RO109817B1 - Compozitie imunogena, pentru generarea limfoblastelor de iga sensibilizate, de antigen, la mamifere - Google Patents

Compozitie imunogena, pentru generarea limfoblastelor de iga sensibilizate, de antigen, la mamifere Download PDF

Info

Publication number
RO109817B1
RO109817B1 RO148981A RO14898191A RO109817B1 RO 109817 B1 RO109817 B1 RO 109817B1 RO 148981 A RO148981 A RO 148981A RO 14898191 A RO14898191 A RO 14898191A RO 109817 B1 RO109817 B1 RO 109817B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
antigen
iga
calcium phosphate
antigens
lymphoblasts
Prior art date
Application number
RO148981A
Other languages
English (en)
Inventor
Jean-Pierre Kraehenbuhl
Helen M Amerongen
Marian R Neutra
Original Assignee
Harvard College
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Harvard College filed Critical Harvard College
Publication of RO109817B1 publication Critical patent/RO109817B1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A61K2039/541—Mucosal route
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la o compoziție imunogenă pentru generarea limfoblastelor de IgA sensibilizate de antigeni la animale, care se administrează pe suprafața unei mucoase a mamiferului.
Invenția se referă la un domeniu general al protecției imune a mucoaselor, precum și la reactivii și procedeele imune poli-Ig. Se utilizează termenul de poli-Ig cu referire la clasele de polimeri ai anticorpilor, adică IgA și IgM. Anticorpii IgM sunt în general produși într-o fază mai de început a răspunsului imun și nu sunt un factor important în imunitatea protectoare a mucoaselor. Astfel, invenția în general se referă la anticorpii polimeri Ig și anticorpii preferați și uzuali pentru toate aspectele invenției sunt anticorpii preferați și uzuali pentru toate aspectele invențieie sunt anticoipii din clasa IgA, care de obicei sunt secretați în formă dimeră și, în măsură mai mică, ca polimeri înalți IgA.
Multe bacterii și virusuri patogene reușesc să intre în corp prin trecerea liniilor celulare (epiteliale) ale tractului gastrointestinal, respirator sau genital. O clasă specializată de anticorpi, anticorpii IgA, protejează aceste mucoase. Anticorpii IgA sunt molecule de dimeri sau de polimeri produse de țesuturile amplasate sub suprafețele epiteliale. Ei sunt transportați de celulele epiteliale în secrețiile mucoaselor, unde reticulează patogenii sau îi acoperă pe cei ce nu au intrat încă în corp, prevenind astfel venirea în contact cu patogenii și aderarea acestora la celulele epiteliale. Astfel, anticorpii IgA operează asupra patogenilor care sunt în afara corpului, și protejează, prin prevenire, intrarea acestora în corp prin suprafețele epiteliale. Răspunsul IgA care se produce în mod natural este declanșat de livrarea de antigeni pe suprafața mucoaselor. Antigenul intră în corp prin locuri specifice (denumite celule M sau micropliate), care efectuează transportul transepitelial al antigenului la suprafețele căptușelii mucoaselor care rețin colecții specializate, organizate de celule ale sistemului imun al mucoaselor. Mai specific, așa cum se arată în fig. 1, antigenii A (reprezentanți prin puncte umplute), în lumenul 1, leagă suprafața luminală a celulelor M de locul 2. Antigenii sunt intemalizați și transcitozați în 3 pentru a fi degajați în buzunarul 4 intraepitelial care conține celulele
L limfoide (celulele B și T) și celulele care prelucrează antigenul și îl prezintă cum sunt celulele macrofage (M). Anticorpii IgA, într-o gazdă imunizată natural, sunt transportați în secreții prin legarea lor de un receptor specific (denumit receptorul poli-IgA) pe suprafețele de bază (interioare) ale celulelor epiteliale și glandulare în întregul sistem respirator și digestiv, în tractul genital în glandele mamare. Complecșii receptor-IgA sunt transportați prin aceste celule și exuCitozați pe suprafețele celulelor luminale (exterior), unde receptorul este desprins enzimatic, eliberând IgA în secreții, împreună cu un fragment de receptor denumit componenta secretorie (SC). Este știut că componenta secretorie reduce degradarea proteolitică a IgA.
In general, tehnicile de imunizare existente, care includ injectarea antigenilor, provoacă producerea clasei IgA anticorpi care circulă sistematic și neutralizează patogenii după ce aceștia au intrat în corp. Injectarea antigenilor nu provoacă, în general, un răspuns IgA substanțial. Eforturile de a obține avantaje ale protecțieie IgA la barierele mucoaselor cuprind imunizarea orală, fie pentru protecția activă a mamiferelor imunizate, fie pentru protecția pasivă a altor mamifere și utlizând secreția mucoasei mamiferelor imunizate. Anticorpii monoclonali IgA s-au produs și aplicat direct pe suprafețele mucoasei respiratorii, în încercarea de a obține o protecție împortiva intrării agenților patogeni. Imunizarea activă poate să cuprindă aplicarea, la suprafața mucoaselor, de bacterii sau virusuri inactive (moarte). Pentru a evita pericolele care pot să apară în acest mod de lucru, în cazul anumitor patogeni, patogenii componenți, cum sunt componentele, suprafeței imunogenice ale patogenului, se aplică pe suprafața mucoasei. In unele cazuri, antigenii au fost conjugați cu molecule mai mari. De exemplu, subunitatea B a toxinei de holeră a fost conjugată cu antigeni. Așa, de exemplu, cum se cunoaște administrarea orală a antigenului streptococic cu subunitatea B de toxină de holeră. Au fost folosite, de asemenea, microsfere biodegradibile cu un suport pentru antigeni. De exemplu este cunoscută încorporarea antigenului în microsfere biodegradabile. Astfel, antigenul de proteină uscată este dispersat într-o matrice de copolimer, fără conjugare chimică. Este cunoscut, de asemenea, și amestecul de masă virală inactivată cu gel de hidroxid de aluminiu.
Compoziția, conform invenției, cuprinde un antigen sau amestec de antigeni asociat cu microparticule de fosfat de calciu hidroxilat cu o dimensiune corespunzătoare pentru transportul prin epiteliul mucoasei pe care a fost aplicat, iar raportul cantității de antigen sau amestec de antigeni și fosfat de calciu este preferabil de 30 pg antigen pentru 1 mg fosfat de calciu hidroxilat. Mărimea particulei de fosfat de calciu nu depășește 1 micron și este de preferat de Ia 0,01 la 0,1 micron. Antigenul cuprinde un determinant extern disponibil al patogenului sau al spermatozoidului, selectat dintr-o proteină virală de acoperire, o proteină înveliș virală, o lipopolizaharidă de suprafață a celulelor, sau o proteină de suprafață a celulei. Compoziția se poate administra oral, vaginal, nazal, rectal, ocular sau în urechea mijlocie. Compoziția se administrează la om sau animal pe suprafața mucoasei și generează limfoblaste producătoare de IgA care sunt sensibilizate la antigen, conferindu-i protecție.
Conform invenției, s-a constatat că fosfatul de calciu hidroxilat (HCP) în particule este un suport deosebit de folositor pentru produsele terapeutice care se introduc prin suprafețele mucoaselor. Conjugatele HCP cu ingredientele active din punct de vedere terapeutic ( de exemplu, substanțe active biologic, cum ar fi, de exemplu. antigenii sau medicamentele) sunt transportați prin epiteliu unde produc răspunsul terapeutic dorit, de exmplu ele provoacă un răspuns imun poliIgA.
In formularea cea mai generală, obiectele invenției se referă la administrarea unui ingredient activ la un mamifer, prin aplicarea unui complex de fosfat de calciu hidroxilat și ingredient activ pe suprafața unei mucoase de mamifer. O realizare specifică a invenției este o metodă pentru generarea, la manifere, a limfoblastelor producătoare de IgA sensibilizat cu antigen. In această metodă, un imunogen care conține un antigen sau un amestec de antigeni în asociere cu fosfat de calciu hidroxilat (HCP) în particule se administrează pe o suprafață de mucoasă la un mamifer. In realizările preferate ale acestui prim obiect al invenției, limfoblastele sensibilizate cu antigen sunt recuperate și folosite pentru a produce un hibridom producător de IgA.
A doua realizare specifică a invenției constă într-o metodă de vaccinare a unui mamifer (și în special a omului), care constă în administrarea imunogenului descris mai sus pe suprafața mucoasei acestuia.
Alte realizări constau în introducerea produselor terapeutice (de exemplu, a medicamentelor) prin mucoasă. Invenția se referă, de asemenea, în general, la o compoziție care conține un ingredient activ asociat cu particulele de fosfat de calciu hidroxilat având o mărime corespunzătoare pentru transportul acestuia.
In oricare din realizările preferate ale prezentei invenții, fosfatul de calciu hidroxilat este sub formă de microparticule corespunzătoare pentru a fi transportate prin epiteliu. De asemenea, este de preferat ca antigenul să conțină un determinant disponibil extern al patogenilor, cum ar fi un acoperiș viral sau o proteină de învelire, o lipopolizaharidă sau o proteină a celulelor de suprafață. O formă de HCP este hidroxiapatita (HA), un fosfat de calciu hidroxilat cristalin. Modurile preferate de administrare a ingredientelor active, conform invenței, sunt cele orale, vaginale, nazale, rectale, oculare sau urechea mijlocie. Administrarea orală poate asigura cedarea în mucoasa gastrointestinală, inclusiv mucoasa intestinală.
Fig. 1 este o reprezentare de tip diagramă a transcitozei antigenului prin celulele M.
Imunogenii și metodele, conform prezentei invenții, se pot utiliza cu proteine de sensibilizare, pentru a crea reactivii poli-Ig pentru imunizare pasivă. Realizările preferate ale acestei invenții se referă la conjugatele hidroxiapatită-antigen, și la utilizarea lor. In mod specific, hidroxiapatita este o formă modificată a hidroxidului de calciu Ca10(PO4)6(OH)2. Ea este utilzată ca reactiv de fracționare a proteinelor, datorită abilității sale generalizate de a lega proteinele. Hidroxiapatita disponibilă în comerț se prezintă în general sub formă de cristale în formă de placă, care sunt analoage fizic și chimic cu hidroxiapatita anorganică din țesuturile normale din oase.
Atât timp cât materialul de pornire este lipsit de contaminanți, ingerarea de hidroxiapatită trebuie să fie relativ în siguranță, așa cum este evidențiat de existența suplimentelor de nutriție calciu/fosfor derivate de la oase măcinate, care simt destinate a fi ingerare.
Hidroxiapatita din comerț (Calbiochem) care are o înaltă resorbție este formată din cristale care variază mai mult ca dimensiuni. In general, așa cum este livrată, are cristale prea mari, pentru a traversa cu eficiență barierele epiteliale. De exemplu, cristalalele peste 1 pm în lungime se pare că nu pot fi preluate de celulele M. De aceea, pentru utilizarea în această invenție, cristalele de HA din comerț sunt sparte în fragmente cristaline mici, relativ uniforme (de exemplu prin sonicare). Acste cristale obținute prin sonicare (utilizând ultrasunete) variază întrucâtva în dimensiune, dar mărimea lor în general nu depășește 1 pm. De preferință, o mare porțiune din HA este prezentă ca fragmente de aproximativ 0,01 la 0,1 pm. Fragmentele se pot măsura, fie prin microsopie electronică, prin divizarea luminii, utilizând procedee cunoscute în domeniu. Hidroxiapatita leagă majoritatea proteinelor, cu mare aviditate și viteză la concentrații scăzute sau fiziologice. Se crede că legarea depinde de interacțiunea locurilor calciului cu grupe acide și de fosfat ale proteinei și interacțiunea fosfaților cu grupele bazice ale proteinelor. Proteinele cu greutate moleculară mai mare au tendința să fie adsorbite mai stâns pe HA, dar încărcarea cu proteină joacă și ea un rol. De exemplu, un gram de proteină poate poate lega aproximativ 30 mg ser de albumină de bovine. Astfel, HA poate prinde eficient antigenul proteinei din soluțiile diluate, fără adăugare de substanțe chimice de reticulare, fără condiții aspre sau denaturate și fără pierderea de antigen pur valorors. In ceea ce privește utilizarea antigenilor adsorbiți pe HA, se pot utiliza în vaccinarea activă a oamenilor pentru protejarea împotriva bacteriilor: Pseudomonas aeruginosa, Hemophilus influenzae, Vibrio Cholerae, B ordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Escherichia coli, Salmonella typhi și typhimurium, Clostridium perfringens (și alte Clostridine enterice), Shigella dysenteriae, Shigella flexnerii, Neisseria gonorrheae, Trichomonas, Entameba histolyca, Giardia lamblia, Streptococcus, virusul respirator sincițial, rotavirusul HIV - virusul imunodeficienței umane, HTLV-1 și HTLV-2, adică virusurile limfotropice ale celulelor T umane tip I și II, virusul poli, rinovirusul, virusul gripei, virusul de herpes, virusul de papilom uman, patogenii SIDA 2° cum este Pneumocistitis și drojdie cum este nonilia. Invenția este de asemenea utilă de a proteja împotriva alergenilor care contactează suprafețele mucoaselor respiratorii sau digestive. Ea este de semenea folositoare pentru a proteja împotriva producerii sarcinii prin reticularea spermatozoizilor în vagin și prevenirea mișcării lor prin colul uterin și uter. In fiecare caz, se utilizează un antigen cunoscut și adecvat, de exemplu, întregul patogen sau antigenii specifici administrați extern cum este proteina virală de acoperire sau proteinele bacteriene ale celulelor de suprafață, proteinele de pilus, lipopolizaharidele, capsidele virale sau proteinele învelitoare, componentă a suprafeței membranei plasmei protozoale, proteinele de suprafață ale spermatozoizilor sau alergenții de alergie repiratorie. Se pot utiliza toxoidele, de exemplu CRM-197 și toxina de difetrie inactivată. Antigenul este întrebuințat conform cu procedeul de mai sus, pentru a genera hibridomi care secretă anticorpii doriți de protecție. Este cunoscută o proteină pilus tcPA corespunzătoare pentru formarea anticorpilor poli-Ig anti V.cholerae. Se cunoaște, de asemenea, și o glicoproteină care înconjoară HIV (HTLV - III) corespunzătoare pentru formarea anticorpilor monoclonați poli Ig antiHIV, precum și antigeni pentru protecția împotriva infecțiilor cu streptococi, în special a infecției provocate de grupul B Streptococcus. De o semnificație deosebită, în alegerea antigenilor pentru aplicarea prezentei invenții, este protecția mucoaselor care cuprinde reticularea pentru prevenirea intrării în coip, și acest mecanism nu necesită ca anticorpii polimeri să ucidă sau să neutralizeze patogenul. Prin contrast, protecția sistemică (IgG) cuprinde legarea care , pentru a fi eficientă, în general trebuie să neutralizeze patogenul. Astfel, nu orice anticorp IgG care se leagă de patogen este protector, așa cum ilustrează existența anticorpilor monoclonali care leagă în mod specific Vibrio cholerae, dar nu se neutralizează în sensul împiedicării sale de a se coloniza, a crește și a manifesta simptomele clinice ta gazda sa. Universul antigenilor și al determinanților pentru a crește anticorpii IgA protectori este astfel mult mărit. In mod specific, antigenul adsorbit de HA, se prepară astfel ta conformitate cu metoda arătată mai sus, cu modificările corespunzătoare pentru o producere ta cantitate mai mare. Astfel, antigenul adsorbit pe HA sau amestecul de antigeni adsorbiți este amestecat într-un vehicul acceptabil din punct de vedere fizilogic și apoi se aplică direct pe mucoasă sau se dirijează spre țesutul suprafeței mucoaselor, spre exemplu spre suprafețele orale, nazale, rectale și/sau vaginale. Preparatul se administrează sub formă de aerosol, suspensie, capsule și/sau supozitoare. Specialiștii din domeniu vor proceda la condiționarea acestora, prin procedee cunoscute. Invenția este deosebit de utilă pentru fabricarea hibridomilor care produc IgA. Acești hibridomi se produc cu ușurință prin provocarea unui mamifer, de exemplu prin aplicarea compozițeiei descrise mai sus pe suprafața unei mucoase și apoi recuperarea unei celule limfoide din mucoasa bandajului Peyer sau alte mucoase care sunt bogate în țesut limfoid, apoi fuzionarea celulei limfoide cu o celulă de mielom prin procedee cunoscute.
Se dau ta continuare două exemple de realizare a invenției:
Exemplul 1. Se suspendă 2 g hidroxi apatită (Calbiochem) în 20 ml de tampon fosfat salin (PBS) și se supune sonicării cu un sonicator de probă, timp de 30 min și la temperatura camerei, utilizând capacitatea mare (140, 80% cicluri de funcționare) a unui distrugător de celule Microson. Dimensiunea medie a cristalelor este de aproximativ 0,01 x 0,1 pm după sonicare (măsurată prin microscopie electronică). Sonicarea corespunzătoare poate fi condusă prin absorbanță spectrofotometrică. De exemplu, absorbția (citită la 65 onm) a suspensiei de 2 mg/ml înainte de sonicare este de 0,108 unități O.D. și după reducerea mărimii cristalelor (ca mai sus), O.D. crește la 2,060.
Exemplul 2. Cristalele de hidroxiapatită cu această dimensiune, acoperite Ia saturație cu proteine de diferite dimensiuni variind de la 65 kD (albumina) până la 450 kD (feritina), când se introduc ta lumenul intestinal de șoareci și șobolani, sunt legate selectiv și transportate de celulele M ale bandajului Peyer. Această metodă produce cu eficacitate proteine către celulele sistemului imun al mucoaselor, sub formă de particule imunogene. Pentru imunizarea orală a unui șoarece de 25 g, o mică cantitate de proteină (de exemplu 30pg) suspendată în 200 μΐ PBS se amestecă cu o cantitate corespunzătoare (de exemplu 1 mg de HA pentru 30 pg proteină) de HA presonicată și spălată. Amestecul se agită timp de o oră la temperatura de 4°C și HA este apoi peletizată prin învârtire, timp de 2 min și la 10000 rpm într-o microcentrifugă. Peleții obținuți sunt resuspendați, prin învârtire sau sonicare, în 200 μΐ apă care poate să conțină un agent tampon pentru a neutraliza acidul gastric.

Claims (5)

  1. Revendicări
    1. Compoziție imunogenă pentru generarea limfoblastelor de IgA sensibilizate de antigeni la mamifere, prin administrare pe mucoasa acestuia, caracterizată prin aceea că cuprinde un antigen sau un amestec de antigeni asociat cu microparticule de fosfat de calciu hidroxilat cu dimensiune corespunzătoare pentru transportul prin epiteliul mucoasei pe care a fost aplicat, iar raportul cantității de antigen sau amestec de antigeni și fosfat de calciu este preferabil de 30 pg antigen pentru 1 mg fosfat de calciu hidroxilat.
  2. 2. Compoziție, conform revendicării 1, caracterizată prin aceea că, mărimea particulelor de fosfat de calciu hidroxilat nu depășește 1 micron și este de preferat de la 0,01 la 0,1 micron.
  3. 3. Compoziție, conform revendicării 1, io caracterizată prin aceea că antigenul cuprinde un determinant extern disponibil al patogenului sau al spermatozoizilor, selectat dintr-o proteină de acoperire virală, o proteină înveliș virală, o lipopolizaharidă de suprafață a celu- 5 lelor sau o proteină de suprafață a celulei.
  4. 4. Compoziție, conform revendicărilor
    1...3, caracterizată prin aceea că este într-o formă adaptată pentru a fi administrată oral, vaginal, nazal, rectal, ocular sau în urechea mijlocie.
  5. 5. Compoziție, conform revendicărilor
    1....4, caracterizată prin aceea că, prin administrare la animale sau om pe suprafața mucoasei, se generează limfoblaste producătoare de IgA care sunt sensibilizate la antigen, conferindu-i protecția.
RO148981A 1990-04-16 1991-04-16 Compozitie imunogena, pentru generarea limfoblastelor de iga sensibilizate, de antigen, la mamifere RO109817B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/510,154 US5443832A (en) 1990-04-16 1990-04-16 Hydroxyapatite-antigen conjugates and methods for generating a poly-Ig immune response
PCT/US1991/002599 WO1991016072A1 (en) 1990-04-16 1991-04-16 Hydroxyapatite-antigen conjugates and methods for generating a poly-ig immune response

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO109817B1 true RO109817B1 (ro) 1995-06-30

Family

ID=24029591

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO148981A RO109817B1 (ro) 1990-04-16 1991-04-16 Compozitie imunogena, pentru generarea limfoblastelor de iga sensibilizate, de antigen, la mamifere

Country Status (16)

Country Link
US (2) US5443832A (ro)
EP (1) EP0477339B1 (ro)
JP (1) JPH04507106A (ro)
KR (1) KR100188836B1 (ro)
AT (1) ATE144428T1 (ro)
AU (1) AU643011B2 (ro)
BG (1) BG60371B1 (ro)
BR (1) BR9105718A (ro)
CA (1) CA2060318A1 (ro)
DE (1) DE69122828T2 (ro)
HU (1) HU216103B (ro)
OA (1) OA09525A (ro)
RO (1) RO109817B1 (ro)
RU (1) RU2126270C1 (ro)
WO (1) WO1991016072A1 (ro)
ZA (1) ZA912838B (ro)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5443832A (en) * 1990-04-16 1995-08-22 Institut Swisse De Recherches Experimentales Sur Le Cancer Hydroxyapatite-antigen conjugates and methods for generating a poly-Ig immune response
GB2245559A (en) * 1990-06-25 1992-01-08 Farmos Oy Bioceramic system for delivery of a bioactive compound.
US5972336A (en) * 1992-11-03 1999-10-26 Oravax Merieux Co. Urease-based vaccine against helicobacter infection
US6290962B1 (en) 1992-11-03 2001-09-18 Oravax, Inc. Urease-based vaccine and treatment for helicobacter infection
US6440425B1 (en) 1995-05-01 2002-08-27 Aventis Pasteur Limited High molecular weight major outer membrane protein of moraxella
US8333996B2 (en) * 1995-05-19 2012-12-18 Etex Corporation Calcium phosphate delivery vehicle and adjuvant
US6290970B1 (en) * 1995-10-11 2001-09-18 Aventis Pasteur Limited Transferrin receptor protein of Moraxella
JPH107575A (ja) * 1996-06-21 1998-01-13 Synsorb Biotec Inc 細菌性赤痢の処置
AU733712B2 (en) * 1996-06-21 2001-05-24 Synsorb Biotech Inc. Use of oligosaccharides for neutralising E. coli toxins
US8728536B2 (en) * 1996-10-16 2014-05-20 Etex Corporation Chemotherapeutic composition using nanocrystalline calcium phosphate paste
CA2361377C (en) * 1999-02-05 2009-02-03 Alk-Abello A/S Novel mucosal delivery system
DK2116257T3 (da) * 2000-08-09 2013-02-04 Alk Abello As Parenterale vaccineformuleringer og anvendelser deraf
AUPR011700A0 (en) * 2000-09-14 2000-10-05 Austin Research Institute, The Composition comprising immunogenic virus sized particles (VSP)
AU2006204620B2 (en) * 2000-09-14 2008-05-29 Px Biosolutions Pty Ltd Composition comprising immunogenic nanoparticles
AU2002248289A1 (en) * 2000-10-20 2002-09-04 Etex Corporation Chemotherapeutic composition using calcium phosphate paste
JP5189763B2 (ja) * 2003-04-11 2013-04-24 エテックス コーポレーション 骨誘導性骨材料
JP4982084B2 (ja) * 2004-02-09 2012-07-25 株式会社サンギ 抗腫瘍剤
WO2005100398A1 (ja) * 2004-04-14 2005-10-27 Bio Matrix Research Inc. 抗体ライブラリー作製方法
KR101218454B1 (ko) * 2004-04-15 2013-01-04 에텍스 코포레이션 세팅 지연 칼슘 포스페이트 페이스트
US20060115499A1 (en) * 2004-09-27 2006-06-01 Alk-Abello A/S Liquid allergy vaccine formulation for oromucosal administration
JPWO2006038315A1 (ja) * 2004-10-07 2008-07-31 株式会社サンギ 経皮・経粘膜吸収製剤
EP1872798B1 (en) * 2005-04-06 2013-06-05 Kabushiki Kaisha Sangi Intestinal absorptive anti-tumor agent
FR2885525B1 (fr) * 2005-05-13 2009-09-18 Urodelia Sa Medicament notamment anti-cancereux, destine a des traitements par immunotherapie, en particulier autologue
WO2007053781A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Novartis Ag Compositions with antigens adsorbed to calcium phosphate
CA2628328A1 (en) 2005-11-04 2007-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
US8147860B2 (en) 2005-12-06 2012-04-03 Etex Corporation Porous calcium phosphate bone material
WO2009081172A1 (en) * 2007-12-24 2009-07-02 Novartis Ag Assays for adsorbed influenza vaccines
GB201319548D0 (en) 2013-11-05 2013-12-18 Medical Res Council Amorphous magnesium-substituted calcium phosphate compositions and their uses
TWI654993B (zh) * 2016-11-04 2019-04-01 National Health Research Institutes 陽離子型生物可降解性陶瓷聚合物微粒子用以遞送疫苗之用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3599150A (en) * 1969-08-01 1971-08-10 Miles Lab Stabilized aluminum hydroxide suspensions
US4016252A (en) * 1972-04-06 1977-04-05 Institut Pasteur Calcium phosphate gel for adsorbing vaccines
DK143689C (da) * 1975-03-20 1982-03-15 J Kreuter Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine
US4888170A (en) * 1981-10-22 1989-12-19 Research Corporation Vaccines obtained from antigenic gene products of recombinant genes
JPS59101145A (ja) * 1982-11-30 1984-06-11 日本特殊陶業株式会社 薬液含浸多孔質セラミツクス
US4722840A (en) * 1984-09-12 1988-02-02 Chiron Corporation Hybrid particle immunogens
US4757017A (en) * 1984-09-14 1988-07-12 Mcw Research Foundation, Inc. In vitro cell culture system
ATE71303T1 (de) * 1986-01-14 1992-01-15 Nederlanden Staat Verfahren zur herstellung immunologischer komplexe und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzung.
JPS62248487A (ja) * 1986-04-22 1987-10-29 Dentaru Kagaku Kk グルカナーゼを固定化したアパタイトおよびその製造法
JPS63196281A (ja) * 1987-02-12 1988-08-15 Sumitomo Electric Ind Ltd 細胞培養用基材
US5008116A (en) * 1988-11-14 1991-04-16 Frederick Cahn Immunostimulatory microsphere
CN1057785A (zh) * 1990-04-16 1992-01-15 哈佛大学校长及研究员协会 合成多聚免疫球蛋白受体，受体-抗体复合物，生产及应用
US5443832A (en) * 1990-04-16 1995-08-22 Institut Swisse De Recherches Experimentales Sur Le Cancer Hydroxyapatite-antigen conjugates and methods for generating a poly-Ig immune response

Also Published As

Publication number Publication date
HUT63337A (en) 1993-08-30
BG60371B1 (bg) 1994-11-15
ATE144428T1 (de) 1996-11-15
DE69122828D1 (de) 1996-11-28
ZA912838B (en) 1992-03-25
AU7684991A (en) 1991-11-11
WO1991016072A1 (en) 1991-10-31
OA09525A (en) 1992-11-15
US6541000B1 (en) 2003-04-01
BR9105718A (pt) 1992-07-21
HU9200135D0 (en) 1992-04-28
KR920702628A (ko) 1992-10-06
EP0477339A1 (en) 1992-04-01
CA2060318A1 (en) 1991-10-17
KR100188836B1 (ko) 1999-06-01
EP0477339B1 (en) 1996-10-23
RU2126270C1 (ru) 1999-02-20
AU643011B2 (en) 1993-11-04
DE69122828T2 (de) 1997-05-28
US5443832A (en) 1995-08-22
HU216103B (hu) 1999-04-28
JPH04507106A (ja) 1992-12-10
EP0477339A4 (en) 1993-04-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO109817B1 (ro) Compozitie imunogena, pentru generarea limfoblastelor de iga sensibilizate, de antigen, la mamifere
Moldoveanu et al. Oral immunization with influenza virus in biodegradable microspheres
Eldridge et al. Biodegradable microspheres: vaccine delivery system for oral immunization
Jung et al. Tetanus toxoid loaded nanoparticles from sulfobutylated poly (vinyl alcohol)-graft-poly (lactide-co-glycolide): evaluation of antibody response after oral and nasal application in mice
EP0180564B1 (en) Immunogenic complex, a method for producing the same, and the use thereof as an immune stimulant, vaccines and reagents
US6004534A (en) Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
US6387397B1 (en) Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5912000A (en) Chitosan induced immunopotentiation
Wikingsson et al. Polyacryl starch microparticles as adjuvant in oral immunisation, inducing mucosal and systemic immune responses in mice
ES2328336T3 (es) Composicion de administracion sublingual de adyuvante glicolipido y antigeno.
Komati et al. Mucoadhesive multiparticulate drug delivery systems: An extensive review of patents
JPH01500036A (ja) 免疫原性複合体
AU6106594A (en) A pharmaceutical composition for topical administration of antigens and/or vaccines to mammals via a mucosal membrane
JP3365635B2 (ja) キトサン誘導性免疫強化
US20020068090A1 (en) Calcium phosphate particles as mucosal adjuvants
JPH0832637B2 (ja) 合成免疫原
JPH05502871A (ja) 乱用薬物に対するワクチンおよび免疫血清
WO2001098206A1 (en) Delivery vehicle composition and methods for delivering antigens and other drugs
Bergquist et al. Anticarrier immunity suppresses the antibody response to polysaccharide antigens after intranasal immunization with the polysaccharide-protein conjugate
JPH10500102A (ja) Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ感染の治療または予防用の抗原製剤
Rydell et al. Starch microparticles as vaccine adjuvant
US20040126381A1 (en) Intranasal immunization with detoxified lipooligosaccharide from nontypeable haemophilus influenzae or moraxella
JPH01502815A (ja) 体外寄生虫および体内寄生虫による感染に対して免疫化し、またその感染の処置をするための方法
McGhee¹ et al. OVERVIEW OF THE COMMON MUCOSAL IMMUNE SYSTEM AND ORAL VACCINES