BG60371B1 - ХИДРОКСИАПАТИТАНТИГЕН КОНЮГАТИ И МЕТОД ЗА ПОРАЖДАНЕ НА ПОЛИ-Ig ИМУНЕН ОТГОВОР - Google Patents

ХИДРОКСИАПАТИТАНТИГЕН КОНЮГАТИ И МЕТОД ЗА ПОРАЖДАНЕ НА ПОЛИ-Ig ИМУНЕН ОТГОВОР Download PDF

Info

Publication number
BG60371B1
BG60371B1 BG95635A BG9563591A BG60371B1 BG 60371 B1 BG60371 B1 BG 60371B1 BG 95635 A BG95635 A BG 95635A BG 9563591 A BG9563591 A BG 9563591A BG 60371 B1 BG60371 B1 BG 60371B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
antigen
immunogen
protein
mammal
complex
Prior art date
Application number
BG95635A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Kraehenbuhl
Helen M Amerongen
Marian R Neutra
Original Assignee
Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Harvard College filed Critical Harvard College
Publication of BG60371B1 publication Critical patent/BG60371B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants

Abstract

Изобретението се отнася до метод за пораждане на антигенчувствителни I* -А -продуциращи лимфобласти в бозайници, като се използва имуногенсъдържащ антиген или антигенна смес заедно с хидроксилиран калциев фосфат /хидроксиапатит/, който антиген се прилага върху повърхността на лигавица на бозайника.

Description

Област на изобретението
Изобретението се отнася до областта на пасивна мукозна имунна защита и до поли-Ig имунни реагенти и техники. Използва се терминът поли-Ig по отношение на полимерния клас антитела, например IgA и IgM. IgM антителата се продуцират обикновено в ранния стадий на имунния отговор и не са важен фактор за защитния мукозен имунитет. Така изобретението се отнася най-общо до полимерни lg антитела и обичайните и предпочитани антитела за всички аспекти на изобретението са антителата от Jg клас А, които нормално се секретират в димерна форма и в по-малка степен, като висши IgA полимери.
Много патогенни бактерии и вируси първоначално намират достъп до тялото, като пресичат епителиума на стомашночревните, дихателните или гениталните пътища. Специализиран клас антитела, IgA антителата, защитават тези повърхности. Ig антителата са димерни или полимерни молекули, продуцирани от клетки, разположени в тъканите под епителиалните повърхности. Те се пренасят от епителиалните клетки в мукозните секрети, където омрежват или обвиват патогените, които още не са проникнали в тялото, като предотвратяват контакта им с епителиалните клетки и прилепването им към тях. По такъв начин IgA антителата действат върху патогените, които са вън от тялото, и защитават чрез предотвратяване достъпа до тялото през епителиалните повърхности.
Известният IgA отговор се задейства от постъпването на антигена върху повърхността на лигавицата. Антигенът навлиза в тялото през специално избрани места (означени с понятието микрогънки или М-клетки), които извършват трансепителиален транспорт на антигена към областта на лигавичната обвивка, съдържаща специализирани, организирани сборове от клетки на имунната система на лигавицата. По-специално, както е показано на фиг. 1, антигенът А/показан с плътни точки/ в лумена 1 свързва повърхността на лумена на М-клетките на мястото 2. Антигените се поглъщат и трансформират в 3, за да се освободят във вътрешноепителиалното пространство 4, съдържащо лимфоидни клетки L/В и Т-клетки/ и антиген преработващи/ представящи клетки като клетки и макрофаги /М/.
IgA антителата в естествено имунизирания приемник се пренасят в секретите чрез свързване към специфичен рецептор /наричан поли-Ig рецептор/ върху базалните повърхности на епителиалните и жлезистите клетки през дихателната и храносмиталната системи, гениталния път и млечните жлези (1 и 2). Комплексите рецептор-IgA се транспортират през тези клетки и се отделят от тях в луминалните клетъчни пространства, където рецепторът се свързва, ензимно освобождавайки IgA в секретите заедно с рецепторен фрагмент, наречен секреторен компонент /СК/ (3,4 и 5). Съобщава се, че секреторната компонента намалява протеолитичното разпадане на IgA (6 и 7).
Съществуващите методи за имунизация, които включват инжектиране на антигени, предизвикват продуциране на антитела от класа IgA, които циркулират системно и неутрализират патогените, след като са навлезли в тялото. Инжектирането на антигени не предизвиква съществен IgA отговор.
Усилията да се използва IgA-защита в мукозните бариери включват орално имунизиране както за активна защита на имунизирания бозайник, така и за пасивна защита на друг бозайник, като се използва секрет от лигавицата на имунизирания бозайник /8,9/. Моноклонални IgA антитела са продуцирани и приложени директно към повърхности от лигавицата на дихателните пътища в опити за защита срещу навлизане на патогени /10/.
Активната имунизация може да включва взаимодействие с интактни /убити/ бактерии или вируси върху повърхността на лигавицата. За да се избегнат опасностите, които могат да бъдат свързани с този подход за някои патогени, на лигавичната повърхност се прилагат съставни антигени като имуногенни повърхностни компоненти на патогена. В някои случаи антигените предварително се свързват с по-големи молекули. Например подединица от хлорен токсин В е свързана с антигени. В литературата /11/ се съобщава за орално прилагане на стрептококов антиген, свързан с подеденици от хлорен токсин В. Биоразпределими макросфери също са използвани като носител на антиген. Например известно е включване на антиген в биоразпределими макросфери /27/. Сухият протеинов антиген се диспергира в съполимерна матрица без химическо свързване.
Общо за изобретението
Намерено е, че частици от хидроксилиран калциев фосфат /НСР/ са особено полезен носител за терапевтици, които трябва да се вкарат през повърхността на лигавици. Конюгати от НСР и терапевтично активни съставки /например биологично активни субстанции като антигени или лекарства/ се пренасят през епителия, където предизвикват желания терапевтичен отговор - например поли Jg имунен отговор.
Най-общо изобретението се характеризира с прилагане на активна съставка към бозайник чрез приемане на комплекс от хидроксилиран калциев фосфат и активната съставка върху повърхността на лигавицата на бозайника.
Едно специфично изпълнение на изобретението най-общо характеризира метод за генериране на антиген- сенсибилизирани IgA -продуциращи лимфобласти у бозайници. Съгласно метода имуногенсъдържащ антиген или смес от антигени, асоциирани с частици от хидроксилиран калциев фосфат /НСР/, се прилага към повърхността на лигавица на бозайника. В предпочитано изпълнение на този първи аспект на изобретението антигенсенсибилизираните лимфобласти се събират и умъртвяват, като се получава 1в-Апродуцираща хибридома.
Второ специфично изпълнение на изобретението характеризира метод за ваксиниране на бозайници (специално xopa)q съгласно който се прилага посоченият имуноген към повърхност от лигавица на бозайника.
Алтернативно изпълнение характеризира доставяне на терапевтици (напр.лекарства) през лигавицата.
Изобретението най-обща характеризира материален състав, обхващащ активна съставка, асоциирана с частици от хидроксилиран калциев фосфат с размери, подходящи за транспорт през епителия.
Съгласно което и да е от предпочитаните изпълнения хидроксилираният калциев фосфат е във формата на микрочастици, подходящи за транспорт през епителия. Също за предпочитане е антигенът да съдържа външно достъпна детерминанта на патогена или на сперматозоида като прокриващ протеин или капсулен протеин, липополизахарид или протеини от клетъчна повърхност. Една форма на НСР е хидроксиапатитът /НА/, търговски достъпен кристален хидроксилиран калциев фосфат.
Предпочитаните начини на приемане на активните съставки съгласно изобретението са орално, вагинално, назално, ректално, през очите или в средното ухо. Оралното приемане може да осигури достъп до друга лигавица, включително лигавицата на тънките черва.
Изобретението осигурява ефективен поливалентен комплекс, който може да прилепва към лигавицата и може да се транспортира ефикасно през епителиалната бариера за неговия биологически ефект, например достигне до имунната система на лигавицата. Адсорбцията на активните съставки, по-специално на протеини, върху НСР е сравнително просто, бързо и евтино, което прави метода икономически осъществим. НС?, има висок общ афинитет за представляващите интерес инертни антигени, включително протеини и други антигени, което разширява приложението му. НСР е нетоксичен, тъй като НА е интегрална компонента на костите и системната имунна система рутинно го среща през време на нормалната костна резорбция, процес който настъпва постоянно на микроскопско ниво у здрави индивиди. Съгласно това чистият НА може да се приема безопасно чрез имунен отговор от страна на приемника и прилагането може да се повтаря като преносител на същите или на различни антигени без имунен отговор срещу преносителя. НСР, по-специално НА, е сравнително евтин, може лесно да се наситни до размер, подходящ за трансепителиален транспорт от М-клетките, като този намален размер е подходящ за поглъщане на макрофагите и други клетки от ретикулоендотелната система, така че да се засили имунният отговор. Поемането от Мклетките и преносът на имуногените съгласно изобретението са сравнително селективни.
Други характеристики и предимства на изобретението се виждат от следващото описание на негово предпочитано изпълнение.
Фигура 1 представлява диаграмно представяне на трансцитозата на антиген през М-клетки.
Реагенти
Методите и материалите, посочени подолу, могат да се използват като част от стратегията за IgA-защита, която е изложена в по-големи подробности в общопритежаваните патентни описанияч подадени от Neutra Kraehenbuhl u Weltziu едновременно c настоящото описание, озаглавени “Синтетичен поли-Ig рецептор, комплекс рецептор-антитяло, производство и употребата им /13/, което описание се посочва тук за справка. В частност, имуногените и методите съгласно изобретението могат да се използват със стабилизиращ протеин както е описано в посочената заявка, за да се създадат поли-Ig реагенти за пасивна имунизация.
Изобретението характеризира хидроксиапатит-антиген конюгати и тяхната употреба. Хидроксиапатитът е модифицирана форма на кристален калциев фосфат - Са|0/ РО4/6/ОН/2 и се използва като протеинфракциониращ реагент, което се дължи на неговата генерализирана способност за свързване на протеини. Търговско достъпният НА се състои от плочковидни кристали, които физически и химически са аналогични на неорганичния НА в нормалната костна тъкан. Доколкото изходният материал не съдържа контаминанти, поглъщането на НА е сравнително безопасно, както се вижда от съществуването на хранителни калций/ фосфорни добавки, произлизащи от смляни кости, които са предназначени за поглъщане.
Търговският силноразтворим НА /от Калбиохем/ се състои от кристали, широко вариращи по размер. При доставяне от производителя НА кристалите са твърде големи, за да преминават през епиталиалната бариера. Например, кристали над 1 /хм дължина са неподходящи за поемане от М-клетките. Следователно за използване съгласно изобретението търговските НА-кристали се стриват до малки, сравнително еднородни кристални фрагменти, например чрез акустична обработка /соникация/. Оситнените кристали варират до известна степен по размер, но техният размер не надвишава 1 рм. За предпочитане, съществената част от НА представлява фрагменти с размери около 0,01 - 0,1 рм. Фрагментацията може да бъде измерена посредством електронна микроскопия и чрез разсейване на светлината, като се използва стандартна техника.
НА свързва повечето от протеините с висок афинитет и бързина при ниски или физиологически безопасни концентрации. Счита се, че свързването зависи от взаимодействието на калциевите центрове с киселинните и фосфатните групи на протеините и взаимодействието на фосфатите с базичните протеинови групи. Протеините с по-високо молекулно тегло са склонни да се адсорбират по-здраво върху НА, но натоварването на протеина също играе роля. Един грам НА например може да свърже около 30 мг албумин от овнешки серум. По такъв начин НА може ефикасно да улавя протеинни антигени от разредени разтвори, без да се прибавя напречносвързвани химикали, без твърди или денатуриращи условия и без загуба на ценен чист антиген.
Употреба
НА-адсорбирани антигени могат да се използват за активно ваксиниране на хора или други бозайници. Изобретението е особено полезно за защита срещу Pseudomonas aeruginosa, Themophilus influenzae, Vibrio cholerae, Bordetella pestussis, Corynebaeierium diphtheriae, Escherichia coli, Salmonella typhi u typhimurium, Clostridium perfrindens и други клостридии от тънките черва, Shigella dyseuteriae, Shigella jlexnerii Neisseria gonorrheae, Trichomonas, Entameba histolytica, giaria lambilia, Streptococcus, респираторен синцитиален вирус, ротавирус, реовирус, вирус на човешка имунна недостатъчност, човешки Т-клетьчен лимфотропен вирус, типове I и II, полиовирус, риновирус, вирус на инфлуенцата, херпес вируси, вирус на човешка папилома, спин 2° патогени като Pneumocystis и дрожди като монилиа. Изобретението също е полезно за защита срещу алегрии, които контактуват с повърхностите на лигавиците на дихателния и храносмилателния път. То е полезно също за защита срещу бременност чрез напречно свързване на сперматозоидите във вагината и предотвратяване тяхното придвижване през цервикса и утеруса.
Във всеки случай се използва подходящ познат антиген, например цял патоген или специфично външно представени антигени като вирусен покривен протеин или бактериални протеини от клетъчната повърхност, пилуспротеин, лиопополизахариди, вирусни капсиди или протеин от обвивката, повърхностен компонент от протозойна плазмена мембрана, протеини от повърхността на сперматозоиди или респираторни алергени. Могат да се използват и токсиди, например СРМ-197, и инактивирани дифтерийни токсини, използвани съгласно ниво /14/. Антигенът се използва съгласно посочената процедура за пораждане на хибридоми, секретиращи желаните защитни антитела. Няколко примера, от литературата /15/ описват tcPA пилус-протеин, подходящ за образуване на моноклонални поли-^-антитела срещу V.cholerae. Известен е и Н IV/HTLVIII/ обвивен гликопротеин, подходящ за образуване на анти-Н- IV поли-19 моноклонални антитела /16/.
Описано е и получаването на антигени за защита срещу стрептококови инфекции, поспециално инфекции от Стрептококус от група В /17,18,19,20,21 и 22/.
Други подходящи антигени са описани в /23/. Специфични реагенти, подходящи за Н IV-антигени са описани в Γ1ΑΙ. Например 4Р 120 се продава от Mycrogenesis, Jns. Познати са също сперматозойни клетъчно повърхностни антигени като LDH-C4 /25 и 26/.
От особено значение в подбора на антигени, за да се практикува изобретението, е защитата на лигавицата ва включва напречно омрежване за предотвратяване на навлизането в тялото, като този механизъм не трябва да изисква полимерното антитяло да убива или “неутрализира” патогена. В контраст системата lgG-защита включва свързване, което, за да бъде ефективно, трябва да неутрализира патогена. По такъв начин не всяко IgGантитяло, което свързва патогена, е защитно, както се илюстрира от съществуването на моноклонални антитела, които специфично свързват, но не го неутрализират, в смисъл на предотвратяване на колонизиране, растеж и манифестиране на клинични симптоми в приемника. Светът на антигените и детерминантите, достъпни за повишаване на защитните IgA-антитела, по такъв начин значително се разширява. По-специално, НАадсорбираният антиген се приготвя съгласно посочения метод с подходящи модификации за получаване на продукция изцяло. НАадсорбента или антигенната смес се включва във физиологично приемлив вехикулум се прилага директно или се доставя до тъканта на повърхността на лигавицата, например до орална, назална, ректална и/или вагинална повърхност. Препаратът се прилага под формата на аерозол, суспензия, капсула и/или супозитория. Такива носители се правят по известни техники.
Използване
Изобретението е полезно за производство на IgA-продуциращи хибридоми, които лесно се получават чрез заразяване на бозайник, например чрез прилагане на посочения състав към лигавична повърхност и след това възстановяване на лимфоидни клетки от Пайерови плаки или друга лигавица, които са богати на лимфоидна тъкан, и след това фузия на лимфоидните клетки до миеломни клетки по позната техника /27/.
Със следващите примери се пояснява изобретението, без да го ограничават.
Пример 1. 2 гм НА /Калбиохем/ се суспендира в 20 мл PBS, подлага се на соникация в лабораторен соникатор в продължение на 30 минути при стайна температура, като се използват високи обороти /140,80% задължителен цикъл на Микросон клетъчен дезинтегратор Хийт Системс Ултрасоникс, Инк., Фармингдейл, Ню Йорк/. Средният размер на кристалите след соникацията, е приблизително 0,01 - 0,1 м както е измерено с електронна микроскопия. Адекватна соникация може да се измерва чрез спектрофотометрична абсорбция. Например, абсорбцията /отчетена при 650 нм/ на 2 мг/ мл суспензия преди соникация е 0,108 ОД единици и след намаляване на размерите на кристалите /както по-горе/, 0А нараства до 2,060.
Пример 2. На кристали от този размер, покрити до насищане с протеини с различни размери 65 кД /албумин/ до 450 кД/ ферритин/, когато се вкарат в интестиналния лумен на мишки и зайци, се свързват селективно и се транспортират от М-клетките на Пайерови плаки. Този метод ефективно доставя протеини до клетките на лигавичната имунна система в подходяща имуногенна форма.
За орална имунизация на 25-грамова мишка: малко количество /например 30 г/ протеин в 200 μη PBS се смесва с подходящо количество /например 1 мг НА за 30 μτ протеин/, предварително подложен на соникация НА. Сместа се разбърква в продължение на 1 час при 4°С и след това НА се прави на пелети чрез въртене в продължение на две минути при 10 000 об/мин на микроцентрофуга. Пелетите се ресуспендират чрез вихрова помпа или соникация в 200 μη вода, която може да съдържа буфер, за да се неутрилизира стомашната киселина.
Патентни претенции

Claims (13)

1. Метод за прилагане на активна съставка върху бозайник, обхващащ прилагане на комплекс към мукозната повърхност на бозайник, характеризиращ се с това, че комплексът съдържа активната съставка, свързана с хидроксилиран калциев фосфат.
2. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че хидроксилираният калциев фосфат се намира под формата на частици, подходящи за транспортиране през епителия.
3. Метод съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че комплексът е имуноген, съдържащ антиген или антигенна смес съвместно с хидроксилиран калциев фосфат.
4. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че прилагането на комплекса поражда IgA-продуциращи лимфобласти в бозайника, които са чувствителни спрямо антигена.
5. Метод съгласно претенция 3, характеризиращ се с това, че прилагането на имуногена ваксинира бозайника, като го защитава срещу въведени през лигавицата агенти, които представляват антигена.
6. Метод съгласно претенциите 3,4 или 5, характеризиращ се с това, че посоченият антиген обхваща външно достъпна детерминанта на патогена или на сперматозоидите.
7. Метод съгласно претенциите 3,4 или 5, характеризиращ се с това, че посоченият антиген е покрит с вируси протеин, протеин, обвит с вируси, липополизахарид или протеин от клетъчна повърхност.
8. Метод съгласно претенциите 3,4 или 5, характеризиращ се с това, че посоченият имуноген се прилага орално, вагинално, назално, ректално, през очите или към средното ухо.
9. Метод съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че включва изолиране и умъртвяване на множество от лимфобласти от посочения бозайник и идентифициране между тези умъртвени лимфобласти поне на един лимфобласт, секретиращ IgA, който е способен специфично да свързва посочения антиген.
10. Материален състав, характеризиращ се с това, че съдържа активна съставка, асоциирана с хидроксилиран калциев фосфат с микрочастици с размер, подходящ за транспорт през епителия заедно с активната съставка.
11. Състав съгласно претенция 10, характеризиращ се с това, че посочения комплекс е имуноген за предизвикване на имунен отговор в мукозата на бозайник и че посочената съставка съдържа антигенна детерминанта, към която се желае имунен отговор.
12. Имуноген съгласно претенция 11, характеризиращ се с това, че посочената антигенна детерминанта е външно достъпна детерминанта на патогени или сперматозоа.
13. Имуноген съгласно претенция 12, характеризиращ се с това, че антигенната детерминанта е детерминантата на вирусен покриващ протеин, вирусен обвиващ протеин, липополизахарид от клетъчна повърхност или протеин от клетъчна повърхност.
BG95635A 1990-04-16 1991-12-16 ХИДРОКСИАПАТИТАНТИГЕН КОНЮГАТИ И МЕТОД ЗА ПОРАЖДАНЕ НА ПОЛИ-Ig ИМУНЕН ОТГОВОР BG60371B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/510,154 US5443832A (en) 1990-04-16 1990-04-16 Hydroxyapatite-antigen conjugates and methods for generating a poly-Ig immune response
PCT/US1991/002599 WO1991016072A1 (en) 1990-04-16 1991-04-16 Hydroxyapatite-antigen conjugates and methods for generating a poly-ig immune response

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG60371B1 true BG60371B1 (bg) 1994-11-15

Family

ID=24029591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG95635A BG60371B1 (bg) 1990-04-16 1991-12-16 ХИДРОКСИАПАТИТАНТИГЕН КОНЮГАТИ И МЕТОД ЗА ПОРАЖДАНЕ НА ПОЛИ-Ig ИМУНЕН ОТГОВОР

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5443832A (bg)
EP (1) EP0477339B1 (bg)
JP (1) JPH04507106A (bg)
KR (1) KR100188836B1 (bg)
AT (1) ATE144428T1 (bg)
AU (1) AU643011B2 (bg)
BG (1) BG60371B1 (bg)
BR (1) BR9105718A (bg)
CA (1) CA2060318A1 (bg)
DE (1) DE69122828T2 (bg)
HU (1) HU216103B (bg)
OA (1) OA09525A (bg)
RO (1) RO109817B1 (bg)
RU (1) RU2126270C1 (bg)
WO (1) WO1991016072A1 (bg)
ZA (1) ZA912838B (bg)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5443832A (en) * 1990-04-16 1995-08-22 Institut Swisse De Recherches Experimentales Sur Le Cancer Hydroxyapatite-antigen conjugates and methods for generating a poly-Ig immune response
GB2245559A (en) * 1990-06-25 1992-01-08 Farmos Oy Bioceramic system for delivery of a bioactive compound.
US5972336A (en) * 1992-11-03 1999-10-26 Oravax Merieux Co. Urease-based vaccine against helicobacter infection
US6290962B1 (en) * 1992-11-03 2001-09-18 Oravax, Inc. Urease-based vaccine and treatment for helicobacter infection
US6440425B1 (en) 1995-05-01 2002-08-27 Aventis Pasteur Limited High molecular weight major outer membrane protein of moraxella
US8333996B2 (en) * 1995-05-19 2012-12-18 Etex Corporation Calcium phosphate delivery vehicle and adjuvant
US6290970B1 (en) 1995-10-11 2001-09-18 Aventis Pasteur Limited Transferrin receptor protein of Moraxella
WO1997049431A2 (en) * 1996-06-21 1997-12-31 Synsorb Biotech, Inc. Use of oligosaccharides for neutralising e. coli toxins
JPH107575A (ja) * 1996-06-21 1998-01-13 Synsorb Biotec Inc 細菌性赤痢の処置
US8728536B2 (en) * 1996-10-16 2014-05-20 Etex Corporation Chemotherapeutic composition using nanocrystalline calcium phosphate paste
EP1146906B1 (en) * 1999-02-05 2011-07-06 Alk-Abelló A/S Mucosal delivery system
DK2116257T3 (da) * 2000-08-09 2013-02-04 Alk Abello As Parenterale vaccineformuleringer og anvendelser deraf
AUPR011700A0 (en) * 2000-09-14 2000-10-05 Austin Research Institute, The Composition comprising immunogenic virus sized particles (VSP)
AU2006204620B2 (en) * 2000-09-14 2008-05-29 Px Biosolutions Pty Ltd Composition comprising immunogenic nanoparticles
AU2002248289A1 (en) * 2000-10-20 2002-09-04 Etex Corporation Chemotherapeutic composition using calcium phosphate paste
EP3254710B1 (en) * 2003-04-11 2019-05-22 Etex Corporation Osteoinductive bone material
JP4982084B2 (ja) * 2004-02-09 2012-07-25 株式会社サンギ 抗腫瘍剤
JPWO2005100398A1 (ja) * 2004-04-14 2008-03-06 株式会社 バイオマトリックス研究所 抗体ライブラリー作製方法
KR101218454B1 (ko) * 2004-04-15 2013-01-04 에텍스 코포레이션 세팅 지연 칼슘 포스페이트 페이스트
US20060115499A1 (en) * 2004-09-27 2006-06-01 Alk-Abello A/S Liquid allergy vaccine formulation for oromucosal administration
JPWO2006038315A1 (ja) * 2004-10-07 2008-07-31 株式会社サンギ 経皮・経粘膜吸収製剤
WO2006109635A1 (ja) * 2005-04-06 2006-10-19 Kabushiki Kaisha Sangi 腸管吸収用抗腫瘍剤
FR2885525B1 (fr) * 2005-05-13 2009-09-18 Urodelia Sa Medicament notamment anti-cancereux, destine a des traitements par immunotherapie, en particulier autologue
EP1945249A2 (en) * 2005-11-01 2008-07-23 Novartis AG Compositions with antigens adsorbed to calcium phosphate
PT1951299E (pt) 2005-11-04 2012-02-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Vacinas contra a gripe que incluem combinações de adjuvantes particulados e imuno-potenciadores
US8147860B2 (en) 2005-12-06 2012-04-03 Etex Corporation Porous calcium phosphate bone material
JP5415449B2 (ja) * 2007-12-24 2014-02-12 ノバルティス アーゲー 吸着されたインフルエンザワクチンのためのアッセイ
GB201319548D0 (en) * 2013-11-05 2013-12-18 Medical Res Council Amorphous magnesium-substituted calcium phosphate compositions and their uses
TWI654993B (zh) * 2016-11-04 2019-04-01 National Health Research Institutes 陽離子型生物可降解性陶瓷聚合物微粒子用以遞送疫苗之用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3599150A (en) * 1969-08-01 1971-08-10 Miles Lab Stabilized aluminum hydroxide suspensions
US4016252A (en) * 1972-04-06 1977-04-05 Institut Pasteur Calcium phosphate gel for adsorbing vaccines
DK143689C (da) * 1975-03-20 1982-03-15 J Kreuter Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine
US4888170A (en) * 1981-10-22 1989-12-19 Research Corporation Vaccines obtained from antigenic gene products of recombinant genes
JPS59101145A (ja) * 1982-11-30 1984-06-11 日本特殊陶業株式会社 薬液含浸多孔質セラミツクス
US4722840A (en) * 1984-09-12 1988-02-02 Chiron Corporation Hybrid particle immunogens
US4757017A (en) * 1984-09-14 1988-07-12 Mcw Research Foundation, Inc. In vitro cell culture system
DE3775783D1 (de) * 1986-01-14 1992-02-20 Nederlanden Staat Verfahren zur herstellung immunologischer komplexe und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung.
JPS62248487A (ja) * 1986-04-22 1987-10-29 Dentaru Kagaku Kk グルカナーゼを固定化したアパタイトおよびその製造法
JPS63196281A (ja) * 1987-02-12 1988-08-15 Sumitomo Electric Ind Ltd 細胞培養用基材
US5008116A (en) * 1988-11-14 1991-04-16 Frederick Cahn Immunostimulatory microsphere
CN1057785A (zh) * 1990-04-16 1992-01-15 哈佛大学校长及研究员协会 合成多聚免疫球蛋白受体，受体-抗体复合物，生产及应用
US5443832A (en) * 1990-04-16 1995-08-22 Institut Swisse De Recherches Experimentales Sur Le Cancer Hydroxyapatite-antigen conjugates and methods for generating a poly-Ig immune response

Also Published As

Publication number Publication date
WO1991016072A1 (en) 1991-10-31
KR100188836B1 (ko) 1999-06-01
ZA912838B (en) 1992-03-25
ATE144428T1 (de) 1996-11-15
EP0477339A4 (en) 1993-04-21
JPH04507106A (ja) 1992-12-10
AU7684991A (en) 1991-11-11
KR920702628A (ko) 1992-10-06
HUT63337A (en) 1993-08-30
BR9105718A (pt) 1992-07-21
EP0477339A1 (en) 1992-04-01
OA09525A (en) 1992-11-15
HU9200135D0 (en) 1992-04-28
RO109817B1 (ro) 1995-06-30
DE69122828D1 (de) 1996-11-28
US5443832A (en) 1995-08-22
DE69122828T2 (de) 1997-05-28
EP0477339B1 (en) 1996-10-23
HU216103B (hu) 1999-04-28
CA2060318A1 (en) 1991-10-17
RU2126270C1 (ru) 1999-02-20
US6541000B1 (en) 2003-04-01
AU643011B2 (en) 1993-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG60371B1 (bg) ХИДРОКСИАПАТИТАНТИГЕН КОНЮГАТИ И МЕТОД ЗА ПОРАЖДАНЕ НА ПОЛИ-Ig ИМУНЕН ОТГОВОР
O'Hagan et al. Microparticles as potentially orally active immunological adjuvants
Moldoveanu et al. Oral immunization with influenza virus in biodegradable microspheres
JP2957005B2 (ja) 粘着性薬物送達組成物
O'Hagan et al. Poly (butyl-2-cyanoacrylate) particles as adjuvants for oral immunization
Husband Novel vaccination strategies for the control of mucosal infection
US5674495A (en) Alginate-based vaccine compositions
Muttil et al. Pulmonary immunization of guinea pigs with diphtheria CRM-197 antigen as nanoparticle aggregate dry powders enhance local and systemic immune responses
US7186411B2 (en) Vaccines absorbable by the transmucosal way
JP2002508761A (ja) Ｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ線毛を含有するワクチン接種結合体および経口ワクチンにおけるキャリアとしてのｂｏｒｄｅｔｅｌｌａ ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ抗原
JPH03503892A (ja) 免疫反応を増強する方法及び組成物
Phillips et al. Influence of phospholipid composition on antibody responses to liposome encapsulated protein and peptide antigens
JP2004534798A (ja) 粘膜及び注射送達ワクチン用のアジュバント組成物
CA2111189A1 (en) Oral treatment of helicobacter infection
US5912000A (en) Chitosan induced immunopotentiation
JP3365635B2 (ja) キトサン誘導性免疫強化
Heritage et al. Novel polymer‐grafted starch microparticles for mucosal delivery of vaccines
JPH0832637B2 (ja) 合成免疫原
US7767197B2 (en) Delivery vehicle composition and methods for delivering antigens and other drugs
EP0484148A1 (en) A method for producing a new medicine for both treating and preventing peptic ulcer diseases and gastritis and thus formulated medicines
JPH11509200A (ja) 粘膜アジュバントとしてのクロストリジウム・ディフィシール（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ Ｄｉｆｆｉｃｉｌｅ）トキシン
JP2002526420A (ja) 脊椎動物における実質的に無毒で生物学的に活性な粘膜アジュバント
Suckow et al. Oral immunization of rabbits against Pasteurella multocida with an alginate microsphere delivery system
Jones et al. Poly (lactide-co-glycolide) microencapsulation of vaccine antigens
Oliveira et al. Digestion, Absorption and Tissue Distribution of Ovalbumin and Palmitoyl‐ovalbumin: Impact on Immune Responses Triggered by Orally Administered Antigens