BG98627A - N-СУЛФОНИЛ-ТЕТРАХИДРО-/1,3/-ДИОКСЕПИНО/5,6-b/АЗИРИНИ, МЕТОДИ И СРЕДСТВА ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И ТЯХНОТО ИЗПОЛЗВАНЕ - Google Patents
N-СУЛФОНИЛ-ТЕТРАХИДРО-/1,3/-ДИОКСЕПИНО/5,6-b/АЗИРИНИ, МЕТОДИ И СРЕДСТВА ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И ТЯХНОТО ИЗПОЛЗВАНЕ Download PDFInfo
- Publication number
- BG98627A BG98627A BG98627A BG9862794A BG98627A BG 98627 A BG98627 A BG 98627A BG 98627 A BG98627 A BG 98627A BG 9862794 A BG9862794 A BG 9862794A BG 98627 A BG98627 A BG 98627A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- compound
- group
- acetylaminophenyl
- formula
- dioxepino
- Prior art date
Links
- 150000001542 azirines Chemical class 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 8
- -1 tetramethylene, pentamethylene Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 claims 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 abstract description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 14
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical group [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N alloxan Chemical compound O=C1NC(=O)C(=O)C(=O)N1 HIMXGTXNXJYFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylazirine Chemical compound O=S(=O)=C1C=N1 HBDDWGMWSXJABX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 1H-azirine Chemical compound N1C=C1 ZHKJHQBOAJQXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]-2-oxiranecarboxylic acid ethyl ester Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)OCC)CO1 DZLOHEOHWICNIL-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- OZCRKDNRAAKDAN-HNQUOIGGSA-N (e)-but-1-ene-1,4-diol Chemical compound OCC\C=C\O OZCRKDNRAAKDAN-HNQUOIGGSA-N 0.000 description 1
- OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N (e)-n-[2-[4-(3-cyclohexyl-2-iminoimidazolidin-1-yl)sulfonylphenyl]ethyl]but-2-enamide Chemical compound C1=CC(CCNC(=O)/C=C/C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C(=N)N(C2CCCCC2)CC1 OSLWHOALCCNLIC-KFURWHPZSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIJZRXDBTDOULF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-3,5-dihydro-2h-1,5-benzothiazepin-4-one Chemical compound S1C2=CC=CC=C2NC(=O)CC1C1=CC=CC=C1 XIJZRXDBTDOULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 4,7-dihydro-1,3-dioxepine Chemical compound C1OCC=CCO1 BAKUAUDFCNFLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVXJRALSQHCLH-UHFFFAOYSA-N 4-(azirin-1-ylsulfonyl)aniline Chemical class C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C1 LBVXJRALSQHCLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 238000011749 CBA mouse Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N ciglitazone Chemical compound C=1C=C(CC2C(NC(=O)S2)=O)C=CC=1OCC1(C)CCCCC1 YZFWTZACSRHJQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009226 ciglitazone Drugs 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000020176 deacylation Effects 0.000 description 1
- 238000005947 deacylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229950006213 etomoxir Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004579 marble Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- KERKSHQWMCWPBT-UHFFFAOYSA-N n-phenylacetamide;sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O.CC(=O)NC1=CC=CC=C1 KERKSHQWMCWPBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. N-сулфонил-тетрахидро-[1,3]-диоксепино[5,6-b]азирини с формула в която R1 и R2 могат да бъдат водороден атом, С1-4 алкилов радикал с права или разклонена верига или фенил, а R1 + R2 могат да бъдат алкилиденова група, като например тетраметиленова, пентаметиленова или хексаметиленова група, и R3 може да бъде алкилна група, например метиловаили трифлуорометилова група или р-заместена фенилова група с формула в която Х може да представлява водороден атом, С1-4 алкилов радикал с права или разклонена верига, или халогенен атом например флуор, хлор, бром или йод, или нитро-, амино- или ациламинова група, например ацетиламинова или алкоксигрупа, например метоксигрупа.
Description
N-СУЛФОНИЛ-ТЕТРАХИДРО-[1,3]-ДИОКСЕПИНО[5,6-Ь]АЗИРИНИ, МЕТОДИ И СРЕДСТВА ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И ТЯХНОТО ИЗПОЛЗВАНЕ 10 Настоящето изобретение се отнася до нови М-сулфонил-тетрахидро-[1,3]диоксепино [5,6-Ь]-азирини,до методите и средствата за тяхното получаване и използването им при получаването на хипогликемични агенти.
Известно е, че при клиничната терапия на диабетици, които не зависят от инсулин тип II (независещ от инсулин diabetes mellitus, NIDDM), се разчита днес само на два класа хипогликемични съединения: сулфонилкарбамиди и бигуаниди. (R. SARGES, Progr. Med, Chem. 18, 191 (1981); А.С. ASMAL и A.MARBLE, Drugs, 28,62 (1984); L.P.KRALL в: Joslin’s Diabetes Mellitus, 12th Ed., Lea & Febiger, Philadelphia, 1985, стр. 412).
Известно е също така, че представители на многобройни класове съединения, като напр. тиазолиндион (ciglitazon, pioglitazon, СР-72467), сулфонилимидазолин (CGP 11112), карбоксамидин (linoglirid), оксиранкарбонови киселини (etomoxir), пиридил етил имидазолин (DG 5125), полизахариди (acarbose) и няколко други са включвани в клинични изпитания за хипогликемична активност, 25 но никое от тях още не е излязло на пазара поради недостатъчната им ефикасност или поради други причини [R.J.MOHRBACHER и др., Ann. Rep. Med. Chem. 22, 213 (1987); E.R.LARSON и др., Ann. Rep. Med. Chem. 25, 205(1989); K.E.STEINER и E.L.LIEN, Prog. Med. Chem. 24, 209 (1987); S.C. STINSON, Chem. Eng. News, Sept. 30, 1991].
Съгласно собствените проучвания на заявителя известните N-сулфонилтетрахидро-[1,3]-диоксепино [5, 6-Ь]азирини от дадената по-долу формула I представляват един нов клас хетероциклични съединения и нова група мощни хипогликемични средства.
35 Първият обект на настоящето изобретение са новите N-сулфонил-тетрахидро-[1,3]-диоксепино[5,6-Ь]азирини с обща формула I
BG-PA 98627
2 където R и R могат да бъдат водороден атом, Ci-4 алкилов радикал с права или разклонена верига, или фенил, a R + R могат да бъдат алкиленова група, като напр. тетраметилен, пентаметилен или хексаметиленова група, a R може да бъде алкилова група, като напр. метилова или трифлуорометилова група, или р-заместена фенилова група
където X може да означава водороден атом, Ci-4 алкилов радикал с права или разклонена верига, или халогенен атом, като напр. флуор, хлор, бром или йод, или нитро, амино или ациламинова група, като напр. ацетиламино или алкокси група, като напр. метоксилна група, съгласно една от следните реакции (схеми 1 до 4):
BG-PA 98627 общо известни при N-сулфонил-азириновия синтез (O.C.Dermer,E.G.Ham,
Етиленамини и други азиридини, Chemistry and Application, Academic Press, New York, London,1969; P.E.Fanta, в A.Weissberger (изд.), Химия на хетероцикличните съединения, том 19, Част 1, Interscience Publishers, New York, London, Sydney, 1964, стр. 524) и по-специално съгласно горния процес (1), който започ5 ва от намиращия се на пазара с1$-бутен-1,4-диол, който заедно с алдехиди или кетони по общата формула II дава
R*
С=О
II
2 където R и R имат горепосочените значения, 4,7-дихидро-1,3-диоксепи-
ни от формула III
III
2 където R и R имат горепосочените значения, които реагират с нитрилов хлорид до органични нитрили с формула IV r4-cn
IV където R4 представлява Ci-4 алкилов радикал с права или разклонена верига или бензилова група, а получените trans-ациламино-хлоро-диоксепани с формула V
където R1, R2 и R4 имат горепосочените значения, подлежат на дехид30 рохалогенирано циклизиране, което дава тетрахидро-[1,3]-диоксепино[,6-Ь]-азирини с общата формула VI
VI
BG-PA 98627
-41 2 където R и R имат горепосочените значения, които под въздействието на сулфохлорида с формула VII 5 R3- SO2C1 VII където R има горепосоченото значение, дават нови N-сулфонил-тет1 2 рахидро-[1,3]-диоксепино[5,6-Ь]азирини от формула I, където R и R имат горепосочените значения, a R3 представлява 4-ациламинофенилова група, ка10 то напр. 4- ацетиламинофенилова група, които в крайна сметка се подлагат на основно-каталитична хидролиза при образуването на новите съединения с 12 3 формула I, при което R и R имат горепосоченото значение, a R представлява 4-аминофенилова група (схема 5).
15 Диоксепините с формула III се получават лесно съгласно схема 5 чрез процеси, известни в литературата (C.E.Pawlosky, Диоксепини и триоксепини, в: A.Weissberger, E.C.Taylor (изд.), Химия на хетероцикличните съединения, т.26, Wiley Interscience, New York, 1972., стр. 319).
Trans-ациламино-хлородиоксепаните от формула V се получават съгласно данните от литературата ( M.Dumic, M.V.Prostenik, I.Butula, Croat.Chem.Acta 51, 259, (1978); M.Dumic, Master Thesis, Faculty of Technology, Zagreb University, 1977)
Според проучванията на заявителя, диоксепиноазирините от формула 25 VI не са известни, докато техните възможни предшественици от формула V в условията на реакцията при образуване на азирините (воден содов разтвор при 100° С, или гореш етанолов разтвор на калиев хидроокис) образуват вицинални ациламино- диоксепаноли (М.SOVAK, R.RANGANATHAN, US Pat.4 389 526/21.06.1983), или диоксепино- оксазолини (M.DUMIC et al, Org.Prep.Proc.Int. 1992, под печат).
зо
Cera за изненада бе установено, че новите диоксепино-азиридини от формула VI могат да се получат чрез превръщането на съединенията от формула V във воден разтвор на алкален хидроокис, като напр. натриев или калиев хидроокиси при равно молно съотношение на реагентите до 5 мола, за предпочитане 1,5 - 2,5 моларен излишек на алкалния хидроокис при температура в границите на 20° С - 100° С, за предпочитане 50 - 100° С.
BG-PA-98627
BG-PA-98627
-6Реакцията на съединенията с формула VI и сулфохлоридите с формула VII се извършва при условия, добре известни сами по себе си в литературата, напр. при стехиометрични моларни съотношения или при 1,1 - 2,0, за предпо5 читане при 1,1 - 1,3 молни излишъка от сулфохлорид V, с или без инертен органичен разтворител, като напр. ароматни разтворители, избрани от толуен или ксилен, или хлоринирани разтворители, избрани от метиленхлорид, хлороформ или 1,2- дихлоретан, фуртерон в етилов ацетат, диоксан, диметилформамид или диметилсулфоксид, при наличието на равномоларно количество или 1.1 - 2.0 за предпочитане 1.1 - 1.3 молен излишък на органична осно10 , ва, като напр. пиридин, триетиламин или морфолин, или на използваната като разтворител основа. Тази реакция може да се извърши също и при 2-5, за предпочитане 2-3 молни излишека от азирин с общата формула VI използвана като основа за отстраняването на образувания по време на реакцията водород.
3
Деацилирането на съединенията с обща формула I, при което R = 4ациламинофенилова група, като напр. 4/ацетиламинофенилова група, се извършва в алкална среда чрез традиционна хидролиза.
Друга цел на настоящето изобретение са новите тетрахидро-[1,3]-диоксепино[5,6-Ь]азирини с обща формула VI, подходящи като средства за синтеза 20 на биологично активни и по-специално хипогликемични вещества.
Друга цел на изобретението е използването на съединения с обща формула I като средство при синтеза на биологично активни и по-специално хипогликемични вещества.
Друга цел на настоящето изобретение е използването на съединенията с обща формула I като активни компоненти за фармацевтични препарати с хи25 погликемична активност.
Изненада бе установяването, че сега откритите съединения с формула I показват значителна, дори силна хипогликемична активност по модела на предизвикания от алоксан диабет в мишки и плъхове, независимо от пътищата на неговото прилагане, напр. венозно, подкожно или орално. Например, че30 тири часа след подкожно апликиране на 1а в доза от 10 мг/кг на мишки, кръвната глюкозна (захарна) концентрация бе намалена с 37 %, докато нивото на глюкозата възлизаше на 63 %, в сравнение с нетретираните диабетни животни. Четиридесет минути след венозното приложение на 1а в доза 20 мг/кг на мишки, кръвната глюкоза достигна дори 33 % от стойността, установена в неинжектираните диабетни животни. Шест часа след оралното подаване на 35 доза от 20 мг/кг от съединение 1а при мишки, то намали кръвната глюкоза на 60 % от първоначалната концентрация. При аналогичен експеримент, четири часа след подкожно прилагане на съединение 1а в доза 20 мг/кг при диабетни плъхове се намали концентрацията на кръвна глюкоза на 67 % от първоначалната стойност.
BG-PA 98627
-7Опитите за оценяване на хипогликемичната активност бяха проведени на мишки от порода СВА с тегло 20 - 25 г и на плъхове от порода Фишер с тегло 160 - 200 г. Те бяха поставени в кафези с храна и вода при режим на осветление 12 часа на светло и 12 часа на тъмно. Бе предизвикана хипергликемия чрез единично инжектиране на алоксанов тетрахидрат (65 мг/кг; Merck) в опашната вена (C.C.RERUP, Pharmacol. Rev. 22, 485, 1970). Животните бяха изследвани 48 часа след инжектирането на алоксана. Първоначалната кръвна проба (0,025 мл) бе взета от опашната вена и незабавно тестувания материал (съединението с формула I , разтворено в минимален обем DMSO и разреден 10 в солен разтвор - 0,9 % NaCl) бе въвеждан чрез еднократно подкожно или венозно инжектиране или чрез стомашна тръбичка (per os). Бяха вземани след това кръвни проби на различни интервали (1 до 24 часа), в зависимост от дозата и начина на апликация. Кръвната глюкоза бе оценявана по ензимния метод (P.TRINDER, Ann.Clin.Biochem. 6, 24,1969). При изчисляването на резул15 татите, кръвната захар бе изразявана в ммол/л от цялата кръв. Първоначалната кръвна проба бе използвана като контролна стойност и се изразяваше като 100 %.
Получените резултати при мишките са посочени по-долу в таблица 1.
20 Таблица 1
| Зъедиеже | доза м7кг | * I N* | Кръвна захар ι X от траонеч | / | часове | |
| 1 | 4 | 24 | ||||
| 1а | ------5 | 5 | 79 | 99 | 101 | |
| 10 | 6 | - | 63 | - | ||
| 20 | 13 | 37 | 53 | 93 | ||
| 1Ь | 2 | 6 | 94 | 104 | - | |
| 10 | 5 | 53 | 57 | 88 | ||
| ю | 10 | 5 | 76 | 80 | 113 | |
| Id | 10 | 6 | 77 | 87 | 87 | |
| 1е | 20 | 6 | 107 | 100 | • | |
| N | 20 | 6 | 94 | 96 | ||
| lh | 10 | S | 78 | 90 | 116 | |
| li | 2 | 6 | - | 94 | - | |
| 20 | 5 | - | 68 | 70 | ||
| Im | 10 | 6 | 85 | 93 | 100 | |
| to | 10 | 5 | 78 | 101 | • |
Ί* = брой на използваните животни
BG-PA 98627
-8От друга страна, веществата от общата формула I не намаляваха концентрацията на кръвна глюкоза при здравите (недиабетни контролни) животни. Резултатите от изпитанията на 1а при здрави мишки и плъхове са посочени по-долу в таблица 2.
Таблица 2
| Зъеди- TWfnv | Животни | Д оза и приложение | N* | Кръвна захар(ммол/л στ вс.кръв) / часа | ||
| 0 | 1 | 2 | ||||
| la | мишки | 20 mg/kg; i.v. 20 mg/kg; s.o. 100 mg/kg; в.с. | 12 6 6 | 8,03 ±0.58 12.43 ±0,69 11,72 ±2,45 | 8,82 ±0,91 14,41 ±0,75 12,09 ±1,01 | 13,15*0,72 13,17±О.7О |
| la | тлъхове | 20 mg/kg; s.c. | 7 | 5,52 ±0,19 | 5,44±0,18 | - |
N*-6pofl на използваните животни
Предвид гореказаното, новите М-сулфонил-тетрахидро-[1,3]-диоксепи20 но[5,6-Ь]-азирини с обща формула I представляват ефективни хипогликемични агенти и могат да се превръщат чрез конвенционални процедури от фармацевтичната технология в подходящи фармацевтични форми, като напр. таблетки, хапчета, прахове, меки кръгли хапчета, гранули, разтвори и пр., с кратко или забавено действие при лечението на diabetes mellitus.
Настоящето изобретение е илюстрирано чрез следните примери, които в никакъв случай не трябва да се схващат като ограничаващи.
Пример 1.
1 ο л
Смес, съставена от 10,0 г хлорамид V (R - R = Н, R - СНз), 7,2 г калиев хидроокис и 150 cm3 вода се оставя да ври в продължение на 90 минути под обратен хладник и след охлаждане до стайна температура се екстрахира с хлороформ. След изпаряване на хлороформа се хроматографира остатъка в колонка от силикагел и елюирането с хлороформ/метанолова смес 35 (25: 1) дава диоксепино-азирин Via (R = R = Н ), под формата на жълтеникаво масло. Точка на кипене 90 - 930С / 2,1 kPa.
BG-PA 98627
По аналогичен начин, следните тетрахидро-[1,3]-диоксепино[5,6-Ь]азирини VI бяха получени от съответните хлороамиди V:
Таблица 3
| VI | R1 | R2 |
| а | Η | Η |
| Ь | Η | СН3 |
| с | Η | сн2сн3 |
| d | Η | СН(СНз)2 |
| е | Η | фенил |
| f | CH3 | СН3 |
| 9 | -(СН2)4- | |
| h | -(СН2)5- | |
| ί | -(СН2)6- |
Пример 2.
2 25 Смес, състояща се от 0,120 г диоксепино-азирин Via (R = R = Н), 0,260 г. 4-ацетиламинобензен-сулфохлорид, 0,17 г пиридин и 5,0 см3 метиленхлорид се разбърква при стайна температура в продължение на 60 мин. С добавянето на още 20 см метиленхлорид, сместа се разбърква с 2 х 10 см разтвор от натриев хидроокис (1 : 1), като органичният слой се отделя и се промива с 10 см вода, неутрализира се с разредена солна киселина до pH = з
6, промива се още веднаж с 10 см вода и се изсушава върху безводен натриев сулфат. След изпарението на метиленхлорида се получава суров, хроматографически чист (Rf = 0,57; отмиващ агент: етилацетат/метанол = 20 : 1; доказване присъствие : UV 254 nm, плака от силикагел Merck 60 F254) сулфонилазирин la ( R2 = R2 = Н, R4 = 4-ацетиламинофенил). Точка на топене 210-212°С (етилацетат/метанол = 1:1).
BG-PA 98627
-10Като се започне със съответните азирин VI и сулфохлорид VII, се синтезират следните сулфонилазирини:
Таблица 4
| R1 | R2 | R3 | X | Основа | Разтворител | Формула 1 | Т.ТОЛ. (°q |
| Н | Н | NHCOсн3 | Пиридин Et3N | СНС13 | а | 210-212 | |
| Н | Пиридин | СН2С12 | Ь | 125-127 | |||
| F | Пиридин | СН2С12 | с | 147 | |||
| CI | Пиридин | СН2С12 | d | 144-146 | |||
| Вг | Пиридин | СН2С12 | е | 143-145 | |||
| сн3 | Пиридин | СН2С12 | f | 160 | |||
| no2 | Пиридин | СН2С12 | 9 | ||||
| осн3 | Пиридин | СН2С12 | h | 145-147 | |||
| Н | Н | сн3 CF3 | Et3N Et3N | - | I 1 | 98-100 | |
| н сн3 н сн2сн 3 | о | NHCOСН3 | Пиридин СН2С12 ,ς П СН2С12 | Пиридин | ||||
| н сн- (СНз)2 | Пиридин | СН2С12 | m | 144-146 | |||
| Пиридин | СН2С12 | η | 240-244 | ||||
| no2 | Пиридин | СН2С12 | 0 | 143-145 | |||
| н | фенил | NHCOсн3 | Пиридин | СН2С12 | P | ||
| сн3 | СН3 | Морфолин | СН2С12 | r | 215-217 | ||
| .(СН2)4. | Пиридин | СН2С12 | s | ||||
| •(CH2)s- | Пиридин | СН2С12 | 1 | ||||
| -(СН2)$. | Пиридин | СН2С12 | u |
BG-PA 98627
-11Пример 3.
3
Смес, състояща се от 0,313 г сулфонилазирин la (R = R = Н, R = ο
4-ацетил-аминофенил), 0,140 г калиев хидроокис и 3 см вода се оставя да ври под обратен хладник в продължение на 30 минути, концентрира се до гъста 5 суспензия и се екстрахира с хлороформ. Хлороформът се изпарява. Хроматографирането на остатъка след изпаряването в колона със силикагел и елюирането със смес от етилацетат /метанол = 20 : 1 води до получаване на хроматографически чист (силикагел Merck 60 F254; елюиращ агент: етилацетат/метанол — 20 : 1; доказване на присъствие: UV 254 nm; йодни пари: цвят ка10 фяв; разтвор от нихидрин: цикламено-червен цвят; Rf = 0,65) сулфонила12 3 зирин Iv(R = R = Н, R = 4-аминофенил) като жълтеникаво-червено масло.
Аналогичната хидролиза на съответстващите N-14-ацетиламино-бензен15 сулфонил]-азирини с формула I доведе до следните М-[4-амино-бензол-сулфонил]-азирини от формула I:
Таблица 5
| R1 | R2 | R5 | Основа | I |
| Н | Н | NaOH | V | |
| н | СН(СНз) 2 | Ό~ΝΗ2 | NaOH | W |
| сн3 | сн3 | КОН | Z |
Claims (12)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. N- сулфонил-тетрахидро-[1,3]-диоксепино[5, 6-Ь]азирини c формула I1 2 където R и R могат да бъдат водороден атом, См алкилов радикал 1 2 с права или разклонена верига или фенил, a R + R могат да бъдат алкилиденова група, като напр. тетраметиленова, пентаметиленова или хексамез тиленова група, a R може да бъде алкилна група, като напр. метилова или трифлуорометилова група или р-заместена фенилова група.където X може да представлява водороден атом, См алкилов радикал с права или разклонена верига, или халогенен атом, като напр. флуор, хлор, бром или йод, или нитро, амино или ациламинова група, като напр. ацетиламинова или алкокси група, като напр. метоксил група.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, при което12 3R = R = Н, R = 4-ацетиламинофенил.
- 3. Съединение съгласно претенция 1, при коетоR1 = R2 = Н, R3 = фенил.
- 4. Съединение съгласно претенция 1, при коетоR1 = R2 = Н, R3 = 4-флуорофенил.
- 5. Съединение съгласно претенция 1, при коетоR1 = R2 = Н, R3 = 4-хлорофенил.
- 6. Съединение съгласно претенция 1, при коетоR1 = R2 = Н, R3 = 4-бромофенил.
- 7. Съединение съгласно претенция 1, при коетоR1 = R2 = Н, R3 — 4-метилфенил.BG-PA 98627
- 8. Съединение съгласно претенция 1, при коетоR1 = R2 — Н, R3 = 4-нитрофенил.
- 9. Съединение съгласно претенция 1, при което 5 R1 = R2 = Н, R3 = 4-метоксифенил.Ю.Съединение съгласно претенция 1, при което R1 = R2 = Н, R3 = СНз
- 11.Съединение съгласно претенция 1, при което R1 = R2 = Н, R3 = CF3 10 12.Съединение съгласно претенция 1, при коетоR1 = R2 = Н. R3 = 4-аминофенил.13. Съединение съгласно претенция 1, при което
- 12 3R = Н, R = СНз, R = 4- ацетиламинофенил.14. Съединение съгласно претенция 1, при което 15 R1 = Н, R2 = СН2СН3, R3 = 4-ацетиламинофенил.15. Съединение съгласно претенция 1, при коетоR1 = Н, R2 = СН(СНз)2, R3 = 4-ацетиламинофенил.16. Съединение съгласно претенция 1, при коетоR1 = Н, R2 = СН(СНз)2, R3 = 4- нитрофенил.17. Съединение съгласно претенция 1, при което 20 R1 = Н, R2 = СН(СН3)2, R3 = 4-аминофенил.18. Съединение съгласно претенция 1, при коетоR = Н, R = фенил, R = 4- ацетиламинофенил.19. Съединение съгласно претенция 1, при което12 3R = R - СНз, R = 4-ацетиламинофенил.25 20. Съединение съгласно претенция 1, при коетоR1 = R2 = СНз, R3 = 4-аминофенил.21. Съединение съгласно претенция 1, при което
- 1 3R , R2 = -(СН214-, R = 4-ацетиламинофенил.22. Съединение съгласно претенция 1, при което1 2R , R =-(CH2)5z, R3 = 4-ацетиламинофенил.30 23. Съединение съгласно претенция 1, при което12 3R ’ R = -(СН2)6-, R = 4-ацетиламинофенил.24. Тетрахидро-[1,3]-диоксепино[5,6-Ь]азирини с формула VI1 2 където R и R имат значенията в претенция 1.BG-PA 98627-141925. Съединение съгласно претенция 24, при което R = R = Н.26. Съединение съгласно претенция 24, при което R = Н, R = СНз27. Съединение съгласно претенция 24, при което R1 - Н, R2 = СН2СН3.28. Съединение съгласно претенция 24, при което R =Н, R = СН(СНз)229. Съединение съгласно претенция 24, при което R = Н, R = фенил.30. Съединение съгласно претенция 24, при което R - R = СНз.31. Съединение съгласно претенция 24, при което R , R = -(СНгД-1 232. Съединение съгласно претенция 24, при което R , R = -(СНг)5·33. Съединение съгласно претенция 24, при което R , R = -(СН2)б·34. Използване на съединенията, съгласно претенциите 1 до 32 като средс- тва при синтеза на биологично активни вещества и по-специално, хипогли-кемични средства.35. Използване на съединенията, съгласно претенции 1-23 като активни компоненти при получаването на фармацевтични препарати с хипогликемична активност.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU143391 | 1991-08-22 | ||
| PCT/EP1992/001913 WO1993004067A1 (en) | 1991-08-22 | 1992-08-20 | Hypoglycemic n-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines |
| CN92109428A CN1035766C (zh) | 1991-08-22 | 1992-08-22 | N-磺酰基-四氢-[1，3]-二噁庚并[5，6-b]-氮杂环丙因的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG98627A true BG98627A (bg) | 1995-06-30 |
| BG61570B1 BG61570B1 (en) | 1997-12-30 |
Family
ID=36790874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG98627A BG61570B1 (en) | 1991-08-22 | 1994-03-01 | N-sulphonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino[5,6-b]azirines,methods and means for their preparation and their usage |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5286744A (bg) |
| EP (1) | EP0641345A1 (bg) |
| JP (1) | JPH08506565A (bg) |
| CN (1) | CN1035766C (bg) |
| BG (1) | BG61570B1 (bg) |
| CA (1) | CA2115269A1 (bg) |
| CZ (1) | CZ39294A3 (bg) |
| HR (1) | HRP930891A2 (bg) |
| HU (1) | HUT70948A (bg) |
| RU (1) | RU2118324C1 (bg) |
| SI (1) | SI9111433B (bg) |
| SK (1) | SK21094A3 (bg) |
| WO (1) | WO1993004067A1 (bg) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0669335A1 (en) * | 1994-02-21 | 1995-08-30 | PLIVA, farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmeticka industrija, dionicko drustvo | N-sulfonyl-tetrahydro-[1,3]-dioxepino [5,6] azirines with hypoglycemic activity |
| HRP940123A2 (en) * | 1994-02-21 | 1997-04-30 | Sour Pliva | New hydroxylamines with hypoglycemic activity |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH497431A (de) * | 1968-03-14 | 1970-10-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Benzolsulfonamids |
| US4389526A (en) * | 1981-08-03 | 1983-06-21 | The Regents Of The University Of California | Intermediates and synthesis of 2-amino-2-deoxytetritols |
| CA1219865A (en) * | 1982-05-14 | 1987-03-31 | Leo Alig | Aziridine phenethanolamine derivatives |
| DE3624912A1 (de) * | 1986-07-23 | 1988-02-04 | Studiengesellschaft Kohle Mbh | Optisch reine 1,3-dioxenone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
-
1991
- 1991-08-22 SI SI9111433A patent/SI9111433B/sl unknown
-
1992
- 1992-08-20 CA CA002115269A patent/CA2115269A1/en not_active Abandoned
- 1992-08-20 WO PCT/EP1992/001913 patent/WO1993004067A1/en not_active Application Discontinuation
- 1992-08-20 HU HU9402713A patent/HUT70948A/hu unknown
- 1992-08-20 JP JP5504124A patent/JPH08506565A/ja active Pending
- 1992-08-20 SK SK210-94A patent/SK21094A3/sk unknown
- 1992-08-20 EP EP92917719A patent/EP0641345A1/en not_active Withdrawn
- 1992-08-20 RU RU94043428A patent/RU2118324C1/ru active
- 1992-08-20 CZ CS94392A patent/CZ39294A3/cs unknown
- 1992-08-20 US US07/932,482 patent/US5286744A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-22 CN CN92109428A patent/CN1035766C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-05-13 HR HR930891A patent/HRP930891A2/xx not_active Application Discontinuation
-
1994
- 1994-03-01 BG BG98627A patent/BG61570B1/bg unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO1993004067A1 (en) | 1993-03-04 |
| CA2115269A1 (en) | 1993-03-04 |
| JPH08506565A (ja) | 1996-07-16 |
| RU94043428A (ru) | 1996-06-20 |
| SK21094A3 (en) | 1995-08-09 |
| HRP930891A2 (en) | 1996-04-30 |
| CZ39294A3 (en) | 1995-01-18 |
| RU2118324C1 (ru) | 1998-08-27 |
| US5286744A (en) | 1994-02-15 |
| HUT70948A (en) | 1995-11-28 |
| SI9111433A (sl) | 1998-04-30 |
| CN1035766C (zh) | 1997-09-03 |
| BG61570B1 (en) | 1997-12-30 |
| CN1083065A (zh) | 1994-03-02 |
| SI9111433B (sl) | 1999-02-28 |
| EP0641345A1 (en) | 1995-03-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1329204C (en) | Imidazo [4,5-.beta.] pyridine compounds and process for preparing same | |
| CA2896711C (en) | 2,3-dihydro-isoindol-1-one derivatives and methods of use thereof as btk inhibitor | |
| CS199690B2 (cs) | Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů | |
| JP2003012686A (ja) | ピラゾール誘導体 | |
| RO110142B1 (ro) | Derivati de pirido-(1,2-a)-pirazina racemici si optic activi si compusi intermediari, pentru obtinerea acestora | |
| RU2068409C1 (ru) | Фенилацетильные производные (4-амино-2,6-диметилфенилсульфонил)нитрометана или их фармацевтически приемлемые соли в качестве ингибиторов фермента альдозоредуктазы, и композиция, обладающая свойством ингибитора фермента альдозоредуктазы | |
| EP0017484A1 (en) | 2-Imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same | |
| KR960002851B1 (ko) | 4-히드록시-8-(3-저급알콕시-4-페닐술피닐페닐)피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진의 광학 활성염 및 그 제조방법 | |
| JPH0419996B2 (bg) | ||
| FI93013B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten pyridopyridatsinonijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH0825877B2 (ja) | 眼科治療用組成物 | |
| TW200823225A (en) | New compounds | |
| BG98627A (bg) | N-СУЛФОНИЛ-ТЕТРАХИДРО-/1,3/-ДИОКСЕПИНО/5,6-b/АЗИРИНИ, МЕТОДИ И СРЕДСТВА ЗА ПОЛУЧАВАНЕТО ИМ И ТЯХНОТО ИЗПОЛЗВАНЕ | |
| KR880001231B1 (ko) | 이미다졸리움 염의 제조방법 | |
| US4609659A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| EP0335408A2 (en) | Substituted benzene derivatives, processes for their production and antitumour compositions containing them | |
| JP4560259B2 (ja) | ベンズイミダゾール化合物及びそれを含む医薬 | |
| CA2457451C (en) | Naphthyridine derivatives | |
| EP0702015B1 (en) | Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers | |
| WO2013059927A1 (en) | Compounds targeting the cell invasion protein complex, their pharmaceutical compositions and methods of use thereof | |
| GB2128190A (en) | Chemical compounds | |
| KR850000210B1 (ko) | 옥사졸린의 제조방법 | |
| RU2240313C2 (ru) | Лекарственные средства для лечения злокачественных опухолей | |
| DK159847B (da) | Salte af 5-cyanopyridin-2-diazohydroxid | |
| JP3985121B2 (ja) | ジヒドロキノリン誘導体 |