CN116903571A - 一种异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐、制备方法及其在制备治疗体内疼痛药物、降糖药物中的用途 - Google Patents

一种异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐、制备方法及其在制备治疗体内疼痛药物、降糖药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物化学及药物治疗学领域，特别涉及一种异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐、制备方法及其在制备治疗镇痛、降糖药物中的用途。其中异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐中的所述异黄酮化合物定义为化合物I，其中异黄酮化合物对TRPV1具有明显的抑制活性，能明显抑制疼痛反应，而且还具有明显降血糖效果。

Description

一种异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的 盐、制备方法及其在制备治疗体内疼痛药物、降糖药物中的 用途
技术领域
本发明涉及药物化学及药物治疗学领域，特别涉及一种异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐、制备方法及其在制备治疗镇痛、降糖药物中的用途。
背景技术
近年来，随着相关学科的发展及新技术的应用，对各种与疼痛传导相关的受体及其选择性配体的研究取得了一定进展。TRPV1是瞬时受体电位的非选择性阳离子通道蛋白家族成员之一，主要表达在初级传入感觉神经元伤害性感受器上，在神经炎症应答的起始和疼痛的转导过程中起到十分关键的作用。David Julius因发现TRPV1并揭示机体对温度及疼痛感知的机制，于2021年获得诺贝尔生理学或医学奖。TRPV1拮抗剂能直接阻断钙离子内流，抑制疼痛信号从外周神经到中枢神经的传导，阻断与受体相关联的各种病理状态，起到镇痛效果。此外，TRPV1在葡萄糖代谢及其血糖控制中发挥重要作用。TRPV1的持续激活会增加血管活性神经肽和降钙素基因相关肽的释放，进而抑制胰岛素分泌并损伤胰岛素敏感性。近年来，陆续有TRPV1拮抗剂进入临床研究，主要用于治疗牙痛、骨关节炎及疱疹后疼痛等。
糖尿病神经性疼痛是高血糖及其继发的代谢异常导致的周围神经微血管病变，由于其病理机制的复杂性，目前尚无针对其发病机制的药物上市，强化患者的血糖控制有助于靶向其发病源头。临床上常用的镇痛药物主要是阿片类药物和非甾体抗炎药物(NSAIDs)。阿片类药物通过与阿片受体结合，进而产生镇痛作用。该类药物起效迅速，并能显著减轻或消除疼痛。同时，此类药物容易产生耐药性和成瘾性，停药后容易出现戒断症状。NSAIDs通过抑制花生四烯酸环氧合酶来抑制前列腺素的生物合成，该类药物临床疗效较好，且不易产生耐受及成瘾性。然而，该类药物引发的胃肠道反应，胃溃疡、胃出血以及变态反应等限制了其临床应用。
因此，针对现有技术不足，提供一种异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐、制备方法及其在制备治疗镇痛、降糖药物中的用途以解决现有技术不足甚为必要。
发明内容
本发明第一的目的在于避免现有技术的不足之处而提供一种异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐。该异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐，能抑制hTRPV1受体从而产生治疗疼痛效果。
本发明的上述目的通过以下技术措施实现：
提供一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐，将所述异黄酮化合物定义为化合物I，化合物I的结构为：
其中环A为芳基或杂芳基；
R1为氢、卤素、烷基、腈基、烷氧基或者环烷氧基，且其中烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代；
R2为氢、卤素、烷基、腈基、烷氧基或者环烷氧基，且其中烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代；
R3为氢、卤素、烷基、腈基、烷氧基或者环烷氧基，且其中烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代；
优选的，上述环A为苯环或噻唑环。
优选的，上述环A为苯环、
优选的，上述R1为氢、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、腈基、甲氧基。
优选的，上述R2为氢、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、腈基、甲氧基。
优选的，上述R3为氢、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、腈基、甲氧基。
优选的，上述
所述异黄酮化合物为3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-三氟甲基)苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基)苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-1，化合物I-1的结构式为：
或者
所述异黄酮化合物为7-(4-异丙基苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将7-(4-异丙基苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-2，化合物I-2的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为3-(4-甲氧基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-(4-甲氧基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-3，化合物I-3的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为7-((4-叔丁基)苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将7-((4-叔丁基)苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-4，化合物I-4的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为4-((3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-氧基)甲基)苯甲腈，将4-((3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-氧基)甲基)苯甲腈定义为化合物I-5，化合物I-5的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为7-苄氧基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将7-苄氧基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义化合物I-6，化合物I-6的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-7，化合物I-7的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-8，化合物I-8的结构为：
本发明第二的目的在于避免现有技术的不足之处而提供一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐的制备方法。该制备方法通过化合物Ⅱ和化合物Ⅲ一步合成异黄酮化合物，从而制备方法简单，得到的产物具有抑制hTRPV1受体从而产生治疗疼痛效果。
本发明的上述目的通过以下技术措施实现：
提供一种如上述具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐的制备方法，在碱下以化合物Ⅱ与化合物Ⅲ为原料制得所述异黄酮化合物，反应式如下：
其中W为离去基团。
优选的，上述离去基团为Cl、Br、I、卤代C1-C6烷基磺酰基氧基或者具有取代基的C6-C10芳基磺酰基氧基。
优选的，上述碱为无机碱或者有机碱。
本发明第三的目的在于避免现有技术的不足之处而提供一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐在制备治疗体内疼痛药物中的用途。该异黄酮化合物具有抑制hTRPV1受体从而产生治疗疼痛效果。
本发明的上述目的通过以下技术措施实现：
提供一种上述具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐在制备治疗体内疼痛药物中的用途。
本发明的用途，通过抑制hTRPV1受体，从而产生治疗疼痛效果。
优选的，上述疼痛为糖尿病神经性疼痛、牙痛、骨关节炎疼痛或者疱疹后疼痛。
本发明第四的目的在于避免现有技术的不足之处而提供一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐在制备降糖药物中的用途。该异黄酮化合物能降低血糖。
本发明的上述目的通过以下技术措施实现：
提供一种上述具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐在制备降糖药物中的用途。
本发明的异黄酮化合物、制备方法及其在制备治疗镇痛、降糖药物中的用途，其中异黄酮化合物对TRPV1具有明显的抑制活性，能明显抑制疼痛反应，而且还具有明显降血糖效果。
附图说明
利用附图对本发明作进一步的说明，但附图中的内容不构成对本发明的任何限制。
图1为化合物I-1的氢谱图谱。
图2为化合物I-1的碳谱图谱。
图3为化合物I-2的氢谱图谱。
图4为化合物I-2的碳谱图谱。
图5为化合物I-3的氢谱图谱。
图6为化合物I-3的碳谱图谱。
图7为化合物I-4的氢谱图谱。
图8为化合物I-4的碳谱图谱。
图9为化合物I-5的氢谱图谱。
图10为化合物I-5的碳谱图谱。
图11为化合物I-6的氢谱图谱。
图12为化合物I-6的碳谱图谱。
图13为化合物I-7的氢谱图谱。
图14为化合物I-7的碳谱图谱。
图15为化合物I-8的氢谱图谱。
图16为化合物I-8的碳谱图谱。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均可自常规生化试剂商店或药品经营企业购买得到。
除非另有说明，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团。优选含有1至10个碳原子的烷基，较优选含有1至6个碳原子的烷基，更优选含有1至3个碳原子的烷基，最优选为甲基。非限制性实施例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等，及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自卤素、羟基、氰基、硝基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基的基团所取代。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“杂芳基”指包含1至4个杂原子，5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子包括氧、硫和氮。优选为5至10环。杂芳基优选为是5环或6环，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(未取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。非限制性实施例包含甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基的基团所取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本发明所述化合物或其可药用的盐，或其前药与其他化学组分的混合物，其他化学组分例如可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进生物体对活性成分的吸收，利于活性成分在生物体内发挥生物活性。
实施例1
一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐，将所述异黄酮化合物定义为化合物I，化合物I的结构为：
其中环A为苯环或噻唑环。R1为氢、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、腈基、甲氧基；R2为氢、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、腈基、甲氧基；R3为氢、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、腈基、甲氧基。
上述具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐的制备方法，在碱反应下以化合物Ⅱ与化合物Ⅲ为原料制得所述异黄酮化合物，反应式如下：
其中W为离去基团。离去基团为Cl、Br、I、卤代C1-C6烷基磺酰基氧基或者具有取代基的C6-C10芳基磺酰基氧基。
所述碱为无机碱或者有机碱；当所述离去基团为卤代C1-C6烷基磺酰基氧基时，所述离去基团具体为甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基或者三氯甲磺酰基；或者当所述离去基团为具有取代基的C6-C10芳基磺酰基氧基时，所述离去基团具体为苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或者间-硝基苯磺酰基氧基。当碱为无机碱时，所述碱具体为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者碱金属氢氧化物；当碱为有机碱时，所述碱具体为三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂或叔丁醇钾；当碱为碱金属碳酸盐时，所述碱具体为碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯；当碱为碱金属碳酸氢盐时，所述碱具体为碳酸氢钾；当碱为碱金属氢氧化物时，所述碱具体为氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾。
需要说明的是，本发明的化合物III为市售物质。
该异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐，能抑制hTRPV1受体从而产生治疗疼痛效果。
实施例2
一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐，将所述异黄酮化合物定义为化合物I，化合物I的结构为：
其中环A为芳基或杂芳基。R1为氢、卤素、烷基、腈基、烷氧基或者环烷氧基，且其中烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代。R2为氢、卤素、烷基、腈基、烷氧基或者环烷氧基，且其中烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代。R3为氢、卤素、烷基、腈基、烷氧基或者环烷氧基，且其中烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代。R4为氢、卤素、烷基、腈基、烷氧基或者环烷氧基，且其中烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代。
上述具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐的制备方法，在碱反应下以化合物Ⅱ与化合物Ⅲ为原料制得所述异黄酮化合物，反应式如下：
其中W为离去基团。离去基团为Cl、Br、I、卤代C1-C6烷基磺酰基氧基或者具有取代基的C6-C10芳基磺酰基氧基。
所述碱为无机碱或者有机碱；当所述离去基团为卤代C1-C6烷基磺酰基氧基时，所述离去基团具体为甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基或者三氯甲磺酰基；或者当所述离去基团为具有取代基的C6-C10芳基磺酰基氧基时，所述离去基团具体为苯基磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或者间-硝基苯磺酰基氧基。当碱为无机碱时，所述碱具体为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐或者碱金属氢氧化物；当碱为有机碱时，所述碱具体为三乙胺、吡啶、二甲基吡啶、正丁基锂或叔丁醇钾；当碱为碱金属碳酸盐时，所述碱具体为碳酸钠、碳酸钾或者碳酸铯；当碱为碱金属碳酸氢盐时，所述碱具体为碳酸氢钾；当碱为碱金属氢氧化物时，所述碱具体为氢氧化锂、氢氧化钠或者氢氧化钾。
该异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐，能抑制hTRPV1受体从而产生治疗疼痛效果。
实施例3
一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐。其中异黄酮化合物具体为3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-三氟甲基)苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基)苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-1，化合物I-1的结构式为：
化合物I-1的合成方法具体分成两个步骤进行，具体如下：
第一步：
第二步：
第一步：起始原料为对甲基苯甲醛(0.14g，1.15mmol)溶于20ml混合溶剂中(四氢呋喃/甲醇,1:1,v/v)的溶液中，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(0.1g，2.3mmol)，冰浴下反应结束后，加20ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30ml×3)合并有机相以饱和NaCl溶液(20ml×2)洗涤，所得有机相以无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，未经纯化直接用于后续反应。未经纯化物溶于20ml二氯甲烷中，缓慢滴入0.5ml氯化亚砜，加入1滴DMF，25℃加热反应，反应结束后减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物化合物Ⅱ。需要说明的是，对于本实施例的化合物Ⅱ-2和化合物Ⅲ通过市售直接获得。
第二步：化合物Ⅱ(0.2g，1.03mmol)溶于20ml乙腈中，加入原料7-羟基-4-甲氧异黄酮(化合物Ⅲ，0.37g，1.37mmol)，碱为无水碳酸钾(0.5g,3.62mmol)，催化量KI，加热至60℃反应8h，过滤，减压蒸除溶剂，残余物溶于30ml水中，乙酸乙酯(20ml×3)萃取，合并有机相，以饱和食盐水(15ml×2)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯,4:1,v/v)纯化得0.26g白色固体的化合物I-1，熔点163-165℃，产率65％。
其中化合物I-1的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.07(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(d,J＝8.2Hz,2H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),7.62–7.46(m,2H),7.19(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.08–6.92(m,2H),5.41(s,2H),3.79(s,3H)，1.59(s,3H)，如图1所示。
化合物I-1的13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.08,174.66,162.83,159.47,157.77,154.05,141.46,130.54,128.76,127.59,124.46,123.86,118.37,115.69,114.09,102.16,69.54,55.62,26.01，如图2所示。
化合物I-1的ESI-MS质谱解析m/z:373.1[M+H]+；元素分析计算值：For C24H20O4:C,77.40；H,5.41；实测值：C,77.42；H,5.40。
实施例4
一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐。其中异黄酮化合物为7-(4-异丙基苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将7-(4-异丙基苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-2，化合物I-2的结构为：
本实施例的化合物I-2的合成方法与实施例3的化合物I-1其原料、原料摩尔用量、处理方法等均相同，不同之处仅为化合物I-2中的起始原料为对2,4,6-三甲基苯甲醛。本实施例合成方法最终得为白色固体的化合物I-2 0.28g,其熔点158-161℃，产率70％。
化合物I-2的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.63–7.49(m,2H),7.46–7.38(m,2H),7.33–7.23(m,2H),7.14(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.11–6.90(m,2H),5.22(s,2H),3.79(s,3H),2.90(m,J＝6.9Hz,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H)，如图3所示。
化合物I-2的13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.07,163.20,159.46,157.80,153.97,148.93,133.91,130.53,130.28,128.69,127.45,126.92,126.14,124.50,123.82,118.12,115.74,114.07,113.98,101.95,70.47,55.61,33.69,24.36,24.33，如图4所示。
化合物I-2的ESI-MS质谱解析m/z:401.5[M+H]+；元素分析计算值：For C26H24O4:C,77.98；H,6.04；实测值：C,77.97；H,6.03。
实施例5
一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐。其中异黄酮化合物为3-(4-甲氧基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-(4-甲氧基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-3，化合物I-3的结构为：
本实施例的化合物I-3的合成方法与实施例3的化合物I-1其原料、原料摩尔用量、处理方法等均相同，不同之处仅为化合物I-2中的起始原料为对2,4,6-三甲基苯甲醛。本实施例合成方法最终得为白色固体的化合物I-3 0.15g,其熔点162-165℃，产率65％。
化合物I-3的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.63–7.47(m,3H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.08–6.97(m,3H),5.18(s,2H),3.79(d,J＝3.8Hz,3H),2.28(d,J＝22.1Hz,9H)，如图5所示。
化合物I-3的13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.10,175.03,163.80,159.45,159.38,157.95,157.90,153.99,153.57,138.29,138.26,130.54,129.58,129.23,127.71,127.40,124.72,124.53,123.82,123.56,118.12,115.79,115.64,114.08,114.04,102.56,101.72,65.78,55.61,21.14,19.57，如图6所示。
化合物I-3的ESI-MS质谱解析m/z:＝401.5[M+H]+；元素分析计算值：For C26H24O4:C,77.98；H,6.04；实测值：C,77.99；H,6.04。
实施例6
一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐。其中异黄酮化合物为7-((4-叔丁基)苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将7-((4-叔丁基)苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-4，化合物I-4的结构为：
本实施例的化合物I-4的合成方法与实施例3的化合物I-1其原料、原料摩尔用量、处理方法等均相同，不同之处仅为化合物I-2中的起始原料为对叔丁基苯甲醛。本实施例合成方法最终得为白色固体的化合物I-4 0.18g,其熔点153-156℃，产率71％。
化合物I-4的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.59–7.47(m,2H),7.43(d,J＝1.4Hz,3H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.07–6.94(m,2H),5.23(s,2H),3.79(s,3H),1.29(s,9H)，如图7所示。
化合物I-4的13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.07,163.21,159.46,157.81,153.99,151.15,133.54,130.54,128.41,127.46,125.77,124.50,123.83,118.13,115.76,114.08,101.96,70.37,55.61,34.81,31.58，如图8所示。
化合物I-4的ESI-MS质谱解析m/z:＝415.5[M+H]+；元素分析计算值：For C27H26O4:C,78.24；H,6.32；实测值：C,78.26；H,6.23。
实施例7
一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐。其中异黄酮化合物为4-((3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-氧基)甲基)苯甲腈，将4-((3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-氧基)甲基)苯甲腈定义为化合物I-5，化合物I-5的结构为：
本实施例的化合物I-5的合成方法与实施例3的化合物I-1其原料、原料摩尔用量、处理方法等均相同，不同之处仅为化合物I-2中的起始原料为对腈基苯甲醛。本实施例合成方法最终得为白色固体的化合物I-5 0.21g,其熔点172-176℃，产率73％。
化合物I-5的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43(s,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.93–7.87(m,2H),7.74–7.66(m,2H),7.57–7.47(m,2H),7.27(d,J＝2.4Hz,1H),7.19(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.05–6.90(m,2H),5.40(s,2H),3.79(s,3H)，如图9所示。
化合物I-5的13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.06,162.74,159.47,157.74,154.05,142.33,133.00,130.54,128.79,127.60,124.45,123.86,119.17,118.40,115.64,114.08,111.25,102.19,69.48,55.61，如图10所示。
化合物I-5的ESI-MS质谱解析m/z:＝384.4[M+H]+；元素分析计算值：ForC24H17NO4:C,75.19；H,4.47；实测值：C,75.17；H,4.44。
实施例8
一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐。其中异黄酮化合物为7-苄氧基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，
将7-苄氧基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义化合物I-6，化合物I-6的结构为：
本实施例的化合物I-6的合成方法与实施例3的化合物I-1其原料、原料摩尔用量、处理方法等均相同，不同之处仅为化合物I-2中的起始原料为苯甲醛。本实施例合成方法最终得为白色固体的化合物I-6 0.20g,其熔点180-183℃，产率75％。
化合物I-6的1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(s,1H),8.04(d,J＝8.9Hz,1H),7.55–7.33(m,7H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.02–6.97(m,2H),5.27(s,2H),3.78(s,3H)，如图11所示。
化合物I-6的13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ174.66,162.71,159.03,157.36,153.55,136.11,130.10,128.59,128.22,128.02,127.04,124.06,123.40,117.74,115.31,113.65,101.59,70.11,55.18，如图12所示。
化合物I-6的ESI-MS质谱解析m/z:＝359.4[M+H]+；元素分析计算值：For C23H18O4:C,77.08；H,5.06；实测值：C,77.07；H,5.03。
实施例9
一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐。其中异黄酮化合物为3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-7，化合物I-7的结构为：
本实施例的化合物I-7的合成方法与实施例3的化合物I-1其原料、原料摩尔用量、处理方法等均相同，不同之处仅为化合物I-2中的起始原料为2-甲基噻唑-4-甲醛。本实施例合成方法最终得为白色固体的化合物I-7 0.18g,其熔点183-186℃，产率64％。
化合物I-7的1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.60–7.43(m,2H),7.20(s,1H),7.07(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.02–6.91(m,3H),5.23(s,2H),3.83(s,3H),2.75(s,3H)，如图13所示。
化合物I-7的13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.80,167.00,162.65,159.56,157.78,152.10,150.52,130.12,127.88,124.88,124.19,118.74,116.80,114.91,113.96,101.21,66.45,55.34,19.23，如图14所示。
化合物I-7的ESI-MS质谱解析m/z:＝380.4[M+H]+；元素分析计算值：ForC21H17NO4S:C,66.48；H,4.52；实测值：C,66.47；H,4.53。
实施例10
一种具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐。其中异黄酮化合物为3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-8，化合物I-8的结构为：
本实施例的化合物I-8的合成方法与实施例3的化合物I-1其原料、原料摩尔用量、处理方法等均相同，不同之处仅为化合物I-2中的起始原料为2-甲基噻唑-5-甲醛。本实施例合成方法最终得为白色固体的化合物I-8 0.18g,其熔点186-188℃，产率68％。
化合物I-8的1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.15(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(s,1H),7.58(s,1H),7.50–7.36(m,2H),6.95(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.92–6.80
(m,3H),5.21(s,2H),3.76(s,3H),2.65(s,3H)，如图15所示。
化合物I-8的13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ175.76,168.09,162.06,159.61,157.71,152.12,142.08,132.07,130.12,128.07,124.97,124.08,118.96,114.83,113.98,101.33,63.04,55.35,19.48，如图16所示。
化合物I-8的ESI-MS质谱解析m/z:＝380.4[M+H]+；元素分析计算值：ForC21H17NO4S:C,66.48；H,4.52；实测值：C,66.49；H,4.51。
实验与结果
一、本发明异黄酮化合物对hTRPV1-HEK293稳转细胞的抑制活性评价
使用以下方法测定本发明异黄酮化合物的hTRPV1抑制活性：
将hTRPV1-HEK293稳转细胞以2.5×104/孔的密度接种至96孔黑板上，然后置于37℃、5％CO2的细胞培养箱过夜培养。在室温下装载Fluo-3AM钙离子荧光探针，首先配置2mMFluro-3AM的DMSO母液，向Fluo-3AM/DMSO溶液中加16.5mg Pluronic F127，防止Fluo-3AM在Hank's平衡盐溶液中聚合并能帮助其进入细胞。用HBSS稀释Fluo-3AM溶液，制备5μM的Fluo-3AM工作液，将上述工作液加入细胞板中，每孔10μL，37℃培养30分钟。
每孔加入50μL含有1％胎牛血清的HBSS，继续培养40分钟。用台式液洗涤细胞4次，每孔加入40μL不同浓度的本发明异黄酮化合物的样品，每个样品浓度设置3个复孔，阳性对照组加入等量的BCTC，其中BCTC是公认的TRPV1拮抗剂，阴性对照组加入台式液。37℃孵育30分钟后给与辣椒碱刺激(50nM)，随后检测辣椒碱刺激前后λex＝488nm和λex＝540nm吸光度值来表征胞浆钙离子浓度，结果见表1。其中，本发明抑制率＝(空白组差值-实验组差值)/空白组差值(差值-给辣椒碱前后荧光值的差)。
表1、hTRPV1受体抑制活性
从表1数据表明，其中hTRPV1为人体的TRPV1基因，而TRPV1是靶点名称本发明的化合物I-1至I-8在10μM至100nM范围内均对TRPV1具有明显的抑制活性，且抑制率均大于50％，其中化合物I-1和I-3的抑制活性与阳性对照BCTC相当，因此化合物I-1和I-3具有较强的TRPV1抑制活性。需要说明的是，。
二、本发明异黄酮化合物对小鼠疼痛模型镇痛评价
本发明异黄酮化合物的体内镇痛活性可以通过使用两种小鼠疼痛模型进行评价。
2.1、醋酸诱导扭体模型实验
使用10周龄昆明种清洁级小鼠，体重22～25g，雄性，按照体重随机分组，每组6只。测试前30分钟口服灌胃给本发明的化合物I-1至I-8，其中剂量均为30mg/kg，空白对照组给予等体积的0.5％的羧甲基纤维素钠溶液。测试时小鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液，记录小鼠15分钟内出现扭体反应(腹部内凹、伸展后肢、臀部抬高)的次数，结果见表2。
2.2、福尔马林致痛模型实验
使用8周龄清洁级ICR小鼠进行适应性喂养后，按照体重随机分组，每组6只。实验开始前，小鼠灌胃给本发明的化合物I-1至I-8，给药剂量均为30mg/kg，空白对照组给予等体积的0.5％的羧甲基纤维素钠溶液。1h后，在右后侧脚趾皮下注射福尔马林溶液，分别记录I相(0-5min)和II相(15-45min)反应舔足时间。
表2、化合物I-1至I-8对醋酸诱导扭体模型及的福尔马林致痛模型的影响(n＝6)
实验组 扭体次数 I相时长(min) II相时长(min)
control 25.16±2.13 1.82±0.20 5.84±0.58
BCTC 16.46±1.35* 1.89±0.20 5.52±0.90
I-1 15.95±2.47* 1.42±0.18* 4.48±0.50*
I-2 19.93±3.41* 1.73±0.16 5.12±0.42
I-3 15.12±2.38* 1.44±0.17* 4.67±0.45*
I-4 17.90±1.34* 1.81±0.15 4.85±0.33
I-5 18.87±1.47* 1.86±0.19 4.91±0.41
I-6 18.67±1.48* 1.83±0.18 4.87±0.32
I-7 20.16±1.36* 1.84±0.15 5.23±0.56
I-8 19.34±1.19* 1.79±0.14 5.08±0.45
注：*P≤0.05为相对于空白对照组的Student’s t检验结果。
从表2数据可见，化合物I-1至I-8均可显著抑制醋酸诱导疼痛反应，其中化合物I-1和I-3镇痛活性与阳性对照BCTC相当。化合物基本可抑制福尔马林诱导的疼痛，其中化合物I-1和I-3镇痛活性显著优于阳性对照BCTC。
三、本发明异黄酮化合物对体内降糖活性评价
正常小鼠口服糖耐量试验(OGTT)：取10周龄昆明种清洁级小鼠，体重22～25g，雄性，根据体重随机分组，每组6只。实验前小鼠禁食不禁水12小时，尾静脉取血测定血糖值(记为-30min)。然后分别灌胃给予空白溶媒、BCTC(30mg/kg)和本发明异黄酮化合物(30mg/kg)，30min后测定血糖值记为0min，之后立即按10ml/kg灌胃给予浓度为2g/10ml的葡萄糖溶液，并于15，30，60，120min测定血糖值，结果见表3。
表3、部分化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响(n＝6
实验组 -30min 0min 15min 30min 60min 120min
control 4.05±0.58 4.25±0.34 15.42±0.93 16.20±0.77 10.33±0.60 4.75±0.38
BCTC 4.16±0.35 4.53±0.27 14.26±1.67 15.57±1.85 9.76±0.39 3.89±0.48
I-1 3.95±0.47 4.15±0.25 12.25±0.67* 11.98±0.9* 8.05±0.97* 3.98±0.56
I-3 3.93±0.41 4.08±0.16 11.60±0.73* 10.57±0.85* 7.62±0.72* 3.93±0.67
注：*P≤0.05为相对于空白对照组的Student’s t检验结果。
从表3的正常小鼠口服糖耐量试验表明:公认的TRPV1拮抗剂BCTC(阳性对照)基本没有降血糖活性，本发明的化合物I-1和I-3能够明显改善正常小鼠的口服糖耐量，表现出较好的降血糖作用。
实施例11
一种如实施例1至10的化合物I的具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐在制备降糖药物中的用途。
通过上述对hTRPV1-HEK293稳转细胞的抑制活性评价实施，可以证明该化合物通过抑制hTRPV1受体，从而产生治疗疼痛效果。而且通过醋酸诱导扭体模型实验和福尔马林致痛模型实验进一步证明了异黄酮化合物具有镇痛效果。因此当使用这些异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐作用药物时，同样具有相同功效。
实施例12
一种如实施例1至10的化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐在制备治疗体内疼痛药物中的用途。疼痛为糖尿病神经性疼痛、牙痛、骨关节炎疼痛或者疱疹后疼痛。
通过上述异黄酮化合物对体内降糖活性评价实验，证明了异黄酮化合物具有降血糖作用。因此当使用这些异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐作用药物时，同样具有相同功效。
实施例13
一种含有异黄酮化合物的片剂，每片的配方具体如下：化合物I-3：15mg；微晶纤维素：80mg；预胶化淀粉：40mg；聚乙烯吡咯烷酮：8mg；羧甲基淀粉钠盐：6mg；硬脂酸镁：1.5mg；滑石粉：2.5mg；乙醇：适量。
根据上述配方，将化合物I-3、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，充分混合，加入聚乙烯吡咯烷酮溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50-60干燥，将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉过筛加入至上述颗粒中与适量乙醇压片成型。
通过实验验证，证明上述组合物也具有优异的体内镇痛和降糖活性。
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (10)

1.一种异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐，其特征在于：将所述异黄酮化合物定义为化合物I，化合物I的结构为：
其中环A为芳基或杂芳基；
R1为氢、卤素、烷基、腈基、烷氧基或者环烷氧基，且其中烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代；
R2为氢、卤素、烷基、腈基、烷氧基或者环烷氧基，且其中烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代；
R3为氢、卤素、烷基、腈基、烷氧基或者环烷氧基，且其中烷氧基的至少一个氢被卤素取代，环烷氧基的至少一个氢被卤素取代。
2.根据权利要求1所述的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐，其特征在于：所述环A为苯环或噻唑环。
3.根据权利要求2所述的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐，其特征在于：所述环A为苯环、
所述R1为氢、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、腈基、甲氧基；
所述R2为氢、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、腈基、甲氧基；
所述R3为氢、甲基、三氟甲基、异丙基、叔丁基、腈基、甲氧基。
4.根据权利要求3所述的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上的盐，其特征在于：所述异黄酮化合物为3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-三氟甲基)苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-(4-甲氧基苯基)-7-(4-甲基)苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-1，化合物I-1的结构式为：
或者
所述异黄酮化合物为7-(4-异丙基苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将7-(4-异丙基苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-2，化合物I-2的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为3-(4-甲氧基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-(4-甲氧基苯基)-7-(2，4，6-三甲基苄氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-3，化合物I-3的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为7-((4-叔丁基)苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将7-((4-叔丁基)苄氧基)-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-4，化合物I-4的结构为：
所述异黄酮化合物为4-((3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-氧基)甲基)苯甲腈，将4-((3-(4-甲氧基苯基)-4-氧代-4H-色烯-7-氧基)甲基)苯甲腈定义为化合物I-5，化合物I-5的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为7-苄氧基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将7-苄氧基-3-(4-甲氧基苯基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义化合物I-6，化合物I-6的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-4-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-7，化合物I-7的结构为：
或者
所述异黄酮化合物为3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮，将3-((4-甲氧基苯基)-7-(2-甲基噻唑-5-基)甲氧基)-4H-苯并吡喃-4-酮定义为化合物I-8，化合物I-8的结构为：
5.一种如权利要求1至4任一所述的具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐的制备方法，其特征在于：在碱下以化合物Ⅱ与化合物Ⅲ为原料制得所述异黄酮化合物，反应式如下：
其中W为离去基团。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述离去基团为Cl、Br、I、卤代C1-C6烷基磺酰基氧基或者具有取代基的C6-C10芳基磺酰基氧基；
所述碱为无机碱或者有机碱。
7.一种如权利要求1至4任一所述的具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐在制备治疗体内疼痛药物中的用途。
8.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：通过抑制hTRPV1受体，从而产生治疗疼痛效果。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述疼痛为糖尿病神经性疼痛、牙痛、骨关节炎疼痛或者疱疹后疼痛。
10.一种如权利要求1至4任一所述的具有化合物I的异黄酮化合物或其药物学上可接受的酯或药物学上盐在制备降糖药物中的用途。
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