	ID 1
CM	I		Ό L3	X	тЧ	1	CJ	U I		M- CJ

I

CM

CJ

1 o

L3

<3

X

o

CJ

Ό O

o

□

CM CJ

CM

CJ

43

43 CJ

(J

CM CJ

CJ

a

CJ

o

□

o

a

1

C3

co

1

co

to

u

CJ

C3

CM

CJ

to

CJ

гЧ

r4

rM

r4

r-4

r4

r-<

CJ

C)

CJ 1

u 1

1 to

1 IO

1 Ю

1 «J

1

тЧ

1 LL

U-

u.

LL

X

I

ι—1

t-1

p4

<6 1

a

1 □

CJ

□

u

□

CJ

□

CJ

(J

C3

3 1

1 1

1

X 1

1 IO

to

IO

Μ-

CM

to

4 1

43

Ό 1

0

1

«6 1

a ο

1 —1

CM

to

Μ-

η

43

N

to

O'

o

чЧ

CM

to

t- 1

c z

1 to

IO

Η

to

IO

«Г

и същевременно разбърквани. След прекратяването на отделянето на въглероден диоксид, бях· прибавени 30 мл στ дихлорметан до разтварянето на преципитираната субстанция.

След това 2.21 г (10 ммол) N-хидроксисукцинимидов естер на на пиразин-2-карбоксилна киселина бяха прибавени. Сместа беше оставена в продължение на 16 часа, за да са разбърква интензивно, след което беше сепарирана метиленов хлоридовата фаза. Тази фаза беше промита двукратно с 30 мл вода и евапорирана. Субстанцията беше разбъркана с малки количества диетилов етер и сепарирана посредством филтрация.

Добив: 2.03 г - 64.37.

о

Температура (точка) на топене: 111 -112 С

Елементарен анализ: С Н C1N 0 :

9 · 5

Изчислено: С: 49.307. Η: 2.86% Ν: 26.54%

С1: 11.19%

Намерена: С: 49.10% Н: 2.89% Ν: 26.37%

Cl: 11.40%

500	MHz		H NMR	(CDC1 ): 3
S 9.	26	(d,	1H, J =	1.5 Hz , ArH),		8.	56	(d,	1H
J -	2.5	Hz	ArH) , £	8.39 (dd,	1H,	J	=	1.5	Hz	и
J =	2.5	Hz ι	ArH) , <5	7.21 (m,	3H,	ArH)		2.	58
(S,	ЗН,	CH	)

Пример 47

-(2 - хлор - 3 - хлорфенил) - 1,2,3,4-оксатриазол- 5 - (N-фенилкарбамоил) имин

2.31 г (10 ммол) от 3 - (2 - хлор - 3 - хлорфенил) ·· ···· ·· ···· • · ♦·· ··· · • · -- • · · • · • ·· · · . $

- 1,2,3,4 - оксатриазол - 5 в пример 21 бйха разтворени в (10,7 ммол) ат кисел натриев

След прекратяването на отделянето на въглероден диоксид, 30 мл от дихлорметан и 1.20 г (10 ммол) от фенилизоцианат бяха прибавел към 5 мл от дихлорметан. Сместа беше интензивно разбърквана в продължение на 30 минути при стайна • · · · · · W· •« ·· ^Аг ···· иминов х идр ох лорид,

3¾ мл вода, към карбонат бяха получен които 0.9 г прибавени

температура, като по този начин продуктът беше преципитиран.

Бяха вода, прибавени в допълнение след което фазата беше мл от дихлорметан и 30 мл сепарирана.

фаза беше промита с 50 мл вода и евапорирана.

Рекристализацията беше осъществена с абсолютен етанол.

Добив: 2. 10 г - 60.907.

о

Температура (точка) на топене: 149 - 151 С

Елементарен анализ: С Н Cl N 0 :

9 252

Изчислено: С: 48.097. Н: 2.597. N: 20.017.

С1: 20.257.

Намерено: С: 48.067 Η: 2.677 N: 19.687

С1: 20.177.

зЪо MHz Н NMR (CDC1 ) :

ί 6.69 (м, ЗН, АгН) 7.58 (br s, 1Н, ΝΗ) ί 7.19 (m, 5 ArH)

Пример 47a

- (3 - хлор - 2 - метилфенил)-1,2,3,4-оксатриазол-

- 5, - (N - 3,4 - диметоксифенилетилкарбамоил) имин л__:----------------------------------------------2.47 г (10 ммол) от 3 - (3 -хлор-2-метилфенил) -

- 1,2,3,4 - оксатриазол - 5 - иминов хидрохлорид, получен ·· ···· ·· ···· ·· ···· ·· в пример 1 бяха разтворени в 30 мл вода, към които бяха прибавени 0.9 г (10,7 ммол) от кисел натриев карбонат. След прекратяването на отделянето на въглероден диоксид, бяха прибавени 30 мл от дихлорметан и 2.10 г (10 ммол) от 3,4-диметоксифенилацетилов изоцианат в 5 мл от дихлорметан

Сместа беше интензивно разбърквана в продължение на 30 минути при стайна температура, като по този начин фазите бяха сепарирани, фазата на метиленовия хлорид беше

промита с вода, филтрирана и евапорирана.

След това субстанцията беше промита с диетилов етер.

Добив: 3.60 г - 86.12% о

Температура (точка) на топене: 149 -151 С

-1 ИНФРАЧЕРВЕН ЧАСТ ОТ СПЕКТЪРА (ИЧР): 1660 см , -1 (N- -CO-NH) 1269, 1030 см (ОСН )

Елементарен анализ: С Н C1N 0 :

			19	20 5	4
Изчислено:	С:	54.61%	Н:	4.82%	N:	16.76%
Намерено:	С:	54.22%	Н:	4.67%	N:	16.72%

Пример 48

3—(4 - хлор - 2 - метилфенил) - 1,2,3,4-оксатриазол

- 5 - (N - 4 - пиридиноил) имин

0.90 г (5 ммол) от кисел изоникотинов хлорид бяха прибавени към ледено охладена суспенсия на 1.24 г (4 ммол) 3 - (4 - хлор - 2 - метилфенил)-1,2,3,4-оксатриазол-5-иминов хидрохлорид, получен в проба 13, в 15 мл от пиридин. Сместа беше разбърквана при стайна температура в продължение на един час и след след бяха добавени 20 мл вода (отделяне ·· ···· • · · · · • · · · • · · · ♦ • · · · ···· · ·· ·· ···· ·· ···· • · · · • · · · • · ··♦ · ·_19_ · · · • ·* ' ·· ·· на топлина). Сместа беше охладена с лед и субстанцията беше сепарирана посредством филтрация. Последната беше след това щателно промита с вода и етер.

Добив: 1.35 г — 86.52% о

Температура (точка), на топене: 180 - 184 С

Елементарен анализ: С Н C1N 0 :

			14	10 5	2
Изчислено:	С:	53.367.	Н:	3.207.	N:	22.137.
	С11	: 11.237.
Намерена:	С:	53.267.	Н:	3. 197.	N:	22. 187.

С1; 7.

500	ι MHz	1 Н	NMR	(d -	DMSO):
				6
5	8.77	(dd	, 2H,	PyrH,	J = 6 Hz	, J	= 1.5	Hz)
δ	7.99	(dd	, 2H,	PyrH,	H = 6 Hz	, J	- 1.5	Hz) ,
δ	7.77	(d,	1H,	ArH, J	= 9 Hz ) ,	5	7.81	(d,
1Н,	ArH,	J =	2Hz)	, S 7.	71 (dd,	1H,	ArH J	= 9

Hz, J = 2 Hz).

Примери от 49 до 59

Съединенията, показани на /аблица III бяха получени по същият начин, описан в пример 48.

Пример 60 ⁹ * 3-(3 - хлор - 2 - метилфенил) - 1,2,3,4-оксатриазол- 5 - (N - 1 - метилпропил) иминов хидрохлорид

1.50 г 420 ммол) от етилов нитрит бяха капково прибавени към ледено охладена смес от 2.16 г (8 ммол) 1 - (3-хлор-2~метилфенил)—4—(1-метилпропил)тиосемикарбазид и *· ···· мл от 37% солна киселина в 80 мл етанол в продължение на 5 минути. Скоро след това сярата започна да преципитира.

След като сместа 1 час беше разбърквана, сярата беше филтрирана и сместа евапорирана. Беше прибавен етер (около 50 мл) и субстанцията бавно стана кристална.

Кристалите бяха сепарирани чрез филтриране и изсушени.

Добив: 2,00 г - 93.737.

о

Температура (точка) на топене: 151 - 153 С

Елементарен анализ: С Н C1N 0, НС1, 1/4 Н 0

15 4 2

Изчислено: ВЪГЛЕРОД: 47. 547. ВОДОРОД: 5.327. АЗОТ: 18.487.

ХЛОР: 23.487.

Намерено: ВЪГЛЕРОД: 46. 917. ВОДОРОД: 5.347. АЗОТ: 18. 177.

ХЛОР: 23.457.

500 MHz Н NMR '(d - DMSO):

£ 7.84	(т, ЗН, АгН),	5 3.77	(т, 1Н,	СН) ,	ί 1,69
( m, 2Н	ж ОН ), 5 1.33	(d,	ЗН,	СН ) <S	0.96	(t, ЗН
	2			3
СН )
3
Примери	от 62 и 63

Съединенията, показани на таблица IV бяха · получени по съшият начин, описан в пример 69.

Пример 64

3-(3 - хлор - 2 - метилфенил) - 1,2,3,4-оксатриазол- 5 - (N-3-метоксипропил) иминов хидрохлорид

1.15 г (4 ммол) от 1 - (3-хлор-2-метилфенмл)-4-(3метоксипропил) тиосемикарбазид бяха суспендирани в 40 мл етанол и 1 мл концентрирана солна киселина. Сместа беше ·· • · ····

Таблица III

	tn b 04	O' b 04	O' 43 04
				и—4 H
				I
				u
				o
		H
	u.		/-Ч
	и			04 O
	ч-*		o	14				tn
			tn	o				I
			1	4-4				o
	o			4				o
		Г-ч	1	o
	4—4		N Z	in		z·*.
	1	c	1	04		o		o
	o	00	U	4—4		ω
	tn	1				1		o
	tn			«1*				t4
	44	1	o	Z-4		1		z4
		z	b	«>“4		z		~ □
	>4	1	4—4	o ~	<4 «—4	1		ο ω
	o	ϋ	4-4	ο o	O СЗ	o		U 1
	o	4<		1 u	□ u	-		1
		o	a	1		tn		1 I
	1	in	04	Z 1	1 1	co		z z
	Ю z	T4	H	1 z	z z	in		1 1
Ll	1	t4	4-4	□ i	1 1	44		L3 U
и	u				ω ω			4^* 'W
•w	4·/	·»	r>	Чи·	Ч-*	№
		o	o	o		o		o o
ο	o	4-4	tn	Q O	o o	»4		O' tn
*4	CO	tn	43	Ό CO	CO O'	Ό		in Ό
η	in	.14	44	in	in in	44		14 14
14	*r4			4-4	^4 44
1	1	r·	r>	·»	1 1	•b		* r·
ο	o	o	o	o o	o o	o		ю in
«г	b	T	b	43 Ό	b 43	in		in b
tn	43	43	<1	-C 4J	Ό 43	43		43 Ό
14	44	4-4	14	t4 44	44 44	44		44 44
								TJ
	b	ь	H	tn	o tn	T		oo
	o	<1	b	04 ct	ID 04	ct		in
	14	•M	4-4	tH 03	v4 44	44		TH O'
	1 >0	i in	04	1 1 04 04	O- 04	04		b tb
	o	<1	b	04 CO	«Г 04	<t		in co
	τ-ί	v4	4-4	14	14 44	14		14
	bi	Ь	b	ь b	b b	Ь		b b
	o	•o		H o	O b	tn		04 O'
	03	4)	43	CO th	04 th	43		O 43
	4f	00	CO	O' 43	O' 43	tn		1П ct
					L			to
					m				tn
				tn	1			I
				X	Ю			z	ct
				tn u	1	z		т ω
			X	o z	z z		«t	X	04
If)	z		L3 1	1	ct tn	ct I		tn I
		in	ct I	I I		in	ϋ u
«0	I			9- 1	in no	tin ω		1 1
			M I	<Ф L3	u u	1		o □
сч	U 04 I		43 X 1	I 1	СЗ		L3 L3
	1	ω	U	43 O	o o	ω		1 1
	O		04	04 U U	ω o	1		04
04	O	□	O	O I	1 1	tn
	1	tn	tn	□ tn	tn t			r4 r4
	•t					t—4		u u
		i-d	i-4	r-4 1-4	r4 r4	u		1 1
		o 1	o 1	L3 U 1 1	ω и 1 1	1 tn		in in
		Ю	tn	tn tn	tn tn			r· r·
				«к Г·	» »			□ C3
Η		tn	t'3	tn tn	tn tn	tn	tn	tn	tn
	u.	I	I	I X	I I	• I		I X
	u	u	o	ω o	u ω	u		□ o \| !
	H	tn	04	04 04	04 04	M·		04 04
	o	^4	04	Ю «t	in 43	b		CO tb
	1П	tn	in	in in	in in	in		tn tn

····

• ·	····		····
•	•	•	• ·	•
•	•	•	• ·	•
•	•	•	• ···	•
•	•	•	•	• ·
	··	•	··	• ·

·· ····	··
• · ·	• ·
• ·	•	•
• ·	• ·	•
• ·	• ·
···· ·	··

····	··	····
•	• ·	•
•	• ·	•
•	• ···	•
•	•	• ·
•	··	··

ледено охладена и разтвор от 0.55 г (8 ммол) натриев нитрат в 2 мл вода бяха добавени на капки, така че в резултат на това суспензията беше разтворена по такъв начин че след малко започна преципитацията на сярата. Сместа беше разбърквана в продължение на един час и филтрирана о прецизно. При максимум 30 С последната беше евапорирана и последователно прибавени към нея 10 мл етанол _и до мл

етер, като резултатът беше преципитация на субстанцията.

Полученият продукт беше сепариран чрез филтриране и изсушен.

Добив: 1,00 г - 78.00% о

Температура (точка) на топене: 133.1 - 133.3 С

-1 ИНФРАЧЕРВЕН ЧАСТ ОТ СПЕКТЪРА (ИЧР): (КВг) (см )

3000 - 2700 (алифатни) 1700 (C-N--С, НС1) 1085 (OCN )

Пример 65

-(4-метилсулфонилфенил)-1,2,3,4-оксатриазол - 5 -

иминов хидрохлорид

Разтвор от 4.66 г (25 ммол) от 4 - метилсулфонил фенилов хидразин в

1000 мл сух тетрахидрофуран беше прибавен към разтвор от 1.32 г (12.5 ммол) на цианов бромид в 10 мл етер.Сместа беше разбърквана на хладно в продължение на 1 час и след промита със сух етер това сепарирана филтратът беше посредством филтрация, о охладен до -20 и -40 С след което беше добавян в продължение на минути азотен оксид.

Сяра от това към сместа, етанол/солна киселина която впоследствие беше беше добавена след о разбърквана при 5 С ₁₍= иа д часа. Получените кристали бяха сепарирани чрез филтрация и рекристализирани чрез етанол.

·· ···· ·· ···· ·· ··· · · ·· ·· · · · · ·· • · · · · да^дл ···· • · · · ·+“ · ·· ···· · ·· · ·· ··

Довие; 1,20 г - 35.007.

о

Температура (точка) на топене; 193 - 135 С

При И Ч Р и У В Р анализи, резултатите са същите, като тези, получени в пример 10.

Пример 65

1,2—бис(3-(3-хлор-2метилфенил)-1,2,3,4-оксатриазол -

- карбамоил)бензен

4.94 г (20 ммол) от 3-(З-хлор-2--метилфенил-1.2,3,4,оксатриазол - 5 - иминов хидрохлорид, получен в пример 1, бяха разтворени в 60 мл вода, след което 3.78 г (45 ммол) от кисел натриев карбонат бяха прибавени, като се разбъркваше. След прекратяване на отделянето на въглероден диоксид, 60 мл от дихлорметан бяха прибавени. а получената в преципитиране субстанция разтворена. 2.13 г (10 ммол) фталил хлорид бяха прибавени към сместа. Последната беше оставена да престои при стайна температура, докато се разбъркваше, и фазата на метиленовия хлорид беше сепарирана. Тази фаза беше двукратно промита с вода и след това евапорирана Субстанцията беше разбъркана с малки количества диетилов етер и сепарирана чрез филтрация.

Добив; 3.53 г - 64.107.

о

Температура (точка) на топене: 176 ИНФРАЧЕРВЕН ЧАСТ ОТ СПЕКТЪРА (ИЧР):	- 178 1685	С -1 (см )
(С—N-CO)

Елементарен анализ: С Н Cl N 0

16 22 4 • · · · · ·

·· ····

Изчислено: С: 5^.28% Н: 2.93%

N: 20.32%

С1: 12.86%

Намерено:

С: 51.87% Н: 3.17%

N: 20.02%

С1: 12.55%

Пример 67

1,4-бис(3-(3-хлор-2метилфенил)-1,2,3,4-оксатриазол 5 - карбамоил)бензен

3.40 г (13.4 ммол) от 3 - (3 - хлор - 2 -метилфенил1.2,3,4,-оксатриазол-5-иминов хидрохлормд, получен в пример бяха разтворени в 50 мл вода, след което 2.25 г(26.3 ммол) кисел натриев карбонат бяха прибавени, като се разбъркваше, След прекратяване на отделянето на въглероден диоксид, 50 мл от дихлорметан бяха прибавени. а получената в преципитиране субстанция разтворена, и 1.10 г(6.9 ммол) 1.4фениленов диизоцианат в 20 мл метиленов хлорид бяха прибавени към сместа. Последната беше*оставена да престои при стайна температура, докато се разбъркваше за 60 минути, и фазата на метиленовия хлорид беше сепарирана. Тази фаза беше двукратно промита с 50 мл вода и след това евапорирана. Субстанцията беше разбъркана с малки количества диетилов етер и сепарирана чрез филтрация.

Добив: 3.02 г - 78.50% о

Температура	(точка)	на топене: 200 -	201	с
				~1
ИНФРАЧЕРВЕН	ЧАСТ ОТ	СПЕКТЪРА (ИЧР):	1660	(см )
(С—N—CO)	•
Елементарен	анализ:	С Н Cl N □ :
		24 18 2 10 4

·· ···· • · · · · ·

	• · ··· ··· ······· ·Μ · • · ··· ··· ···· · ·· · ··
Изчислено:	ВЪГЛЕРОД: 49.537. ВОДОРОД: 3. 127. АЗОТ: 24.107. ХЛОР: 12.207.
Намерено:	ВЪГЛЕРОД:49.527. ВОДОРОД:3. 107. АЗОТ:23.337. ХЛОР: 12.507.

Пример 68

3-(3- хлор - 2 метилфенил)-1,2,3,4-оксатриазол

- (N-1-адамантил) иминов хйдрохлорид

5.10 г (14.6 ммол) от 1 - (3 - хлор - 2 -метилфенил4 - (1 - адамантил) тиосемикарбазид бяха разтворени в

1,5 л метанол и 1.5 мл от концентрирана солна киселина. Сместа беше ледено охладена и 1.26 мл (30 ммол) от етилов нитрат бяха прибавени, след което същата беше разбърквана отново в продължение на 2 часа при стайна температура. Мътния разтвор беше впоследствие сепариран чрер филтрация и и след това евапорирана. Субстанцията кристализира след няколко часа в присъствието на диетилов етер, примесен с малки количества етанол. Субстанцията беше филтрирана и промита с етер.

Добив: 2.90 г - 52.107.

о

Температура (точка) на топене: 204.3 - 204.8 С

Елементарен анализ: С Н C1N 0 : 18 21 4

Изчислено: ВЪГЛЕРОД: 56.797. ВОДОРОД:5.827. АЗОТ: 14.697.

Намерено: ВЪГЛЕРОД:55.187. ВОДОРОД:5.807. АЗОТ: 14.177.

ИНФРАЧЕРВЕН ЧАСТ ОТ СПЕКТЪРА (ИЧР): 2910 (см )

2360 см (алифатен) 1695(C-N-C, НС1)

Пример 69

3-(3- хлор - 2 метилфенил) -1,2,3,4-оксатриазол

5, - (N-3-хидроксифенилкарбамоил)имин

2.47 г “10.0 ммол) от 3 - (3 - хлор - 2 -метилфенил1,2,3,4 - оксатриазол-5-иминов хидрохлорид, получен в опит 1

бяха разтворени в 30 мл вода, след което 0.90 г(10.7 ммол) кисел натриев карбонат бяха прибавени, като се разбъркваше. След прекратяване на отделянето на въглероден диоксид, 3 хидрокси-фенилизоцианат в 30 мл толуен бяха прибавени, като сместа се разбъркваше интензивно в продължение на 30 минути, и в резултат на това се преципитира жълта субстанция. Последната беше сепарирана чрез филтрация, промита двукратно с етанол и еднократно с Диетил^в етер.

Добив 8 1.10 г - 31.30% о

Температура (точка) на топене! 164 - 165 С

Елементарен анализ! С Н C1N 0 :

12 53

Изчислено: ВЪГЛЕРОД: 52. 117. ВОДОРОД: 3.507. АЗОТ: 20. 267.

Намерено: ВЪГЛЕРОД: 51.377. ВОДОРОД: 3.42% АЗОТ: 19.36%

ИНФРАЧЕРВЕН ЧАСТ ОТ СПЕКТЪРА (ИЧР): 1630 (см )

-1, -1 (N-CO-NH), 1320 см 1320 см (Аг-ОН)

ФАРМАКОЛОГИЧНИ ТЕСТОВЕ

1) Инхибиране на агрегацията на кръвните плочици

—. — —у—. — .—..—. — .—,-— — — — ——

Съединенията, описани в изобретението,бяха подложени на изпитания за тяхната способност да инхибират агрегацията (струпването на купчинки) на кръвните плочици (тромбоцитите) което представлява първата фаза от тромбообразуването. Чрез

-28·· ···· • · · • · инхибиране е възможно «да?

« · · се предотврати ··тромбообразуването и да се възпрепятствува развитието на нови тромби след диагностицирана тромбоза

Методът, посредством който се доказва гореспоменатия ефект, така нареченото агрегометрично измерване, е бил описан за първи път от Born (Nature, London, 194, 927 - 929, 1962). Използват се стабилизиран нитрат (0.387. натриев цитрат, крайна концентрация), венозна кръв от здрави донори, неприемали лекарства най-малко през последните 8 дена. Чрез неинтензивно центрофугиране (160 х g за 10 минути се получава Р R Р (кръвна плазма, богата на уромбоците), която е пипетирана. Р Р (кръвна плазма, бедна на левкоцити) се получава при интензивно центрофогиране (3 000 g за 10 минути) на останалата кръв. Леката фракция е измерена с помощта на агрегометър (CHRONO

LOB) почти не предоставя лека трансмисия, докато трансмисия.

завършена лека о се поставя в агрегометъра при 37 предоставя докато се разбърква магнит. Добавянето на про-агрегираща субстанция, причинява постепенната агрегация на Р R Р, като същевременно се наблюдава увеличаване леката трансмисия

При завършена агрегация се получава кореспондиране на Р R Р с леката трансмисия. Като про агрегираща субстанция се използва аденозиндифосфат (А което обяснява прякото отношение на агрегацията на тромбоцитите към основния биохимичен механизъм

Тестваните субстанции са държани в поставени в продължение на 3 минути с Р R Р и о в агрегометъра при 37 с магнитно разбъркване.

термостат

След това е добавена предопределената положително агрегираща дозировка на аденозиндифосфат (2 до 4 μΜ)

Най - малко 3 ···· ···· • · · · K-SJp*— · ·· • · · · *-< 4 ·· • · · · · · · · · ·· • · · · · · ·· ···· · ·· · ·· ·· различни концентрации на тестваните субстанции са изпитани $

за домонстриране на доза-зависимост на инхибирането на агрегацията. Така наречената стойност на И К (стойност 50 на концентрацията, причиняваща инхибиране на агрегацията 50% е изчислена за всяка тествана субстанция с линеарен

регресивен анализ (логаритъм на концентрацията рМ като констнтна абсциза и % на инхибирането като променлива ордината). Използваните известни еталонни субстанции са: нитроглицерин (G Τ N) , натриев нитропрусид (Ν N Р), и SIN-1 (активен метаболит на молсидомин)

Резултатите от тестването на осем съединения от изобретението таблица V.

и три еталонни субстанции

От таблицата е видно, че се показват на съединенията от изобретението съществено превъзхождат най-добрите еталонни субстанции.

ТАБЛИЦА V ИнхМбиране на агрегацията на тромбоцитите

	1 (R )п	R	И К рМ 50
GTN			100
NNP			2.7
SIN-1			3.9
Пример			*
No
7	З-циан	Н, НС1	0. 10
1	2-метил, З-хлор	Н, НС1	0.32
13	2-метил, 4-хлор	Н, НС1	0.20
18	3-трцфлуорметил, 4-хлор	Н, НС1	0.54
20	2-метокси, 5-х лор	Н, НС1	0. 18
34	3-трифлуорметил	никотиноил	0. 19
50	3-трифлуорметил	изоникотиноил	0.09
38	2-метилу З-хлор	ацетилсалицил	0.20

2. Подтискане на плазминоген активиращия инхибитор (Р A I) на тромбоцитите - (фибринолитична активност)

Съединенията, описани в изобретението,бяха подложени ·· ···· ·· ···· ·· ···· ····

на изпитания за тяхната способност да подтискат плазминоген активиращия инхибитор (Р A I). Един оформен тромб се състои от агрегирани тромбоцити, свързани от фибрин. Организмът притежава фибринолитична система за поддържане на нормалния физиологичен статус. Ендогенния плазминоген се активира до плазмин (фибринолизин, който е протеолитичен ензим, разграждащ фибрина) посредством тъканния плазминогенен активатор (t - Р А). Тромбоцитите включват в себе си ензимът Р A I - 1, подтискащ активацията на плазминогена до плазмин а също и разграждането на фибрина.

Общата стимулация на фибринолитичната система може да причини сериозни хемостатични странични ефекти (кръвотечения). Специфичното подтискаща действие на Р A I - 1 стимулира увеличената фибринолиза в области с много тромбоцити, какъвто е случая при тромбите. Като резултат тромболитичния ефект е налице.

Методът, демонстриращ подтискащия ефект на Р A I - 1 е описан от Li dbur у et al. (Brit. J. Pharmacol 101, 527-530, 1990). Използваните човешките PRP, са получени при неинтензивно центрофугиране, както при по-гореописания о

метод, но при ниска температура (4 С). Чрез инкубирането на на Р R Р (1 мл в пластмасова епруветка), при слабо о разклащане и 37 С, активността на Р A I - 1 се освобождава като измерването и става спектрофотометрично посредством, двуфазова процедура при използването на готови китове

ТМ (Spectrolyse /-fibrin kit - В I 0 Р □ L, SWEDEN).

Взаимодействието на PA 1-1 от контролните PRP и и инкубираните PRP с всяко от 6 съединения от изобретението и еталонните субстанции натриев нитропрусид (NNP) (50 рМ . от всеки за 60 минути) е показано на таблица VI, процента на ·· ···· ·· «··· подтискане на

• · · · ♦ ф	• · ·
_ · · · · · ·	• ··· ·
···· · ·· ’ ·	·· ··
активността на	Р A I -	1₉	сравнен с

инкубираните контроли.

От таблицата е видно, че всички съединения от изобретението са активни инхибитори на Р А 1-1, отделян от тромбоцитите. Това качество е сравнимо с възможностите на натриевия нитропрусид (Ν N Р).

Таблица VI. Подтискане на активността на Р A I - 1

СУБСТАНЦИЯ (50 pm)	Р А 1-1 АКТИВНОСТ (1.10^л8 ТРОМБОЦИТИ	И К рМ 50
КОНТРОЛА	3.24
НАТРИЕВ НИТРОПРУСИД (NNP)	1.99	39
ПРИМЕР No
8	1.83	44
24	2. 14	34
20	2.09	34
12	2.04	37
18	1.93	40
1/29 (ОСНОВА)	1.97	39

3. Стимулиране тромбоцитната гуанилат циклаза

Съединенията, описани в изобретението,бяха подложени на изпитания за тяхната способност да стимулират гуанилат циклазата. Биологичния ефект на N0 (азотен оксид) в много от клетките на организма (например тромбоцити или ядрени полиморфни левкоцити) е проверен посредством ензима разтворима гуанилат циклаза.Като резултат на това се формира цикличен гуанизинманофосфат (с - G 1*1 Р) . Съединенията от ·· -·Ϊ0- ·· ···?

изобретението са NO - донори. Увеличението на цикличния гуанизинмонофосфат в тромбоцитите води до намаляване на агрегационната им възможност и до намаляване на качеството им да прилепват към стените на кръвоносните съдове.

Методът, демонстриращ стимулацията на гуанилат е описан от Axelsson and Andersson (European J. Pharmacol 38, 71 - 79, 1983). Човешките тромбоцити се хомогенизират и центрофугират в ледено-охладена среда. Гуанилатциклазната активност, след инкубиране със или без тестваща субстанция о за 15 минути при 37 С е измерена чрез апаратура за радиоимунологични изследвания (R I А). Това се основава на принципа, че гуанизинтрифосфата (БТР), добавен в константни количества се превръща в цикличен гуанизинмонофосфат (с-БМР) което се детерминира с радиоимунологични анализи.

Единадесет съединения от изобретението и еталонните субстанции натриевнитропрусид (NNP) и SIN-1 са тествани в концентрации от 0.01 рМ, 0.1 рМ, 1.0 рМ и 10 рМ. Дозовата зависимост на стимулацията на гуанилатциклазната активност е показана за всички съединения.

Таблица VII показва стимулацията след O.OlpM и 10 рМ Съединенията от изобретението стимулират гуанилатциклазната активност при най-малки концентрации по отношение на натриев нитрозопрусид (NNP) и SIN-1.

Таблица VII. Стимулация на гуанилат циклаза в тромбоцити

СУБСТАНЦИЯ	ГУАНИЛАТ ЦИКЛАЗНА АКТИВНОСТ
(50 pm)
КОНЦЕНТРАЦИЯ	0.01 рМ	10 pm
НАТРИЕВ НИТРОПРУСИД	0	3399
(NNP)
S I N - 1	0	59733

Таблица VII. Стимулация на гуанилат циклаза (продължение) ·· ··«· ·· ····

• · · · · ··· · • · · · · · ·· · ·· ·· тромбоцит^

1 СУБСТАНЦИЯ ' (50 pm)	ГУАНИЛАТ ЦИКЛАЗНА АКТИВНОСТ
КОНЦЕНТРАЦИЯ	0.01	рМ	10 pm
ПРИМЕР No о	411		37920
3	897		64192
24	2374		59? 16
20	2225		47298
3	2499		47529
23	383		76915
1/29 (ОСНОВА)	4407		61900
54	3139		18693
38	1024		82100
13	7642		48126
63	1761		72730

4. Релаксиращ ефект върху трахеята

Съединенията, описани в изобретението бяха подложени на изпитания за тяхната способност да релаксират предварително контрахирана трахея. Контракцията на горните дихателни пътища в комбинация с набъбване на мукозната мембрана е витален фактор при астматични състояния.

Методът, демонстриращ релаксирането на предварително контрахирана трахея е описан от Emmerson & MacKay (J.Pharm. Pharmacol 31, 798, 1979). Използвана е изолирана трахея от морско свинче. След отпрепарирането на ивица, която да поддържа циркуларната мускулатура, органът се разделя на две еднакви части. Двете ивици се свързват с датчик, записващ контракциите и ^релаксациите на органа, посредством

магнитофон	. Двете трахеални о Crebs при 37 С,	ивици	са постоянна	къпани	в
буфер на	и непрекъснато обдухвани	с
карбоген	(957. 0 и 57. С0 ). 2 2	След	уравнавително	време	от

около 3 часа, органите се тестват за тяхната чувствителност (контрактилност) към карбамилхолин, чрез директно добавяне ·· ···· ·· ···· на пилула (0.3 ·· ··· ··· · ·· · · · · · · • · · · · · · ··· · • · ··· · · · ···· · ·· · ·· ·· рМ) · Ако контракцията е задоволителна, органите се преместват в буфер на Crebs, съдържащ същата концентрация на карбамилхолин. По такъв начин те константно са експонирани на карбамилхолин и бавно развиват постоянна контракция (астма). Изпитваните субстанции са под формата пилула, прибавена директно към банята на органа. След максимален ефект (релаксация) субстанцията се отстранява чрез измиване и трахеалната ивица се връща към собственото си постоянна кантрактилно състояние. Най - малко 3 различни

Таблица VIII Релаксиране на трахеята

СУБСТАНЦИЯ	ЕС рМ 50
Натриев нитрозо-	2.5
прусид (NNP)
S I N - 1	18.3
ПРИМЕР No
53	0.7
20	2.7
12	4.9
1/29 (ОСНОВА)	0.8
54	0.6
38	3.2
13	1. 1
47а	5. 2

концентрации на изпитваните субстанции са тествани за демонстриране на дозозависимата релаксионна способност на ЕС - това е концентрацията, релаксираща органа от 507 до максимална релаксация) е изчислена за всяка субстанция чрез линеарен регресионен анализ (log на концентрацията рМ като константна абсциса и и 7 като вариабилна ордината). Използват се натриев нитропрусид (NNP) и S I N-1 като еталонни субстанции.

На таблица VIII са показани резултатите за осем съединения и за два ·· ···· • ♦ · • · • · ·· —35— ···· е

• · · · · · · еТЙЛойни сУбсЪанцйН. **

От таблица VIII става ясно, че съединенията от изобретението са равностойни по отношение на N N Р при релаксирането на предварително контрахпраните трахеални ивици и по-силно изразено действие от S I Ν-l. Трябва да подчертано, че съединенията от изобретението имат подълготраен ефект в сравнение с еталонните субстанции.

5. Инхибиране на функциите на левкоцитите

Съединенията, описани в изобретението бяха подложени на изпитания за тяхната способност да увеличават съдържанието на цикличния гуанизинмонофосфат (с - GMP), да инхибират синтезата на левкотриен В (1_ Т В ) и да инхибират хемотаксичното движение на полиморфните нуклеарни левкоцити (PMN). Полиморфните ядрени левкоцити играят жизнено важна роля в клетъчното фаза на възпалителните процеси. При такива заболявания като астма например, мукозната мембрана на дихателните пътища е набъбнала, в резултат на възпалителен процес с значителна инфилтрация на полиморфени ядрени левкоцити (Р Μ N 's), в частност. Отделните ефективни субстанции за лечението на астмената болест са такива, които в допълнение към релаксирането на мускулатурата на дихателните пътища, притежават също и антивъзпалителен ефект върху клетъчната фаза на възпалителния процес, което е инхибиране на левкоцитната функция. ,

Методите, демонстриращи инхибирането на левкоцитната функция е описан от Moilanen et al. (Abstracts, 2nd. International Symposium on Endothelium Derived Vasoactive Factors, Basel, 1992). Изолирани човешки PMNs са инкубирани o при 37 C за 10 минути, след което се измерва съдържанието на —36—

< е . ο © **

... .· '.· c «>

• ο ο ο · * 5 i* цикличен гуанизинмонофосфат f®«-l3fiP). По‘т.нататък, синтезата на LTB е определена след стимулиране с калциев йонофор (А23187) и хемотаксиса (контролирано движение) по отношение на F М L Р (субстанция, привличаща полиморфните ядрени левкоцити, PMNs) е определено.

Три субстанции от изобретението и еталонната субстанция S I N - 1 бяха тествани за тяхната способност да стимулират съдържанието на цикличен гуанизин монафозфат (c-GMP).

Таблица IX показва дозозависимото увеличение на съдържанието с—GMP в PMNs.Всички съединения от изобретението са с по-изразен ефект от S I N-1.

Таблица IX Стимулиране на c-GMP в PMNs

СУБСТАНЦИЯ	К 0 Н Ц Е Н рМ	Т Р А Ц И Я f мол/юда кл.
S I N - 1	0	14
	1	32
	10	220
	100	473
ПРИМЕР No 24	0	13
	1	391
	10	965
	100	1078
ПРИМЕР No 20	0	13
	1	175
•	10	492
	100	366
1/29 (ОСНОВА)	0	14
	1	209
	10	859
	100	1044

Съединенията от изобретението инхибират освен това синтеза на левкотриен В в PMNs и PMN хемотаксис към F М Р 1_.

S I N - 1 също е в състояние да инхибира тези левкоцитни функции, но само когато се прилага при по-високи концентрации хемотаксиса на ·· ···· ·· ···· • · · · · • · Ч ' · · ·· • · · · ·· · ··

Кратко описание на графиките

Г рафика 1 илюстрира инхибирането на две съединения от изооретението.

Г рафика илюстрира инхибирането на синтезата на левкотриен В на с - 6МР в сравнение полиморфните с увеличението на съдържанието ядрени левкоцити (PMNs) за едно съединение от изобретението

Става ясно, че може да бъде начертан паралел между увеличаването на цикличния гуанозин монофсзфат (с - θ Μ Р) и намаляването на синтезата на L х емотаксичното движение на PMNs

ИЗПИТАНИЯ ЗА ТОКСИЧНОСТ

Изпълнени бяха две изпитания върху мъжки плъхове, а именно определяне на максималната поносима доза (Μ Т D) и тест, използващ многократни перорални дози. В допълнение LD (летална доза при 507.) беше проведен интравенозно на мишки.

1. Определяне на максималната поносима доза

При изпитанията за Μ Т D на 10 животни беше давана от субстанцията, доза един път седмично, през който период клиничните и хематологични показатели бяха записвани. При липса на доказателства за странични ефекти, дозата беше увеличена през следващите седмици, до появата на странични ефекти. Бяха определяни следните хематологични показатели: брой на червени кръвни клетки (еритроцити), брой на бели кръвни клетки (левкоцити), брой на тромбоцитите, съдържание на хемоглобин в кръвта, хематокрит, обем на отделния еритроцит, съдържание на хемоглобин в отделния еритроцит·· ···· ss• ·* ·β · · оцветителен индекс, концентрация на хемоглобин отделния еритроцит. Допълнително беше направено диференциално броене на белите кръвни клетки (левкоцитите).

Резултатите от тестването са показани на таблица X. Таблица IX Стимулиране на с-БМР в PMNs

ПРИМЕР	ДОЗА мг/кг	КЛИНИЧНИ* НАБЛЮДЕНИЯ	ХЕМАТОЛОГИЧНИ^ЛПОКАЗАТЕЛИ	НАРАСТВАНЕ* НА ТЕГЛОТО
		ИЗСЛЕДВАНЕ	НА Μ Т D интраперр	чтонеално
1	10	Б 0	Б 0	Б 0
	20	симптоми	НАРАСТВАНЕ НА	НАМАЛЯВАНЕ
		на Ц Н С	НЕУТРОФИЛНИТЕ ГРАНУЛОЦИТИ
		391	С ТОКСИЧНИ
		965	ГРАНУЛАЦИИ
		ИЗСЛЕДВАНЕ	НА Μ Т D пероралнс	3
1	10	'6 0	Б 0	Б 0
	20	Б 0	Б 0	Б 0
	40	Б 0	НАМАЛЕН БР. ЧКК НАМАЛЕН БР. БКК НАМАЛЕН ХБ	Б 0

контролната група * - изчислени по отношение на Б 0 - без особености

ЧКК - червени кръвни клетки

БКК - бели кръвни клетки ХБ - хемоглобин

Съединенията, получени в резултат на Опит

1, апликирани интрперитонеално на плъхове, бяха понесени от животните с минимални странични ефекти до 20 мг на кг тегло (“Μ Т D)

Най - значимите странични ефекти при мг на кг тегло бяха преходните симптоми на централната нервна система (ЦНС), като животните няколко минути непосредствено след инжектирането ставаха нервни и хйперактивни, и се наблюдаваха признаци на токсична реакция в бялата кръвна картина (увеличаване на броя на неутрофилните гранулоцити и токсична гранулация в същите клетки). Съответстващата стойност (Μ Т D) на същите използвани съединения при

	·· ···· ·· ·· ···· • · · ·*-.» 7 г · · · ·· ··· ♦ · · • · · · · · · · · · · • · · · · ··· ····· ·· · ·· ··
перорално	прилагане беше 40 мг на кг тегло. След приемането
на тази	доза, анемични симптоми и увеличение на броя на

левкоцитите, се появиха след една седмица4

2. Перорално прилагане на многократна доза

При този тест Субстанциите бяха давани перорално в дози от 20 мг на кг тегло, под формата на разтвор или суспенсия, един път дневно, в продължение на .5 дни, на групи от 5 животни. Клиничните наблюдения бяха провеждани ежедневно и гореспоменатите хематологични показатели бяха определени на 3 ден от изпитанието. . Резултатите от теста са показани на Таблица XI.

Таблица XI.

ПРИМЕР	ДОЗА мг/кг	КЛИНИЧНИ* НАБЛЮДЕНИЯ	Жматологични^лПОКАЗАТЕЛИ	НАРАСТВАНЕ* НА ТЕГЛОТО
	ПЕР	’•ОРАЛНО ПРИ!	ΊΑΓΑΗΕ ЗА 5 ДЕНА
21	20	Б 0	Б 0	Б 0
26	20	Б 0	Б 0	Б 0
43	20	Б 0	Б 0	Б 0
38	20	Б 0	Е 0	Б 0
50	20	Б 0	Б 0	Б 0

* - изчислени по отношение на контролната група

Б 0 - без особености

При доза от 20 мг на кг тегло съединенията, получени в Опити NNo 21, 26, 43,38 и 50 ме причиниха странични ефекти в плъховете след прилагането им в продължение на 5 дена.

3. Тестване на летална доза (LD )

----------------------------— so (Според Litchfield and Wil ci хоп, J. Pharmacol. Exp. Therap. 96, 99 - 113, 1949).

Интравенозната летална доза беше определена след еднократно инжектиране на различни дози от съединението, ·· ····

-40·· ····. ·· ···· ·· · · · ··· · ····«··· • · ···· ···· · ·· ··· · · · получено в опит 4. Па* таблица )fll сА* пбказани резултатите от теста.

Таблица XII.

ПРИМЕР	ЛЕТАЛНА ДОЗА мг/кг С 957. СИГУРНОСТ НА ГРАНИЦИТЕ
	МЪЖКИ МИШКИ	ЖЕНСКИ МИШКИ
4	89 (82-97)	81 (75-88)

4. фармакологично заключение

Съединенията от изобретението притежават фармакологични свойства, поради което са подходящи за лечението на тромбоза и астма.

Тромбоза

Инхибирането на агрегацията на тромбоцитите заедно с стимулацията на с - Б Μ Р в същите прави съединенията от изобретението подходящи за предпазване от тромбоза, а също така за разлагане вече сформирани тромби.

Астма

Релаксиранета на дихателните пътища заедно с инхибирането на левкоцитарната функция прави съединенията от изобретението подходящи за лечението на астма, особено

последното свойство	да подтиска	възпалителния	оток	на
мукозната мембрана на	респираторния	тракт.
Осв^н Фече	споменатите	фармакологични	качества
съединенията от изобретението имат	и релаксиращ	ефект	на

други гладкомускулни клетки, например в артерии, вени и кухинни органи. Освен това те понижават кръвното налягане в плъхове.

Изобретението е било написано със споменаване на предпочитаните осъществявяния на същото. Много модификации могат обаче да бъдат

-41изпълнени с отклонявания от обхвата на изобретението.

Claims

1. Съединения на 3

5-имин с обща формула I

- заместени 1,2,3,4 -оксатриазоли добавени кисели соли, където R е същата или различна алкилна или алкоксилна групи, имащи от 1 до 3 въглеродни атома, халоген, трифлуорметил, нитро-, циано-, фенил или алкилсулфонилни групи, η е от 1 до 5, и R е водород или група с формула II

-X _ γ . - □ - (Ζ) m II където X е - С (0)-, - С (0) 0 С (0) NH—, -S (0) 2 или директна връзка, Υ е алкиленова група, имаща от 1 до 4 въглеродни атома или директна В р Ъ и Q е алкилна,

циклоалкилна, алкоксилна или фенилна, пиридилна, фуранилна, тиенилна или пиразинилна група, факултативно заместена от Ζ, където Ζ е. алкилна или алкоксилна групи, имащи от 1 до 3 въглеродни атома, халоген, хидрокси,ацилокси,трифлуорометил, нитро, циано или алкилсулфонил, и m е от 1 до 3, като Z също когато X е -С(0)~ или - C(O)NH-, Y е директна връзка и Q е заместен фенил, предвид структура I, където R има същото значение относно X, Y, и Q , при условие, че R не е водород, алкил, бензоил, трифлуорацетил, или факултативно заместена фенилна група, когато R е метил или хлор и η е 1, и R не е водород или факултативно заместена фенилна група, когато

5-имин, че η ··. ···:

• · · · · • · · · · · • · · · · ·· · ····

R е нитро, алкокси, флуор

2. Съединения 3 - заместени •е ···· • · · • · · • ··· · • · · ·· ·· или бром,

1,2,3,4

СЬГЛЛСи-о л₽£те#Щ4Я 1, се характеризиращи в обща формула I оксатриазол е от 2 до 4 се с това,

3.фармацевтична заготовка, характеризираща се с това че, споменатия препарат, като активен компонент, включва съединение с обща формула I, пРЕтеич/Ф 1, в асоциация.

с подходящ насител или разтворител

4. Метод за получаване на

3 - заместени

1,2,3,4 оксатриазол - 5 - имин съединения с обща формула ,П1, и добавени кисели соли, характеризиращо се с това че:

а) пръстен, съединяващ производно на 1-арилтиосемикарбазид с обща формула III има същото където водород или или

III значение като във формула I, група със формула

IV,

0 (Z)

IV където

X е директна връзка, и (Z) имат същото значение , както във формула I , при въздействие с алкилоа метални нитрит, имащ от 1 до 6 въглеродни атома или алкални о

среди, при приблизително от 0 до 10 С, нитрити във кисели като получената сол е факултативно преобразувана в свободно съединение, и ако е необходимо се подлага на ацилиране