BG107639A - Гуанидинобензамиди като мс4-r агонисти - Google Patents

Гуанидинобензамиди като мс4-r агонисти Download PDF

Info

Publication number
BG107639A
BG107639A BG107639A BG10763903A BG107639A BG 107639 A BG107639 A BG 107639A BG 107639 A BG107639 A BG 107639A BG 10763903 A BG10763903 A BG 10763903A BG 107639 A BG107639 A BG 107639A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
substituted
groups
unsubstituted
ethyl
amino
Prior art date
Application number
BG107639A
Other languages
English (en)
Inventor
Paul Renhowe
Daniel Chu
Rustum Boyce
Zhi-Jie Ni
David Duhl
Effie Tozzo
Kirk Johnson
Natalia Aurrecoechea
Original Assignee
Chiron Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiron Corporation filed Critical Chiron Corporation
Publication of BG107639A publication Critical patent/BG107639A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови съединения с формули и в които значенията на R1 до R10 са посочени в описанието. Тези съединения са приложими при лечение на болести, например затлъстяване и диабет тип II, и могат да се използват като фармацевтични форми в комбинация с фармацевтично приемлив носител.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до агонисти на меланокортин-4 рецептор (MC4-R) и до методи за тяхното получаване. Изобретението се отнася също така до методи за лечение на медиирани от меланокортин-4 рецептор болести, такива като затлъстяване или диабет, чрез активиране на меланокортин-4 рецептора с предоставените тук съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Меланокортините са белтъчни продукти, получени при посттранслационното процесиране на проопиомеланокортин и са известни с това, че притежават редица физиологични активности. Естествените меланокортини включват различни типове стимулиращи меланоцита хормони (a-MSH, β-MSH, γ-MSH) и АСТН. От тях a-MSH и АСТН се считат за главни ендогенни меланокортини.
Меланокортините осъществяват своите ефекти посредством меланокортиновите рецептори (МС-R), една подфамилия на свързани с G-протеин рецептори. Съществуват най-малко 5 различни рецепторни подвида (MC1-R до MC5-R). MC1-R медиира пигментирането на косата и кожата. MC2-R медиира действието на АСТН върху стероидогенезиса в надбъбречната жлеза. MC3-R и MC4-R са експресирани предимно в мозъка. Счита се, че MC5-R играе роля в системата на екзокринната жлеза.
Меланокортин-4 рецепторът (MC4-R) е седемтрансмембранен рецептор. MC4-R може да участва в модулирането на потока от визуална и сензорна информация, да координира аспектите на соматомоторния контрол и/или да участва в модулирането на автономния поток към сърцето. К. G. Mountjoy et al., Science, 257:1248-125 (1992). Важно е, че инактивирането на този рецептор чрез генно белязане при мишки води до настъпване на синдром на затлъстяване, свързан с хиперфагия, хиперинсулинемия, и хипергликемия. D. Husznar et al., Cell, 88(1): 131-41 (1997). MC4-R е замесен също така и в други болестни състояния, в това число еректилни разстройства, сърдечно-съдови разстройства, невронални увреждания или разстройства, възпаление, треска, когнитивни разстройства и разстройства в сексуалното поведение.
М. Е. Hadley and С. Haskell-Luevano, The proopiomelanocortin system, Ann. Ν. Y. Acad. Sci., 885:1 (1999).
Освен това наблюденията във връзка с ендогенни MCx-R антагонисти показват, че MC4-R се намесва в регулацията на ендогенната енергия. Например протеина агути обикновено е експресиран в кожата и е антагонист на кожния МС рецептор МС ΙΕ, замесен в пигментацията. Μ. М. Ollmann et al., Science, 278:135138 (1997). Свръхекспресията обаче на agouti протеин в мишки води до пожълтяване на кожата поради антагонизъм на MC1-R и увеличаване на приема на храна и на телесното тегло, дължащо се на антагонизъм на MC4-R. L. L. Kiefer et al., Biochemistry, 36: 20842090 (1997); D. S. Lu et al., Nature, 371:799-802 (1994). Свързания c агути протеин (AGRP), хомолог на протеина аготи, антагонизира MC4-R, но не и MC1-R. Т. М. Fong et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 237:629-631 (1997). Прилагането на AGRP на мишки увеличава приема на храна и предизвиква затлъстяване, но не променя пигментацията. М. Rossi et al., Endocrinology, 139:4428-4431 (1998). Тези изследвания заедно показват, че MC4-R участва в енергийната регулация и следователно определят този рецептор като обект за разработване на лекарство за рационално лечение на затлъстяване.
Във връзка с MC4-R и неговата открита роля в етиологията на затлъстяването и приема на храна предшестващото състояние на техниката включва докладване на съединения и състави, които действат като агонисти или антагонисти на MC4-R. Например патент на САЩ № 6,060,589 описва полипептиди, които които са способни да модулират сигналната активност на меланокортинови рецептори. Също така патенти на САЩ №№ 6,054,556 и 5,731,408 описват фамилии агонисти и антагонисти на MC4-R рецептори, които са лактамни хептапептиди, притежаващи циклична структура. WO 01/10842 разкрива съединения, свързващи MC4-R и притежаващи множество структури, и методи за използване на такива съединения за третиране на разстройства, свързани с МС4R. Някои от тези описани съединения включват амидино- и гуанидино-съдържащи арени и хетероарени.
В предишестващото състояние на техниката са известни също така и други гуанидин-съдържащи съединения, притежаващи множество биологични активности. Например патент на САЩ № 4,732,916, издаден на името на Satoh et al., разкрива гуанидинови съединения, полезни като противоязвени средства; патенти на САТТТ №№. 4,874,864, 4,949,891 и 4,948,901, издадени на името на Schnur et al., и ЕР 0343 894 разкриват гуанидинови съединения, полезни като протеазни инхибитори и като антиплазминови и антитромбинови средства; а патент на САЩ № 5,352,704, издаден на името на Okuyama et al., разкрива гуанидиново съединение, полезно като антивирусно средство. Гуанидин-съдържащи съединения се разкриват също така и в други източници. Например патент на САЩ № 6,030,985, издаден на името на Gentile et al., разкрива гуанидинови съединения, полезни за лечение и превенция на състояния, при които е лецебно инхибирането на адотнооксидната синтаза, такива като удар, шизофрения, безпокойство и болка. Патент на САЩ № 5,952,381, издаден на името на Chen et al., разкрива някои гуанидинови съединения за използване при селективното инхибиране или антагонизиране на ανβ3 интегрини.
Различни 5-, 6- и 7-членни изцяло наситени 1-азакарбоциклени 2-илиденови производни на гуанидина са описани като притежаващи антисекреторна и хипогликемична активност в патент на САЩ № 4,211,867, издаден на името на Rasmussen. Такива съединения също така се считат като полезни за лечение на сърдечно-съдова болест. Други гуанидинови производни са описани в патент на САЩ № 5,885,985, издаден на името на Macdonald et al., като полезни при лечение на възпаление.
Въпреки това остава необходимостта от мощни и специфични агонисти на MC4-R, които са нискомолекулни непептидни малки молекули. Особено необходими са също така методи за лечение на болест, опосредствана от меланокортин-4 рецептор, такава като затлъстяване, с такива непептидни лекарства.
Техническа същност на изобретението
Настоящето изобретение предоставя силни и специфични агонисти на MC4-R, които са нискомолекулни непептидни малки молекули. Така в съответствие с един от аспектите на изобретението се предоставя съединение с формула IA или IB:
R8 R8
хД А г9 хк 1 Д X9 * 10 х N-R10
7 X т R10 R5 7 X k \ Дх xR4 N N
R6 1А R6 R5 IB,
където
R1 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени арилалкилови, хетероарилалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, циклоалкилови, хетероциклилалкилови, циклоалкилалкилови, алкенилови, алкинилови и алкилови групи;
R2 е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени арилалкилови, хетероарилалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, циклоалкилови, хетероциклилалкилови, циклоалкилалкилови, алкенилови, алкинилови и алкилови групи;
R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, хетероарилови, хетероциклилови, хетероциклилалкилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи;
R4 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи;
R5 е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи; или
R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова или хетероарилова група;
R6, R7, R8 и R9 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от Н, Cl, J,
F, Br, OH, NH2, CN, NO2 и заместени и незаместени алкокси, амино, алкилови, алкенилови, алкинилови, алкиламино, диалкиламино, циклоалкилови, хетероциклиламино, хетероариламино, аминокарбонилови, алкиламинокарбонилови, диалкиламинокарбонилови, циклоалкиламинокарбонилови, ариламинокарбонилови, хетероциклиламинокарбонилови и хетероариламинокарбонилови групи; и
R10 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, ' алкенилови, алкинилови, циклоалкилалкилови, арилови и арилалкилови групи.
Съединенията, предоставени от изобретението, включват допълнително пролекарства на съединенията с формула IA или IB, техните фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, тавтомери, хидрати, хидриди или солвати.
В едно изпълнение R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени арилалкилови, алкенилови, хетероарилалкилови и хетероциклилалкилови групи.
В друго изпълнение R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени циклоалкилови, алкенилови, алкилови и арилови групи.
В друго изпълнение R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, арилалкилови и хетероарилалкилови групи.
В друго изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова група.
В друго изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена наситена хетероциклилова група, съдържаща най-малко един хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S и N в допълнение към азотния атом, с който R4 и R5 са свързани.
В съответствие с друг аспект на изобретението се предоставя съединение с формула ПА или ПВ:
ПА
където най-малко единият от W, X, Y или Z е азотен атом, образуващ например пиридилова група;
R1 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени арилалкилови, хетероарилалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, циклоалкилови, хетероциклилалкилови, циклоалкилалкилови, алкенилови, алкинилови и алкилови групи;
R2 е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени арилалкилови, хетероарилалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, циклоалкилови, хетероциклилалкилови, циклоалкилалкилови, алкенилови, алкинилови и алкилови групи;
R3 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, хетероарилови, хетероциклилови, хетероциклилалкилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи;
R4 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи;
R5 е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи; или
R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова или хетероарилова група;
R , R , R и R могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от Н, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2 и заместени и незаместени алкокси, амино, алкилови, алкенилови, алкинилови, алкиламино, диалкиламино, циклоалкилови, хетероциклиламино, хетероариламино, аминокарбонилни, алкиламинокарбонилни, диалкиламинокарбонилни, циклоалкиламинокарбонилни, ариламинокарбонилни, хетероциклиламинокарбонилни и хетероариламинокарбонилни групи;
където R6 може да липсва, ако W е азотен атом;
η където R може да липсва, ако X е азотен атом;
където R8 може да липсва, ако Ζ е азотен атом;
където R9 може да липсва, ако Υ е азотен атом; и
R10 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилалкилови, арилови и арилалкилови групи.
Съединенията с формула ПА или ПВ, предоставени от изобретението, допълнително включват техни пролекарства, фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, тавтомери, хидрати, хидриди или солвати.
В друго изпълнение R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени арилалкилови, алкенилови, хетероарилалкилови и хетероциклилалкилови групи.
β
В друго изпълнение R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени циклоалкилови, алкенилови, алкилови и арилови групи.
В друго изпълнение R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, арилалкилови, хетероарилалкилови групи.
В друго изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова група.
В друго изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена наситена хетероциклилова група, съдържаща най-малко един хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S и N в допълнение към азотния атом, с който R4 и R5 са свързани.
В съответствие с друг аспект на изобретението се предоставя състав, съдържащ съединение съгласно настоящето изобретение и фармацевтично приемлив носител.
В съответствие с друг аспект на изобретението се предоставя метод за лечение на медиирана от MC4-R болест, състоящ се в прилагане на пациент, нуждаещ се от това, на съединение или състав от настоящето изобретение.
В едно изпълнение болестта, която ще бъде лекувана по метода от настоящето изобретение, е затлъстяване или диабет тип
II.
Другите обекти, характерни особености и предимства на настоящето изобретение ще станат ясни от следващото подробно описание. Разбираемо е обаче, че подробното описание и отделните примери, описващи предпочитани изпълнения на изобретението, са дадени само за пояснение, тъй като от това подробно описание за специалиста ще станат ясни и редицата промени и модификации в смисъла и обхвата на изобретението.
Кратко описание на фигурите
Фиг. 1 е графика, показваща намалението на приема на храна от тлъсти мишки, третирани интраперитонеално („1Р“) е 4-[(Nциклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксимидоил)-амино]-М[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-бензамид в продължение на 4 седмици.
фиг. 2 е графика, показваща намалението на телесното тегло при тлъсти мишки, третирани интраперитонеално с 4-[(Nциклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксимидоил)-амино]-М[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-бензамид в продължение на 4 седмици.
Фиг. 3 е графика, показваща намалението на глюкозните нива у тлъсти мишки на диета, третирани интраперитонеално с 4-[(Nциклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксимидоил)-амино]-М[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-бензамид в продължение на 4 седмици.
фиг. 4 е графика, показваща глюкозните нива по време на орални тестове за глюкозен толеранс у тлъсти мишки, третирани интраперитонеално с 4-[(>Гциклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1карбоксимидоил)-амино]-Ь[-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-бензамид.
фиг. 5 е графика, показваща намалението на нивата на свободни мастни киселини у тлъсти мишки, третирани интраперитонеално с 4-[(М-циклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1карбоксимидоил)-амино]-П-[2-(2,4-дихлорофенил)-етил]-бензамид.
фиг. 6 графика, показваща острия ефект от интраперитонеално третиране с 4-[(К[-циклохексил-3,5-диметилпиперазин-1-карбоксимидоил)-амино]-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-бензамид върху инсулиновите нива.
Подробно описание на предпочитаното изпълнение
Настоящето изобретение се отнася до нови класове малкомолекулни агонисти на меланокортин-4 рецептор (MC4-R). Тези съединения могат да бъдат формулирани в състави и са полезни при активиране на MC4-R или при лечение на болести, опосредствани от MC4-R болести, такива като затлъстяване, диабет тип II, еректилна дисфункция, поликистозна овариална болест, усложнения в резултат на/или свързани със затлъстяване и диабет и синдром X.
В настоящата спецификация са използвани следните дефиниции.
Алкиловите групи включват правоверижни или разклонени алкилови групи, съдържащи от 1 до около 8 въглеродни атома. Примерите за правоверижни алкилови групи включват метилова, етилова, пропилова, бутилова, пентилова, хексилова, хептилова и октилова група. Примерите за разклонени алкилови групи включват, но без да се ограничават до тях, изопропилова, вторбутилова, трет-бутилова и изопентилова група. Представителните заместени алкилови групи могат да бъдат заместени един или повече пъти например с амино, тио, алкокси или халогенни групи, такива като F, С1, Вг и J групи.
Циклоалкиловите групи са циклични алкилови групи, такива като, но без да се ограничават до тях, циклопропилова, циклобутилова, циклопентилова, циклохексилова, циклохептилова и циклооктилова група. Циклоалкиловите групи включват също така пръстени, които са заместени с алкилови групи с права или разклонена верига, както са дефинирани по-горе, и допълнително включват циклоалкилови групи, заместени с други пръстени, в това число кондензирани пръстени, такива като, но без да се ограничават до тях, декалинил, тетрахидронафтил и инданил. Циклоалкиловите групи също така включват полициклени циклоалкилови групи, такива като, но без да се ограничават до тях, норборнилова, адамантилова, борнилова, камфенилова, изокамфенилова и каренилова група. Представителните заместени циклоалкилови групи могат да бъдат монозаместени или заместени повече от един път, такива като, но без да се ограничават до тях, 2,2-, 2,3-, 2,4, 2,5или 2,6-дизаместени циклохексилови групи или моно-, ди- или тризаместени норборнилови или циклохептилови групи, които могат да бъдат заместени например е алкилови, алкокси, амино, тио или халогенни групи.
Алкениловите групи са правоверижни, разклонени или циклични нисши алкилови групи, съдържащи от 2 до около 8 въглеродни атома и допълнително включващи най-малко една двойна връзка, представени наред с други групи например от винилова, пропенилова, 2-бутенилова, 3-бутенилова, изобутенилова, циклохексенилова, циклопентенилова, циклохексадиенилова, бутадиенилова, пентадиенилова и хексадиенилова групи.
Алкиниловите групи са правоверижни или разклонени нисши алкилови групи, притежаващи от 2 до около 8 въглеродни атома и допълнително включващи най-малко една тройна връзка, като примери за това са групи, включващи, но без да се ограничават до тях, етинилова, пропинилова и бутинилова групи.
Ариловите групи са циклични ароматни въглеводороди, които не съдържат хетероатоми. Тези арилови групи включват, но без да се ограничават до тях, фенилова, азуленова, хепталенова, бифениленова, индаценова, флуоренова, фенантренова, трифениленова, пиренова, нафтаценова, хризенова, бифенилова, антраценилова и нафталенилова групи. Въпреки че изразът „арилови групи“ включва групи, съдържащи кондензирани пръстени, такива като кондензирани ароматно-алифатни пръстенни системи, той не включва арилови групи, които притежават други групи, такива като алкилови или халогенни· групи, свързани е един от пръстенните членове. По-точно, групи като толиловата се отнасят към заместените арилови групи. Изразът „арилови групи“ включва групи, свързани е един или повече въглеродни атоми, и/или азотни атоми в съединенията е формули I и II. Типичните заместени арилови групи могат да бъдат монозаместени или заместени повече от един път, например, но без да се ограничават до тях, 2-, 3-, 4-, 5или 6-заместени фенилови или бензилови групи, които могат да бъдат заместени с групи, включващи, но без да се ограничават до тях, амино, алкокси, алкил или хало.
Циклоалкилалкиловите групи са алкилови групи, както са дефинирани по-горе, в които водородна или въглеродна връзка от алкиловата група е заменена с връзка е циклоалкилова група, както е дефинирана по-горе.
Арилалкиловите групи са алкилови групи, както са дефинирани по-горе, в които водородна или въглеродна връзка от алкиловата група е заменена с връзка с арилова група, както е дефинирана по-горе.
Хетероциклиловите групи са неароматни пръстенни съединения, съдържащи 3 или повече пръстенни члена, един или повече от които са хетероатоми такива като, но без да се ограничават до тях, Ν, О и S. Изразът „хетероциклилова група“ включва кондензирани пръстенни видове, в това число тези, съдържащи кондензирани ароматни и неароматни групи. Изразът също така включва полициклени пръстенни системи, съдържащи хетероатом, такива като, но без да се ограничават до него, хинуклидил. Изразът обаче не включва хетероциклилови групи, които съдържат други групи, такива като алкилови или халогенни групи, свързани с един от пръстенните членове. По точно, те се отнасят към „заместени хетероциклил ови групи“.
Хетероциклиловите групи включват, но без да се ограничават до тях, пиперазинова, морфолинова, тиоморфолинова, пиролидинова, пиперидинова и хомопиперазинова група. Типичните заместени хетероциклилови групи могат да бъдат монозаместени или заместени повече от един път, такива като, но без да се ограничават до тях, морфолино или пиперазино групи, които са 2-, 3-, 4-, 5- или 6заместени или дизаместени с групи, включващи, но без да се ограничават до тях, амино, алкокси, алкил или хало.
Хетероариловите групи са ароматни пръстенни съединения, съдържащи 3 или повече пръстенни члена, един или повече от които са хетероатоми такива като, но без да се ограничават до тях, N, О и S. Хетероариловите групи включват, но без да се ограничават до тях, групи такива като фуран, тиофен, пирол, изопирол, диазол, имидазол, изоимидазол, триазол, дитиол, оксатиол, изоксазол, оксазол, тиазол, изотиазол, оксадиазол, оксатриазол, диоксазол, оксатиазол, пиран, диоксин, пиридин, пиримидин, пиридазин, пиразин, триазин, оксазин, изоксазин, оксатиазин, азепин, оксепин, тиепин, диазепин, бензофуран и изобензофуран. Въпреки че изразът „хетероарилови групи“ включва кондензирани пръстенни съединения, той не включва хетероарилови групи, които съдържат други групи, свързани с един от пръстенните членове, такива като алкилови групи. По-точно, хетероариловите групи с такова заместване се отнасят към „заместени хетероарилови групи“. Типичните заместени хетероарилови групи могат да бъдат заместени един или повече пъти с групи, включващи, но без да се ограничават до тях, амино, алкокси, алкил или хало.
Хетероциклилалкиловите групи са алкилови групи, както са дефинирани по-горе, в които водородна или въглеродна връзка от алкиловата група е заменена с връзка с хетероциклилова група, както е дефинирана по-горе,.
Хетероарилалкиловите групи са алкилови групи, както са дефинирани по-горе, в които водородна или въглеродна връзка от алкиловата група е заменена с връзка с хетероарилова група, както е дефинирана по-горе.
Аминокарбонилните групи са групи с формула RR’NC(O)-, където R или R’ могат да бъдат еднакви или различни и всеки е независимо избран от Н или заместени или незаместени алкилови, циклоалкилови, арилови, хетероциклилови или хетероарилови групи, както са дефинирани по-горе.
Най-общо „заместени“ се отнася до група, както е дефинирана по-горе, в която една или повече връзки с участващ в тях водороден атом са заменени с връзка с неводороден или невъглероден атом, такива като, но без да се ограничават до тях, халогенен атом като F, С1, Вг и J; кислороден атом в групи като хидроксилни групи, алкокси групи, арилокси групи и естерни групи; серен атом в групи като тиолови групи, алкилови и арилови сулфидни групи, сулфонови групи, сулфонилови групи и сулфоксидни групи; азотни атоми в групи като аминни, амидни, алкиламинни, диалкиламинни, ариламинни, алкилариламинни, диариламинни, N-оксидни, амидни и енаминни; силициев атом в групи като триалкилсилилови групи, диалкиларилсилилови групи, алкилдиарилсилилови групи и триарилсилилови групи; и други хетероатоми в различни други групи. Заместените алкилови групи, а също така и заместените циклоалкилови групи включват групи, в които една или повече връзки с въглероден(въглеродни) или водороден(водородни) атоми е заменена с връзка с хетероатом като кислород в карбонилни, карбоксилни и естерни групи; азот в групи като иминни, оксимни, хидразонови и нитрилни.
Заместен циклоалкил, заместен арил, заместен хетероциклил и заместен хетероарил също така включват пръстени и кондензирани пръстенни системи, в които връзка с водороден атом е заменена с връзка с въглероден атом. Следователно заместените циклоалкилови, заместените арилови, заместените хетероциклилови и заместените хетероарилови групи могат да бъдат заместени с алкилови групи, както са дефинирани по-горе.
фармацевтично приемливите соли включват сол с неорганична база, органична база, неорганична киселина, органична киселина или базична или кисела аминокиселина. Като соли на неорганични бази изобретението включва например такива с алкални метали като натрий или калий, алкалоземни метали като калций и магнезий или алуминий и амоняк. Като соли на органични бази изобретението включва например триметиламин, триетиламин, пиридин, пиколин, етаноламин, диетаноламин, триетаноламин. Като соли на неорганични бази настоящето изобретение включва например такива със солна киселина, бромоводородна киселина, азотна киселина, сярна киселина и фосфорна киселина. Като соли на органични киселини настоящето изобретение включва например такива на мравчената киселина, оцетната киселина, трифлуорооцетната киселина, фумаровата киселина, оксаловата киселина, винената киселина, малеиновата киселина, лимонената киселина, янтарната киселина, ябълчената киселина, метансулфоновата киселина, бензенсулфоновата киселина и р-толуенсулфоновата киселина. Като соли на базични аминокиселини настоящето изобретение включва например такива на аргинина, лизина и орнитина. Киселинните аминокиселини включват например аспартовата киселина и глутамовата киселина.
Пролекарствата, както се използват в контекста на настоящето изобретение, включват тези, получени от настоящите съединения, които in vivo са подложени на металболитна биотрансформация, на ензимни или неензимни взаимодействия, такива като хидролиза, при което се получава съединението от изобретението. Пролекарствата могат да бъдат използвани за подобряване на фармацевтичните или биологичните свойства например като разтворимост, температура на топене, стабилност и съответните физикохимични свойства, абсорбцията, фармакодинамиката и други свързани с доставянето на съединението свойства.
Настоящето изобретение предоставя мощни и специфични агонисти на MC4-R, които са нискомолекулни непептидни малки молекули. В съответствие с една от целите на изобретението се предоставя първа група от съединения с формула IA или IB, такива като показаните по-долу.
Съединенията от изобретението допълнително включват пролекарства на съединенията с формула IA или IB от първа група, техните фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, тавтомери, хидрати, хидриди или солвати.
В първата група съединения с формула IA и IB R1 е избран от Н, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи или заместени или незаместени алкилови групи. В редица изпълнения R1 is Н.
В първата група съединения с формула IA и IB R2 е избран от заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи или заместени или незаместени алкилови групи. В едни изпълнения R е избран от заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи или заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи. В други изпълнения R е 2,4дизаместени фенетилови групи такива като, но без да се ограничават до тях, 2,4-дихалофенетилова група или 2,4диалкилфенетилова група. В друго изпълнение R2 е избран от фенетилова, 2,4-дихлорофенетилова, 4-метоксифенетилова, 4бромофенетилова, 4-метилфенетилова, 4-хлорофенетилова, 4хлоробензилова, 4-етилфенетилова, циклохексенилетилова, 2метоксифенетилова, 2-хлорофенетилова, 2-флуорофенетилова, 3метоксифенетилова, 3-флуорофенетилова, тиенилетилова, индолилетилова, 4-хидроксифенетилова, 3,4-диметоксифенетилова, 2-хлоро-4-йодофенетилова, 2-флуоро-4-метилфенетилова, 2-флуоро19
4-бромофенетилова, 2-флуоро-4-метоксифенетилова, 2трифлуорометил-4-флуорофенетилова, 2,4-дифлуорофенетилова, 2,4диметилфенетилова или 2,4-диметоксифенетилова група.
В първата група съединения с формула IA и IB R3 е избран от заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени цйклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи или заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи. В едни изпълнения R3 е избран от заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени полициклени циклоалкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкилови групи или заместени или незаместени арилови групи. В β друго изпълнение R е избран от заместени или незаместени циклохексилови групи, заместени или незаместени 2алкилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,2-
диалкилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,3-
диалкилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,4-
диалкилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,5-
диалкилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,6-
диалкилциклохексилови групи, заместени или незаместени 3,4-
диалкилциклохексилови групи, заместени или незаместени 3-
алкилциклохексилови групи, заместени или незаместени 4-
алкилциклохексилови групи, заместени или незаместени 3,3,5триалкилциклохексилови групи, заместени или незаместени циклохексилметилови групи, заместени или незаместени 220
аминоциклохексилови групи, заместени или незаместени 3-
аминоциклохексилови групи, заместени или незаместени 4-
аминоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,3-
диаминоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,4-
диаминоциклохексилови групи, заместени или незаместени 3,4-
диаминоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,5-
диаминоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,6-
диаминоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,2-
диаминоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2-
алкоксициклохексилови групи, заместени или незаместени 3-
алкоксициклохексилови групи, заместени или незаместени 4-
алкоксициклохексилови групи, заместени или незаместени 2,3-
диалкоксициклохексилови групи. , заместени или незаместени 2,4-
диалкоксициклохексилови групи, , заместени или незаместени 3,4-
диалкоксициклохексилови групи. , заместени или незаместени 2,5-
диалкоксициклохексилови групи. , заместени или незаместени 2,6-
диалкоксициклохексилови групи. , заместени или незаместени 2,2-
или незаместени 2диалкоксициклохексилови заместени групи, алкилтиоциклохексилови групи, заместени или незаместени 3алкилтиоциклохексилови групи, 4-алкилтиоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,3-диалкилтиоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,4-диалкилтиоциклохексилови групи, заместени или незаместени 3,4-диалкилтиоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,5-диалкилтиоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,6-диалкилтиоциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,2-диалкилтиоциклохексилови групи, заместени или незаместени циклопентилови групи, заместени или незаместени циклохептилови групи, заместени или незаместени циклохексенил групи, заместени или незаместени изопропилови групи, заместени или незаместени н-бутилови групи, заместени или незаместени циклооктилови групи, заместени или незаместени 221 арилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2фенилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2арилалкилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2бензилциклохексилови групи, заместени или незаместени 4фенилциклохексилови групи, заместени или незаместени адамантил групи, заместени или незаместени изокамфенилови групи, заместени . или незаместени каренил групи, заместени или незаместени 7,7-диалкилнорборнилови групи, заместени или незаместени борнилови групи, заместени или незаместени норборнилови групи или заместени или незаместени декалинилови а групи. В друго изпълнение R е избран от заместени или незаместени циклохексилови групи, заместени или незаместени 2-
метилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,2-
диметилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,3-
диметилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,4-
диметилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,5-
диметилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2,6-
диметилциклохексилови групи, заместени или незаместени 3,4-
диметилциклохексилови групи, заместени или незаместени 3-
метилциклохексилови групи, заместени или незаместени 4-
метилциклохексилови групи, заместени или незаместени циклохекс-
3-енилови групи, заместени или незаместени 3,3,5триметилциклохексилови групи, заместени или незаместени 4-третбутилциклохексилови групи, заместени или незаместени 2метилциклохептилови групи, заместени или незаместени циклохексилметилови групи, заместени или незаместени изопинокамфенилови групи, заместени или незаместени 7,7диметилнорборнилови групи, заместени или незаместени 4изопропилциклохексилови групи или 3-метилциклохептилови групи.
В първата група съединения с формула IA и IB R4 е избран от водород, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи или заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи.
В първата група съединения с формула IA и IB R5 е избран от заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи или заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи.
В алтернативни изпълнения на първата група съединения с формула IA и IB R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова или хетероарилова група. В друго такова изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена наситена хетероциклилова група, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от О, S или N, в допълнение към азотния атом, с който R4 и R5 са свързани. В друго изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместен или незаместен хетероциклилов пръстен, съдържащ най-малко един дорълнителен азотен хетероатом. В едно друго изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместен или незаместен хетероциклилов пръстен, съдържащ най-малко един дорълнителен кислороден хетероатом. Типичните примери за описаните по-горе изпълнения на хетероциклил включват тези, при които R и R , заедно е азотния атом, към които са прикачени, образуват заместена или незаместена пиперазинова, морфолинова, пиролидинова, пиперидинова, хомопиперазинова или азепинова група. В едно друго, по-специално изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместен пиперазино; и в едни по-специални изпълнения R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена пиперазинова група, евентуално заместена с една или повече алкилови групи, например една или повече метилови групи.
В друго изпълнение на първата група съединения с формула IA и IB R4 е Н и R5 е избран от заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилалкилови групи или заместени или незаместени хетероарилалкилови групи. В друго изпълнение R4 е Н и R5 е избран от заместени или незаместени диалкиламиноетилови групи, заместени или незаместени 4етилбензилови групи, заместени или незаместени 3-хлоробензилови групи, заместени или незаместени 2,4-дихлоробензилови групи, заместени или незаместени 3-метилбензилови групи, заместени или незаместени бензилови групи, заместени или незаместени 4флуоробензилови групи, заместени или незаместени 3метоксибензилови групи, заместени или незаместени 2хлоробензилови групи или заместени или незаместени тиофенови групи. В друго изпълнение R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени арилалкилови групи или заместени или незаместени хетероарилалкилови групи. В друго изпълнение R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от заместени или незаместени диалкиламиноетилови групи, заместени или незаместени 4-етилбензилови групи, заместени или незаместени
3-хлоробензилови групи, заместени или незаместени 2,4дихлоробензилови групи, заместени или незаместени 3метилбензилови групи, заместени или незаместени бензилови групи, заместени или незаместени 4-флуоробензилови групи, заместени или незаместени 3-метоксибензилови групи, заместени или незаместени 2-хлоробензилови групи и заместени или незаместени тиофенови групи.
В първата група съединения с формула IA и IB R6, R7, R8 и R9 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от Н, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени
хетероциклил амино групи, заместени или незаместени
хетероарил амино групи, заместени или незаместени
аминокарбонилни групи, заместени или незаместени
алкиламинокарбонилни групи , заместени или незаместени
диалкиламинокарбонилни групи, заместени или незаместени циклоалкиламинокарбонилни групи, заместени или незаместени ариламинокарбонилни групи, хетероциклил аминокарбонилни заместени или незаместени групи или заместени или незаместени хетероариламинокарбонилни групи.
В първата група съединения с формула IA и IB R10 е избран от
Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или заместени или незаместени арилалкилови групи. В различни изпълнения R10 е Н.
В съответствие с друг аспект на изобретението се предоставя втора група съединение с формула IA или IB:
Съединенията от изобретението допълнително включват пролекарства на втората група съединения с формула IA или IB, техните фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, тавтомери, хидрати, хидриди или солвати.
Във втората група съединения с формула IA и IB R1 е избран от Н, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи или заместени или незаместени алкилови групи. В някои изпълнения R1 е Н.
Във втората група съединения с формула IA и IB R е избран от заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи или заместени или незаместени алкилови групи.
В друго изпълнение R е избран от заместени или незаместени арилалкилови, алкенилови, хетероарилалкилови или хетероциклилалкилови групи. В друго изпълнение R е 2,4-дизаместен фенетил. В едно друго изпълнение R е избран от 2,4-дихалофенетил или 2,4диалкилфенетил. В друго изпълнение R е избран от фенетилова,
2,4-дихлорофенетилова, 4-метоксифенетилова, 4-бромофенетилова,
4-метилфенетилова, 4-хлорофенетилова, 4-хлоробензилова, 4етилфенетилова, циклохексенилетилова, 2-метоксифенетилова, 2хлорофенетилова, 2-флуорофенетилова, 3-метоксифенетилова, 3флуорофенетилова, тиенилетилова, индолилетилова, 4хидроксифенетилова, 3,4-диметоксифенетилова, 2-хлоро-4- йодофенетилова, 2-флуоро-4-метилфенетилова, 2-флуоро-4бромофенетилова, 2-флуоро-4-метоксифенетилова, 2трифлуорометил-4-флуорофенетилова, 2,4-дифлуорофенетилова, 2,4диметилфенетилова или 2,4-диметоксифенетилова група.
β
Във втората група съединения с формула ΙΑ и IB R е избран от Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови, алкинилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи или заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи. В различните изпълнения R е избран от заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени полициклени циклоалкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкилови групи или заместени или незаместени арилови групи. В едни изпълнения R е избран от заместена или незаместена циклохексилова, 2-алкилциклохексилова, 2,2-диалкилциклохексилова, 2,3-диалкилциклохексилова, 2,4-диалкилциклохексилова,
2,5-диалкилциклохексилова, 2,6-диалкилциклохексилова, 3,4диалкилциклохексилова, 3-алкилциклохексилова, 4-алкилциклохексилова, 3,3,5-триалкилциклохексилова, циклохексилметилова, 2аминоциклохексилова, 3-аминоциклохексилова, 4-аминоциклохексилова, 2,3-диаминоциклохексилова, 2,4-диаминоциклохексилова,
3,4-диаминоциклохексилова, 2,5-диаминоциклохексилова, 2,6диаминоциклохексилова, 2,2-диаминоциклохексилова, 2-алкокси- циклохексилова, 3-алкоксициклохексилова,
2.3- диалкоксициклохексилова,
3.4- диалкоксициклохексилова,
2,6-диалкоксициклохексилова,
2-алкилтиоциклохексилова, 3-алкилтиоциклохексилова,
4-алкилтиоциклохексилова, хексилова, хексилова, хексилова,
4-алкоксицикло-
2.4- диалкоксицикло-
2.5- диалкоксицикло-
2,2-диалкоксициклохексилова, диалкилтиоциклохексилова, диалкилтиоциклохексилова,
2.3- диалкилтиоциклохексилова,
3.4- диалкилтиоциклохексилова,
2,6-диалкилтиоциклохексилова,
2.4-
2.5-
2,2диалкилтиоциклохексилова, циклопентилова, циклохептилова, циклохексенилова, изопропилова, н-бутилова, циклооктилова, 2арилциклохексилова, 2-фенилциклохексилова, 2-арилалкилциклохексилова, 2-бензилциклохексилова, 4-фенилциклохексилова, адамантилова, изокамфенилова, каренилова, 7,7-диалкилнорборнилова, борнилова, норборнилова или декалинилова група. В а други изпълнения R е избран от заместена или незаместена циклохексилова, 2-метилциклохексилова, 2,2-диметилциклохексилова, 2,3-диметилциклохексилова, 2,4-диметилциклохексилова,
2,5-диметилциклохексилова, 2,6-диметилциклохексилова, 3,4диметилциклохексилова, 3-метилциклохексилова, 4-метилцикло28 хексилова, циклохексенилова, 3,3,5-триметилциклохексилова, 4трет-бутилциклохексилова, 2-метилциклохептилова, циклохексилметилова, изопинокамфеилова, 7,7-диметилнорборнилова, 4изопропилциклохексилова или 3-метилциклохептилова група.
Във втората група съединения с формула IA и IB R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена наситена хетероциклилова група, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S и N, в допълнение към азотния атом, с който R4 и R5 са свързани. В друго изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместен или незаместен хетероциклилов пръстен, съдържащ най-малко един допълнителен азотен хетероатом. В едно друго изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместен или незаместен хетероциклилов пръстен, съдържащ най-малко един допълнителен кислород хетероатом. Типичните примери за описаните по-горе изпълнения на хетероцикли включват тези, при които К и R заедно с азотните атоми, към които те са прикачени, образуват заместена или незаместена пиперазинова, морфолинова, пиролидинова, пиперидинова, хомопиперазинова или азепинова група. В друго, по-специално изпълнение R4 и R5, заедно е азотния атом, с който са свързани, образуват заместен пиперазино; и в поспециални изпълнения R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена пиперазинова група, евентуално заместена с една или две алкилови групи, например една или две метилови групи.
7 8
Във втората група съединения с формула IA и IB R , R , R и
R9 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от Н, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени амино групи, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени алкиламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклиламино групи, заместени или незаместени хетероариламино групи, заместени или незаместени аминокарбонилни групи, заместени или незаместени алкиламинокарбонилни групи, заместени или незаместени диалкил аминокарбонилни групи, заместени или незаместени циклоалкиламинокарбонилни групи, заместени или незаместени ариламинокарбонилни групи, заместени или незаместени хетероциклиламинокарбонилни групи или заместени или незаместени хетероариламинокарбонилни групи.
Във втората група съединения с формула IA и IB R10 е избран от Н, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи или заместени или незаместени алкилови групи. В някои изпълнения R10 е Н.
В съответствие с друг аспект на изобретението се предоставя съединение с формула ПА или ПВ:
Съединенията от изобретението допълнително включват пролекарства на съединенията с формула ПА или ПВ, техните фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, тавтомери, хидрати, хидриди или солвати.
В съединенията с формула ПА и ПВ, W, X, Y и Z са въглерод или азот. В някои изпълнения най-малко единият от W, X, Y или Z е азотен атом. В по-специални изпълнения три от W, X, Y и Z са въглерод и единият от W, X, Y и Z е азот, образувайки по този начин пиридилова група. В по-специални изпълнения всеки от X, Y и Z е въглерод, a W е азот. Други по-специални изпълнения са тези, в които всеки от W, X и Z е въглерод, a Y е азот.
В съединенията с формула ПА и ПВ R1 е избран от Н, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклил алкилови групи, заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи или заместени или незаместени алкилови групи. В някои изпълнения R1 е Н.
В съединенията с формула ПА и ПВ R е избран от заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи или заместени или незаместени алкилови групи. В различните изпълнения R е избран от заместени или незаместени арилалкил, алкенил, хетероарилалкил или хетероциклилалкилови групи. В други изпълнения R е 2,4-дизаместен фенетил. В друго изпълнение R е избран от 2,4-дихалофенетилова или 2,4-диалкилфенетилова група. В друго изпълнение R е избран от заместена или незаместена фенетилова, 2,4-дихлорофенетилова, 4-метоксифенетилова, 4бромофенетилова, 4-метилфенетилова, 4-хлорофенетилова, 4хлоробензилова, 4-етилфенетилова, циклохексенилетилова, 2метоксифенетилова, 2-хлорофенетилова, 2-флуорофенетилова, 3метоксифенетилова, 3-флуорофенетилова, тиенилетилова, индолилетилова, 4-хидроксифенетилова, 3,4-диметоксифенетилова, 2-хлоро-4-йодофенетилова, 2-флуоро-4-метилфенетилова, 2-флуоро-
4-бромофенетилова, 2-флуоро-4-метоксифенетилова, 2- трифлуорометил-4-флуорофенетилова, 2,4-дифлуорофенетилова, 2,4диметилфенетилова или 2,4-диметоксифенетилова група.
β
В съединенията с формула ПА и ПВ R е избран от Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени хетероциклилалкилови групи, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи или заместени или незаместени β
циклоалкилалкилови групи. В едни изпълнения R е избран от заместени или незаместени циклоалкилови, полициклени циклоалкилови, алкенилови, алкилови или арилови групи. В други β изпълнения R е избран от заместена или незаместена циклохексилова, 2-алкилциклохексилова, 2,2-диалкилциклохексилова, 2,3-диалкилциклохексилова, 2,4-диалкилциклохексилова,
2,5-диалкилциклохексилова, 2,6-диалкилциклохексилова, 3,4диалкилциклохексилова, 3-алкилциклохексилова, 4-алкилциклохексилова, 3,3,5-триалкилциклохексилова, циклохексилметилова, 2аминоциклохексилова, 3-аминоциклохексилова, 4-аминоцикло хексилова, 2,3-диаминоциклохексилова, 2,4-диаминоциклохексилова,
3,4-диаминоциклохексилова, 2,5-диаминоциклохексилова, 2,6диаминоциклохексилова, 2,2-диаминоциклохексилова, 2-алкокси- хексилова, хексилова, хексилова,
4-алкоксицикло-
2.4- диалкоксицикло-
2.5- диалкоксицикло-
2,2-диалкоксициклоциклохексилова, 3-алкоксициклохексилова,
2.3- диалкоксициклохексилова,
3.4- диалкоксициклохексилова,
2,6-диалкоксициклохексилова,
2-алкилтиоциклохексилова, 3-алкилтиоциклохексилова,
2.3- диалкилтиоциклохексилова,
3.4- диалкилтиоциклохексилова, 2,6-диалкилтиоциклохексилова, хексилова,
4-алкилтиоциклохексилова, диалкилтиоциклохексилова, диалкилтиоциклохексилова,
2.4-
2.5-
2,2диалкилтиоциклохексилова, циклопентилова, циклохептилова, циклохексенилова, изопропилова, н-бутилова, циклооктилова, 2арилциклохексилова, 2-фенилциклохексилова, 2-арилалкилциклохексилова, 2-бензилциклохексилова, 4-фенилциклохексилова, адамантилова, изокамфенилова, каренилова, 7,7диалкилнорборнилова, норборнилова, борнилова или декалинилова β група. В друго изпълнение R е избран от заместени или незаместени циклохексилова, 2-метилциклохексилова, 2,233 диметилциклохексилова, 2,3-диметилциклохексилова, 2,4-диметилциклохексилова, 2,5-диметилциклохексилова, 2,6-диметилциклохексилова, 3,4-диметилциклохексилова, 3-метилциклохексилова, 4метилциклохексилова, циклохексенилова, 3,3,5-триметилциклохексилова, 4-трет-бутилциклохексилова, циклохексилметилова, изопинокамфеилова, 7,7-диметилнорборнилова, 4изопропилциклохексилова или 3-метилциклохептилова група.
В съединенията с формула ПА и ПВ R4 е избран от Н, заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи или заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи.
В съединенията с формула ПА и ПВ R5 е избран от заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи, заместени или незаместени хетероарилови групи, заместени или незаместени хетероциклилови групи, заместени или незаместени арилалкилови групи, заместени или незаместени хетероарилалкилови групи или заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи.
В някои изпълнения на съединения с формула ПА и ПВ R4 е Н и R5 е избран от заместени или незаместени алкилови, арилалкилови и хетероарилалкилови групи. В други изпълнения R4 е Н и R5 е избран от заместена или незаместена диалкиламиноетилова, 434 етилбензилова, 3-хлоробензилова, 2,4-дихлоробензилова, 3метилбензилова, бензилова, 4-флуоробензилова, 3-метоксибензилова, 2-хлоробензилова и тиофенова група. В други изпълнения R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от заместени или незаместени алкилови, арилалкилови или хетероарилалкилови групи. В разни други изпълнения R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от заместена или незаместена диалкиламиноетилова, 4-етилбензилова, 3-хлоробензилова, 2,4дихлоробензилова, 3-метилбензилова, бензилова, 4-флуоробензилова, 3-метоксибензилова, 2-хлоробензилова или тиофенова група.
В съединенията с формула ПА и ПВ R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, могат да образуват заместена или незаместена хетероциклилова или хетероарилова група. В друго такова изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена наситена хетероциклилова група, съдържаща най-малко един хетероатом, избран от О, S или N, в допълнение към азотния атом, с който R4 и R5 са свързани. В друго изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместен или незаместен хетероциклилов пръстен, съдържащ най-малко един допълнителен азотен хетероатом. В едно друго изпълнение R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместен или незаместен хетероциклилов пръстен, съдържащ най-малко един допълнителен кислороден хетероатом. Типичните примери за описаните по-горе изпълнения на хетероцикли включват тези, при които R4 и R5 заедно с азотните атоми, към които те са прикачени, образуват заместена или незаместена пиперазиноова, морфолиноова, пиролидиноова, пиперидиноова, хомопиперазиноова или азепиноова група. В друго, по-специално изпълнение R4 и R5, заедно е азотния атом, с който са свързани, образуват заместен пиперазино; и в някои още по-специални изпълнения R4 и R5, заедно с азотния атом, е който са свързани, образуват заместена пиперазиноова група, евентуално заместени с една или две алкилови групи, например, една или две метилови групи.
А 7 R Q
В съединенията с формула ПА и ПВ R , R , R и R могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от Н, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, заместени или незаместени алкокси групи, заместени или незаместени амино групи, заместени или незаместени алкилови алкенилови групи, заместени заместени или незаместени групи, заместени или незаместени или незаместени алкинилови групи, алкиламино групи, заместени или незаместени диалкиламино групи, заместени или незаместени циклоалкилови групи, заместени или незаместени хетероциклил амино групи, заместени или незаместени хетероарил амино групи, заместени или незаместени аминокарбонилни групи, заместени или незаместени алкиламинокарбонилни групи, заместени или незаместени диалкиламинокарбонилни групи, заместени или незаместени циклоалкиламинокарбонилни групи, заместени или незаместени ариламинокарбонилни групи, заместени или незаместени хетероциклиламинокарбонилни групи или заместени или незаместени хетероариламинокарбонилни групи. В съединения с
7 формула ПА и ПВ R може да липсва, ако W е азотен атом; R може g
да липсва, ако X е азотен атом; R може да липсва, ако Z е азотен хг атом; и R може да липсва, ако Y е азотен атом.
В съединенията с формула ПА и ПВ R10 е избран от Н и заместени или незаместени алкилови групи, заместени или незаместени алкенилови групи, заместени или незаместени алкинилови групи, заместени или незаместени циклоалкилалкилови групи, заместени или незаместени арилови групи или арилалкилови групи. В някои изпълнения R10 е Н.
В съответствие с друг аспект на изобретението се предоставя състав, съдържащ съединение съгласно настоящето изобретение и фармацевтично приемлив носител.
В съответствие с друг аспект на изобретението се предоставя метод за активиране на MC4-R у пациент, състоящ се в прилагане на пациента, нуждаещ се от това на ефективно количество от съединение или състав от настоящето изобретение.
В съответствие с друг аспект на изобретението се предоставя метод за лечение на болест, медиирана от MC4-R, състоящ се в прилагане на пациент, нуждаещ се от това, на съединение или състав от настоящето изобретение.
В едно изпълнение болестта, която ще бъде лекувана по тези методи от настоящето изобретение, е затлъстяване или диабет тип I или тип II.
В друго изпълнение състоянието, което ще бъде лекувано по тези методи от настоящето изобретение, е състояние, свързано с затлъстяване или тип II диабет или с усложнения, произтичащи от тях.
В друго изпълнение състоянието, което ще бъде лекувано, по тези методи от настоящето изобретение, е еректилна дисфункция.
В друго изпълнение болестта, която ще бъде лекувана по тези методи от настоящето изобретение, е поликистозна овариална болест.
В друго изпълнение болестта, която ще бъде лекувана по тези методи от настоящето изобретение, е синдром X.
Изобретението включва също така тавтомери на настоящите съединения. Например настоящето изобретение включва тези тавтомери с формула IA, при които R10 в горната формула IA е Н, като следващата структурна формула показва въпросния тавтомер:
Аналогично, настоящето изобретение също така разглежда тези тавтомери на съединения с формула ПА, при които R10 в горната формула ПА е Н, като следващата структурна формула показва въпросния тавтомер.
където R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, W, X, Y и Z са според дефинираното тук. Настоящето изобретение включва също така пролекарства, фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, хидрати, хидриди или солвати на тези тавтомери.
Настоящите съединения могат да съществуват под формата на един или повече стереоизомери. Различните стереоизомери включват енантиомери, диастереомери, атропизомери и геометрични изомери. В някои случаи един стереоизомер може да бъде по-активен и/или може да показва лечебно действие в сравнение с друг стереоизомер(и) или когато е разделен от другия стереоизомер(и). В компетенциите на специалиста е обаче да отдели и/или да получи селективно споменатите стереоизомери. Съответно, „стереоизомери“ в настоящето изобретение обезателно включва смеси от стереоизомери, отделни стереоизомери или оптически активни форми.
Общо взето съединенията с формула IA могат да бъдат получени например по метод, включващ свързване на съединение с формула R R NH с 4-азидобензоена киселина до получаване на W:
R8
Съединение W след това се привежда във взаимодействие с отцепваща се група, например като трифенилфосфин (PPh3) до получаване на X:
Междинното съединение с формула X впоследствие се q привежда във взаимодействие с изоцианат с формула OCNR и съединение с формула R4R5HN до получаване на съединение с горната формула IA, негови пролекарства, фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, тавтомери, хидрати, хидриди или солвати, където R1, R2, R3, R4, R5 и R6 са както са описани по-горе. Разбираемо е, че PPh3 може да бъде заменена също така с други групи, например като всякакви фосфинови (PR3), фосфитни {P(OR)3} или арсинови (AsPh3) групи.
Получаването на съединения с формула IA, където R10 е водород, може да бъде обобщено например чрез следващата схема на синтез:
О R8
Съединение с формула IA, в която R10 е заместител, различен от водород (например алкил или аралкил), може да бъде получено, както следва.
Съединенията, притежаващи общата структура, показана с формула IB, могат да бъдат получени като се използва общата схема на синтез, показана по-долу.
Алтернативно, съединенията с формула ПА могат да бъдат получени например по метод, включващ взаимодействие на
2 съединение с формула R R HN със съединение с формула Y:
R\ R9 \ / Ζ—Y
НООС—ζ N=PPh3 γ
X-W 7/ \ А
R7 R6 до получаване на междинно съединение с формула Z:
След това междинното съединение с формула Z взаимодейства с изоцианат с формула OCNR и съединение с формула R4R5HN до получаване на съединение с горната формула
ПА, негови пролекарства, фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, тавтомери, хидрати, хидриди или солвати, където R1, R2, R3, R4, R5 и R6 са както са описани по-горе.
Определено, съединения от настоящето изобретение могат да бъдат получени например чрез взаимодействие на подходяща азидобензоена киселина или подходящ неин киселинен халогенид с подходящо аминосъединение, представено с формула R1R2HN. Реакцията може да бъде проведена в твърда фаза в присъствието на инертен разтворител, например непротонен разтворител, такъв като пиридин, метиленхлорид, тетрахидрофуран, Ν,Ν-диметилформамид или диметилсулфоксид или в смес от тях. Кондензационният продукт може евентуално да бъде пречистен и се привежда във взаимодействие с фосфин, с подходящ изоцианат с формула OCNR и със съединение с формула R4R5HN. Ако е необходимо, присъединителният продукт впоследствие може да бъде освободен от смолата, чрез елуиране с подходяща киселина, например със смес 4:1 от трифлуорооцетна киселина и метиленхлорид. Понататъшното пречистване може да бъде осъществено по конвенционалните начини като филтруване, екстракция и прекристализация.
Настоящето изобретение предоставя също така състави, които могат да бъдат получени чрез смесване на едно или повече съединения от настоящето изобретение или негови фармацевтично приемливи соли или тавтомери с фармацевтично приемливи носители, ексципиенти, свързващи вещества, разредители или др., за лечение или облекчаване на различни разстройства. Примерите за такива разстройства включват, но без да се ограничават до тях, затлъстяване, еректилни разстройства, сърдечно-съдови разстройства, невронални увреждания или разстройства, възпаление, треска, когнитивни разстройства, разстройства в сексуалното поведение. Терапевтично ефективната доза се отнася до това количество от едно или повече съединения от настоящето изобретение, което е достатъчно да доведе до облекчаване на симптомите на разстройството, фармацевтичните състави от настоящето изобретение могат да бъдат произведени по известни в практиката методи, такива като традиционните методи на гранулиране, смесване, разтваряне, капсулиране, лиофилизиране, емулгиране или раздробяване. Съставите могат да бъдат под формата например на гранули, прахове, таблетки, капсули, сиропи, супозитории, инжекции, емулсии, еликсири, суспензии или разтвори. Настоящите състави могат да бъдат формулирани за различни пътища на въвеждане, например за орално прилагане, за интраназално прилагане, за трансмукозално прилагане, за ректално прилагане или подкожно прилагане, както и за интратекално, интравенозно, интрамускулно, интраперитонеално, интраназално, интраокуларно или интравентрикурално инжектиране. Съединението или съединенията от настоящето изобретение могат да бъдат прилагани също така по локален освен по системен път, като форма със забавено освобождаване. Следващите дозирани форми са дадени като примери за пояснение и не трябва да се считат за ограничаващи настоящето изобретение.
За орално, букално и сублингвално прилагане приемливи като твърди дозирани форми са прахове, суспензии, гранули, таблетки, хапчета, капсули, желатинови капсули и каплети. Те могат да бъдат получени например чрез смесване на едно или повече съединения от настоящето изобретение или техни фармацевтично приемливи соли или тавтомери с най-малко една добавка или ексципиент като нишесте или друга добавка. Подходящи добавки или ексципиенти са захароза, лактоза, целулозна захар, манитол, малтитол, декстран, сорбитол, нишесте, агар, алгинати, хитини, шитозани, пектини, смола трагакант, гума арабика, желатини, колагени, казеин, албумин, синтетични или полусинтетични полимери или глицериди, метилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза, и/или поливинилпиролидон. Оралните дозирани форми могат да съдържат евентуално други съставки, които подпомагат прилагането като неактивен разредител, или мазилни вещества като магнезиев стеарат, или консерванти като парабен или сорбинова киселина, или антиоксиданти като аскорбинова киселина, токоферол или цистеин, дезинтегриращо средство, свързващи вещества, сгъстители, буфери, подсладители, променящи вкуса или ароматизиращи средства. За идентификация допълнително могат да бъдат прибавени бои или пигменти. Таблетките и хапчетата могат да бъдат допълнително обработени с подходящи покривни материали, известни в практиката.
Течните дозирани форми за орално прилагане могат да бъдат под формата на фармацевтично приемливи емулсии, сиропи, еликсири, суспензии, каши и разтвори, които могат да съдържат неактивен разредител, такъв като вода, фармацевтичните състави могат да бъдат получени като течни суспензии или разтвори при използване на стерилни течности, такива като, но без да се ограничават до тях, масло, вода, алкохол и комбинация от тях. При орално и парентерално прилагане могат да бъдат добавени фармацевтично приемливи повърхностно активни вещества, суспендиращи средства и емулгатори.
Както беше отбелязано по-горе, суспензиите могат да съдържат масла. Такива масла включват, но без да се ограничават до тях, фъстъчено масло, сусамено масло, памучено масло, царевично масло и зехтин. Суспензионният препарат може също да съдържа естери на мастни киселини, такива като етилолеат, изопропилмиристат, глицериди на мастни киселини и ацетилирани глицериди на мастни киселини. Суспензионните състави могат да съдържат алкохоли, такива като, но без да се ограничават до тях, етанол, изопропилалкохол, хексадецилалкохол, глицерол и пропиленгликол. В суспензионните състави могат да бъдат използвани също така етери, такива като, но без да се ограничават до тях, поли(етиленгликол), нефтени въглеводороди, такива като минерално масло и вазелин и вода.
За интраназално прилагане (например доставяне на съединения към мозъка) или за прилагане чрез инхалация (например доставяне на съединения директно в дробовете) фармацевтичните състави могат да бъдат разтвор, спрей, сух прах или аерозол, съдържащ всякакви подходящи разтворители и евентуално други съединения, такива като, но без да се ограничават до тях, стабилизатори, антимикробни средства, антиоксиданти, pH модификатори, повърхностно активни вещества, модификатори на бионаличността и комбинации от тях. Примери за интраназални форми и методи за прилагане могат да бъдат намерени в WO 01/41782, WO 00133813, WO 91/97947, патентни на САЩ №№. 6,180,603 и 5,624,898. Пропелантите за една аерозолна форма могат да включват сгъстен въздух, азот, въглероден диоксид или нискокипящ разтворител на базата на въглеводороди. Съединението или съединенията от настоящето изобретение се доставят удобно под формата на аерозолен спрей от небулизатор или др.
Инжекционните дозирани форми обикновено включват водни суспензии или маслени суспензии, които могат да бъдат получени с използване на подходящо диспергиращо или омокрящо средство и суспендиращо средство. Инжекционните форми могат да бъдат в разтворена фаза или под формата на суспензия, която е получена с разтворител или разредител. Приемливите разтворители и разредители включват стерилна вода, разтвор на Ringer или изотоничен воден физиологичен разтвор. Алтернативно като разтворители и суспендиращи средства могат да бъдат използвани стерилни масла. За предпочитане маслото или мастната киселина са нелетливи и включват естествени и синтетични масла, мастни киселини, моно-, ди- или три-глицериди.
За инжектиране фармацевтичната форма може да бъде прах, удобен за превръщане в подходящ разтвор, както е описано по-горе. Примерите за такъв прах включват, но без да се ограничават до тях, изсушени чрез замръзяване, ротационно изсушени, или изсушени чрез пулверизиране аморфни прахове, гранули, утайки или частички. За инжектиране формите могат евентуално да съдържат стабилизатори, pH модификатори, повърхностно активни вещества, модификатори на бионаличността и комбинации от тях. Съединенията могат да бъдат формулирани за парентерално прилагане чрез инжектиране, например като отделна инжекция или непрекъснато вливане. Единичните дозирани форми за инжектиране могат да бъдат в ампули или контейнери с множествена доза.
За ректално прилагане фармацевтичните състави могат да бъдат под формата на супозитории, мехлеми, клизма, таблетка или крем за освобождаване на съединението в червата, в сигмовидното черво и/или в ректума. Ректалните супозитории се получават чрез смесване на едно или повече съединения от настоящето изобретение или фармацевтично приемливи соли или тавтомери на съединението с приемливи разредители, например какаово масло или полиетиленгликол, които при нормални температури на съхранение са в твърда форма, но са в течна фаза при температури, подходящи за освобождаване на лекарството в тялото, например в ректума. За получаване на форми от мек желатинов тип и на супозитории могат да бъдат използвани също и масла. За получаване на суспензионни форми могат да бъдат използвани вода, физиологичен разтвор, воден разтвор на декстроза и съответните захарни разтвори и глицероли, като суспензионните форми могат да съдържат също така суспендиращи средства, такива като пектини, карбомери, метилцелулоза, хидроксипропилцелулоза или карбоксиметилцелулоза, както и буфери и консерванти.
Наред с описаните по-горе представителни дозирани форми на специалиста в тази област обикновено са известни фармацевтично приемливи ексципиенти и носители и така те се включват в настоящето изобретение. Такива ексципиенти и носители са описани например в „Remingtons Pharmaceutical Sciences“ Mack Pub. Co., New Jersey (1991), включени тук за позоваване.
формулировките от изобретението могат да бъдат предвидени като краткотрайно действащи, за бързо освобождаване, бавно действащи и с поддържащо освобождаване, както е описано подолу. Така фармацевтичните форми могат да бъдат също така формулирани за контролирано освобождаване или за бавно освобождаване.
Настоящите състави могат също така да съдържат например мицели или липозоми, или някоя друга капсулирана форма или могат да бъдат прилагани във форма с продължително освобождаване, така че да се осигури удължено време на съхраняване или доставяне. Следователно фармацевтичните състави могат да бъдат пресовани в пелети или цилиндри и имплантирани мускулно или подкожно като депо-инжекции или като импланти, такива като стентове. Такива импланти могат да използват известни инертни вещества, такива като силикони и биоразграждащи се полимери.
Терапевтично ефективна доза се отнася до количеството съединение, което води до облекчаване на симптомите. Специфичните дозировки могат да бъдат определени в зависимост от условията на болестта, възрастта, телесното тегло, общото здравословно състояние, пола, храненето на индивида, интервалите на дозиране, пътищата на въвеждане, скоростта на екскреция и комбинацията от лекарства. Всяка от горните дозирани форми, съдържаща ефективни количества, попада в рамките на рутинните експерименти и следователно - в обхвата от настоящето изобретение. Терапевтично ефективната доза може да варира в зависимост от начина на прилагане и от дозираната форма. Предпочитаното съединение или съединения от настоящето изобретение е формулировка, която показва висок терапевтичен индекс. Терапевтичният индекс е доза съотношението между токсичните и терапевтичните ефекти, които могат да бъдат изразени като отношение между LD50 и ED50. LD50 е дозата, летална при 50% от населението и ED50 е дозата, терапевтично ефективна при 50% от населението. LD50 и ED50 се определят по стандартните фармацевтични методи в животински клетъчни култури или в експериментални животни.
Настоящето изобретение също така предоставя методи за повишаване на активността на MC4-R у човек или животнонечовек. Методът се състои в прилагане на ефективно количество от съединение или състав от настоящето изобретение на споменатия човек или животно-нечовек. Ефективните количества от съединенията от настоящето изобретение включват тези количества, които активират MC4-R, които са откриваеми, например, посредством анализа, описан по-долу в пояснителните примери, или всеки друг анализ, известен на специалиста в тази област, който открива преноса на сигнали в една биохимична пътека чрез активиране на рецептори, свързани с G-протеин, например чрез определяне на повишеното сАМР ниво по отношение на контролен модел. Съответно, „активиране“ означава способността на съединението да инициира уловим сигнал. Ефективните количества могат да включват също така тези количества, които облекчават симптомите на разстройство в МС4R, лечимо чрез активиране на MC4-R.
Едно MC4-R разстройство или опосредствана от MC4-R болест, които могат да бъдат лекувани по предоставените методи, включват всяко биологично разстройство или болест, в които е замесен MC4-R или инхибирането на MC4-R потенцира биохимична пътека, която при разстройството или болестно състояние е дефектна. Примери за такива болести са затлъстяване, еректилни разстройства, сърдечно-съдови разстройства, невронални увреждания или разстройства, възпаление, треска, когнитивни разстройства, диабет тип II, поликистозна овариална болест, синдром X, усложнения от затлъстяване и диабет и разстройства в сексуалното поведение. В едно предпочитано изпълнение настоящето изобретение предоставя съединения, състави и методи, ефективни за намаляване на приемането на енергия и телесното тегло; понижаване на серумните нива на инсулин и глюкоза; намаляване на инсулиновата резистентност; и за понижаване на серумните нива на свободни мастни киселини. Съответно, настоящето изобретение е особено ефективно за лечение на тези разстройства или болести, които са свързани със затлъстяване или диабет тип II.
„Лечение“ в контекста на настоящето изобретение следователно означава облекчаване на симптоми, свързани с разстройство или болест, или задържане на по-нататъшното развитие, или влошаване на тези симптоми, или превенция, или профилактика на болестта или разстройството. Например в контекста на затлъстяването успешното лечение може да включва облекчаване на симптомите или задържане на по-нататъшното развитие на болестта, което се определя по намалението на телесното тегло или по количеството на приеманата храна или енергия. В този дух успешното лечение на диабет тип I или диабет тип II може да включва облекчаване на симптомите или задържане на по-нататъшното развитие на болестта, което се определя по понижението на серумните нива на глюкоза или инсулин например при хиперинсулинемични или хипергликемични пациенти.
Настоящето изобретение, както най-общо е описано, ще бъде разбрано по-лесно от гледна точка на следващите примери, които са предоставени за поясняване, но нямат предвид ограничаване на настоящето изобретение.
Примери за изпълнение на изобретението
В примерите са използвани следните съкращения:
ACN: Ацетонитрил
DCM: Дихлорометан
DIEA: Диизопропилетиламин
DM F: Диметилформамид
DMSO: Диметилсулфоксид
EDCI: 1-Етил-3-(3’-диметиламинопропил)карбодиимид
хидрохлорид
HCI: Солна киселина
HPLC: Течна хроматография под високо налягане
KOH: Калиев хидроксид
MeOH: Метанол
PyBOP: Бензотриазол-1-ил-окси-трис-пиролидино-фосфониев хексафлуорофосфат
TFA: Трифлуорооцетна киселина
THF: Тетрахидрофуран
TMOF: Триметилортоформат
Пример 1
Получаване на (4-{[1-((ЗК)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-2циклохексилвинил] амино} фенил)-N- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на [4-(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към смес от 2-(2,4-дихлорофенил)етиламин (20.2 mmol), 4азидобензоена киселина (22.2 mmol) и EDC1 (22.2 mmol) в THF при стайна температура се прибавя диизопропилетиламин (40.2 mmol). Сместа се разбърква в продължение на една нощ и тетрахидрофуранът се отстранява. Остатъкът се разрежда с етилацетат, промива се с IN НС1, с луга и с NaHCO3 (наситен разтвор), изсушава се над Na2SO4 и се концентрира до получаване на твърд остатък, който се пречиства върху силикагел, елуиран с етилацетат/хексан (1:4), при което се получава [4-(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (93%).
Етап 2. Получаване на (4-{[1-((ЗК)-3-метилпиперазинил)(17)-2аза-2-циклохексилвинил]амино}фенил)-1Ч-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към разтвор на [4-(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид (2.56 mmol) в THF при стайна температура се прибавя трифенилфосфин (3.07 mmol). След 10 минути се прибавя циклохексил изоцианат (3.07 mmol). Разтворът се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към сместа се прибавя (8)-2-метилпиперазин (5.12 mmol). След загряване при 70°С в продължение на 2 часа тетрахидрофуранът се отстранява. Остатъкът се разтваря в IN НС1 и вода и се екстрахира с етер. Водният слой се третира с твърд NaHCO3 и се екстрахира с етилацетат. Смесените етилацетатни слоеве се изсушават над Na2SO4 и се концентрират до получаване на остатък, който се пречиства посредством RP-npen-HPLC, при което се получава (4{[l-((3R)-3-MCTnnnHnepa3HHwi)(lZ)-2-a3a-2-HH^TioxeKcmiBHHHB]амино}-фенил)-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на свободна база. Базата се третира с 1.1 еквивалент НС1 f* ·
VW,* - Л* (0.5N), разтваря се в ACN/вода и се лиофилизира, при което се получава нейната монохидрохлоридна сол.
HPLC: 23.05 минути MS:MH+=516
Пример 2
Получаване на (4-{[l-((3R)-3-MemuAnunepa3UHUA)(lZ)-2-a3a-2циклохексилвинил] амино } фенил)-N- [2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид върху твърда фаза
Алдехидна смола Sasrin (0.7 mmol/g, 3.5 mmol) се промива с триметилортоформат. Към смолата се прибавят триметилортоформат, 2-(2,4-дихлорофенил)етиламин (14.0 mmol) и NaH3B(CN) (20 mmol) в THF. Сместа се разклаща в продължение на една нощ и се промива с МеОН и DCM и се изсушава във вакуум, при което се получава аминна смола. Към аминната смола (2.1 mmol) в DMF се прибавят 4-азидобензоена киселина (10.5 mmol), РуВОР (10.5 mmol) и диизопропилетиламин (40 mmol). След разклащане в продължение на една нощ смолата се промива с МеОН и DCM и се изсушава във вакуум, при което се получава амидна смола.
Към амидната смола (1.0 g, 0.7 mmol) в THF се прибавя трифенилфосфин (7 mmol), последван от циклохексилизоцианат. Сместа се загрява при 70°С в продължение на 5 часа и се промива с DCM и THF. Прибавят се (8)-2-метилпиперазин (20 mmol) и THF. Сместа се разклаща в продължение на една нощ при стайна температура, промива се с DCM, МеОН и DCM и се изсушава във вакуум. Смолата се третира 2 часа с TFA. След промиване с DCM смесеният разтвор се концентрира и пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[1-((ЗК)-3-метилпиперазинил)(^)-2-аза-2циклохексилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата бис-трифлуороацетатна сол.
HPLC: 23.05 минути
MS: ΜΗ4-=516
Пример 3
Получаване на [4-({[(1Е)-1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2циклохексилвинил] амино} метил) фенил] -Ν- [2- (2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид върху твърда фаза
Алдехидна смола Sasrin (0.7 mmol/g, 3.5 mmol) се промива с триметилортоформат. Към смолата се прибавят триметилортоформат, 2-(2,4-дихлорофенил)етиламин (14 mmol) и NaH3B(CN) (1М в THF, 20 mmol). Сместа се разклаща в продължение на една нощ, промива се с МеОН и DCM и се изсушава във вакуум до получаване на аминна смола.
Към аминната смола (1.4 mmol) в DMF се прибавят 4бромометилбензоена киселина (7.0 mmol), РуВОР (7 mmol) и диизопропил етил амин (28 mmol). След разклащане в продължение на 3 часа смолата се промива с МеОН, с DCM и с DMSO. Към смолата в DMSO се прибавя натриев азид (14 mmol), сместа се разклаща в продължение на 4 дни, промива се с вода, МеОН, DCM, вода, МеОН, DCM и се изсушава.
Към амидната смола (0.14 mmol) в THF се прибавя трифенилфосфин (0.382 mmol), последван от циклохексилизоцианат. Сместа се загрява при 70°С в продължение на 5 часа и се промива с DCM и THF. Прибавят се (8)-2-метилпиперазин (1 mmol) и THF. Сместа се загрява при 70°С в продължение на една нощ, промива се с DCM, МеОН и DCM и се третира се с TFA в продължение на 2 часа. След промиване с DCM смесеният разтвор се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава [4-({[(1Е)-1((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}метил)фенил]-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 24.07 минути
MS: MH+=530.
Пример 4
Получаване на (4-{[(1Х)-2-аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)-2циклохексилвинил] амино } фенил)-N- [2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид върху имобилизирана трифенилфосфинова смола
Етап 1. Получаване на имобилизиран {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-1Ч-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид.
Към суспензия от трифенилфосфинова смола (3 mmol/g, 30 mmol) в THF при 0°С на няколко порции се прибавя твърд [4(азадиазомвинил)фенил]-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (30.0 mmol). След 30 минути ледената баня се отстранява. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, филтрува се, промива се с DCM и се изсушава във вакуум, при което се получава имобилизиран {4-[аза(трифенилилиден)метил] фенил }Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид.
Етап 2. Получаване на (4-{[(^)-2-аза-1-(цис-3,5диметилпиперазинил)-2-циклохексилвинил]амино}фенил)-Ь[-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към полимер-свързан фосфинимин (1.5 mmol/g, 0.15 mmol) в THF в стъклен съд се прибавя циклохексилизоцианат (0.15 mmol). Съдът се затваря и се загрява при 70°С в продължение на една нощ. След охлаждане до стайна температура се прибавя цис-2,6диметилпиперазин (0.18 mmol, 1.2 еквивалента). Съдът се покрива и се загрява при 70°С в продължение на 2 часа, съдържанието му филтрува и се промива с DCM. Смесените филтрати се концентрират и се пречистват чрез HPLC, при което се получава (4{[(17)-2-аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)-2-циклохексилвинил]54 амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 23.79 минути
MS: МН+=530.
Пример 5
Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(12)-2-аза-2цикАохептилвинил]амино}фенил)-1Ч-[2-(2,4-дихАорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на циклохептанизоцианат
Към студен разтвор на циклохептиламин (221 mmol) и дървесен въглен (каталитично количество) в етилацетат при -10°С на капки посредством делителна фуния се прибавя предварително охладен разтвор на дифосген (265.0 mmol) в етилацетат. След прибавянето реакционната смес се загрява до кипене в продължение на една нощ и се филтрува през слой от целит. Разтворът се концентрира, при което се получава гъсто масло, което се дестилира, давайки циклохептанизоцианат под формата на бистра течност (67%).
Етап 2. Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2аза- 2-циклохептилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид.
Към полимер-свързана фосфиниминна смола (0.194 mmol) в THF се прибавя циклохептанизоцианат (194 mmol) и реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към реакционната смес се прибавя (8)-2-метилпиперазин (0.23 mmol) и сместа се загрява в продължение на 2 часа при 70°С. Смолата се филтрува и се промива двукратно с дихлорометан. филтратът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-2-циклохептил55 'Wftsr· винил]-амино}фенил)-№-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на бял прах.
HPLC: 23.18 минути
MS: МН+=530.
Пример 6
Получаване на (4-{[(12)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазиниА)-2· циклохептилвинил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Към разтвора на полимер-свързана фосфиниминна смола (0.21 mmol) в THF (2 mL) се прибавя циклохептилизоцианат (0.21 mmol). Реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към реакционната смес се прибавя 2,6-диметилпиперазин (0.25 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 2 часа при 70°С. Смолата се филтрува и се промива двукратно с дихлорометан. Филтратът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[(lZ)-2-a3a-l-(3,5-диметилпиперазинил)-2циклохептилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлоро-фенил)етил]карбоксамид под формата на бял прах.
HPLC: 23.70 минути
MS: МН+=544.3.
Пример 7
Получаване на (4-{[l-((3R)-3-MemuAnunepa3UHUA)(lZ)-2-a3a-2-(2метилциклохексил) винил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}Г4-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към разтвор на [4-(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.18 mmol) в THF (2 mL) се прибавя трифенилфосфин (0.21 mmol) и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути.
Етап 2. Получаване на (4-{[1-((31<)-3-метилпиперазинил)(^)-2аза-2-(2-етил-циклохексил)винил]амино}фенил)-1Ч-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-Ь[-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамидния разтвор се прибавя 2метилциклохексил изоцианат (0.25 mmol). Разтворът се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към половината от карбоимидния разтвор се прибавя тетрахидрофуранов разтвор на (S)-2метилпиперазин (0.3 mmol). След загряване при 70°С в продължение на 2 часа остатъкът се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[1-((ЗИ.)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-2(2-метилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол. HPLC: 24.43 минути
MS: МН+=530.
Пример 8
Получаване на (4-{[(1^)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-(2метилциклохексил) винил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Към разтвор на [4-(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид (2.0 mmol) в THF се прибавя трифенилфосфин (2.2 mmol) и получената смес се разбърква при стайна температура в продължение на 10 минути. Към {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-14-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамидния разтвор се прибавя 2-метилциклохексил изоцианат (2.4 mmol). Разтворът се загрява при 70°С.в продължение на една нощ. Към карбоимидния разтвор се прибавя 2,6диметилпиперазин (2.4 mmol). След загряване при 70°С в продължение на 2 часа остатъкът се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[(lZ)-2-a3a-l-(3,557 диметил пиперазинил )-2-(2-метилциклохексил) -винил] амино } фенил)-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 24.00 минути
MS: МН+=544
Пример 9
Получаване на [4-({1-((38)-3-метилпиперазинил)(1г)-2-аза-2-[4(трет-бутил)циклохексил] винил}амино) фенил] -N-[2>(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на 4-(трет-бутил)циклохексанизоцианат
Предварително охладен разтвор на дифосген (168.0 mmol) в етилацетат се прибавя при -10°С на капки посредством делителна фуния към студен разтвор на 4-(трет-бутил)циклохексиламин (140.0 mmol) и дървесен въглен (каталитично количество) в етилацетат. След прибавянето реакционната смес се загрява до кипене в продължение на една нощ и се филтрува през слой от целит. Разтворът се концентрира, при което се получава гъсто масло, което се дестилира във вакуум, давайки 4-(третбутил)циклохексанизоцианат под формата на бистра течност (48%). Етап 2. Получаване на [4-({1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2аза-2-[4-(трет-бутил)циклохексил]винил}амино)фенил]М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към полимер-свързаната фосфиниминна смола (0.150 mmol) в THF се прибавя 4-(трет-бутил)циклохексанизоцианат (0.15 mmol) и реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към реакционната смес се прибавя (8)-2-метилпиперазин (0.18 mmol) и се загрява в продължение на 2 часа при 70°С. Смолата се филтрува и се промива двукратно с дихлорометан. филтратът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава [4-({1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-2-[4-(трет58 бутил)циклохексил]винил}амино)фенил]-Ь1-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на бял прах.
HPLC: 26.82 минути
MS: МН+=572.
Пример 10
Получаване на [4-({(17)-2-аза-2-[4-(трет-бутил)циклохексил]-1(3,5-диметилттеразинил) винил} амино) фенил] -N - [2-(2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Към полимер-свързаната фосфиниминна смола (0.150 mmol) в THF се прибавя 4-(трет-бутил)циклохексанизоцианат (0.15 mmol). Реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към нея се прибавя 2,6-диметилпиперазин (0.18 mmol) и сместа се загрява в продължение на 2 часа при 70°С. Смолата се филтрува и се промива с дихлорометан двукратно, филтратът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава [4-({(lZ)-2-a3a2-[4-(трет-бутил)циклохексил]-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил}амино)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)-етил]карбоксамид под формата на бял прах.
HPLC: 27.05 минути
MS: МН+=586.5.
Пример 11
Получаване на (4-{ [1-((38)-3-метилттеразинил)(Ей)-2-аза-2-(3,3,5тримешилциклохексил) винил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на 3,3,5-триметилциклохексанизоцианат
Предварително охладен разтвор на дифосген (178.3 mmol) в етилацетат се прибавя при -10°С на капки посредством делителна фуния към студения разтвор на 3,3,5-триметилциклохексиламин (148.6 mmol) и дървесен въглен (каталитично количество) в етилацетат. След прибавянето реакционната смес се загрява до кипене в продължение на една нощ и се филтрува през слой от целит. Разтворът се концентрира, при което се получава гъсто масло, което се дестилира във вакуум, давайки 3,3,5триметилциклохексанизоцианат под формата на бистра течност (56%).
Етап 2. Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2аза-2-(3,3,5-триметилциклохексил)винил]амино}фенил)М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към свързаната с полимер фосфиниминна смола (0.15 mmol) в THF се прибавя 3,3,5-триметилциклохексанизоцианат (0.15 mmol). Реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към реакционната смес се прибавя (8)-2-метилпиперазин (0.18 mmol) и се загрява в продължение на 2 часа при 70°С. Смолата се филтрува и се промива двукратно с дихлорометан. филтратът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(1Х)-2-аза-2-(3,3,5триметилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на бял прах.
HPLC: 25.62 минути
MS: МН+ =558.5
Пример 12
Получаване на (4 {[(lZ)-2-a3a-l-(3,5-диметилпиперазинил)-2-(3,3,5триметилциклохексил) винил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлоро фенил) етил] карбоксамид
Към свързаната с полимер фосфиниминна смола (0.150 mmol) в THF се прибавя 3,3,5-триметилциклохексанизоцианат (0.15 mmol) и реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към нея се прибавя 2,6-диметилпиперазин (0.18 mmol) и сместа се загрява в 2 часа при 70°С. Смолата се филтрува и се промива двукратно с дихлорометан. филтратът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[(lZ)-2-a3a1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)-2-(3,3,5-триметилциклохексил)винил]-амино}фенил)-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на бял прах.
HPLC: 25.74 минути
MS: МН+=572.5
Пример 13
Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазшшл)(17)-2-аза-2циклохекс-3-енилвинил] амино} фенил)-N- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на циклохекс-3-ен-изоцианат
Разтвор на 3-циклохексенилкарбоксилна киселина (1 mmol), дифенилфосфорилазид (1.2 mmol) и триетиламин (2.5 mmol) в толуен се загрява при 100°С в продължение на 9 часа.
Етап 2. Получаване на [4-(1,3-диаза-3-циклохекс-3-енилпропа-
1,2-диенил)фенил]-Ь[-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към изоцианатния разтвор, получен по-горе, се прибавя имобилизиран [4-(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид върху смола Sasrin (0.24 mmol). Сместа се загрява при 70°С в продължение на 6 часа и след това се измива с DCM. Етап 3. Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(1г)-2аза-2-циклохекс-3-енилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към иминната смола в THF се прибавя тетрахидрофуранов разтвор на (8)-2-метилпиперазин (0.5 mmol). След загряване при 70°С в продължение на 2 часа смолата се промива с MeOH/DCM и с DCM и се третира с TFA в продължение на 2 часа, филтратът се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(^)-2-аза-261 циклохекс-3-енилвинил]амино}фенил)-Г\[-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол. HPLC: 22.70 минути
MS: МН+=514
Пример 14
Получаване на (4-{ [(17)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2циклохекс-3-енилвинил] амино } фенил) -N - [2- (2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Към [4-(1,3-диаза-3-циклохекс-3-енилпропа-1,2-диенил)фенил]М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамидната смола в THF (2 mL) се прибавя тетрахидрофуранов разтвор на 2,6-диметилпиперазин (0.5 mmol). След загряване при 70°С в продължение на 2 часа смолата се промива с MeOH/DCM (5х), DCM (2х) и се третира с TFA в продължение на 2 часа, филтратът се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[(1Ζ)-2аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)-2-циклохекс-3-енилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 23.18 минути
MS: МН+=528
Пример 15
Получаване на (4-{[(17)-2-аза-1-(цис-3,5-диметилтшеразинил)-3,3диметилбут- 1-енил] амино } фенил) -N- [2- (2,4-дихлорофенил) етил] карбоксамид
Към разтвор на {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.05 mmol) се прибавя третбутилизоцианат (14 pL, 0.12 mmol). Разтворът се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към разтвора се прибавя тетрахидрофуранов разтвор на 2,6-диметилпиперазин (1 М, 0.1 mL, 0.1 mmol). След загряване при 70°С в продължение на 2 часа разтворът се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[(17)-2-аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)3,3диметилбут-1-енил]амино}фенил)-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол. HPLC: 27.05 минути
MS: МН+=504
Пример 16
Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-3циклохексилпроп-1-енил] амино} фенил) -N- [2-(2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на [4-(1,3-диаза-4-циклохексилбута-1,2диенил)фенил]-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамидния разтвор (0.15 mmol) се прибавя циклохексилметилтиоизоцианат (0.18 mmol). Разтворът се загрява при 80°С в продължение на една нощ и се използва без допълнително пречистване.
Етап 2. Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2аза-3-циклохексилпроп-1-енил]амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към [4-(1,3-диаза-4-циклохексилбута-1,2-диенил)фенил]-М-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамидния разтвор (0.075 mmol) се прибавя тетрахидрофуранов разтвор на (8)-2-метилпиперазин (0.15 mmol). След загряване при 70°С в продължение на 2 часа разтворът се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(^)-2-аза-3циклохексилпроп-1-енил]амино}фенил)-№[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 24.26 минути
MS: MH+=530
Пример 17
Получаване на (4-{[(17)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-3циклохексилпроп-1-енил] амино}фенил)-Х- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Към [4-(1,3-диаза-4-1Щклохексил бута-1,2-диенил)фенил ]-N-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамиден разтвор (0.075 mmol) се прибавя тетрахидрофуранов разтвор на 2,6-диметилпиперазин (0.15 mmol). След загряване при 70°С в продължение на 2 часа разтворът се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[(17)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-3циклохексилпроп-1-енил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол. HPLC: 24.68 минути
MS: МН+=544
Пример 18
Получаване на (4-{[l-((3S)-3-MemuAnunepa3UHUA)(lZ)-2-a3a-2циклоокшилвинил] амино } фенил)-N- [2-(2,4-дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на циклооктанизоцианат
Предварително охладен разтвор на дифосген (236 mmol) в етилацетат се прибавя при -10°С на капки посредством делителна фуния към студения разтвор на циклооктиламин (196 mmol) и дървесен въглен (каталитично количество) в етилацетат. След прибавянето реакционната смес се загрява до кипене в продължение на една нощ и се филтрува през слой от целит. Разтворът се концентрира, при което се получава гъсто масло, което се дестилира във вакуум, давайки циклооктанизоцианат (46%) под формата на бистра течност.
Етап 2. Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(^)-2-аза-2циклооктилвинил]-амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към свързаната с полимер фосфиниминна смола (0.15 mmol) в THF се прибавя циклооктанизоцианат (0.15 mmol) и реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към нея се прибавя (8)-2-метилпиперазин (0.18 mmol) и сместа се загрява в продължение на 2 часа при 70°С. Смолата се филтрува и се промива двукратно с дихлорометан. филтратът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[l-((3S)-3метилпиперазинил)(^)-2-аза-2-циклооктилвинил]амино}фенил)-М[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на бял прах. HPLC: 24.59 минути
MS: МН+=544
Пример 19
Получаване на (4-{[(1Х)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2циклооктилвинил] амино}фенил)-М- [2-(2,4-дихлорофенил)етил] карбоксамид
Към свързаната с полимер фосфиниминна смола (0.150 mmol) в THF се прибавя циклооктанизоцианат (0.15 mmol) и реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към нея се прибавя 2,6-диметилпиперазин (0.18 mmol) и сместа се загрява в продължение на 2 часа при 70°С. Смолата се филтрува и се промива двукратно с дихлорометан. филтратът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[(lZ)-2-a3a1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-циклооктилвинил]амино}фенил)-1Ч[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на бял прах. HPLC: 24.80 минути
MS: МН+=558.5
Пример 20
Получаване на (4-{[l-((3S)-3-MemuAnunepa3UHUA)(lZ)-2-a3a-2-(4метилциклохексил) винил] амино}фенил)-Ь1- [2-(2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване 4-метилциклохексанизоцпанат
Предварително охладен разтвор на дифосген (530 mmol) в етилацетат се прибавя на капки посредством делителна фуния към студения разтвор на 4-метилциклохексиламин (442 mmol) и дървесен въглен (каталитично количество) в етилацетат при -10°С. След прибавянето реакционната смес се загрява до кипене в продължение на една нощ и се филтрува през слой от целит. Разтворът се концентрира, при което се получава гъсто масло, което се дестилира във вакуум, давайки (48%) под формата на бистра течност.
Етап 2. Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2аза-2-(4-метилциклохексил)винил]амино}фенил)-1Ч-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към свързаната с полимер фосфиниминна смола (0.15 mmol) в THF се прибавя 4-метилциклохексанизоцианат (0.15 mmol) и реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към нея се прибавя (8)-2-метилпиперазин (0.18 mmol) и сместа се загрява в продължение на 2 часа при 70°С. Смолата се филтрува и се промива двукратно с дихлорометан. филтратът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[l-((3S)-3метилпиперазинил)(17)-2-аза-2-(4-метилциклохексил)винил]амино}фенил)-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на бял прах.
HPLC: 23.97 минути
MS: МН+=530.5
Пример 21
Получаване на (4-{[(1Х)-2-аза-1-(3,5-диметилттеразинил)-2-(4метилциклохексил) винил] амино} фенил) -N- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Към свързаната с полимер фосфиниминна смола (0.150 mmol) в THF се прибавя 4-метилциклохексанизоцианат (0.15 mmol) и реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към нея се прибавя 2,6-диметилпиперазин (0.18 mmol) и сместа се загрява в продължение на 2 часа при 70°С. Смолата се филтрува и се промива двукратно е дихлорометан. филтратът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[(lZ)-2-a3a1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-(4-метилциклохексил) винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (смес от цис и транс изомери) под формата на бял прах.
HPLC: 24.28 минути (32.6%) и 24.46 минути (67.3%)
MS: МН+=544.5
Пример 22
Получаване на [4-(1,3-диаза-3-бицикло[2.2.1]хепт-2-илнропа-1,2диенил) фенил] -N- [2-(2,4-дихлорофенил)етил] карбоксамид
Към разтвор на {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.1 mmol) се прибавя бицикло[2.2.1]хептан-2-изотиоцианат (0.12 mmol). Сместа се загрява при 90°С в продължение на 24 часа, при което се получава разтвор на фосфоранимин.
Пример 23
Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(1Х)-2-аза-2бицикло [2.2.1 ] xenm-2-илвинил] амино}фенил)-]Ч- [2-(2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Към половината от фосфораниминния разтвор, получен в
Пример 22, се прибавя (8)-2-метилпиперазин (0.2 mmol).
Реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)2-аза-2-бицикл о[2.2.1 ]хепт-2-ил винил ]-амино} фенил)-N-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 23.26 минути
MS: МН+=528
Пример 24
Получаване на (4-{[(171)-2-аза-2-бицикло[2.2.1]хетп-2-ил-1-(3,5диметилпиперазинил) винил] амино} фенил)-N-[2-(2,4дихлоро фенил) етил] карбоксамид
Към половината от фосфораниминния разтвор, получен погоре (Пример 22), се прибавя 2,6-диметилпиперазин (1 М в THF, 0.2 mL, 0.2 mmol). Реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[(1Ζ)-2аза-2-бицикло[2.2.1]хепт-2-ил- 1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-Н-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 23.71 минути
MS: МН+=542
Пример 25
Получаване на (4-{[2-(транс-2-етилциклохексил)(12)-2-аза-1-(3,5диметилпиперазинил) винил] амино } фенил)-N- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на 2-етил-1-(хидроксиимино)циклохексан
Към разтвор на 2-етилциклохексанон (104.3 mmol) във вода и етанол и натриев ацетат (125.1 mmol) се прибавя хидроксиламин хидрохлорид (156.4 mmol) и реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Етанолът се отстранява при понижено налягане и реакционната смес се разтваря във вода. Водният слой се екстрахира с етер и смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират, при което се получава 2-етил-1-(хидроксиимино)циклохексан (52%) под формата на гъсто масло.
Етап 2. Получаване на 2-етилциклохексиламин
Към разтвора на 2-етил-1-(хидроксиимино)циклохексан (6.8 g,
48.5 mmol) в етанол (75 mL) на порции се прибавят парченца натрий (около 8.0 g) и реакционната смес се загрява до кипене при 110°С в продължение на една нощ. Прибавят се още парченца натрий и реакционната смес се разбърква в продължение на още 6 часа. Третира се с концентрирана НС1 (12 М, 4.0 mL) във вода (25 mL). Етанолът се отстранява във вакуум. Водният слой се промива с етер (10 mL), третира се е воден разтвор на КОН (25 mL) и се екстрахира с етер (3x20 mL). Смесените органични екстракти се промиват с луга (20 mL), изсушават се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум, при което се получава 2-етилциклохексиламин под формата на белезникаво масло.
Етап 3. Получаване на 2-етилциклохексилизоцианат
Към разтвор на 2-етилциклохексиламин (0.61 mmol) в метанол се прибавя НС1 (4.0 М в диоксан, 0.152 mL) и се концентрира до получаване на сух остатък. Прибавя се разтвор на фосген (20% в толуен, 6.0 mL) и реакционната смес се загрява при 110°С в продължение на една нощ. Толуенът и излишъкът от фосген се отстраняват във вакуум до получаване на остатък.
Етап 4. Получаване на (4-{[2-(транс-2-етилциклохексил)(17)-2аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-М[2-(2,4-дихлорофенил) етил]карбоксамид
Към разтвор на [4-(азадиазомвинил)фенил]-ЬГ-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.785 mmol) в THF се прибавя трифенилфосфин (0.785 mmol). Разтворът се разбърква в продължение на 10 минути и се прибавя към транс-2етилциклохексилизоцианат, както е получен по-горе. Разтворът се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Прибавя се 2,6 диметилпиперазин (0.785 mmol) и реакционната смес се загрява в продължение на 3 часа при 70°С. Разтворът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[2-(транс2-етилциклохексил)(^)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на бял прах.
HPLC: 24.60 минути
MS: МН+=558.3
Пример 26
ПолучаВане на (4-{[l-((3S)-3-MemuAnunepa3UHUA)(lZ)-2-a3a-2-(2циклохексилциклохексил) Винил] амино}фенил)-]\-[2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на 2-циклохексилциклохексанизоцианат
Разтвор на 2-циклохексилциклохексиламин (1.0 mmol) в метанол се третира с HCI (4 N в диоксан, 0.5 mL, 2 mmol) и се концентрира до получаване на остатък, който се третира с фосген и се загрява при 110°С в продължение на една нощ. Толуен и излишъкът от фосген се отстраняват във вакуум до получаване на остатък.
Етап 2. Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(1г)-2аза-2-(2-циклохексилциклохексил)винил]амино}фенил)М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към изоцианатния остатък се прибавя разтвор на {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]70 карбоксамид, получен in situ от [4-(азадиазомвинил)фенил]-1Ч-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.6 mmol) и трифенилфосфин (0.6 mmol) в THF (10 mL). Разтворът се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към половината от разтвора се прибавя (S)-2метилпиперазин (0.5 mmol) и реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[l-((3S)-
3-мстилпиперазинил)(17)-2-аза-2-(2-циклохексилциклохексил)винил]амино}фенил)-14-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 27.79 минути
MS: МН+=598
Пример 27
Получаване на (4-{[(12)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-(2циклохексилциклохексил) винил] амино} фенил) -N- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Към половината от {4-[1,3-диаза-3-(2-циклохексилциклохексил)пропа-1,2-диенил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамидния разтвор, получен по-горе, се прибавя 2,6диметилпиперазин (0.5 mmol) и сместа се загрява при 70°С в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[(1Ζ)-2аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-(2-циклохексилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 28.52 минути
MS: МН+=612
Пример 28
Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-2-(2метоксициклохексил) винил] амино} фенил) -N- [2- (2,471 дихл.орофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на 1-(хидроксиимино)-2-метоксициклохексан
Смес от 2-метоксициклохексанон (39.0 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (72 mmol) и натриев ацетат (48.8 mmol) в етанол и вода се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Етанолът се отстранява и остатъкът се разтваря във вода и етилацетат. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Смесените органични слоеве се промиват с луга, изсушават се и се концентрират, при което се получава 1-(хидроксиимино)-2-метоксициклохексан.
Етап 2. Получаване на 2-метоксициклохексиламин
Смес от 1-(хидроксиимино)-2-метоксициклохексан (1.05 mmol) и реней-никел (0.5 g) в етанол (30 mL) се хидрогенира (90 psi) при стайна температура в продължение на 2 дни. Сместа се фултрува през слой от целит, промива се с МеОН и се концентрира. Остатъкът се разтваря в МеОН, третира се с HCI (4 N в диоксан, 4 mmol) и се концентрира, при което се получава 2метоксициклохексиламин хидрохлорид.
Етап 3. Получаване на 2-метоксициклохексанизоцианат
Смес от метоксициклохексиламин хидрохлорид (0.84 mmol) и разтвор на фосген (20% в толуен) се загрява при 110°С в продължение на една нощ. Толуенът и излишният фосген се отстраняват във вакуум, при което се получава остатък.
Етап 4. Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2аза-2-(2-метоксициклохексил)вииил]амино}фенил)-Щ2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към изоцианатния остатък се прибавя разтвор на {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, получен in situ от [4-(азадиазомвинил)фенил]-Ь1-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.3 mmol) и трифенилфосфин (0.3 mmol) в THF. Разтворът се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към половината от разтвора се прибавя (8)-2-метилпиперазин (26 mg, 0.25 mmol) и сместа се загрява при 70°С в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[l-((3S)-3метил пиперазинил )(^)-2-аза-2-(2-метоксициклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (смес от цис и транс изомери) под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 23.10 и 23.25 минути
MS: МН+=546
Пример 29
Получаване на (4-{[(12)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-(2метоксициклохексил) винил] амино} фенил) -N- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Към половината {4-[1,3-диаза-3-(2-метоксициклохексил)пропа-1,2-диенил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамиден разтвор, получен по-горе, се прибавя 2,6диметилпиперазин (28 mg, 0.25 mmol) и сместа се загрява при 70°С в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[(1Ζ)-2аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-(2-метоксициклохексил)винил] амино} фенил)-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (смес от цис и транс изомери) под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 23.44 и 23.66 минути
MS: МН+=560
Пример 30
Получаване на (4-{[(1г)-2-аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)-2перхидро-2Н-пиран-4-илвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на 4-(хидроксиимино)-3,5,6-трихидро-2Нпиран
Смес от 3,5,6-трихидро-2Н-пиран-4-он (50 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (72 mmol) и натриев ацетат (61 mmol) в етанол се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Етанолът се отстранява във вакуум. Остатъкът се разтваря във вода и етилацетат. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Смесените органични слоеве се промиват с луга, изсушават се над Na2SO4 и се концентрират, при което се получава 4-(хидроксиимино)-3,5,6трихидро-2Н-пиран (88%).
Етап 2. Получаване на перхидро-2Н-пиран-4-иламин хидрохлорид
Смес от 4-(хидроксиимино)-3,5,6-трихидро-2Н-пиран (43.4 mmol) и реней-никел (200 mg) в етанол се хидрогенира (90 psi) при стайна температура в продължение на 3 дни. Сместа се фултрува през слой от целит, промива се с МеОН и се концентрира. Остатъкът се разтваря в МеОН, третира се с HCI (4 N в диоксан, 60 mmol) и се концентрира, при което се получава перхидро-2Н-пиран-
4-иламин хидрохлорид (89%).
Етап 3. Получаване на (4-{[(17)-2-аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил )-2-перхидро-2Н-пиран-4-илвинил] амино } фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Смес от перхидро-2Н-пиран-4-иламин хидрохлорид (0.5 mmol) и разтвор на фосген (20% в толуен, 4 mL) се загрява при 110°С в продължение на една нощ. Толуенът и излишният фосген се отстраняват във вакуум. Към остатъка се прибавя разтвор на {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, получен in situ от [4-(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.3 mmol) и трифенилфосфин (0.3 mmol) в THF. Разтворът се загрява при 70°С в продължение на 4 часа. Към разтвора се прибавя цис-2,6-диметилпиперазин (0.5 mmol) и се загрява при 70°С в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[(17)-2-аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)-2перхидро-2Н-пиран-4-илвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 20.50 минути
MS: МН+=532.2
Пример 31
Получаване на (4-{[2-(транс-2-фенилциклохексил)(12)-2-аза-1-(3,5диметилпиперазинил) винил] амино} фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на 2-фенилциклохексилоксим
Към разтвор на 2-фенилциклохексанон (28.6 mmol) във вода и етанол и натриев ацетат (34.4 mmol) се прибавя хидроксиламин хидрохлорид (43.0 mmol). Реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ и етанолът се отстранява при понижено налягане. Реакционната смес се разтваря във вода и се екстрахира с етер. Смесените органични екстракти се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират, при което се получава 2фенилциклохексилоксим (92%) под формата на рохкав бял прах Етап 2. Получаване на транс-2-фенилциклохексиламин
Към разтвор на транс-2-фенилциклохексилоксим (7.92 mmol) в етанол се прибавят парченца натрий (порции около 3.0 g). Реакционната смес се загрява до кипене при 110°С в продължение на една нощ. Прибавят се още парченца натрий и реакционната смес се разбърква допълнително още 6 часа. Реакционната смес се третира с концентрирана НС1 във вода и етанолът се отстранява във вакуум. Водният слой се екстрахира с етер и се неутрализира с воден разтвор на КОН. Водният слой се третира с етер. Етерните слоеве се промиват с луга, изсушават се над натриев сулфат и се концентрират във вакуум, при което се получава 2фенилциклохексиламин под формата на кафяво масло.
Етап 3. Получаване на транс-2-фенилциклохексилизоцианат
Към разтвор на 2-фенилциклохексиламин (2.28 mmol) в метанол се прибавя НС1 (4.0 М в диоксан, 0.57 mL). Разтворът се концентрира и се третира с разтвор на фосген (20% в толуен, 16.0 mL). Реакционната смес се загрява при 110°С в продължение на една нощ и се концентрира във вакуум.
Етап 4. Получаване на (4-{[2-(транс-2-фенилциклохексил)(17)-2аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към разтвор на [4-(азадиазомвинил)фенил]-Т4-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.149 mmol) в THF се прибавя трифенилфосфин (0.149 mmol). Сместа се разбърква в продължение на 10 минути и се прехвърля към 2-фенилциклохексилизоцианат (около 100 mg), както е получен по-горе. Реакционната смес се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Прибавя се 2,6диметилпиперазин (0.149 mmol) и реакционната смес се загрява 3 часа при 70°С. Разтворът се концентрира и се пречиства посредством HPLC, при което се получава (4-{[2-(транс-2фенилциклохексил)(^)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на белезникав прах.
HPLC: 24.86 минути
MS: МН+=606.63
Пример 32
ПолучаВане на (4-{[l-((3S)-3-MemuAnunepa3UHUA)(lZ)-2-a3a-2-(476 метоксициклохексил) винил] амино} фенил) -N- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на 4-метоксициклохексаннзоцианат
Към разтвор на 4-метоксициклохексанкарбоксилна киселина (2.0 mmol) в DCM се прибавя оксалилхлорид и две капки DMF. След 1 час DCM и излищният оксалилхлорид се отстраняват и продуктът се изпомпва в продължение на 10 минути. Остатъкът се разтваря в ацетон и се прибавя към разтвор на натриев азид (0.3 g) във вода при 0°С. Сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 30 минути и след това се разрежда с хлороформ. Органичният слой се промива с луга, изсушава се над Na2SO4 и се концентрира до обем от 10 mL. Разтворът се загрява при 90°С в продължение на 30 минути, концентрира се и се разтваря в THF (4 mL).
Етап 2. Получаване на {4-[1,3-диаза-3-(4-метоксициклохексил)пропа-1,2-диенил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към разтвор на {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, получен in situ от [4(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.3 mmol) и трифенилфосфин (0.3 mmol) в THF, се прибавя полученият по-горе разтвор на 4-метоксициклохексанизоцианат в THF. Разтворът се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Етап 3. Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2аза-2-(4-метоксициклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към карбодиимидния разтвор (0.15 mmol) от Етап 2, се прибавя (8)-2-метилпиперазин (0.25 mmol). Разтворът се загрява при
70°С в продължение на 2 часа и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[l-((3S)-377 метилпиперазинил)(^)-2аза-2-(4-метоксициклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (смес от цис и транс изомери) под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 21.34 и 21.95 минути
MS: МН+=546
Пример 33
Получаване на (4-{[(12)-2-аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)-2(4-метоксициклохексил) винил] амино}фенил)-Ь1- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Към разтвор на {4-[1,3-диаза-3-(4-метоксициклохексил)пропа-
1,2-диенил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.15 mmol) се прибавя 2,6-диметилпиперазин (0.25 mmol). Разтворът се загрява при 70°С в продължение на 2 часа и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[(1Ζ)-2аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)-2-(4-метоксициклохексил)винил]амино}фенил)-М-{[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид (смес от цис и транс изомери) под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 21.64 и 22.24 минути
MS:MH+=560
Пример 34
Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(^)-2-аза-2-(4фенилциклохексил) винил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Получаване на 1-(хидроксиимино)-4-фенилциклохексан
Смес от 4-фенилциклохексанон (28.7 mmol), хидроксиламин хидрохлорид (36.0 mmol) и натриев ацетат (60.95 mmol) в етанол и вода се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Етанолът се отстранява и остатъкът се разтваря във вода и етилацетат. Водният слой се екстрахира с етилацетат. Смесените органични слоеве се промиват с луга, изсушават се и се концентрират, при което се получава 1-(хидроксиимино)-4-фенилциклохексан (97%).
Етап 2. Получаване на 4-фенилциклохексиламин
Смес от 1-(хидроксиимино)-4-фенилциклохексан (17.4 mmol) и реней-никел (300 mg) в етанол се хидрогенира (90 psi) при 50°С в продължение на 40 часа. Сместа се фултрува през слой от целит, промива се с МеОН и се концентрира. Остатъкът се разтваря в МеОН, третира се с НС1 (4 N в диоксан, 20 mmol) и се концентрира, при което се получава 4-фенилциклохексиламин хидрохлорид (100%).
Етап 3. Получаване на 4-фенилциклохексанизоцианат
Смес от 4-фенилциклохексиламин хидрохлорид (0.5 mmol) и разтвор на фосген (20% в толуен, 4 mL) се загрява при 110°С в продължение на една нощ. Толуенът и излишният фосген се отстраняват във вакуум, при което се получава остатък.
Етап 4. Получаване на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17/-2аза-2-(4-фенилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Към изоцианатния остатък се прибавя разтвор на {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, получен in situ от [4-(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид (0.3 mmol) и трифенилфосфин (0.3 mmol) в THF. Разтворът се загрява при 70°С в продължение на една нощ. Към половината от разтвора се прибавя (в)-2-метилпиперазин (0.25 mmol) и сместа се загрява при 70°С в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)2-аза-2-(4-фенилциклохексил)винил]-амино}фенил)-М-[2-(2,479 дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол.
HPLC: 26.37 минути
MS: МН+=592
Пример 35
Получаване на (4-{[(12)-2-аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)-2(4-фенилциклохексил) винил] амино} фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Към половината от разтвора, получен по-горе (Пример 34), се прибавя цис-2,6-диметилпиперазин (0.25 mmol) и сместа се загрява при 70°С в продължение на 2 часа. Сместа се концентрира и се подлага на пречистване посредством HPLC, при което се получава (4-{[(17)-2-аза-1-(цис-3,5-диметилпиперазинил)-2-(4-фенилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид под формата на неговата трифлуороацетатна сол. HPLC: 26.52 минути
MS:MH+=606
Пример 36
Общ метод за получаване на полистирен-свързан 4-хидрокси-2метоксибензалдехид
Смола Merrifield (1 еквивалент) се накисва в Nметилпиролидинон (NMP) за 5 минути, след което се прибавят 2 еквивалента 4-хидрокси-2-метоксибензалдехид и К2СО3 (2 еквивалента). Получената смес се обезвъздушава с аргон и се загрява при 120°С в продължение на 18 часа при разклащане. Смолата се филтрува и се промива с DMF, Н2О, МеОН и СН2С12. След това гранулите се изсушават в продължение на една нощ под вакуум, давайки свързан със смолата 4-хидрокси-2метоксибензалдехид.
Пример 37
Общ метод за получаване на полистирен-свързани амини
Свързан със смола 4-хидрокси-2-метоксибензалдехид (1 еквивалент) се третира в продължение на 18 часа при 23°С с разклащане с 10 еквивалента първичен амин в (МеО)3СН. Свързаният със смола имин се изплаква бързо (3 х) с безводен СН2С12. Свързаният със смола имин се редуцира незабавно с пиридин-боранов комплекс (5 еквивалента) в разтвор на СН2С12:МеОН:АсОН (2:2:1) с разклащане при 23°С в продължение на 18 часа. Полученият свързан със смола амин се промива с СН2С12, МеОН, Et3N и СН2С12 и се изсушава в продължение на една нощ под вакуум.
Пример 38
Общ метод за получаване на полистирен-свързани р-азидобензамиди
Смес от свързан със смола амин (1 еквивалент), разидобензоена киселина (10 еквивалента) и безводен СН2С12 се разклаща до разтваряне на по-голямата част от киселината. Към тази смес се прибавя DIC (3.3 еквивалента) и получената смес се разклаща в продължение на 3 часа при 23°С. След това смолата се промива с СН2С12 и безводен THF (всяко промиване се повтаря 3 пъти) и свързаният със смола бензамид се изсушава в продължение на една нощ под вакуум.
Пример 39
Общ метод за получаване на полистирен-свързани р-бензамидоиминофосфорани
Към смес от свързан със смола р-азидобензамид (1 еквивалент) и безводен THF при 23°С се прибавя Ph3P (10 еквивалента). Последва енергично отделяне на газ, което намалява след около 30 минути. Получената смес се разклаща при стайна температура в продължение на 18 часа, филтрува се, промива се с безводен THF и СН2С12 и се изсушава под вакуум в продължение на една нощ, давайки свързан със смола р-бензамидоиминофосфоран.
Пример 40
Общ метод за получаване на полистирен-свързани р-бензамидо карбодиимиди
Смес от свързан със смола р-бензамидоиминофосфоран (1 еквивалент) и безводен THF се третира с при 23°С в продължение на 16 часа с разклащане с изоцианат (10 еквивалента). След това смолата се филтрува, промива се с безводен THF и СН2С12 и се изсушава под вакуум в продължение на една нощ, давайки свързан със смола р-бензамидокарбодиимид.
Пример 41
Общ метод за получаване на полистирен-свързани р-бензамидо гуанидини
Смес от свързан със смола р-бензамидокарбодиимид (1 еквивалент) и безводен THF се третира в продължение на 36 часа при 23°С с разклащане с амин (20 еквивалента). След това смолата се филтрува, промива се с DMF, МеОН и СН2С12 и се изсушава под вакуум, давайки свързан със смола р-бензамидогуанидин. Желаният продукт се освобождава от полистиреновата подложка чрез разклащане при 23°С в продължение на 3 часа с TFA: СН2С12 (4:1). Смолата се фултрува, промива се с СН2С12 и полученият филтрат се концентрира при понижено налягане, давайки р-бензамидогуанидин под формата на трифлуороацетатна сол.
Следващите съединения са синтезирани, като са използвани описаните по-горе общо методи:
{4-[((17)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бснзиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-М-(2-фенилетил)карбоксамид.
LC/MS m/z 526.7 (МН+), Rt 3.15 минути.
{4-[((17)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 556.8 (МН+), Rt 3.28 минути.
{4-[((17)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-ЬГ-[2-(3-хлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 561.2 (МН+), Rt 3.29 минути.
{4-[((^)-2-аза-2-циклохексил-1-{[(4-флуорофенил)метил](2пиридилмстил)амино}винил)амино]фенил}-Ь1-(2-фенилетил)карбоксамид. LC/MS m/z 564.7 (МН+), Rt 3.98 минути.
{4-[((17)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 595.6 (МН+), Rt 3.53 минути.
{4-[((17)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-Т4-[2-(4-етилфенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 554.8 (МН+), Rt 3.53 минути.
{ 4- [((1Z) -2-аза-1- {[2-(диметил амино)етил ] бензил амино } -2циклохексилвинил)амино]фенил}-№[2-(2-метоксифенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 556.8 (МН+), Rt 3.23 минути.
{4-[((^)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-№-(2-циклохекс-1-енилетил)карбоксамид. LC/MS m/z 530.8 (МН+), Rt 2.85 минути.
{4-[((^)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(2-флуорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 544.7 (МН+), Rt 2.02 минути.
{4-[((^)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-1Ч-[2-(2-хлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 561.2 (МН+), Rt 2.10 минути.
{4-[((1Х)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(4-бромофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 605.6 (МН+), Rt 2.20 минути.
{4-[((17)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-К-[2-(4-метилфенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 540.8 (МН+), Rt 2.10 минути.
[{4-[((17)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(4-хлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 561.2 (МН+), Rt 2.10 минути.
[4-( {(1Е)-2-аза-1-[( {1-[(4-хлорофенил)метил]-5метил имидазол-4-ил }метил) амино]-2-цикл охексилвинил } амино) фенил]-М-(2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 614.2 (МН+), Rt 2.20 минути.
{4-(((1 Z)-2-a3a-l-{ [2-(диметиламино)етил]бензил амино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-№-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 556.8 (МН+), Rt 3.27 минути.
(4-{[(1Е)-2-аза-2-циклохексил-1-(4-метилпиперидил)винил]амино}фенил)-Г4-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 516.5 (МН+), Rt 3.35 минути.
{4-((( ^)-2-аза-2-циклохексил-1-пиперазинилвинил)амино]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 503.5 (МН+), Rt 3.33 минути.
{ 4-((( ^)-2-аза-2-циклохексил-1-(1,4-диазаперхидроепинил)винил)амино]-фенил}-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 517.5 (МН+), Rt 3.36 минути.
(4-{[1-(2,5-транс-диметилпиперазинил)(^)-2-аза-2циклохсксилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 531.5 (МН+), Rt 3.42 минути.
(4-{[(^)-2-аза-1-(2,5-диазабицикло[4.4.0]дец-2-ил)-2циклохексилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 557.6 (МН+), Rt 3.52 минути.
(4- {[ 1 -((ЗК)-З-метил пипсразинил)( 1 Z)-2-a3a-2циклохексилвинил]амино}фенил)-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 517.5 (МН+), Rt 3.36 минути.
{4-[((^)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил][(4етилфенил)метил]амино}-3-метилбут-1-енил)амино]фенил}-1Ч-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 583.6 (МН+), Rt 3.58 минути.
(4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}-3-метоксифенил)-1\[-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 547.5 (МН+), Rt 3.25 минути.
(4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-2-циклохсксилвинил]амино}-2-хлорофенил)-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 552.0 (МН+), Rt 3.32 минути.
(4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(^)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}-3-метилфенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 531.5 (МН+), Rt 3.30 минути.
(4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17.)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}-5-хлоро-2-метоксифенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид. LC/MS m/z 582.0 (МН+), Rt 3.48 минути.
Пример 42
Обща експериментална постановка за примери 43-59
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-Г4-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда до 0°С при разбъркване.
Тогава бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 8 часа и след това се филтрува и се промива със сух DCM, а освободеният от смолата {4[аза(трифенил илиден)метил]-фенил } -N- [2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианати от аминхидрохлориди
Към 1 g аминхидрохлорид в облодънна колба, снабдена с обратен хладник, се прибавят 6 ml разтвор на фосген в толуен (20%) и суспензията се загрява до кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум и полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на изоцианати от карбоксилни киселини
Към 1 mmol карбоксилна киселина, разтворена в 5 ml DCM, се прибавя 1 mmol триетиламин и 1 mmol дифенилфосфоразидат и реакционната смес се разбърква под азот в продължение на 30 минути при 0°С и след това при 50°С в продължение на 3 часа. След това реакционната смес се охлажда до стайна температура, концентрира се във вакуум и след това се прибавя сух THF за допълване на изходния разтвор на изоцианат, който се използва без допълнително пречистване.
Етап 4. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (Етап 1 по-горе; 1 mmol) суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol изоцианат от етапи 2 или 3 по-горе и суспензията се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 5. Синтез на гуанидин
Реакционната смес от Етап 4 по-горе се охлажда до стайна температура, прибавят се 2 еквивалента пиперазин, сместа се загрява в продължение на 2 часа при 70°С с разбъркване и се охлажда, филтрува се, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран е 10% разтвор на метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде пречистен допълнително посредством обратнофазова HPLC.
Обща експериментална схема за примери 43-59
Пример 43
Синтез на (4-([транс-2-метилциклохексил)(1г)-2-аза-1-(3,5диметилпиперазинил) Винил] амино } фенил)-N- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Свързан със смола трифенилфосфин (1 mmol) се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда до 0°С при разбъркване. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-№[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за отстраняване на отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура и след това се фултрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4[аза(трифенилил иден) -метил] фенил } -N- [2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
В облодънна колба, снабдена с обратен хладник към 1 g транс2-метилциклохексиламин хидрохлорид (синтезиран чрез хидробориране на 2-метилциклохексан, както е описано от Н. С. Brown et al., Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078 (1987)), се прибавят 6 ml разтвор на фосген в толуен (20%) и суспензията се загрява при кипене (110°С) докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум и полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в THF, се прибавя 1 mmol от сухия изоцианат от етап 2 по-горе и суспензията се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд
Етап 4. Синтез на гуанидин
Продуктът от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура, прибавят се 2 еквивалента от (S)-(+)-2метилпиперазина и реакционната смес се загрява при 70°С при разбъркване в продължение на 2 часа, след което се охлажда.
Реакционната смес се филтрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 7.55 минути
MS: МН+=544.5
Пример 44
Синтез на (4-{[l-((3R)-3-MemuAnunepa3UHUA)-2-((lS,2S)-2метилциклохексил) (1Z) -2-азавинил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Свързан със смола трифенилфосфин (1 mmol) се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда при разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура и след това се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 1 g транс-2-метилциклохексиламин хидрохлорид (синтезиран чрез хидробориране на 2-метилциклохексен, както е описано от Н. С. Brown et al, Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078(1987)) в облодънна колба, снабдена c обратен хладник, се прибавят 6 ml разтвор на фосген в толуен (20%) и суспензията се загрява при кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе и суспензията се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента (8)-(+)-2-метилпиперазин. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес се фултрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 7.27 минути
MS: МН+=530.5
Пример 45
Синтез на (4-{[(^)-2-аза-2-(2,6-диметилциклохексил)-1-(3,5диметилпиперазинил) винил] амино} фенил) -N - [2- (2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин в облодънна колба се суспендира в THF и се охлажда до 0°С с разбъркване. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура и след това се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 1 g 2,6-диметилциклохексиламин хидрохлорид (синтезиран чрез редукционно аминиране на 2,6-диметилциклохексанон, както в Sukanta Bhattacharyya et al, Synlett., 11, 17811783 (1999)) в облодънна колба, снабдена c обратен хладник, се прибавят 6 ml разтвор на фосген в толуен (20%) и суспензията се загрява при кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе и суспензията се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента от цис-2,6диметилпиперазина. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес след това се филтрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 7.6-7.9 минути
MS: MH+=55
Пример 46
Синтез на (4-{[l-((3S,5S)-3,5-guMemuAnunepa3UHUA)(lZ)-2-a3a-2циклохексилбинил] амино } фенил)-N- [2-(2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-Ь[-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура и след това се филтрува, промива се със сух DCM и имобилизираният {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 1 g амин хидрохлорид в облодънна колба, снабдена с обратен хладник, се прибавят 6 ml разтвор на фосген в толуен (20%). Суспензията се загрява до кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе.
Суспензията след това се разбърква в продължение на 8 часа при
70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента (2S,6S)-2,6диметилпиперазин (синтезиран както в Е. Jon Jacobson et al., J. Org. Chem., 60, 4177-83 (1995)) и реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа, след което се охлажда. Реакционната смес след това се филтрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 7.3 минути
MS: МН+=530.3
Пример 47
Синтез на (4-{[(1Х)-2-аза-2-(2,3-диметилциклохексил)-1-(3,5диметилпинеразинил) винил] амино } фенил)-N- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда до 0°С с разбъркване. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-Г4-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура, след което се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-1М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 1 g 2,3-диметилциклохексиламин хидрохлорид в облодънна колба, снабдена с обратен хладник, се прибавят 6 ml разтвор на фосген в толуен (20%). След това суспензията се загрява при кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията след това се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента цис-2,6-диметилпиперазин. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес се фултрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 7.97 минути
MS: МН+=558.5
Пример 48
Синтез на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-(транс-2метилциклохентил)(12)-2-азавинил] амино} фенил) -N-[2-(2,4дихлоро фенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-№[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. След това реакционната смес се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-№[2-(2,4-дихлорофенил) етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа. Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 1 g транс-2-метилциклохептиламин хидрохлорид (синтезиран чрез хидробориране на 2-метилциклохептен, както е описано от Н. С. Brown et al, Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078 (1987)) в облодънна колба, снабдена c обратен хладник, се прибавят 6 ml разтвор на фосген в толуен (20%). След това суспензията се загрява при кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията след това се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента от (S)-(+)-2метилпиперазина. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда.
Получената смес се филтрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 7.9 минути
MS: МН+=544.3
Пример 49
Синтез на (4-{[1-((ЗК)-3-метилпиперазшшл)-2-(транс-2метилциклохептил) (12)-2-аза6инил] амино } фенил)-N- [2-(2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил } -N- [2-(2,4- дихл орофенил )етил ] карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин в облодънна колба се суспендира с THF и се охлажда до 0°С с разбъркване. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-1М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. След това реакционната смес се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-№[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 1 g транс-2-метилциклохептиламин хидрохлорид (синтезиран чрез хидробориране на 2-метилциклохептен, както е описано от Н. С. Brown et al, Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078 (1987)) в облодънна колба, снабдена c обратен хладник, се прибавят 6 ml разтвор на фосген в толуен (20%). Суспензията се загрява при кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията след това се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента цис-2,6-диметилпиперазин. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес се филтрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен е обратнофазова HPLC.
HPLC: 24.3 минути
MS: МН+ =558.5
Пример 50
Синтез на (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(12)-2-аза-2-(транс-4метилциклохексил) Винил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. Получената смес се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианат от карбоксилна киселина
Към 1 mmol транс-4-метилциклохексанкарбоксилна киселина, разтворена в 5 ml DCM, се прибавя 1 mmol триетиламин и 1 mmol дифенилфосфоразидат. Получената смес се разбърква под азот в продължение на 30 минути при 0°С и след това 3 часа при 50°С. Сместа се охлажда до стайна температура, концентрира се във вакуум и след това се прибавя сух THF за допълване на изходния разтвор на изоцианата, който се използва без допълнително пречистване.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента (8)-(+)-2-метилпиперазин. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес след това се филтрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM е 2% триетиламин. Крайният продукт се пречиства допълнително с обратнофазова HPLC.
HPLC: 7.59 минути
MS: MH+=530.3
Пример 51
Синтез на (4-{[1-((ЗК)-3-метилттеразинил)(1г)-2-аза-2-(транс-
4-метилциклохексил) винил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. След това реакционната смес се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-1Ч[2-(2,4-дихлорофенил) етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианат от карбоксилна киселина
Към 1 mmol карбоксилна киселина, разтворена в 5 ml DCM, се прибавя 1 mmol триетиламин и 1 mmol дифенилфосфоразидат. След това реакционната смес се разбърква под азот в продължение на 30 минути при 0°С и след това 3 часа при 50°С. Получената смес след това се охлажда до стайна температура, концентрира се във вакуум и се прибавя сух THF за допълване на изходния разтвор на изоцианата, който се използва без допълнително пречистване. Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 3. Суспензията се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд. Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента цис-2,6-диметилпиперазин. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес се филтрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт се пречиства допълнително посредством обратнофазова HPLC.
HPLC: 7.92 минути
MS: МН+=544.3
Пример 52
Синтез на [4-({1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-2-[4(трифлуорометил) циклохексил] винил}амино) фенил] -N- [2-(2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Свързан със смола трифенилфосфин (1 mmol) се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. Получената смес след това се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата{4100 [аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианат от карбоксилна киселина
Към 1 mmol карбоксилна киселина, разтворена в 5 ml DCM, се прибавя 1 mmol триетиламин и 1 mmol дифенилфосфоразидат. След това реакционната смес се разбърква под азот в продължение на 30 минути при 0°С и след това 3 часа при 50°С. Получената смес се охлажда до стайна температура, концентрира се във вакуум и след това се прибавя сух THF за допълване на изходния разтвор на изоцианата, който се използва без допълнително пречистване. Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. След това суспензията се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента (8)-(+)-2-метилпиперазин. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. След това реакционната смес се филтрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 7.59 минути
MS: МН+=584.3
Пример 53
Синтез на (4-{[l-((3S)-3-MemuAnunepa3UHUA)(lZ)-2-a3a-2-(3метоксициклохексил) винил] амино } фенил) -N - [2- (2,4101 дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Свързан със смола трифенилфосфин (1 mmol) се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. След това реакционната смес се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа.
Етап 2. Синтез на изоцианат от карбоксилна киселина
Към 1 mmol 3-метоксициклохексанкарбоксилна киселина, разтворена в 5 ml DCM, се прибавя 1 mmol триетиламин и 1 mmol дифенилфосфоразидат. Реакционната смес се разбърква под азот в продължение на 30 минути при 0°С и след това при 50°С в продължение на 3 часа. Охлажда се до стайна температура, концентрира се във вакуум и се прибавя сух THF за допълване на изходния разтвор на изоцианата, който се използва без допълнително пречистване.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията след това се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
102
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента (8)-(+)-2-метилпиперазин. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес се фултрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт се пречиства допълнително чрез обратнофазова HPLC.
HPLC: 6.95 минути
MS: МН+=546.3
Пример 54
Синтез на (4-{ [l-((3S)-3-MemuAnunepa3UHUA)-2-((2S,3S,lS,5R)-2,6,6триметилбицикло [3.1.1] xenm-3-ил) (1Z) -2-азавинил] амино} фенил) N- [2-(2,4-дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-1Ч-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. Получената смес след това се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-Л-[2-(2,4-дихлорофенил) етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа. Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 1 g (18,28,38,51<)-(+)-изопинокамфеиламин хидрохлорид в облодънна колба, снабдена с обратен хладник, се прибавят 6 ml
103 разтвор на фосген в толуен (20%). Получената суспензия се загрява при кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията след това се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 2 еквивалента (8)-(+)-2-метилпиперазин. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес се фултрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран е 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 8.68 минути
MS: МН+=570
Пример 55
Синтез на (4-{[l-((3S)-3-MemuAnunepa3UHUA)(lZ)-2-a3a-2-(2,2диметилциклохексил) винил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид
Свързан със смола трифенилфосфин (1 mmol) се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда е разбъркване до 0°С. След
104 това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. Получената смес се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4(аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил) етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа. Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 0.5 g 2,2-диметилциклохексамин хидрохлорид в облодънна колба, снабдена с обратен хладник, се прибавя 4.5 ml разтвор на фосген в толуен (20%). След това суспензията се загрява при кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията след това се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 1.2 еквивалента (S)-(+)-2метилпиперазин. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес се фултрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10%
105 метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 7.93 минути MS:MH+=544
Пример 56
Синтез на (4-{[(12)-2-аза-2-(2,2-диметилциклохексил)-1-(3,5диметилпиперазинил) Винил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. След това реакционната смес се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил) етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа. Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 0.5 g 2,2-диметилциклохексамин хидрохлорид в облодънна колба, снабдена с обратен хладник, се прибавя 4.5 ml разтвор на фосген в толуен (20%). Получената суспензия се загрява при кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
106
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията след това се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 1.2 еквивалента 2,6-диметилпиперазин. Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес се фултрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 8.10 минути
MS: МН+=558.6
Пример 57
Синтез на (4-{[(1Х)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-(2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3-ил)винил]амино}фенил)-1\-[2-(2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. Получената смес се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4107 [аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил) етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа. Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 1 g изопинокамфеиламин хидрохлорид в облодънна колба, снабдена с обратен хладник, се прибавя 8 ml разтвор на фосген в толуен (20%). Получената суспензия се загрява при кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 1.2 еквивалента 2,6-диметилпиперазин. Получената реакционна смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Полученият реакционна смес се фултрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 8.83 минути [0533] MS: МН+=584.6
Пример 58
Синтез на (4-{[1-((38)-3-метилштеразинил)(12)-2-аза-2-(2,6,6триметилбицикло [3.1.1] xenm-3-ил) винил] амино} фенил) -N- [2-(2,4дихлорофенил) етил] карбоксамид
108
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-ЬГ-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. Получената смес след това се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-П-[2-(2,4-дихлорофенил) етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа. Етап 2. Синтез на изоцианат от амин хидрохлорид
Към 1 g изопинокамфеиламин хидрохлорид в облодънна колба, снабдена с обратен хладник се прибавя 8 ml разтвор на фосген в толуен (20%). Получената суспензия се загрява при кипене (110°С), докато се избистри (обикновено след около 2-8 часа). Разтворът се охлажда и се концентрира във вакуум, а полученият изоцианат или се дестилира, или се използва в този си вид.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията след това се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 1.2 еквивалента (S)-(+)-2метилпиперазин. Полученият реакционна смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес след това се филтрува, промива се с THF и
109 смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 8.73 минути
MS: МН+=570.6
Пример 59
Синтез на (4-{[l-((3S,5S)-3,5-guMemuAnunepa3UHUA)(lZ)-2-a3a-2-(4метилциклохексил) Винил] амино } фенил) -N- [2- (2,4дихлорофенил)етил] карбоксамид
Етап 1. Синтез на имобилизиран{4-[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид mmol свързан със смола трифенилфосфин се суспендира в облодънна колба с THF и се охлажда с разбъркване до 0°С. След това бавно на малки порции се прибавя 1 mmol от азида ([4(азадиазомвинил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид) и колбата се продухва за освобождаване от отделения азот. След 30 минути при 0°С реакционната смес се разбърква в продължение на 8 часа при стайна температура. Получената смес след това се филтрува, промива се със сух DCM и освободеният от смолата {4[аза(трифенилилиден)метил]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил) етил]карбоксамид се изсушава във вакуум в продължение на 8 часа. Етап 2. Синтез на изоцианати от карбоксилни киселини
Към 1 mmol транс-4-метилциклохексанкарбоксилна киселина, разтворена в 5 ml DCM, се прибавя 1 mmol триетиламин и 1 mmol дифенилфосфоразидат. След това реакционната смес се разбърква под азот в продължение на 30 минути при 0°С и след това 3 часа при 50°С. Реакционната смес се охлажда до стайна температура, концентрира се във вакуум и след това се прибавя сух THF за
110 допълване на изходния разтвор на изоцианата, който се използва без допълнително пречистване.
Етап 3. Синтез на карбодиимид
Към свързания със смола фосфинимин (1 mmol), суспендиран в сух THF, се прибавя 1 mmol от изоцианата от етап 2 по-горе. Суспензията след това се разбърква в продължение на 8 часа при 70°С в затворен съд.
Етап 4. Синтез на гуанидин
Реакционният продукт от етап 3 по-горе се охлажда до стайна температура и се прибавят 1.2 еквивалента (2S,6S)-2,6диметилпиперазин (синтезиран както в Е. Jon Jacobson et al., J. Org. Chem., 60, 4177-83 (1995)). Реакционната смес се загрява при 70°С с разбъркване в продължение на 2 часа и след това се охлажда. Получената смес се фултрува, промива се с THF и смесените филтрати се концентрират във вакуум, а остатъкът се пречиства посредством хроматография върху силикагел, елуиран с 10% метанол в DCM с 2% триетиламин. Крайният продукт може да бъде допълнително пречистен с обратнофазова HPLC.
HPLC: 8.21 минути
MS: МН+=544.5
Пример 60
Синтез на (ацетилокси)метил (2S)-4-((E)-{[4-({[2-(2,4дихлорофенил)етил]амино}карбонил)фенил]амино}{[(18,28,38,5К) -2,6,6-триметил бицикло [3,1.1] xenm-3-ил] имино}метил)-2метилттеразин-1-карбоксилат
Синтезът на назованото по-горе съединение се извършва чрез ацилиране на съединението, получено в Пример 54 с използване на условията, изложени в J. Alexander et al. J. Med. Chem., 31, 318-322 (1988).
Ill
Примери 61-113
Примери 61-113 от долната таблица са синтезирани по начин, подобен на описаните по-горе процедури (например Пример 8) или съгласно следващите общи методи.
Общ синтез на карбоксамиди
Към разтвор на амин (1.0 еквивалент) и 4-азидобензоена киселина (1.0 еквивалент) или 4-нитробензоена киселина (1.0 еквивалент) в THF се прибавя 1-етил-3-(3’-диметиламинопропил)карбодиимид хидрохлорид (1.5 еквивалент) и сместа се разбърква при стайна температура (8-12 часа). Тетрахидрофуранът се отстранява и остатъкът се ресуспендира в етилацетат, промива се с вода, изсушава се с натриев сулфат, концентрира се и се пречиства чрез хроматография върху силикагел, елуиран с етилацетат/хексан или хлороформ/метанол.
Общ синтез на гуанидини
A. От азидокарбоксамиди
Към разтвор на съответния азидокарбоксамид (1.0 еквивалент) в THF при стайна температура се прибавя трифенилфосфин (1.0 еквивалент). След 8 часа се прибавя ** подходящия изоцианат (1.3 еквивалента) и разтворът се загрява в продължение на една нощ при 55-80°С. Към сместа се прибавя амин (1.3 еквивалента). След загряване при същата температура в продължение на 2 часа тетрахидрофуранът се отстранява. Остатъкът се ресуспендира в етилацетат, промива се с вода, изсушава се над безводен натриев сулфат, концентрира се и се пречиства чрез хроматография върху силикагел (СНС13/МеОН 90:10+0.1% Et3N 2% Et3N). Крайните продукти могат да бъдат допълнително пречистени с обратнофазова HPLC.
B. От нитрокарбоксамиди
112
Нитрокарбоксамидите се смесват с етанол (или метанол) и се продухват със сух азот. Към този разтвор се въвежда активиран Pd/C (10% тегло/тегло, 0.1 еквивалент) и сместа се хидрогенира около 30 минути или до завършване на реакцията според LC/MS. Сместа след това се филтрува през целит, концентрира се във вакуум и се взима в суров вид за следващия етап.
Към 0.5 М ацетонов разтвор (0°С, ледена баня), съдържащ амина (1 еквивалент) и натриев карбонат (3 еквивалента) на капки се прибавя тиофосген (3 еквивалента). След два часа при стайна температура реакционната смес се концентрира във вакуум за отстраняване на разтворителя и излишния фосген. Остатъкът се смесва с етилацетат и се промива с вода, изсушава се с натриев сулфат и след това се концентрира във вакуум, давайки изотиоцианата. Към разтвор на получения изотиоцианат в сух THF (0.5 М разтвор) се прибавя амин (1.5 еквивалента). След разбъркване в продължение на една нощ реакционната смес се концентрира във вакуум, а тиоурейният продукт се разтваря в етилацетат или DCM и се пречиства посредством бърза хроматография.
Към разтвор на тиоуреата в сух THF (0.1 М) се прибавя EDC (2 еквивалента) и разтворът се загрява при кипене (около 80°С външна температура) в продължение на 60 минути, след което се охлажда до стайна температура и след това се оставя на ледена баня в продължение на 15 минути с разбъркване. Прибавя се дихлорметанов разтвор, съдържащ амин (2 еквивалента) и реакционната смес се разбърква при стайна температура. След 20 минути реакционната смес се разрежда с етилацетат и се промива с вода. Водният слой се реекстрахира с етилацетат и смесените органични слоеве след концентриране във вакуум се пречистват чрез бърза хроматография върху силикагел (обикновено елуиран първо с 10% МеОН в DCM и следващо прибавяне на 2%
113 триетиламин към мобилната фаза) и/или чрез обратнофазова препаративна HPLC.
Изходни вещества и междинни съединения
Необходимите изходни вещества и междинни съединения, отговарящи на примерите в таблиците, са търговски продукти или могат да бъдат синтезирани чрез методи, познати на специалиста в тази област, като процедурите са показани в предшестващите примери или по следващите методи.
Получаване на нетърговски фенилетиламини фенилетиламините, използвани в синтеза на Примери 83, 87 и 88, могат да бъдат получени, както е описано в J. Weinstock et al., J. Med. Chem. 1166-1176 (1987), при заместване на нитрометана съответно с нитроетан, нитропропан и нитробутан.
Получаване на [2S или 1<]-2-амино-3-[2,4-дихлорофенил]-пропан-1-ол
Получен от L или D 2,4-дихлорофенилаланин като се следва процедурата, както е дадена в J. Org. Chem., 65, No. 16, pp 503 (2000).
Получаване на 6-хлоро-3,4-дихидро-1Н-нафтален-2-он
Получен съгласно Journal of Amer. Chem. Soc. 119, 12722-12726 (1997) и Org Synthesis, 51, pp 109 (1971).
Получаване на 6-хлоро-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-иламин
Аза[6-хлоро(2-1,2,3,4-тетрахидронафтил)]диазометан може да бъдат получен съгласно J. Org. Chem., 60, 4324-4330 (1995) (като се следва предписания метод с това изключение, че мезилатното междинно съединение се превръща в азида без пречистване в колона със силикагел). Аза[6-хлоро(2-1,2,3,4-тетрахидронафтил)]диазометанът (1.0 еквивалент) след това се разтваря в THF, към който е прибавен трифенилфосфин (1.0 еквивалент) и реакционна смес се оставя на разбъркване при 70°С в продължение на 1 час. След това се налива 5% КОН и се прибавя допълнително THF до
114 получаване на една фаза и разтворът се разбърква допълнително още 1 час при 70°С. Всичкият тетрахидрофуран се отстранява и калиевохидроксидният слой се екстрахира с СНС13 (Зх). Смесените органични екстракти се промиват с IN НС1 (2х) и органичната фаза се изхвърля. Водният слой след това се третира с 5% КОН (5 ml) и така полученият амин се екстрахира чрез промиване с СНС13 (Зх). Хлороформените екстракти се промиват допълнително с луга и се изсушават над Na2SO4. Отстраняването на разтворителя във вакуум дава чистия амин.
Получаване на 6-флуоро-3,4-дихидро-1Н-нафтален-2-он
4-флуорофенилоцетна киселина (1 еквивалент) се разтваря в дихлороетан (1.3 М), съдържащ SOC12 (3 еквивалента), сместа се загрява при кипене в продължение на 90 минути и разтворътител се отстранява. Разтвор на този суров продукт в СН2С12 се прибавя на капки за 60 минути към А1С13 (2 екв.) в СН2С12 (0.4 М), като се разбърква при 0°С. След това при 0°С за 45 минути се прибавя етилен и тогава сместа се разбърква допълнително един час при стайна температура, след което се третира при 0°С с лед-вода. Органичната фаза се промива с IN HCI (2х), с NaHCO3 (наситен разтвор), изсушава се и се изпарява. Остатъкът се разпрашава с хексан, давайки съединението под формата на светложълто твърдо вещество.
Получаване на 6-флуоро-1,2,3,4-тетрахидро-нафтален-2-иламин
Към разтвор на 6-флуоротетралон (6-флуоро-3,4-дихидро-1Ннафтален-2-он; 1 еквивалент) и амониев ацетат (5 еквивалента) в смес 2:1 от МеОН и THF (0.24 М) се прибавя внимателно NaCNBH3 (2 екв.) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 часа. При 0°С се прибавя концентрирана НС1 докато pH стане по-малко от 2 и метанолът се отстранява във
115 вакуум. Остатъкът се смесва със вода и се екстрахира с СНС13 (2х). Водният разтвор се алкализира с твърд КОН и се екстрахира с СНС13 (Зх). Смесените екстракти се изсушават (MgSO4) и се изпаряват във вакуум, при което се получава съединението, посочено в заглавието.
Получаване на 2-(4-бромо-2-флуоро)-нитростирен
4-Бромо-2-флуоробензалдехид (1 еквивалент) се разтваря в безводен метанол (0.3 М), прибавя се нитрометан (1 еквивалент) и реакционната смес се изстудява в лед. Към реакционната смес на капки се прибавя излишък от DBU (11.04 mL, 73.8 mmol) и разбъркването продължава 25 минути при 0°С. След това реакционната смес се излива в 180 mL 3 М НС1 (22 еквивалента). Утаява се твърдо вещество, което се изолира чрез филтруване. Жълтото твърдо вещество се разтваря отново в етер и се изсушава над Na2SO4, филтрува се и се концентрира, при което се получава 2(4-бромо-2-флуоро)нитростирен под формата на жълто твърдо вещество. MS: 247.9 (М+Н).
Получаване на 2-(4-бромо-2-флуорофенил)етиламин
4-Бромо-2-флуоронитро стирен (1 еквивалент) в THF (0.2 М) се охлажда до 0°С и се третира с 1.0 М ВН3 в THF (5 еквивалента). Реакционната смес се загрява при кипене в продължение на една нощ. Охлажда се до 0°С и се гаси е Н2О и след това е 1 N НС1, докато pH достигне около 2. Реакционната смес се разбърква в продължение на 30 минути при стайна температура и след това се екстрахира с етер (Зх). Водният слой се алкализира с 5% разтвор на NaOH. Водният слой се екстрахира е етер (Зх). Смесените органични слоеве се промиват с луга, изсушават се над Na2SO4, филтруват се и се концентрират, при което се получава суров 2-(4бромо-2-флуорофенил)етиламин. Пречистването чрез бърза
116 хроматография при градиентно елуиране с 2%-5%-10% МеОН/СН2С12 със съдържание на 1% концентриран амоняк дава желаното съединение. MS m/z 219.8 (М+Н).
Получаване на 6-азидо-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]пиридин-3карбоксамид
6-Хлоро-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]пиридин-3-карбоксамид (1 еквивалент) и натриев азид (2.6 еквивалента) се суспендират под азот в безводен DMSO (0.6 М). Сместа се загрява при 100°С в продължение на четири дни. Прибавя се етилацетат и органичната фаза се промива с вода и с луга, изсушава се над безводен натриев сулфат и се филтрува. филтратът се изпарява до сухо и полученият остатък се разтваря в смес 1:1 от етилацетат/DCM. Този разтвор се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (1:1 етилацетат/DCM), фракциите, съелуирани от главната ивица (Rf 0.53, елуент: 1:1 етилацетат/DCM) се смесват и се изпаряват до сухо. Остатъкът се прекристализира в ацетонитрил, при което се получава 6-азидо-И-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]пиридин-3карбоксамид под формата на бледожълти игли. LCMS (МН+) 336.
Получаване на 4-азидо-М-[2-(2-флуоро-4-метоксифенил)етил]бензамид
Етап 1.
2-флуоро-4-метокси-бензалдехид (1 еквивалент) се разтваря в МеОН и се изстудява на ледена баня. Прибавя се нитрометан (1 еквивалент). Към нитрометан/алдехидния разтвор се прибавя на капки NaOH (1.05 еквивалента) във вода така, че температурата да не надвишава 15°С. Реакционната смес се оставя на разбъркване при 0°С в продължение на 15 минути. Излива се в концентрирана НС1, разредена с вода. Полученият продукт се екстрахира с EtOAc и се промива с вода и с луга и се изсушава (Na2SO4). Разтворителят се отстранява, давайки жълто масло, което се изсушава чрез
117 замразяване в 90% MeCN/H2O, при което се получава желаният 2флуоро-4-метокси-1-(2-нитровинил)бензен, който се използва без допълнително пречистване.
Етап 2.
LiAlH4 (3.5 еквивалента) се суспендира в THF и се привежда в кипене. 2-флуоро-4-метокси-1-(2-нитровинил)бензен (1 еквивалент) се разтваря в THF и се прибавя на капки към LiAlH4. Реакционната смес се оставя в продължение на една нощ при кипене. След това се охлажда на ледена баня и се прибавя на капки H2SO4. Реакционната смес се екстрахира с етер. Етерните фракции се изхвърлят. Водният слой се довежда до pH 12 с 5% NaOH и се екстрахира с етер (Зх). Смесените етерни фракции се промиват с луга и се изсушават над Na2SO4. Разтворителят се отстранява, като се получава 2-(2-флуоро4-метоксифенил)етиламин под формата на масло, което се използва без допълнително пречистване.
Етап 3
4-Азидобензоена киселина (1.5 еквивалента) се разтваря в THF. Прибавят се EDC (1.5 еквивалента), диизопропил етил амин (1.5 еквивалента) и DMAP (0.1 еквивалента), последвани от 2-(2флуоро-4-метоксифенил)етиламин (1 еквивалент). Реакционната смес се оставя на разбъркване в продължение на една нощ при стайна температура. Прибавя се EtOAc и реакционната смес се промива с 10% лимонена киселина, 10% натриев карбонат и луга. След изсушаване над Na2SO4 разтворителят се отстранява и остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография 20% EtOAc/DCM, давайки титулното съединение под формата на бял прах.
Получаване на 7-метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[с1]азепин
Етап 1
118
2-(3-Метокси-фенил)етиламин (1 еквивалент) се разтваря в тригърла облодънна колба под N2 в безводен DCM (0.88 М) и се разбърква на ледена баня. След това тозилхлорид (1.25 еквивалента) се разтваря под N2 в безводен DCM и се прибавя за 10 минути към разбърквания разтвор (Внимание! Екзотермична реакция). Получава се утайка, след което се прибавя диизопропилетиламин (1.2 еквивалента) и реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Сместа се промива с 10% лимонена киселина, с 10% натриев карбонат и с луга преди да бъде изсушена над натриев сулфат. Органичният разтворител се отстранява при понижено налягане, при което остава кафяво масло. Това сурово вещество се пречиства посредством бърза хроматография с използване на 100% DCM като елуиращ разтворител до възстановяване на получения сулфонамид. (МН+)
306.1.
Етап 2.
Сулфонамидът (1 еквивалент) се разтваря в ацетон и се разбърква в облодънна колба с К2СО3 (6.9 еквивалента). Разтворът се загрява до 78°С и при кипене, след което се прибавя етилбромоацетат (1.5 еквивалента) и реакционната смес се оставя да реагира в продължение на една нощ. След това К2СО3 се отделя чрез филтруване и разтворителят68ЕИЧ-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]4-{[(Е)-[(полученото безцветно масло се прибавя NaOH (4.4 еквивалента), разтваря се в 50% EtOH (0.4 М) и след това се загрява до кипене при 90°С и се оставя да реагира в продължение на една нощ. EtOH се отстранява при понижено налягане. Оставащото масло се промива с вода и се екстрахира с диетилетер. Водният слой се подкислява с концентрирана НС1 и се екстрахира с диетилетер (2х). Органичните слоеве се смесват и се екстрахират с натриев карбонат (2х). Водните слоеве се смесват, подкисляват се с
119 концентрирана НС1 и се екстрахират с диетилетер (2х). Органичните слоеве се смесват и се изсушават над натриев сулфат. Органичният разтворител се отстранява при понижено налягане. Полученото вещество се прекристализира в етилацетат/петролев етер за възстановяване на алкилирания продукт [[2-(3-метоксифенил)етил](толуен-4-сулфонил)амино]оцетна киселина. (МН+) 363.9.
Етап 3.· [[2-(3-Метоксифенил)етил]-(толуен-4-сулфонил)амино]оцетна киселина (1 еквивалент) се разтваря в безводен DCM (0.13 М) и се прибавя при 0°С под азот към разбъркван разтвор на Р2О5 (5 еквивалента), суспендиран в безводен DCM (0.13 М). Реакционната смес се оставя да реагира при стайна температура в продължение на 2 дни преди по-нататъшната й обработка. Сместа се разрежда с 3% NaOH и се екстрахира с DCM. Органичните слоеве се смесват и се изсушават над натриев сулфат, а разтворителят се отстранява при понижено налягане за възстановяване на циклизирания продукт 8метокси-3-(толуен-4-сулфонил)-2,3,4,5-тетрахидробензо[с!]азепин-1он. Отбележете получаването на региоизомера (ортоциклизиран продукт). Това вещество се пречиства посредством бърза хроматография с използване на 20% ацетон/петролев спирт като елуиращ разтворител. Възстановяват се две отделни фракции на желания изомерно чист 8-метокси-3-(толуен-4-сулфонил)-2,3,4,5тетрахидробензо[б]азепин-1-он. Тези две фракции се третират поотделно за следващата реакция. (МН+) 346.1.
Етап 4.
Кетоновото съединение от етап 3 се разтваря в чист TFA и се разбърква под азот. Към разбърквания разтвор се прибавя триетилсилан (2.2 еквивалента) и реакционната смес се оставя да реагира в продължение на една нощ при стайна температура. След това се прибавя воден разтвор на натриев карбонат и разтворът се
120 екстрахира с етер (2х). Етерните слоеве се смесват и се изсушават над натриев сулфат, а разтворителят се отстранява при понижено налягане до получаване на оранжево масло. Суровото вещество от двете реакции се смесва и се пречиства посредством бърза хроматография с използване на 20% ацетон/1% амонячен разтвор/петролев спирт, при което се получава 7-метокси-3-(толуен4-сулфонил)-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[б]азепин. (МН+) 178.0. Етап 5
В изсушена в сушилня тригърла облодънна колба на баня от сух лед/ацетон под N2 се кондензира газообразен амоняк. Към течния амоняк при енергично разбъркване се прибавя метален натрий до получаване на натриев амид. Отбележете, че разтворът трябва да има тъмносин цвят като доказателство, че течният амоняк не съдържа вода. Сулфонамидът (1 еквивалент) от етап 4 се разтваря в THF (0.1 М) в изсушена в сушилня облодънна колба, свързана с хладник със сух лед. След това безводният течен амоняк се дестилира в облодънна колба, съдържаща сулфонамида, посредством прав хладник със сух лед при енергично разбъркване в постоянен поток на N2. След като завърши дестилацията, хладникът и колбата, съдържаща сулфонамида, се изолират. Отново се прибавя метален натрий (2.1 еквивалента) докато разтворът придобие тъмносин цвят. Реакционната смес се разбърква допълнително 30 минути преди да бъде изгасена с NH4C1 (9.3 еквивалента). Екстрахира се с диетилетер и се изсушава над натриев сулфат, а разтворителят се отстранява при понижено налягане, като се получава аминът под формата на жълто масло. (МН+) 353.3.
Получаване на (4-азидофенил)-(7-метокси-1,2,4,5-тетрахидробензо[0]азепин-3-ил)метанон
7-Метокси-2,3,4,5-тетрахидро-1Н-бензо[с1]азепин (1 екв.) се разтваря в THF (0.1 М) заедно с азидобензоена киселина (1.5
121 еквивалента), EDC (1.5 еквивалента), DMAP (0.18 еквивалента) и диизопропилетиламин (1.5 еквивалента). Реакционната смес се разбърква при стайна температура в продължение на една нощ. Промива се с 10% лимонена киселина, с наситен разтвор на натриев карбонат и с луга. Органичният слой се изсушава над натриев сулфат и органичният разтворител се отстранява при понижено налягане. Веществото се пречиства посредством бърза хроматография с използване на 8% ацетон/1% амонячен разтвор/петролев спирт като елуиращ разтворител, при което се получава титулното съединение. (МН+) 323.2.
Получаване на 5-метокси-2-индамин
Етап 1.
Смес от 4-метоксифенилоцетна киселина (1 еквивалент), прясно дестилиран тионилхлорид (5.6 еквивалента) и DMF се загрява при кипене в продължение на 30 минути. Сместа се оставя да се охлади и се изпарява до сухо, при което се получава оранжево масло. Суровият продукт се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Диазометановият разтвор се охлажда на ледена баня. Бавно се прибавя разтвор на суровия продукт от предишния етап в етер. На колбата се поставя тръба с калциев хлорид за изсушаване и се оставя при стайна температура в продължение на 16 часа. Сместа се изпарява до сухо чрез пропускане на азот през реакционната смес при външно загряване при 30°С. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (DCM, 5% етилацетат/DCM). Фракциите, съелуирани с основната ивица, се смесват и се изпаряват до сухо, при което се получава 1-диазо-3-(4-метоксифенил)пропан-2-он под формата на оранжево масло. (МН+) 191.
Етап 2.
122
Под азот се приготвя разтвор на 1-диазо-3-(4-метоксифенил)пропан-2-он (1 еквивалент) в безводен DCM (0.1 М). Под азот се приготвя суспензия от родий(П) ацетатен димер (0.02 еквивалента) в безводен DCM (0.01 М). Диазокетоновият разтвор се прехвърля към суспензията от родийацетатен димер посредством тръбичка и сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 90 минути. Сместа се фултрува (филтърна хартия Whatmann No 1) и филтратът се изпарява до сухо. Остатъкът се пречиства чрез бърза хроматография върху силикагел (елуент DCM). фракциите, съелуирани с главната неполярна ивица (Rf 0.62) се смесват и се изпаряват до сухо, при което се получава 5-метокси-2-инданон под формата на жълто твърдо вещество. (МН+) 162.
Етап 3.
Смес от 5-метокси-2-инданон (1 еквивалент) и метоксиамин хидрохлорид (2.5 еквивалента) се разтваря в смес 1:1 (0.24 М) от етанол и пиридин. Сместа се загрява при кипене в продължение на 30 минути и се оставя да се охлади. Прибавя се вода и сместа се екстрахира с етилацетат. Етилацетатните екстракти се изсушават над безводен натриев сулфат и се филтруват. филтратът се изпарява до сухо, при което се получава оранжево масло, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Суровият продукт от предишния етап се разтваря в безводен THF под N2. Прибавя се разтвор на комплекс боран-THF (1.0М, 4.7 еквивалента) и се загрява при кипене под N2 в продължение на 3 часа. Прибавя се метанол и сместа се изпарява до сухо. Към остатъка се прибавя HCI (ЗМ, 24 еквивалента) и сместа се загрява при 90°С в продължение на 1 час. Прибавя се разтвор на NaOH (10 М, 25 еквивалента) и водната фаза се екстрахира с етилацетат (Зх). Смесените етилацетатни екстракти се изсушават над безводен натриев сулфат и се филтруват. филтратът се изпарява до сухо и остатъкът се пречиства чрез бърза
123 хроматография върху силикагел (елуент 10% метанол, 1% концентриран амонячен разтвор в DCM). фракциите, съелуирани с главната ивица (Rf 0.31, елуент: 10% метанол, 1% концентриран амонячен разтвор в DCM, ивиците се визуализират чрез напръскване с Ninhydrin и загряване) се смесват и се изпаряват до сухо, при което се получава 5-метокси-2-индамин под формата на бледокафяво масло (МН+) 164.2.
Таблица с Примери 61-113
Пример Наименование МН+
61 4-{[^)-(циклопентилимино)(пиперазин-1-ил)метил]амино}-П-[2(2,4- дихлорофенил)етил]бензамид ’488
62 4-{[(7)-(циклопентилимино)(1,4диазепан-1-ил)метил]амино}-П-[2-(2,4дихлорофенил)етил]бензамид 502
63 П-[2-(2,4-дихлорофенил )етил]-4-( {(Е)[(3-метилциклохексил)имино][(38)-3метилпиперазин- 1-ил]метил} амино)бензамид 530.5
64 Н-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-{[(Е)[(38)-3-метилпиперазин-1ил](трицикло[3.3.1.1~3,7~]дец-2илимино)метил]амино}бензамид 544.5
65 П-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-[(^)[(38)-3^метилпиперазин- 1-ил] {[4(трифлуорометил)циклохексил]имино} метил) амино] бензамид 584.4
66 П-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-({(Е)[(38)-3-метилпиперазин-1-ил][(2пропилциклохексил )имино]метил } амино)бензамид 558
124
67 М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-({(Е)(ЗК,58)-3,5-диметилпипсразин-1-ил](2-пропилциклохексил)имино]метил}-амино)бензамид 572.3
68 М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-{[(Е)[(38)-3-метилпиперазин-1ил](трицикло[3.3.1.1—3,7—]-дец-2илимино)метил]амино}бензамид 568
69 Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-({(Е)[(ЗИ,58)-3,5-диметилпиперазин-1ил][(1,7,7-триметилбицикло[2.2-1]хепт2-ил)имино]метил}амино)бензамид 584.3
70 М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-({(Е)[(38)-3-метилпиперазин-1-ил][(1,1,7триметилбицикло[2.2.1]хепт-2ил)имино]метил } амино) бензамид 570.3
71 Н-[2-(2,4-дифлуорофенил)етил]-4-({(Е)[(4-метилциклохексил)имино][(38)-3метилпиперазин-1ил]метил}амино)бензамид 498.2
72 >}-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-[((Е)- [(38)-3-метилпиперазин-1- Hn]{[(lS,2R,3S,6R)-3,7,7триметилбицикло[4.1.0]хепт-2ил]имино}метил)амино]бензамид 570.1
73 М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-({^)[(ЗК,58)-3,5-диметилпиперазин-1ил] [(4-етилциклохексил )имино] метил}амино)бензамид 558.2
74 6-({(7)-(циклохексилимино)[(38)-3метилпиперазин- 1-ил]метил } амино)М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]пиридин3-карбоксамид 517
75 АА[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-({(Е)[(4-етилциклохексил)имино][(38)-3метил пиперазин-1 ил]метил}амино)бензамид 544.2
125
76 4-({(7)-(циклохексилимино)[(38)-3метилпиперазин-1-ил]метил}амино)М-[2-(2,4-дихлорофенил)-1метил етил] бензамид 530.2
77 Ь1-{2-[2,4-бис(метилокси)фенил]етил}4-({(7)-[(4-метилциклохексил)имино] [(38)-3-метилпиперазин-1ил]метил}амино)бензамид 522.4
78 М-[2-(2А-Дихлорофенил)-1-метилетил ]-4-( { (7)-[(4-метилцикл охексил) имино][(38)-3-метилпиперазин-1ил]метил}амино)бензамид 544.2
79 К1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-{[(7)[(3 R,5S)-3,5-диметил пиперазин-1hji]({(1S,2S)-2- [(фенилметил)окси]цикл охексил } имино)мети л ] амино } бензамид 636.2
80 М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-6-({(Е)[(4-метилциклохексил)имино][(38)-3метилпиперазин-1-ил]метил}амино)пиридин-3-карбоксамид 531.2
81 4-({(7)-(циклохексилимино)[(38)-3метилпиперазин- 1-ил]метил } амино) М-[2-(2,4-диметилфенил)етил]бензамид 476
82 N- { 2-[2,4-бис(метилокси)фенил]етил } 4-[((7)-[(38)-3-метилпиперазин-1-ил]{[(18,28,38,51<)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3-ил]имино } метил) амино]бензамид 562.2
83 М-[2-(2,4-дихлорофенил)-1-метилетил]- 4-[((7)-[(38)-3-метилпиперазин-1wi]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- триметил бицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 584.2
84 М-[2-(2,4-диметилфенил)етил]-4-[((Е)[(38)-3-метилпиперазин-1-ил]{[ (18,28,38,5К)-2,6,6-триметилбицикло- 530
126
[3.1.1]хепт-3-ил]имино}метил)амино]бензамид
85 М-[2-(2,4-диметилфенил)етил]-4-[((Е)- (3,5-диметилпиперазин-1-ил)- {[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6-TpHMeTffii бицикло- [3.1.1]хепт-3-ил]имино}метил)амино]бензамид 544
86 Г4-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-6-[((Е)[(ЗЗ)-З-метилпиперазин- 1-ил]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6'TpHMeTHn6iiiiHKJio[3.1.1]хепт-3-ил]имино}метил)амино]пиридин-3-карбоксамид 571.2
87 Ь1-{1-[(2,4-дихлорофенил)метил]nponim}-4-[((Z)-[(3S)-3метилпиперазин-1-ил]{[(18,28,38,5К)2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил ]имино } метил) амино] бензамид 598.2
88 N-{ 1-[(2,4-дихлорофенил)метил]бутил}-4-[((г)-[(38)-3-метилпиперазинl-Hn]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил ]имино } метил) амино] бензамид 612.2
89 4-[((Z)-[(3S)-3-MeTminHnepa3HH-lHn]{[(lS,2S,3R,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]-М-[(28)-2фенилпропил]бензамид 516.3
90 4-[(^)-[(38)-3-метилпиперазин-1wi]{[(1S,2S,3R,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]-М-[(2К)-2фенилпропил]бензамид 516.3
91 М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-[((Е)(3,5-диметилпиперазин-1mi){[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 584.7
т
92 1М-[2-(2,4-дифлуорофенил)етил]-4-[((Е)- [(38)-3-метилпиперазин-1hji]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 538.2
93 М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-4-{[(Е)- {[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}(3,4,5-триметилпиперазин-1ил)метил]амино}бензамид 598.7
94 >Н2-[2-флуоро-4-(метилокси)фснил]етил}-4-[((7)[(38)-3-метилпиперазин-1mi]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 550.2
95 М-[(18)-2-(2,4-дихлоро( (хидроксиметил)етил метил пиперазин-1-ил 2,6,6-триметилбицикл< ил]имино } метил) амии [>енил)-1- -4-[((E)-[(3S)-3{[(1S,2S,3S,5R)з[3.1.1]хепт-3ю]бензамид 600.4
96 N-[( Ш)-2-(2,4-дихлоро (хидроксиметил)етил метилпиперазин-1-ил 2,6,6-триметилбициклс ил ] имино }метил) амин фенил)-1- -4-[((E)-[(3S)-3{[(1S,2S,3S,5R)з[3.1.1]хепт-3ю]бензамид 600.5
97 Н-(6-хлоро-1,2,3,4-тетрахидронафтален- 2-ил)-4-[((2)-[(38)-3-метилпиперазин-1- Hfl]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил ]имино } метил) амино] бензамид 562.3
98 1Ч-[2-(2-флуоро-4-метилфенил)етил]-4({(Е)-[(4-метилциклохексил)имино][(38)-3-метилпиперазин-1-ил]метил}амино)бензамид 494.6
99 М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-?<-метил- 4-[((Е)-[(38)-3-метилпиперазин-1- wiH[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6- 584.7
128
триметилбицикло[3.1.1]хепт-3- ил]имино}метил)амино]бензамид
100 М-[2-(2,4-дихлорофенил)стил]-2флуоро-4-[((Е)-[(38)-3метилпиперазин- 1-ил] {[(1S,2S,3S,5R)2 Д 6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 588.6
101 М-(6-флуоро-1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил)-4-[((Е)[(38)-3-метилпиперазин- 1-ил]{[(lS,2S,3S,5R)-2 Д 6-триметил бицикло[3.1.1]хепт-3-ил]имино}метил)амино]бензамид 588.6
102 М-[6-(метилокси)-1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил]-4-[((7)[(38)3-метилпиперазин-1-ил]{[(18,28,38,5Е)2Д 6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 558
103 N-{2-[2-флуоро-4-(метил окси) фенил ]eiwi}-4-({(Z)-{[(lS,2S)-2метилциклохептил]имино} [(3S)-3 метилпиперазин-1-ил]метил}амино)бензамид 524.2
104 Н-[2-(4-бромо-2-флуорофенил)етил]-4[((Е)-[(38)-3-метилпиперазин-1iui]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 598
105 М-{2-[4-флуоро-2-(трифлуорометил)фенил]етил}-4-[((Е)-[(38)-3метилпиперазин-1-ил]{[(18,28,38,5Е)2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 588
106 М-[2-(4-бромо-2-флуорофенил)-2хидроксиетил]-4-[((Е)-[(38)-3метилпиперазин- 1-ил] {[(1S,2S,3S,5R)2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 614
129
107 1Ч-[2-(2-флуоро-4-метилфенил)етил]-4({(7)-{[(18,28)-2-метилциклохептил]имино} [(38)-3-метилпиперазин-1 ил ]метил } амино)бензамид 508.3
108 Г4-[2-(4-бромо-2-флуорофенил)етил]-4[((7)-[(38)-3-метилпиперазин- 1-ил] {[4(трифлуорометил)циклохексил]имино} метил)амино]бензамид 612.2
109 Ь[-[5-(метилокси)-2,3-дихидро-1НHHflen-2-mi]-4-[((Z)-[(3S)-3метилпиперазин- 1-ил] {[(1S,2S,3S,5R)2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 544.3
110 4-[((Z)-[(3R,5S)-3,5-flHMeTwinHnepa3HH1-hh]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]-ЬГ-{2-[2флуоро-4-(метил окси) фенил ]етил } бензамид 564.3
111 14-[2-(4-бромо-2-флуорофенил)етил]-4[((Z)-[(3R,5S)-3,5-flHMeTHnnHnepa3HH-lwi]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил]имино}метил)амино]бензамид 612
112 14-[2-(4-бромо-2-флуорофенил)етил]-4({ (Z)- [(4-метил циклохексил) имино] [(38)-3-метилпиперазин-1ил]метил}амино)бензамид 558
113 М-[2-(4-бромо-2-флуорофенил)етил]-4({ (Ζ)-(πηκπ охептил имино) [(3 S )-3 метилпиперазин- 1-ил]метил } амино)бензамид 558
Примери 114-118
Примери 114-118 са дадени в следващата таблица, като за получаването им са използвани общите методи, описани по-горе.
130
Таблица с примери 114-118
Пример Наименование МН+
114 4-[((1Е)-[(38)-3-метилпиперазин-1- Hn]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил] амино } метил иден) амино]-1Ч- [(2R)1,2,3,4-тетрахидронафтален-2ил]бензамид 528.3
115 М-[(2К)-5-(метилокси)-1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил]-4-[((1Е)[(38)-3-метилпиперазин-1m]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3- ил] амино } метилиден) амино] бензамид 558.7
116 М-[(28)-7-(метилокси)-1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил]-4-[((1Е)[(38)-3-метилпиперазин-1- Ha]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3ил] амино } метил иден) амино] бензамид 558.8
117 4-({(1Е)-(циклохептиламино)[(38)-3- метилпиперазин-1ил]метилиден}амино)-М-[(2К)-1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил]бензамид 488.6
118 М-[(28)-5-(метилокси)-1,2,3,4тетрахидронафтален-2-ил]-4-[((1Е)- [(38)-3-метилпиперазин-1nn]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3- ил] амино} метилиден) амино] бензамид 558.7
Пример 119
ЕС50 стойностите на изпитваните съединения се определят чрез третиране на клетки, експресиращи MC4-R, с изпитваното съединение и лизиране на клетките и измерване на
131 вътреклетъчната концентрация с комплект RPA-559 сАМР на Amersham-Pharmacia за сцинтилационен анализ (Scintillation Proximity Assay (SPA)). Следващите съединения са синтезирани и идзпитани съгласно този анализ. Съединенията, изброени по-долу показват стойност за -log ЕС50 приблизително над 3. Всичките съединения от заглавията на Примери 61-118 също показват стойности за -log ЕС50 приблизително над 3. По тази причина всяко от съединенията в следващия списък и всяко от съединенията от заглавията на Примери 61-118 са предпочитани поотделно, а също и като група. Освен това предпочитани са също така групите, отговарящи на R1 до R10 за всяко от тези съединения. Номенклатурата на тези съединения е предоставена с помощта на Nomenclator (v.3.0 & v.5.0) от Cmeminovation Software, Inc. Следващите съединения са само примерни и не са предназначени за ограничаване на настоящето изобретение:
{4-[((^)-2-аза-2-циклопентил-1-пиперазинилвинил)амино]фенил}-П-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((5S)-2,5диметилпиперазинил)(17)-2-аза-3-метилбут-1-енил]амино}фенил)М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lZ)-2-a3a-2циклохексил-1-(3-оксопиперазинил)винил] амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-((( 12)-2-аза-2-циклохексил-1морфолин-4-илвинил)амино]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-((( ^)-2-аза-2-циклохексил-1пиперазинилвинил)амино]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(^)-2-аза-2циклопентилвинил] амино} фенил )-П-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((^)-2-аза-2-циклопентил-1-(1,4диазаперхидроепинил)винил)амино]фенил}-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({(1Z)- 1-[(2-амино-2метилпропил) амино] -2-аза-2-цикл охексилвинил } амино) фени л ]-N-[2132 (2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-(2,5-диазабицикло[2.2.1]хепт-2-ил)(1г)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}фенил)-М-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3S)-3метилпиперазинил)(1^)-2-аза-2-циклохекс-3-енилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3S)-3метилпиперазинил)(^)-2-аза-2-(4-оксоциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-. 2-аза-2-циклохексил-1-(3-хидроксипиперидил)винил]амино}фенил)М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3S)-3метил11иперазинил)(17)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}-2хлорофенил)-К-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Ζ)-2- аза-2-циклохексил-1-(1,4-диазаперхидроепинил)винил)амино]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3R)-3метилпиперазинил)(1г)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}фенил)-14[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3S)-3мстилпипсразинил)(1^)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}фенил)-19[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[((lZ)-2-a3a-2циклохексил-1-пиперазинилвинил)амино]метил}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lZ)-2-a3a-1-(3,5диметил пиперазинил) -2-цикл опентилвинил ] амино } фенил) -N- [2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1У)-2-аза-1-(2,5диметилпиперазинил)-2-циклопентилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((1^)-2-аза-2-циклохептил-1пиперазинилвинил)амино]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(^)-2-аза-2циклохексилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дифлуорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(1%)-2-аза-2циклохексилвинил]амино}фенил)-1Ч-[2-(4-хлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(1^)-2-аза-2циклохексилвинил]амино}фенил)-М-[2-(4-флуорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(^)-2-аза-2133 циклохексилвинил]амино}фенил)-Н-(2-фенилетил)карбоксамид, (4{[(1Е)-2-аза-2-(2,4-дихлорофенил)-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4{[(1^)-2-аза-2-цикл охексил- 1-(3-имино- 1-оксо(2,5,6,7,8,8ахексахидро-2,7-диазаиндолизин-7-ил))винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({1-((38)-3-метилпиперазинил)(1Х)-2-аза-2-[4-(трифлуоромстил)циклохексил]винил}амино)фенил]М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lZ)-2-a3a-l-(3,5диметилпиперазинил)-2-циклохекс-3-енилвинил]амино}фенил)-М-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3S)-3метилпинеразинил)(^)-2-аза-2-бицикло[2.2.1]хепт-2илвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-2-аза-2-циклохексил-1-(4-метилпиперидил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1((38)-3-метилпиперазинил)(1^)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}-5хлоро-2-метоксифенил)-№[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(^)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-циклохексилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({(1Е)-
1- [(3-аминоциклохексил)амино]-2-аза-2-циклохексилвинил}амино)фснил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((5S)-2,5диметилпиперазинил)(1^)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}фенил)М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3S)-3метилниперазинил)(^)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}-3метилфенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({[1((38)-3-метилпиперазинил)(^)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}метил)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[((1Ζ)-
2- аза-2-циклохексил-1-( 1,4-диазаперхидроепинил)винил)амино]метил}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4({(1Е)-1-[(( 18,2К)-2-аминоциклохексил)амино]-2-аза-2циклохексилвинил}амино)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(12)-2-аза-2-
134 циклохептилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3-етилпиперазинил)(17)-2-аза-2циклохексилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(1г)-2-аза-2-(2метилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3,4-диметилпиперазинил)(17)-2-аза2-циклохексилвинил]амино}фенил)-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(17)-2-аза-1-(3,3-диметилпиперазинил)-2циклохексилвинил]амино}фенил)-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((ЗК,5К)-3,5-диметилпиперазинил)(17)-2аза-2-циклохексилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-3циклохексилпроп-1-енил]амино}фенил)-]Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2-(3метилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2-(4метилциклохексил)винил]амино}фенил)-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(17)-2-аза-1-(2,6-диметилпиперазинил)-2циклохексилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-2-((Ш,2К)-2-метилциклохексил)-1-((38)-3метилпиперазинил)-2-азавинил]амино}фенил)-1Ч-[2-(- 2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38)-3-метилпиперазинил)(17)-2-аза-2-(4-метилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3S)-3метилпиперазинил)(17)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}-3метоксифенил)-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4{[(1Е)-1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2-(2-метоксициклохексил)винил]амино}фенил)-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4{[(1Е)-1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2-(4-метоксициклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4{[(1^)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-циклохексилвинил]135 амино}фенил)-М-[2-(4-хлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({(1Е)-2аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-[4-(трифлуорометил)циклохексил]винил}амино)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(17)-2-аза-1-(3,6-диазабицикло[4.3.0]нон-3ил)-2-циклохексилвинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-(3,5-диметилпиперазинил)(17)-2-аза-2бицикло[2.2.1]хепт-2-илвинил]-амино}фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lZ)-2-a3a-1-(3,5-диметилпиперидил)-2-циклохсксилвинил]амино}-фенил)-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lZ)-2-a3a-1-(3,5диметилпиперазинил)-2-циклохексилвинил]амино}-5-хлоро-2метоксифенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1((38)-3-метилпиперазинил)(1^)-2-аза-2-циклохексилвинил]амино}фенил)-М-(2-индол-2-илетил)карбоксамид, [4-({[(lZ)-2-a3a-l(3,5 - диметил пиперазинил)-2-цикл охексил винил] амино } метил) фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({[(lZ)-2-a3a-l(2,5-диметил пиперазинил )-2-цикл охексил винил] амино } метил) фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3S,5R)-
3,5-диметил пиперазинил )(1 Z)-2-a3a-2-ijHKJi охептил винил] амино}фенил)-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({l-[(3S)-3(метилетил )пиперазинил ] (1Z) -2-аза-2-цикл охексил винил } амино) фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lZ)-2-a3a-l(3,5-диметилпиперазинил)-2-(2-метилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lZ)-2-a3a-l(3,5-диметилпиперазинил)-3-циклохексилпроп-1-енил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lE)-l-((3S)-
3-метилпиперазинил)-2-аза-2-циклооктилвинил]-амино}фенил)-Ь1-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3S,5R)-3,5диметилпиперазинил)(^)-2-аза-2-(3-метилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1((3S,5R)-3,5-flHMeTHnnHnepa3HHHn)(lZ)-2-a3a-2-(4-
136 метилциклохексил)винил]амино}фенил)-14-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lE)-2-((2S, lR)-2метилциклохексил)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)2-((Ш^)-2-метилциклохексил)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4{[(1Е)-2-((Ш,2К)-2-мстилциклохептил)-1-((38)-3метилпиперазинил)-2-азавинил]амино}фенил)-1Ч-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lE)-l-((3S)-3метилпиперазинил)-2-аза-2-(2,2-диметилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[1-((38,58)-3,5-диметилпиперазинил)(^)-2-аза-2-(4метилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({1-[(38)-3-(2-метилтиоетил)пиперазинил](17)2-аза-2-циклохексилвинил}амино)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lZ)-2-a3a- 1-(3,5-диметилпиперазинил)-2цикл охексилвинил ] амино } -3-метоксифенил) -N- [2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-2-аза-1-(3,5диметилпиперазинил)-2-(2-метоксициклохексил)винил]амино}фенил)-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-(4-метоксициклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4{[(17)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-циклохексилвинил]амино}фенил)-1Ч-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Е)-2аза-1-{[2-(диетиламино)етил]амино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lE)-l-((3S)-3метилпиперазинил)-2-аза-2-индан-2-илвинил]амино}фенил)-М-[2-(4флуорофенил)етил]карбоксамид, [4-({(lE)-l-((3S)-3метилпиперазинил)-2-аза-2-[2-(метилетил)фенил]винил}амино)фенил]-М-[2-(4-хлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил]бензиламино}-3-метилбут-1-енил)амино]137 фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({(1Е)-2-аза-1[({ 5- [(диметил амино)метил] (2-фурил) }метил) амино] -2циклохексилвинил}амино)фенил]-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1^)-2-аза-1-(2,5-диазабицикло[4.4.0]дец-2-ил)-2циклохексилвинил]амино}фенил)-Ь[-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(17)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)-2циклохексилвинил]амино}фенил)-Ь[-(2-индол-3-илетил)карбоксамид, [4-({(1Е)-2-аза-2-[4-(трет-бутил)циклохексил]-1пиперазинилвинил}-амино)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({1-[(38)-3-(2-метилпропил)пиперазинил](17)2-аза-2-циклохексилвинил}амино)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2(3,3,5-триметилциклохексил)винил]амино}фенил)-Ь1-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[l-((3S,5R)-3,5диметилпиперазинил)(17)-2-аза-2-циклооктилвинил]амино}фенил)?4-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-2-аза-2-(2,6диметилциклохексил)-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)2-аза-2-(2,3-диметилциклохексил)-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4{[(lE)-2-((lR,2R)-2-MeTHninnuioxen™i)-2-a3a-l-(3,5диметил пиперазинил )винил ] амино } фенил) -N- [2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lE)-2-((lR,2R)-2eτилциκлoxeκcил)-l-((ЗS,5R)-3,5-димeτилπиπepaзинил)-2азавинил]амино}фенил)-Ь1-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-2-аза-2-(2,2-диметилциклохексил)-1-(3,5диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2-(2пропилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2(1,2,3,4-тетрахидронафтил)винил]амино}фенил)-Ь!-[2-(2,4138 дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({(17)-2-аза-2-циклохексил-1[4-(2-фурилкарбонил)пиперазинил]винил}амино)фенил]-]\-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((1У)-2-аза-1-{[2(диметиламино)етил]бензиламино}хекс-1-енил)амино]фенил}-М-[2(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил][(4-метилфенил)метил]амино}-3-метилбут-1енил)амино]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4{[(1Е)-1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-адамантан-2-ил-2азавинил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({(1Е)-1-((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2-[2-(метилетил)фенил]винил}амино)фенил]-М-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, (4{[(1Е)-2-((1К,5Н)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3-ил)-1-((38)-3метилпиперазинил)-2-азавинил]амино}фенил)-1Ч-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lE)-l-((3S)-3метилпиперазинил)-2-((28,38,1К,5К)-2,6,6-триметилбицикло[ЗЛЛ]хепт-3-ил)-2-азавинил]амино}фенил)-Г4-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lE)-l-((3S)-3метилпиперазинил)-2-((18,58,2К,ЗК)-2,6,6-триметилбицикло[ЗЛЛ]хепт-3-ил)-2-азавинил]амино}фенил)-Т4-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-(2-(2-тиенил)етил)карбоксамид, [4-({(lE)-l-((3S)-3метилпиперазинил)-2-аза-2-[4-(трет-бутил)циклохексил]винил}амино)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-
1- ((38,5К)-3,5-диметилпиперазинил)-2-аза-2-(3,3,5триметилциклохексил)винил]амино}фенил)-Г4-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lE)-l-((3S,5R)-3,5диметилпиперазинил)-2-аза-2-(2-пропилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Ζ)-
2- аза-2-циклохексил-1-(3-фенилпиперазинил)винил]амино}фенил)П-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(1Е)-2-аза-1-(3,5-
139 диметилпиперазинил)-2-(1,2,3,4-тетрахидронафтил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4-{[(lZ)-2-a3a-l(3,5-диметилпиперазинил)-2-индан-2-илвинил]амино}фенил)-1Ч-[2(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил][(4-етилфенил)метил]амино}-3-метилбут-1енил)амино]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, (4{[(1Е)-2-адамантан-2-ил-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)винил]амино}фенил)-П-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, {6-[((1Ζ)2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино](3-пиридил)}-Ь1-(2-фенилетил)карбоксамид, (4-{[(1Е)-2-аза- 1-(3,5-диметилпиперазинил)-2-(2,6,6триметилбицикло[3.1.1]хепт-3-ил)винил]амино}фенил)-1Ч-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4-({(1Е)-1-(3,5диметилпиперазинил)-2-аза-2-[4-(трет-бутил)циклохексил]винил}амино)фенил]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, [4({(^)-2-аза-2-циклохексил-1-[(имидазол-2-илметил)бензиламино]винил}амино)фенил]-М-(2-фенилетил)карбоксамид, (4-{[(1Е)-1((38)-3-метилпиперазинил)-2-аза-2-(4-фенилциклохексил)винил]амино}фенил)-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4[((^)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((^)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фснил}-Ь1-[2-(4бромофенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-1-{[2(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(3-хлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Ζ)-2аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(2-хлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Ζ)-2аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(4-хлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Ζ)-2аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)140 амино]фенил}-М-[2-(2-флуорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Ζ)-2аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(2-флуорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Ζ)-2аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-(2-фенилетил)карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино] фенил } -М-[2-(4-хидроксифенил)етил] карбоксамид, {4-[((1Ζ)2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексил винил) амино] фенил } -N-(2-ijhkji охекс-1енилетил)карбоксамид, (4-{[(1Е)-2-аза-1-(3,5-диметилпиперазинил)2-(4-фенилциклохексил)винил]амино}фенил)-Ь[-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил][(4-метилфенил)метил]амино}-2циклохексилвинил) амино] фенил } -N- [2-(2,4-дихлорофенил) етил ] карбоксамид, {4-[(( lZ)-2-a3a-1-{[(2,4-дихлорофенил)метил] [2(диметил амино)етил ] амино } -2-циклохексил винил) амино] фенил } -N[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил][(4-хлорофенил)метил]амино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((1^)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил][(2хлорофенил)метил]амино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил][(3-хлорофенил)метил]амино}-2циклохексил винил) амино] фенил } -N- [2-(4-метоксифенил )етил ] карбоксамид, {4-[((1У)-2-аза-1-[2-(диметиламино)етил]бензил амино } -2-циклохексилвинил) амино] фенил }-Ν-Μετωι-Ν-(2фенилетил)карбоксамид, {4-[((^)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-1Ч-[2-(4метилфенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-1- {[2(диметил амино) етил] бензил амино } -2-циклохексил винил) амино] фенил}-1Ч-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l141 {[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-1Ч-[2-(3-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Ζ)-2аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(4-хидроксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Ζ)2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((^)-2-аза-2-циклохексил-1-{[(4-флуорофенил)метил ] (2-пиридилметил) амино }винил) амино] фенил } -N-(2фенилетил)карбоксамид, [4-({(1Е)-2-аза-1-[({1-[(4-хлорофенил)метил]-5-метилимидазол-4-ил}метил)амино]-2-циклохексилвинил}амино)фенил]-Ь1-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Ζ)-2аза-1-{[2-(диметиламино)етил][(4-етилфенил)метил]амино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((1Е)-2-аза-2-циклохексил-1-{[1-бензил(4пипери дил)] амино } винил) амино] фенил } -N-[2- (4-метоксифенил) етил]карбоксамид, 3-{4-[((1У)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензи л амино } -2-цикл охексил вини л) амино] фенил } -N- (2фенилетил)пропанамид, {4-[((12)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензил амино } -2-цикл охексилвинил) амино] фенил } -N-[2-(2,4дихлорофенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил][(3-метилфенил)метил]амино}-2циклохексилвинил)амино]фенил}-Ь[-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((1^)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(3,4диметоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(2,5-диметоксифенил)етил]карбоксамид, {4[((lZ)-2-a3a-l-{ [2-(диметиламино)етил] [(4-метоксифенил )метил]амино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(4метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил][(3-метоксифенил)метил]амино}-2142 циклохексилвинил)амино]фенил}-М-[2-(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((1г)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил][(4етил фенил )метил ] амино} -2-цикл охексилвинил)амино] фенил } -N-[2(4-метоксифенил)етил]карбоксамид, {4-[((lZ)-2-a3a-l-{[2(диметиламино)етил](4-хинолилметил)амино}-2циклохексил вини л) амино] фенил } -N- [2- (4-метоксифенил) етил ] карбоксамид, {4-[((1А)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)амино]фенил}-М-(2,2дифенилетил)карбоксамид, {4-[((^)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил] бензил амино} -2-цикл охексил винил) -амино] фенил } -N-(2,2дифенилетил)карбоксамид, {4-[((1г)-2-аза-1-{[2-(диметиламино)етил]бензиламино}-2-циклохексилвинил)-амино]фенил}-И-(2фенилетил)-№бензилкарбоксамид и (ацетилокси)метил(28)-4-((Е){[4-( {[2-(2,4-дихлорофенил)етил] амино } карбонил )фенил ] амино} {[(18,28,38,5К)-2,6,6-триметилбицикло[3.1.1]хепт-3-ил]имино}метил)-2-метилпиперазин-1-карбоксилат.
Пример 120
Изследвания in vivo на агонисти на MC4-R върху приема на енергия, телесното тегло, хиперинсулинемия и гликозните нива
Проведени са изследванията in vivo за наблюдаване на ефекта на агонисти на MCR-4 върху приема на енергия, телесното тегло, хиперинсулинемията и гликозните нива. Всичките изследвания са проведени с мъжки мишки ob/ob на възраст 9-10 седмици, които показват ранно начало на затлъстяване, инсулинова резистентност и диабет, дължащи се на недостиг на лептин. Мишките са аклиматизирани за удобство в продължение на 1 седмица преди изследванията и са поставени в отделни кафези. Изследванията на третираните с разредител (контрола) и третираните с лекарства мишки са извършвани паралелно. При неколкодневни изследвания мишките (8-15 в група) са наблюдавани за базовото телесно тегло, нивата на глюкоза, инсулин, липиди в кръвта и разход на енергия на
143 гладно и след това в продължение на 4 седмици са инжектирани два пъти дневно (в 9 сутринта и 5 часа следобяд) с 3 mg/kg от MC4-R агониста 4-[(М-циклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1карбоксимидоил)амино]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]бензамид. Ежедневно са набюдавани телесното тегло, както приема на храна и вода. Един път седмично до края на изследването животните са оставени без храна в продължение на една нощ за измерване на нивата на глюкоза, инсулин и липиди на гладно. Разходът на енергия (метаболитната скорост в покой, т.е. консумацията на О2 и произвеждането на СО2) са наблюдавани в непропускащи въздух № » камери в края на изследването върху нахранени животни, консумацията на О2 и произвеждането на СО2 са определени с използване на Oxymax systems (Columbus Instruments). Оралният тест за глюкозен толеранс (OGTT - рутинно изследване за диабет и глюкозен толеранс) са проведени в края на изследването на гладували една нощ мишки. Кръвната захар и оралният глюкозен толеранс са определени с помощта на проследяващо глюкозата устройство (Onetouch, доставено от Lifescan). Свободните мастни киселини са определени с използване на ензимен анализ на неестерифицираните свободни мастни киселини (Waco Chemicals). Нивата на серумния инсулин са определени посредством имунен анализ (Alpco).
Резултати
Ефектът от 4-[(М-циклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1карбоксимидоил)амино]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]бензамид върху приема на храна е показан на фиг. 1. фиг. 1 показва общия прием на храна, представен като грамове/мишка/ден по време на 4седмично изследване. Храната е отчитана всяка сутрин. Кумулативният прием на храна представлява общото количество на грамовете за мишка, консумирани по време на изследването. Всяка
144 група (разредител и лекарство) е от 15 мишки. Както е показано на фиг. 1 значително намаление на приема на храна се демонстрира при мишките, третирани интраперитонеално с 4-[(М-циклохексил-
3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксимидоил)амино]-М-[2-(2,4дихлорофенил)етил]бензамид в продължение на 4 седмици.
Ефектът от 4-[(1М-циклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1карбоксимидоил)амино]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]бензамид върху телесното тегло е показан на фиг. 2. фиг. 2 показва намалението на телесното тегло, представено като грамове/мишка по време на четирите седмици изследване. Мишките са теглени всяка сутрин. В края на изследването третираните с лекарство мишки тежат с 19% по-малко от третираните с разредител мишки. Всяка група (разредител или лекарство) се състои от 15 мишки. Както е показано на фиг. 2, значително намалението на телесното тегло се демонстрира при мишките, третирани интраперитонеално с
4-[(М-циклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксимидоил)амино]-1Ч-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]-бензамид в продължение на 4 седмици.
Ефектът от 4-[(М-циклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1карбоксимидоил)амино]-1М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]бензамид върху нивата на кръвна захар са показани на фиг. 3. фиг. 3 показва нивата на кръвната захар, представени като mg глюкоза/dl кръв. Мишките са оставени гладни в продължение на една нощ и нивата на глюкозата са определени следващата сутрин в 8 часа. Третираните с разредител мишки показват повишение на кръвната захар в съответствие с бързото развитие на диабет в тези миши индивиди, докато при третираните с лекарство мишки диабетът отслабва значително (47% намаление). Всяка група (разредител или лекарство) се състои от 8 мишки. Както е показано на фиг. 3, значително намаление на глюкозните нива при гладуване се демонстрира при мишките, третирани интраперитонеално с 4-[(N145 циклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1-карбоксимидоил)амино]-Г4[2-(2,4-дихлорофенил)етил]бензамид в продължение на 4 седмици.
Ефектът от 4-[(М-циклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1карбоксимидоил)амино]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]бензамид върху глюкозните нива при оралния тест за клюкозен толеранс (OGTT) е показан на фиг. 4. фиг. 4 показва орален тест за клюкозен толеранс, проведен в края на изследването върху гладували в продължение на една нощ мишки. Кръвната захар е представена като mg глюкоза/dl кръв. Глюкозните нива са определени следващата сутрин: 90 минути преди и 25, 60 и 120 минути след орално натоварване с глюкоза (2 mg/kg). Орално прилаганата глюкоза повишава бързо кръвната захар подобно на храната и отговорът на тази екзогенна глюкоза е мярка за това колко добре тялото регулира глюкозната хомеостаза. Както е показано на фиг. 4, третираните с разредител мишки показват повишен отговор към глюкоза в съответствие с тяхното диабетично състояние, докато третираните с лекарство мишки показват силно подобрено разположение към глюкоза, показано като 45% намаление на площта под кривата. Всяка група (разредител или лекарство) се състои от 15 мишки.
Ефектът от 4-[(1Ч-циклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1карбоксимидоил)амино]-Ь[-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]бензамид върху нивата на свободни мастни киселини (FFA) е показан на Фиг.
5. фиг. 5 показва свободните мастни киселини като mmol FFA/L серум. Мишките са оставени гладни в продължение на една нощ и нивата на свободните мастни киселина са определени следващата сутрин в 8 часа. Както е показано на фиг. 5, третираните с разредител мишки показват повишени нива на свободни мастни киселини по време на изследването в съответствие с тяхното състояние на затлъстяване, докато третираните с лекарство
146 диабетични мишки показват драматично 50% намаление. Всяка група (разредител или лекарство) се състои от 8 мишки.
Ефектът от 4-[(М-циклохексил-3,5-диметил-пиперазин-1карбоксимидоил)амино]-М-[2-(2,4-дихлорофенил)етил]бензамид върху нивата на серумен инсулин инсулин е показан на фиг. 6. Нивата на серумен инсулин са определени един час след еднократно интраперитонеално дозиране с 1 и 3 mg/kg на гладували една нощ ob/ob мишки. На фиг. 6 нивата на серумен инсулин са представени като ng инсулин/ml серум. Както е показано на фиг. 6, третираните с лекарство мишки показват зависимо от здозирането намаление от 27% и 55% по отношение на разредителя. Всяка група (разредител или лекарство) се състои от 6 мишки.

Claims (27)

1. Съединение с формула IA или IB,
0 R8 R8 /r9 * 10 x N-R10 R\ JL N > I Л<9 I N xR3 rsA Λ 2 R2 7> R7 II ЪГ R10 ^R4 N l5 l2 Rr7> T N v5 R6 R5 IA R6 R5 IB,
където R1 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени арилалкилови, хетероарилалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, циклоалкилови, хетероциклилалкилови, циклоалкилалкилови, алкенилови, алкинилови и алкилови групи;
R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени арилалкилови, хетероарилалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, циклоалкилови, хетероциклилалкилови, циклоалкилалкилови, алкенилови, алкинилови и алкилови групи;
R3 е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, хетероарилови, хетероциклилови, хетероциклилалкилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи;
R4 е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи;
R5 е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови,
148 арилови, хетероарилови, хетероциклилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи; или
R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова или хетероарилова група;
ζ *7 Q Q
R , R , R и R могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от Н, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2 и заместени и незаместени алкокси, амино, алкилови, алкенилови, алкинилови, алкиламино, диалкиламино, циклоалкилови, хетероциклиламино, хетероариламино, аминокарбонилни, алкиламинокарбонилни, диалкиламинокарбонилни, циклоалкиламинокарбонилни, ариламинокарбонилни, хетероциклиламинокарбонилни и хетероариламинокарбонилни групи; и
R10 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилалкилови, арилови и арилалкилови групи; и техни пролекарства, фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, тавтомери, хидрати, хидриди или солвати.
2. Съединение съгласно претенция 1, където R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени арилалкилови, алкенилови, хетероарилалкилови и хетероциклилалкилови групи.
β
3. Съединение съгласно претенция 1, където R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени циклоалкилови, алкенилови, алкилови и арилови групи.
4. Съединение съгласно претенция 1, където R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, арилалкилови и хетероарилалкилови групи.
149
5. Съединение съгласно претенция 1, където R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова група.
6. Съединение съгласно претенция 5, където R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена наситена хетероциклилова група, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S и N в допълнение към азотния атом, с който R4 и R5 са свързани.
7. Съединение с формула ПА или ПВ пв, където най-малко единият от W, X, Y или Z е азотен атом, образуващ пиридилова група;
R1 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени арилалкилови, хетероарилалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, циклоалкилови, хетероциклилалкилови, циклоалкилалкилови, алкенилови, алкинилови и алкилови групи;
R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени арилалкилови, хетероарилалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, циклоалкилови, хетероциклилалкилови, циклоалкилалкилови, алкенилови, алкинилови и алкилови групи;
150 3
R е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, хетероарилови, хетероциклилови, хетероциклилалкилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи;
R4 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи;
R5 е избран от групата, състояща се от заместени и * незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи; или
R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова или хетероарилова група;
6 7 8 9
R , R , R и R могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от Н, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2 и заместени и незаместени алкокси, w амино, алкилови, алкенилови, алкинилови, алкиламино, диалкиламино, циклоалкилови, хетероциклиламино, хетероариламино, аминокарбонилни, алкиламинокарбонилни, диалкиламинокарбонилни, циклоалкиламинокарбонилни, ариламинокарбонилни, хетероциклиламинокарбонилни и хетероариламинокарбонилни групи;
където R6 може да липсва, ако W е азотен атом;
γ където R може да липсва, ако X е азотен атом;
о където R може да липсва, ако Ζ е азотен атом;
Q където R може да липсва, ако Υ е азотен атом; и
151
R10 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилалкилови, арилови и арилалкилови групи;
техни пролекарства, фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, тавтомери, хидрати, хидриди или солвати.
8. Съединение съгласно претенция 7, където R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени арилалкилови, алкенилови, хетероарилалкилови и хетероциклилалкилови групи.
а
9. Съединение съгласно претенция 7, където R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени циклоалкилови, алкенилови, алкилови и арилови групи.
10. Съединение съгласно претенция 7, където R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, арилалкилови и хетероарилалкилови групи.
11. Съединение съгласно претенция 7, където R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова група.
12. Съединение съгласно претенция 11, където R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена наситена хетероциклилова група, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S и N в допълнение към азотния атом, с който R4 и R5 са свързани.
13. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и фармацевтично приемлив носител.
14. Метод за лечение на медиирана от MC4-R болест, състоящ се в прилагане на пациент, нуждаещ се от това, на съединение съгласно претенция 1.
152
15. Метод съгласно претенция 14, където болестта е затлъстяване или диабет тип II.
16. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 7 и фармацевтично приемлив носител.
17. Метод за лечение на медиирана от MC4-R болест, състоящ се в прилагане на пациент, нуждаещ се от това, на съединение съгласно претенция 7.
18. Метод съгласно претенция 17, където болестта е затлъстяване или диабет тип II.
19. Съединение с формула IA или IB,
0 R8
IB, където R1 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени арилалкилови, хетероарилалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, циклоалкилови, хетероциклилалкилови, циклоалкилалкилови, алкенилови, алкинилови и алкилови групи;
R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени арилалкилови, хетероарилалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, циклоалкилови, хетероциклилалкилови, циклоалкилалкилови, алкенилови и алкинилови групи;
β
R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови,
153 хетероарилови, хетероциклилови, хетероциклилалкилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи;
R4 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи;
R5 е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилови, арилови, хетероарилови, хетероциклилови, арилалкилови, хетероарилалкилови и циклоалкилалкилови групи; или
R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова или хетероарилова група;
6 7 8 9
R , R , R и R могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от Н, Cl, J, F, Br, OH, NH2, CN, NO2 и заместени и незаместени алкокси, амино, алкилови, алкенилови, алкинилови, алкиламино, диалкиламино, циклоалкилови, хетероциклиламино, хетероариламино, аминокарбонилни, алкиламинокарбонилни, диалкиламинокарбонилни, циклоалкиламинокарбонилни, арил аминокарбонилни, хетероциклил аминокарбонилни и хетероариламинокарбонилни групи; и
R10 е избран от групата, състояща се от Н и заместени и незаместени алкилови, алкенилови, алкинилови, циклоалкилалкилови, арилови и арилалкилови групи; и техни пролекарства, фармацевтично приемливи соли, стереоизомери, тавтомери, хидрати, хидриди или солвати.
154 'у
20. Съединение съгласно претенция 19, където R е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени арилалкилови, алкенилови, хетероарилалкилови и хетероциклилалкилови групи.
21. Съединение съгласно претенция 19, където R3 е избран от групата, състояща се от заместени и незаместени циклоалкилови, алкенилови, алкилови и арилови групи.
22. Съединение съгласно претенция 19, където R4 и R5 могат да бъдат еднакви или различни и са поотделно независимо избрани от групата, състояща се от заместени и незаместени алкилови, арилалкилови и хетероарилалкилови групи.
23. Съединение съгласно претенция 19, където R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена хетероциклилова група.
24. Съединение съгласно претенция 23, където R4 и R5, заедно с азотния атом, с който са свързани, образуват заместена или незаместена наситена хетероциклилова група, съдържаща наймалко един хетероатом, избран от групата, състояща се от О, S и N в допълнение към азотния атом, с който R4 и R5 са свързани.
25. Състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 19 и фармацевтично приемлив носител.
26. Метод за лечение на медиирана от MC4-R болест, състоящ се в прилагане на пациент, нуждаещ се от това, на съединение съгласно претенция 19.
27. Методът съгласно претенция 26, където болестта е затлъстяване или диабет тип II.
BG107639A 2000-08-31 2003-03-18 Гуанидинобензамиди като мс4-r агонисти BG107639A (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23056500P 2000-08-31 2000-08-31
US24557900P 2000-11-06 2000-11-06
PCT/US2001/027206 WO2002018327A2 (en) 2000-08-31 2001-08-31 Guanidinobenzamides as mc4-r agonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG107639A true BG107639A (bg) 2003-11-28

Family

ID=26924350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG107639A BG107639A (bg) 2000-08-31 2003-03-18 Гуанидинобензамиди като мс4-r агонисти

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6638927B2 (bg)
EP (1) EP1409468B9 (bg)
JP (1) JP4166567B2 (bg)
KR (1) KR20030034163A (bg)
CN (1) CN1659156A (bg)
AP (1) AP2003002755A0 (bg)
AT (1) ATE414067T1 (bg)
AU (2) AU2001288604B2 (bg)
BG (1) BG107639A (bg)
BR (1) BR0113643A (bg)
CA (1) CA2420694C (bg)
CZ (1) CZ2003882A3 (bg)
DE (1) DE60136571D1 (bg)
DZ (1) DZ3415A1 (bg)
EA (1) EA200300323A1 (bg)
ES (1) ES2316467T3 (bg)
HU (1) HUP0302067A2 (bg)
IL (1) IL154604A0 (bg)
MA (1) MA26948A1 (bg)
MX (1) MXPA03001813A (bg)
NO (1) NO20030929L (bg)
NZ (1) NZ524897A (bg)
PL (1) PL360698A1 (bg)
PT (1) PT1409468E (bg)
SI (1) SI21267A (bg)
SK (1) SK3832003A3 (bg)
WO (1) WO2002018327A2 (bg)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60216747T2 (de) 2001-04-09 2007-10-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ES2380287T3 (es) * 2001-06-11 2012-05-10 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de GABA, composiciones y sus usos
US20030195187A1 (en) * 2002-02-04 2003-10-16 Chiron Corporation Guanidino compounds
US20030207814A1 (en) * 2002-02-04 2003-11-06 Chiron Corporation Novel guanidinyl derivatives
US20050124652A1 (en) * 2002-02-04 2005-06-09 Rustum Boyce Guanidino compounds
US20070004743A1 (en) * 2002-02-25 2007-01-04 Xiao Linda L Intranasal administration of mc4-r agonists
WO2003099818A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds
US7125904B2 (en) * 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
JP2006509014A (ja) * 2002-12-04 2006-03-16 ジーン ロジック インコーポレイテッド メラノコルチンレセプターの調節因子
ES2423800T3 (es) 2003-03-28 2013-09-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Uso de compuestos orgánicos para la inmunopotenciación
WO2004112793A1 (en) 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
WO2005021555A1 (ja) * 2003-08-29 2005-03-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited 二環性ピペラジン化合物およびその用途
JP2005306839A (ja) * 2003-08-29 2005-11-04 Takeda Chem Ind Ltd 二環性ピペラジン化合物およびその用途
CA2545601A1 (en) 2003-11-19 2005-06-09 Chiron Corporation Quinazolinone compounds with reduced bioaccumulation
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US7795448B2 (en) 2004-05-06 2010-09-14 Cytokinetics, Incorporated Imidazoyl-benzamide anti-cancer agents
US7618981B2 (en) 2004-05-06 2009-11-17 Cytokinetics, Inc. Imidazopyridinyl-benzamide anti-cancer agents
US7504413B2 (en) 2004-05-06 2009-03-17 Cytokinetics, Inc. N-(4-(imidazo[1,2A]pyridin-YL)phenethyl)benzamide inhibitors of the mitotic kinesin CENP-E for treating certain cellular proliferation diseases
MX2007005306A (es) 2004-11-04 2007-06-11 Xenoport Inc Formas de dosis oral de liberacion sostenida de la prodroga gabapentina.
US20070021433A1 (en) 2005-06-03 2007-01-25 Jian-Qiang Fan Pharmacological chaperones for treating obesity
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
MX2008015454A (es) 2006-06-09 2009-01-30 Action Pharma As Derivados de fenil-pirrol-aminoguanidina.
GB0624987D0 (en) 2006-12-14 2007-01-24 Acure Pharma Ab Novel aminoguanidines as melanocortin receptor ligands
UA99555C2 (en) 2008-11-12 2012-08-27 Элджи Лайф Саенсез Лтд. Melanocortin receptor agonists
WO2010056717A1 (en) 2008-11-17 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes
WO2011011506A1 (en) 2009-07-23 2011-01-27 Schering Corporation Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US20120220567A1 (en) 2009-07-23 2012-08-30 Shipps Jr Gerald W Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors
US9044606B2 (en) 2010-01-22 2015-06-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US8476227B2 (en) 2010-01-22 2013-07-02 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Methods of activating a melanocortin-4 receptor pathway in obese subjects
US8785634B2 (en) 2010-04-26 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp Spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9365539B2 (en) 2010-05-11 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Prolylcarboxypeptidase inhibitors
WO2011156246A1 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors
US9018395B2 (en) 2011-01-27 2015-04-28 Université de Montréal Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US10080884B2 (en) 2014-12-29 2018-09-25 Ethicon Llc Methods and devices for activating brown adipose tissue using electrical energy
US10092738B2 (en) 2014-12-29 2018-10-09 Ethicon Llc Methods and devices for inhibiting nerves when activating brown adipose tissue
CN115850117B (zh) * 2022-11-15 2024-06-04 黎明化工研究设计院有限责任公司 一种制备1,4-环己烷二异氰酸酯的方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3177218A (en) 1962-01-17 1965-04-06 Monsanto Chemicals Methylene-bis(2-guanidino-4-methylquinazoline)
DE2623846A1 (de) 1976-05-28 1977-12-15 Hoechst Ag 4-chinazolinyl-guanidine und verfahren zu ihrer herstellung
US4287341A (en) 1979-11-01 1981-09-01 Pfizer Inc. Alkoxy-substituted-6-chloro-quinazoline-2,4-diones
DE3270716D1 (en) 1981-02-27 1986-05-28 Ici Plc Guanidino-substituted heterocyclic derivatives having histamine h-2 antagonist activity
DE3267110D1 (de) 1981-05-18 1985-12-05 Ici Plc Amidine derivatives
US4921939A (en) * 1985-03-19 1990-05-01 Universite Claude Bernard -Lyon 1 Sweetening agents
JPS6229566A (ja) 1985-07-30 1987-02-07 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
US4948891A (en) 1988-05-24 1990-08-14 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US4874864A (en) 1988-05-24 1989-10-17 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
US4948901A (en) 1988-05-24 1990-08-14 Pfizer Inc. Benzamide protease inhibitors
JPH0276880A (ja) 1988-06-16 1990-03-16 Sankyo Co Ltd 悪液質改善治療剤
GB8926512D0 (en) 1989-11-23 1990-01-10 Pfizer Ltd Therapeutic agents
CA2032420A1 (en) 1989-12-22 1991-06-23 Akira Okuyama Guanidinobenzene derivatives
US5124328A (en) 1990-10-11 1992-06-23 Merck & Co., Inc. Morpholine derivatives compositions and use
ATE180255T1 (de) 1993-03-23 1999-06-15 Astra Ab Guanidinderivate mit therapeutischer wirkung
BR9407515A (pt) 1993-08-12 1997-01-07 Astra Ab Composto formulação farmaceutica uso do composto processos para o tratamento de desordens neurodegenerativas ou de enxaqueca ou para a prevenção e a reversão da tolerância aos opiatos e diazepinas ou para o tratamento do vicio das drogas e para a preparação do composto
US5547966A (en) 1993-10-07 1996-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Aryl urea and related compounds
US5599984A (en) 1994-01-21 1997-02-04 The Picower Institute For Medical Research Guanylhydrazones and their use to treat inflammatory conditions
US5637439A (en) 1994-11-07 1997-06-10 Mitsubishi Paper Mills Ltd. Photographic silver halide photosensitive material and method for developing the same
WO1996024580A1 (en) 1995-02-09 1996-08-15 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
DE19544687A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19544685A1 (de) 1995-11-30 1997-06-05 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
PT891325E (pt) 1996-03-29 2002-07-31 Searle & Co Derivados do acido fenilpropanoico para-substituido como antagonistas de integrina
ZA973850B (en) 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US6127343A (en) 1996-05-14 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Somatostatin agonists and antagonists
DE69713402T2 (de) 1996-08-23 2002-11-07 Agouron Pharma Liganden des neuropeptids y
JP2001502712A (ja) 1996-10-31 2001-02-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 束縛されたソマトスタチン・アゴニスト及びアンタゴニスト
JP2001506600A (ja) 1996-11-25 2001-05-22 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー α―２アドレナリン受容体作動薬として有用なグアニジニル複素環式化合物
WO1997041119A1 (en) 1997-05-02 1997-11-06 Dr. Reddy's Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999064002A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
DE19831710A1 (de) * 1998-07-15 2000-01-20 Merck Patent Gmbh Diacylhydrazinderivate
FR2784678B1 (fr) 1998-09-23 2002-11-29 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de n-(iminomethyl)amines, leur preparation, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
AU760174B2 (en) 1999-02-09 2003-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Lactam inhibitors of FXa and method
CA2377369A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
BR0012984A (pt) * 1999-08-04 2002-07-16 Millennium Pharm Inc Método para tratar um estado associado com o mc4-r em um mamìfero, composto de ligação ao mc4-r, e, composição farmacêutica
GB0002059D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Melacure Therapeutics Ab Novel aromatic amines
AU2001228681A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Melacure Therapeutics Ab Novel aromatic amines and amides acting on the melanocortin receptors
KR20020075396A (ko) 2000-01-28 2002-10-04 멜라큐어 테라퓨틱스 에이비 신규의 멜라노코르틴 수용체 효능제 및 길항제
JP2003528088A (ja) 2000-03-23 2003-09-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作働薬としての置換ピペリジン類
AU2001249281B2 (en) 2000-03-23 2005-01-27 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
GB0102668D0 (en) 2001-02-02 2001-03-21 Glaxo Group Ltd Compounds
DE60216747T2 (de) 2001-04-09 2007-10-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville Guanidinoverbindungen als melanocortin-4-rezeptor (mc4-r) agonisten
WO2003099818A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Chiron Corporation Substituted quinazolinone compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MA26948A1 (fr) 2004-12-20
EP1409468B9 (en) 2009-07-29
US20030199499A1 (en) 2003-10-23
US6638927B2 (en) 2003-10-28
MXPA03001813A (es) 2004-11-01
WO2002018327A2 (en) 2002-03-07
CA2420694A1 (en) 2002-03-07
CN1659156A (zh) 2005-08-24
ES2316467T3 (es) 2009-04-16
HUP0302067A2 (hu) 2003-09-29
JP4166567B2 (ja) 2008-10-15
NZ524897A (en) 2004-08-27
NO20030929L (no) 2003-04-30
US6995269B2 (en) 2006-02-07
SK3832003A3 (en) 2003-11-04
AU2001288604B2 (en) 2005-02-24
AP2003002755A0 (en) 2003-06-30
CZ2003882A3 (cs) 2003-09-17
IL154604A0 (en) 2003-09-17
PL360698A1 (en) 2004-09-20
ATE414067T1 (de) 2008-11-15
BR0113643A (pt) 2004-03-02
AU8860401A (en) 2002-03-13
EA200300323A1 (ru) 2003-08-28
EP1409468B1 (en) 2008-11-12
SI21267A (sl) 2004-02-29
JP2004508304A (ja) 2004-03-18
EP1409468A2 (en) 2004-04-21
CA2420694C (en) 2009-06-23
KR20030034163A (ko) 2003-05-01
DZ3415A1 (fr) 2002-03-07
DE60136571D1 (de) 2008-12-24
US20020137939A1 (en) 2002-09-26
NO20030929D0 (no) 2003-02-27
WO2002018327A3 (en) 2002-08-08
PT1409468E (pt) 2009-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG107639A (bg) Гуанидинобензамиди като мс4-r агонисти
AU2001288604A2 (en) Guanidinobenzamides as MC4-R agonists
AU2001288604A1 (en) Guanidinobenzamides as MC4-R agonists
AU2005224129B2 (en) Novel azabicyclic derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing same
ES2278016T3 (es) Compuestos guanidino como agonistas del receptor de melanocortina 4 (mc4-r).
WO2004112793A1 (en) Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
US20040019049A1 (en) Substituted quinazolinone compounds
JP2005505530A (ja) アミノアルキル置換芳香族二環式化合物、それらの製造方法及び医薬としてのそれらの使用
US20030195187A1 (en) Guanidino compounds
CA2652375A1 (en) Heterocyclic inhibitors of 11-.beta. hydroxyl steroid dehydrogenase type i and methods of using the same
IL166494A (en) Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use for the manufacture of pharmaceuticals
HUT73770A (en) Aminoacid derivatives, medicaments containing these compounds and process for preparing the same
JP2007511612A (ja) 減少された生体蓄積を有するキナゾリノン化合物
US20050124652A1 (en) Guanidino compounds
NZ199093A (en) Imidazolyl-phenyl amidines
JP2006502965A (ja) グアニジニル誘導体
DE19718181A1 (de) Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2008154347A1 (en) Spirobenzoazepines as vasopressin antagonists
ZA200301544B (en) Guanidinobenzamides as MC4-R agonists.