MXPA03001813A - Guanidinobenzamidas novedosas. - Google Patents

Guanidinobenzamidas novedosas.

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Abstract

Los compuestos de la formula (IA) y (IB) son nuevos donde las variables R1 a traves de R10 tienen los valores establecidos en la presente. Tales compuestos tienen uso en tratar enfermedades tales como obesidad y diabetes del tipo II, y pueden proporcionarse como formulaciones farmaceuticas junto con un portador farmaceuticamente aceptable.

Description

GUANIDINOBBNZAMIDAS NOVEDOSAS Campo de la Invención Esta invención se relaciona a agonistas del receptor melanocortin-4 (MC4-R) y métodos para su preparación. La invención también se relaciona a métodos para tratar enfermedades mediadas por el receptor melanocortin-4, tales como obesidad o diabetes, al activar el receptor melanocortin-4 con compuestos proporcionados en la presente.
Antecedentes de la Invención Las melanocortinas son productos péptidos que resultan de procesamiento pos-translacional de pro-opiomelanocortina y se conocen por tener una amplia serie de actividades fisiológicas. Las melanocortinas naturales incluyen los diferentes tipos de hormonas que estimulan melanocitoa (a-MSH, ß-MSH, ?-MSH) y ACTH. De estos, a-MSH y ACTH se consideran ser las principales melanocortinas endógenas. Las melanocortinas median sus efectos a través de receptores de melanocortina (las MC-R) , una subfamilia de receptores acoplados con proteína G. Existen al menos cinco diferentes subtipos (MCR1-R a MC5-R) . MCR1-R media la pigmentación del cabello y la piel. MCR2-R media los efectos de ACTH en esteroidogénesis en la glándula adrenal . MC3-R y C4-R se expresan predominantemente en el cerebro. C5-R se considera tener un papel en el sistema glandular de secreción hormonal externa. El receptor melanocortin-4 ( C4-R) es un receptor de transmembrana siete. MC4-R puede participar en modular el flujo de la información visual y sensorial, aspectos coordinados de control somatomotor, y/o participa en la modulación de secreción autonómica al corazón. K.G Mountjoy et al., Science, 257:1248-125 (1992) . Significativamente, la inactivación de este receptor por el objetivo genético ha resultado en ratones que desarrollan un síndrome de inicio de obesidad en la madurez asociado con bulimia, hiperinsulinemia e hiperglicemia . d. Husznar et al., Cell, 88(1): 131-141 (1997) . MC4-R ha sido también implicada en otros estados de enfermedad incluyendo trastornos eréctiles, trastornos cardiovasculares, daños o trastornos neuronales, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos y trastornos de comportamiento sexual. M.E. Hadley and C. Haekell-Luevano, The proopiomelanocortin system, Ann. N.Y. Acad. Sci . , 885:1 (1999) . Además, las observaciones junta con los antagonistas MCx-R endógenos indican que MC4-R está implicada en la regulación de energía endógena. Por ejemplo, una proteína agutí se expresa normalmente en la piel y es un antagonista del receptor C cutáneo implicado en la pigmentación, MC1-R. M.M. Ollmann et al., Science, 278:135-138 (1997) . Sin embargo, la sobreexpresión de la proteína agutí en ratones conduce a un color recubierto de amarillo debido al antagonismo de MC1-R y el insumo de comida incrementado y peso corporal debido al antagonismo de MC4-R. L.L. Kiefer et al., Biochemistry, 36:2084-2090 (1997); D.S. Lu et al., Nature, 371:799-802 (1994) . La proteína relacionada agutí (AGRP) , en el homólogo de proteína agutí, antagoniza MC4-R, pero no MC1-R. T.M. Fong et al., Biochem. Biophys, Res. Commun. 237:629-631 (1997) . La administración de AGRP en ratones incrementa el insumo de alimentos y provoca obesidad pero no altera la pigmentación. M. Rossi et al., Endocrinology, 139:4428-4431 (1998) .
Conjuntamente esta investigación indica que MC4-R participa en la regulación de energía, y por lo tanto identifica este receptor como un objetivo para un diseño de fármaco racional para el tratamiento de obesidad. Junto con MC4-R y su papel revelado en la etiología de obesidad e insumo de alimentos, la técnica anterior incluye reportes de compuestos y composiciones que actúan como agonistas o antagonistas de MC4-R. Como ejemplos, la Patente Norteamericana No. 6,060,589 describe polipéptidos que son capaces de modular actividad de señalización de los receptores melanocortina . Las Patentes Norteamericanas 6,064,556 y 5,731,408 también describen familias de agonistas y antagonistas para los receptores MC4-R que son heptapéptidos de lactama que tienen una estructura cíclica. La WO 01/10842 describe compuestos que unen MC4-R que tienen una multitud de estructuras y métodos para usar tales compuestos para tratar trastornos asociados con MC4-R. Algunos de los compuestos descritos incluyen árenos y heteroarenos que contienen amidino y guanidino. Oticos compuestos que contienen guanidina que tienen una variedad de actividades biológicas se conocen también en la técnica anterior. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,732,916, expedida a Satoh et al., describe compuestos guanidina útiles como agentes aiit_iúlcera; la Patente Norteamericana No. 4,874,864, Patente Norteamericana No. 4,949,891, y la Patente Norteamericana No. 4,948,901 expedida a Schnur, et al. y la EP 0343 894 describe compuestos guanidino útiles como inhibidores de proteasa y como agentes anti -enzima y anti-trombina; y la Patente Norteamericana No. 5,352,704 expedida a Okuyama et al, describe un compuesto guanidino útil como un agente antiviral. Los compuestos que tienen guanidina se describen también en otras referencias . Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 6,030,985 expedida a Gentile et al., describe compuestos guanidina útiles para tratar y evitar condiciones en donde la inhibición de sintetasa de óxido nítrico es benéfica tal como apoplejía, esquizofrenia, ansiedad y dolor. La Patente Norteamericana No. 5,952,381 expedida a Chen et al. describe ciertos compuestos guanidina para uso en inhibir o antagonizar selectivamente integrinas ?ß3. Varios derivados l-azacarbocíclic-2-ilidenos completamente saturados de 5-, 6-, y 7-miembros de guanidina se describen como teniendo actividades anti-secretorias e hipoglicémicas por la Patente Norteamericana No. 4,211,867 expedida a Rasmussen. Tales compuestos se indican como útiles para el tratamiento de enfermedades vasculares. Otros derivados guanidina se describen por la Patente Norteamericana No. 5,885,985 expedida a Macdonald et al, como útiles en terapia para tratar inflamación. SUMARIO DEL INVENTO A pesar de todo, permanece una necesidad para agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas sin péptido de bajo peso molecular. Métodos para tratar una enfermedad mediada por el receptor melanocortin-4 , tal como obesidad, con tales fármacos sin péptido, son también particularmente deseables . DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas sin péptido de bajo peso molecular. Así, se ha proporcionado de acuerdo con un aspecto de la invención, un compuesto de cualquier fórmula IA o IB: en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y grupos arialquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo , cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo sustituidos y sin sustituir; R2 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir; R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, eterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir,- 4 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir ; R5 se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir,- o R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; Rs, R7, R8 y R9 pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02 y los grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino , cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino , aminocarbonilo , alquilaminocarbonilo , dialquila inocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo , heterociclilaminocarbonilo , y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir; y R10 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo, arilo y arilalquilo sustituidos y sin sustituir. Los compuestos proporcionados por la invención incluyen además profármacos de los compuestos de cualquier fórmula IA o IB, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de los mismos o solvatos de los mismos. En una modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, alquenilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir ; En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, alquenilo, alquilo y arilo sustituidos y sin sustituir. En otra modalidad, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituidos y sin sustituir. En otra modalidad, R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir.
En otra modalidad, R4 y R , junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o sin sustituir que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y N además del átomo de N al cual R4 y R5 se unen. Se ha proporcionado también, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un compuesto de cualquier fórmula IIA o IIB: IIB en donde al menos uno de W, X, Y o Z es un átomo de nitrógeno, que forma por ejemplo un grupo piridilo,- R1 se selecciona del grupo que consiste de II, grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo , alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir; R2 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, eterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir; R5 se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir; o R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; Rs, R7, R8 y R9 pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02 y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino , cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloal uilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo , heterociclilaminocarbonilo y heteroarilaminocarbonilo suatituidos y sin sustituir; en donde R6 puede ausentarse si W es un átomo de nitrógeno ,- en donde 7 puede ausentarse si X es un átomo de nitrógeno; en donde Ra puede ausentarse si Z es un átomo de nitrógeno; en donde R9 puede ausentarse si Y es un átomo de nitrógeno; y R10 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo , arilo y arilalquilo sustituidos y sin sustituir . Los compuestos de cualquier fórmula IIA o IIB proporcionados por la invención incluyen además profármacos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de los mismos o solvatos de los mismos. En otra modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, alquenilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir. En otra modalidad, R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, alquenilo, alquilo, y arilo sustituidos y sin sustituir. En otra modalidad, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituidos y sin sustituir. En otra modalidad, R* y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir. En otra modalidad, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o sin sustituir que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y N además del átomo de N al cual R4 y R5 se unen . Se ha proporcionado también, de acuerdo con otro aspecto de la invención, una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Se ha proporcionado también, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para tratar una enfermedad mediada por MC4-R, que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo, un compuesto o composición de la presente invención. En una modalidad, una enfermedad a ser tratada por aquellos métodos de la presente invención es obesidad o diabetes del tipo II. Otros objetos, características y ventajas de la presente invención serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada. Se entenderá, sin embargo que la descripción detallada y ejemplos específicos, aunque indican modalidades preferidas de la invención, se dan a manera de ilustración únicamente, ya que varios cambios y modificaciones dentro del espíritu y alcance de la invención serán aparentes para aquellos expertos en la técnica a partir de esta descripción detallada .
Breve Descripción de loe Dibujos La Figura 1 es una gráfica que muestra la reducción en insumo de alimento en ratones obesos tratados intraperitonealmente ("IP") con 4-[(N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l -carboximidoil) -amino] -N- [2 - (2,4 -diclorofenil ) -et il] -benzamida por 4 semanas. La Figura 2 es una gráfica que muestra la reducción en peso corporal en ratones obesos tratados IP con 4- [ (N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil) -etil] -benzamida por 4 semanas. La Figura 3 es una gráfica que muestra la reducción en niveles de glucosa en ayuno en ratones obeoos tratados IP con -[ (N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2- (2,4-diclorofenil) -etil] -benzamida por 4 semanas. La Figura 4 es una gráfica que muestra niveles de glucosa durante las pruebas de tolerancia a glucosa oral en ratones obesos tratados IP con 4 -[ (N-ciclohexil -3 , S-dimetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2- (2,4-diclorofenil ) -etil] -benzamida. La Figura 5 es una gráfica que muestra la reducción en niveles de ácido graso libre en ratones obesos con IP con 4- [ (N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-1- carboximidoil) -amino] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -etil] -benzamida . La Figura 6 es una gráfica que muestra el efecto agudo del tratamiento IP de 4- [ (N-ciclohexil-3, 5-dimetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2- (2,4-diclorofenil) -etil] -benzamida con niveles de insulina.
Descripción Detallada de la Modalidad Preferida La presente invención se relaciona a clases novedosas de agonistas del receptor melanocortin-4 (MC4-R) de molécula pequeña. Estos compuestos pueden formularse en composiciones y son útiles en activar MC4-R, o en el tratamiento de enfermedades mediadas por MC4-R, tales como obesidad, diabetes del tipo II, disfunción eréctil, enfermedad del ovario policístico, complicaciones resultantes de, o asociadas con obesidad y diabetes, y Síndrome X. Las siguientes definiciones se utilizan a través de toda esta especificación. Los grupos alquilo incluyen grupos de cadena lineal y ramificada que tienen 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal incluyen grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo. Ejemplos de grupos alquilo ramificados incluyen, pero no se limitan a, grupos isopropilo, sec-butilo, t-butilo e isopentilo. Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden sustituirse una o más veces con, por ejemplo, grupos amino, tio, alcoxi, o halo tales como grupos F, Cl, Br y I . Grupas cicloalquilo son grupos alquilo cíclicos tales como, pero no limitados a grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo también incluyen anillos que están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada como se definen anteriormente, e incluyen además grupos cicloalquilo que están sustituidos con otros anillos incluyendo anillos combinados tales como, pero no limitados a, decalinilo, tetrahidronaftilo e indanilo. Los grupos cicloalquilo también incluyen grupos cicloalquilo policíclicoo , tales como, pero no limitados a grupos norbornilo, adamantilo, bornilo, canfenlilo, isocanfenilo, y carenilo. Los grupos cicloalquilo sustituidos representativos pueden ser mono-sustituidos o sustituidos más de una vez, tales como, pero sin limitarse a grupos ciclohexilo 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- o 2 , 6-disustituidos o grupos norbornilo cicloheptilo mono-, di- o tri-sustituidos , que pueden estar sustituidos con, por ejemplo, grupos alquilo, alcoxi, amino, tio, o halo. Los grupos alquenilo son grupos alquilo inferior de cadena lineal, ramificada o cíclicos que tienen 2 a 8 átomos de carbono, y además incluyen al menos una doble unión, como se ejemplifica por ejemplo, por grupos vinilo, propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, isobutenilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo y hexadienilo entre otros. Los grupos alquilo son grupos alquilo inferior de cadena lineal o ramificada que tienen 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono, y además incluyen al menos una triple unión, como se ejemplifica por los grupos, incluyendo, pero sin limitarse a, grupos etinilo, propinilo, y butinilo. Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos . Así los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos fenilo, azuleno, heptaleno, bifenileno, indaceno, fluoreno, fenantreno, trifenileno, pireno, naftaceno, criseno, bifenilo, antracenilo y naftenilo. Aunque la frase "grupos arilo" incluye grupos que contienen anillos combinados , tales como sistemas de anillo aromático-alifático combinados, esto no incluye grupos arilo que tienen otros grupos, tales como grupos alquilo o halo, unidos a uno de los miembros en el anillo. Más bien, los grupos tales como tolilo se refieren como grupos arilo sustituidos. La frase "grupos arilo" incluyen grupos unidos a uno o más átomos de carbono, y/o átomos de nitrógeno, en los compuestos de las fórmulas I y II. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden ser mono-sustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a grupos fenilo o bencilo 2-, 3-, 4-, 5- o 6 -sustituidos , que pueden estar sustituidos con grupos que incluyen pero no se limitan a, amino, alcoxi, alquilo o halo. Los grupos cicloalquilalquilo son grupos alquilo como se definen anteriormente en donde una unión de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con una unión a un grupo cicloalquilo como se define anteriormente . Los grupos arilalquilo son grupos alquilo como se definen anteriormente en donde una unión de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con una unión a un grupo arilo como se define anteriormente. Los grupos heterociclilos son compuestos en el anillo no aromáticos que contienen 3 o más miembros en el anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a N, 0 y S. La frase "grupo heterociclilo" incluye especies de anillo combinadas incluyendo aquellas que comprenden grupos aromáticos y no aromáticos combinados. La frase también incluye sistemas de anillo policíclico que contienen un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a quinuclidilo . Sin embargo, la frase no incluye grupos heterociclicos que tienen otros grupos, tal como grupos alquilo o halo, unidos a uno de los miembros en el anillo. Más bien, estos se refieren como "grupos heterociclilos sustituidos" . Los grupos heterociclilos incluyen, pero no se limitan a, grupos piperazino, morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino y homopiperazino . Los grupos heterociclilos sustituidos representativos pueden ser mono- sustituidos o sustituidos más de una vez, tal como, pero sin limitarse a grupos morfolino o piperazino, que están 2-, 3-, 4-, 5-, o 6 -sustituidos o disustituidos con grupos incluyendo, pero sin limitarse a, amino, alcoxi, alquilo o halo. Los grupos heteroarilo ??? compuestos en el anillo heteroaro áticos que contienen 3 o más miembros en el anillo, de los cuales, uno o más es un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a N, 0 y S. Los grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, grupos tales como furano, tiofeno, pirrol, isopirrol, diazol, imidazol, isoimidazol, triazol, ditiol, oxatiol, isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxatriazol, dioxazol, oxatiazol, pirano, dioxina, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazina, azepina, oxepina, tiepina, diazepina, benzofurano e isobenzofurano . Aunque la frase "grupos heteroarilo" incluye compuestos en el anillo combinados, la frase no incluye grupos heteroarilo que tienen otros grupos unidos a uno de los miembros en el anillo, tales como grupos alquilo. Más bien los grupos heteroarilo con tal sustitución se refieren como "grupos heteroarilo sustituidos" . Los grupos heteroarilo sustituidos representativos pueden estar sustituidos una o más veces con grupos incluyendo, pero sin limitarse a, amino, alcoxi, alquilo o halo. Los grupos heterociclilalquilo son grupos alquilo como se definen anteriormente en donde una unión de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con una unión a un grupo heterociclilo como se definió anteriormente . Loa grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo como se definen anteriormente en donde una unión de hidrógeno o carbono de un grupo alquilo se reemplaza con una unión a un grupo heteroarilo como se define anteriormente . Los grupos aminocarbonilo son grupos de la fórmula RR'NC(O)- en donde R o R' pueden ser los mismos o diferentes, y cada uno se selecciona independientemente de H, o grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo sustituidos o sin sustituir como se definen anteriormente. En general, "sustituido" se refiere a un grupo como se define anteriormente en donde una o más uniones a un átomo de hidrógeno contenidas en la presente se reemplazan por una unión a átomos sin hidrógeno o sin carbono tales como, pero sin limitarse a, un átomo de halógeno tal como F, Cl, Br e I; un átomo de oxígeno en grupos tales como grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, y grupos éster; un átomo de azufre en grupos tales como grupos tiol, grupos alquilo y arilsulfuro, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en grupos tales como aminas, amidas, alquilaminas , dialquilaminas , arilaminas, alquilarilaminas , diarilaminas , N óxidos, imidas y enaminas; un átomo de silicio en grupos tales como en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, y grupos triarilsililo; y otros heteroátomos en varios otros grupos. Los grupos alquilo sustituidos y también grupos cicloalquilo sustituidos también incluyen grupos en los cuales una o más uniones a un átomo del o de los carbonos o el o los hidrógenos se reemplaza por una unión a un heteroátomo tal como oxígeno en carbonilo, carboxilo y grupos éster,- nitrógeno en grupos tales como iminas, oximas, hidrazonas y nitrilos. Cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido y heteroarilo sustituido incluyen también anillos y sistemas de anillo combinados en donde una unión a un átomo de hidrógeno se reemplaza con una unión a un átomo de carbono. Por lo tanto, los grupos cicloalquilo sustituido, arilo sustituido, heterociclilo sustituido y heteroarilo sustituido pueden sustituirse con grupos alquilo como se define anteriormente . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen una sal con una base inorgánica, ba3e orgánica, ácido inorgánico, ácido orgánico, o aminoácido básico o acidice Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por ejemplo, metales álcali tales como sodio o potasio, metales alcalinotérreos tales como calcio y magnesio o aluminio y amoniaco. Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina . Como sales de ácidos inorgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico. Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metansulfónico, ácido bencensulfónico y ácido p-toluensulfónico . Como sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos acídicos, incluyen por ejemplo ácido aspártico y ácido glutá ico. Los profármacos, como se usaron en el contexto de la presente invención, incluyen aquellos derivados de los compuestos presentes que experimentan biotransformación etabólica in vivo, por procesos enzimáticos o no enzimáticos, tales como hidrólisis, para formar un compuesto de la invención. Los profármacos pueden emplearse para mejorar propiedades farmacéuticas o biológicas, como por ejemplo solubilidad, punto de fusión, estabilidad y propiedades fisioquímicas relacionadas, absorción, propiedades farmacodinámicas y otras propiedades relacionadas al suministro. La presente invención proporciona agonistas potentes y específicos de MC4-R que son moléculas pequeñas sin péptidos de bajo peso molecular. De acuerdo con un aspecto de la invención, la invención proporciona un primer grupo de compuestos de cualquier fórmula IA o IB tal como se muestra posteriormente.
Los compuestos de la invención incluyen además profármacos del primer grupo de compuestos de cualquier fórmula IA o IB, sales f rmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los miemos, hidruros de los mismos, o solvatos de los mismos. En el primer grupo de compuestos de la fórmula IA y IB, R1 se selecciona de H, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilos sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclialquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alguenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, o grupos alquilo sustituidos o sin sustituir. En varias modalidades, 1 es H. En el primer grupo de los compuestos de la fórmula IA y IB, R2 se selecciona de grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, o grupos alquilo sustituidos o sin sustituir. En varias modalidades, R2 se selecciona de grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir. En aún otras modalidades, R2 es un grupo fenetilo 2 , 4-disustituido tal como, pero sin limitarse a un grupo 2 , 4 -dihalofenetilo o un grupo 2,4-dialquilfenetilo . En aún otra modalidad, R2 se selecciona de grupos fenetilo, 2-4-diclorofenetilo, 4-metoxifenetilo, 4-bromofenetilo, 4 -metilfenetilo, 4-clorofenetilo, 4-clorobencilo, 4 -etilfenetilo, ciclohexeniletilo, 2 -metoxifenetilo , 2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo, 3 -metoxifenetilo, 3 -fluorofenetilo, tieniletilo, indoliletilo , 4 -hidroxifenetilo, 3,4-dimetoxifenetilo, 2-cloro-4-yodofenetilo, 2-fluoro-4-metilfenetilo, 2-fluoro-4-bromofenetilo, 2-fluoro-4-metoxifenetilo, 2-trifluorometil-4-fluorofenetilo, 2,4-difluorofenetilo, 2 , -dimetilfenetilo, o 2,4-dimetoxifenetilo . En el primer grupo de compuestos de la fórmula IA y IB, R3 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilos sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir. En varias modalidades, R3 se selecciona de grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo policíclicos sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos arilo sustituidos o sin sustituir. En otra modalidad, R3 se selecciona de grupos ciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2-alquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, 2,2-dialquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 3 -dialquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , -dialquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 5-dialquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 6-dialquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 , 4 -dialquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 -alquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 4 -alquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, o grupos 3,3,5-trialquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos ciclohexilmetilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2-aminociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3-aminociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 4-aminociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2,3-diaminociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 4-diaminociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 , 4 -diaminociclohexilo sustituidas o sin sustituir, grupos 2 , 5-diaminociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 6-diaminociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 2 -diaminociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 -alcoxiciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 -alcoxiciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 4-alcoxiciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2,3-dialcoxiciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , -dialcoxiciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 , 4 -dialcoxiciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 5-dialcoxiciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 6-dialcoxiciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 2 -dialcoxiciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2-alquiltiociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 -alquiltiociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos -alquiltiociclohexilo , grupos 2,3-dialquiltiociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 4 -dialquiltiociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 , 4-dialquiltiociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 5 -dialquiltiociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2,6-dialquiltiociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 2-díalquiltiociclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos ciclopentilo sustituidos o sin sustituir, grupos ciclohept lo sustituidos o ain sustituir, grupos ciclohexenilo sustituidos o sin sustituir, grupos isopropilo sustituidos o sin sustituir, grupos n-butilo sustituidos o sin sustituir, grupos ciclooctilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2-arilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2-fenilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2-arilalquilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 -bencilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 4-fenilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos adamantilo sustituidos o sin sustituir, grupos isocanfenilo sustituidos o sin sustituir, grupos carenilo sustituidos o sin sustituir, grupos 7,7-dialquilnorbornilo sustituidos o sin sustituir, grupos bornilo sustituidos o sin sustituir, grupos norbornilo sustituidos o sin sustituir, grupos decalinilo sustituidos o sin sustituir. En otra modalidad, R3 se selecciona de grupos ciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 -metilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 2 -dimetilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos , 3 -dimetilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 4-dimetilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2,5-dimetilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 6-dimetilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 , 4 -dimetilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 -raetilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 4-metilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos ciclohex-3-enilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 , 3 , 5 -trimetilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 4 -t -butilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 -metilcicloheptilo sustituidos o sin sustituir, grupos ciclohexilmetilo sustituidos o sin sustituir, grupos isopinocanfeilo sustituidos o sin sustituir, grupos 7 , 7-dimetilnorbornilo sustituidos o sin sustituir, grupos 4-isopropilciclohexilo sustituidos o sin sustituir, o grupos 3 -metilcicloheptilo . En el primer grupo de compuestos de la fórmula IA y IB, R4 se selecciona de hidrógeno y grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos cicloalguilalquilo sustituidos o sin sustituir. En el primer grupo de compuestos de la fórmula IA y IB, R5 se selecciona de grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir. En modalidades alternativas del primer grupo de compuestos de la fórmula IA y IB, R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir. En otra modalidad, R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o sin sustituir que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S o N además del átomo N al cual R4 y R5 se unen. En otra modalidad, R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterociclilo sustituido o sin sustituir que contiene al menos un heteroátomo de nitrógeno adicional. En aún otra modalidad, R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterociclilo sustituido o sin sustituir que contiene al menos un heteroátomo de oxígeno adicional. Los ejemplos representativos de las modalidades de heterociclilo anteriormente descritas incluyen aquellas para las cuales R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo piperazino morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino, o azepino sustituido o sin sustituir. En otra modalidad, más específica, R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un piperazino sustituido; y, en aún más modalidades específicas, R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo piperazino sustituido opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grupos metilo . En otra modalidad del primer grupo de compuestos de la fórmula IA y IB, R4 es H y R5 se selecciona de los grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir. En otra modalidad, R4 es H y R5 se selecciona de grupos dialquilaminoetilo sustituidos o sin sustituir, grupos 4-etilbencilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 -clorobencilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2,4-diclorobencilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3-metilbencilo sustituidos o sin sustituir, grupos bencilo sustituidos o sin sustituir, grupos 4-fluorobencilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 -metoxibencilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 -clorobencilo sustituidos o sin sustituir, o grupos tiofeno sustituidos o sin sustituir. En otra modalidad, R4 y RB pueden ser IOB mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente de grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir. En otra modalidad, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente de grupos dialquilaminoetilo sustituidos o sin sustituir, grupos -etilbencilo sustituidos o sin sustituir, grupos -clorobencilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2 , 4 -diclorobencilo sustituidos o sin sustituir, grupos 3 -metilbencilo sustituidos o sin sustituir, grupos bencilo sustituidos o sin sustituir, grupos 4 -fluorobencilo sustituidos o sin sustituidos, grupos 3 -metoxibencilo sustituidos o sin sustituir, grupos 2-clorobencilo sustituidos o sin sustituir, y grupos tiofeno sustituidos y sin sustituir. En el primer grupo de compuestos de la fórmula TA y IB, R6, R7, Re y R9 pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente de H, Cl , I, F, Br, OH, NH2, CN, N02, grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilamino sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilamino sustituidos o sin sustituir. grupos aminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, o grupos heteroarilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir. En el primer grupo de compuestos de la fórmula IA y IB, R10 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, o grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir. En varias modalidades, R10 es H. Se ha proporcionado también de acuerdo con otro aspecto de la invención, un segundo grupo del compuesto de cualquier fórmula IA o IB: Los compuestos de la invención incluyen además profármacos del segundo grupo de compuestos de cualquier fórmula IA o IB, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los miemos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de los mismos, o aolvatos de los mismos. En el segundo grupo del compuesto de la fórmula IA y IB, R1 se selecciona de H, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, o grupos alquilo sustituidos o sin sustituir. En varias modalidades, R1 es H. En el segundo grupo del compuesto de la fórmula IA y IB, R2 se selecciona de grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos eterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, o grupos alquilo sustituidos o sin sustituir. En otra modalidad, R2 se selecciona de grupos arilalquilo, alquenilo, heteroarilalquilo, o heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir. En otra modalidad, R2 es fenetilo 2,4-disustituido . En aún otra modalidad, R2 se selecciona de 2 , 4-dihalofenetilo, o 2 , 4-dialquilfenetilo . En otra modalidad, R2 se selecciona de grupos fenetilo, 2,4-diclorofenetilo , -metoxifenetilo, 4-bromofenetilo, 4-metilfenetilo , -clorofenetilo, 4-clorobencilo, 4-etilfenetilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifenetilo, 2 -clorofenetilo, 2-fluorofenetilo, 3 -metoxifenetilo , 3-fluorofenetilo, tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifenetilo, 3 , 4 -dimetoxifenetilo, 2-cloro-4-yodofeniletilo, 2-fluoro-4-metilfeniletilo, 2-fluoro-4-bromofenetilo, 2-fluoro-4 -metoxifenetilo, 2-trifluorometil-4-fluorofenetilo, 2 , -difluorofenetilo , 2 ; 4-dimetilfenetilo, o 2 , -dimetoxifenetilo . En el segundo grupo del compuesto de la fórmula IA y IB, R3 se ¡selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, alquenilo sustituido o sin sustituir, grupos alquinilo, grupos cicloalquilo BUBtituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilalquilo sustituidos o ain sustituir. En varias modalidades, R3 se selecciona de grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo policíclicos sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos arilo sustituidos o sin sustituir. En varias modalidades, R3 se selecciona de ciclohexilo sustituido o sin sustituir, grupos 2 -alquilciclohexilo, 2 , 2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclo exilo, 2 , 4-dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2 , 6-dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3 -alquilciclohexilo , 4-alquilciclohexilo, 3,3, 5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2 -aminociclohexilo , 3 -aminociclohexilo, 4-aminociclohexilo, 2, 3 -diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo, 3, 4 -diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo. 2, 6 -diaminociclohexilo , 2,2-diaminociclohexilo, 2 -alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo , 4 -alcoxiciclohexilo , 2,3-dialcoxiciclohexilo , 2, 4 -dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxiciclohexilo , 2, 5 -dialcoxiciclohexilo, 2,6-dialcoxiciclohexilo, 2 , 2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquil iociclohexilo, 3 -alquiltiociclohexilo, 4-alquil iociclohexilo. 2,3 -dialquiltiociclohexilo, 2,4-dialquil iociclohexilo, 3, 4 -dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo. 2, 6 -dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, ciclopentilo, cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo , n-butilo, ciclooctilo, 2-arilcíclohexilo, 2-fenilciclohexilo, 2-ari1alquilciclohexilo, 2 -bencilciclohexilo , 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7 , 7-dialquilnorborni o, bornilo, norbornilo, o decalinilo. En otra modalidad, R3 se selecciona de ciclohexilo sustituido o sin sustituir, grupos 2-metilciclohexilo, 2 , 2-dimetilciclohexilo, 2,3-dimetilciclohexilo, 2 , 4 -dimetilciclohexilo, 2,5-dimetilciclohexilo, 2 , 6-dimetilciclohexilo, 3,4-dimetilciclohexilo, 3 -metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohexenilo, 3,3,5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, 2-metilcicloheptilo , ciclohexilmetilo, iaopinocanfeilo, 7, 7-dime ilnorbornilo, 4-isopropilciclohexilo, o 3-me ilcicloheptilo . En el segundo grupo del compuesto de la fórmula IA y IB, R4 y R5 junto con el átomo N al cual se unen, forman un grupo heterociclílo sustituido o sin sustituir que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de O, S y N además del átomo N al cual R4 y R5 se unen. En otra modalidad, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterociclílo sustituido o sin sustituir que contiene al menos un heteroátomo de nitrógeno adicional. En aún otra modalidad, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterociclílo sustituido o sin sustituir que contiene al menos un heteroátomo de oxígeno adicional. Ejemplos representativos de las modalidades de heterociclílo descritas anteriormente incluyen aquellas para las cuales R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino o azepino sustituido o sin sustituir. En otra modalidad más específica, R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un piperazino sustituido; y, en aún más modalidades específicas, R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo piperazino sustituido opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, por ejemplo, uno o dos grup03 metilo. En el segundo grupo del compuesto de la fórmula IA y IB, Rs, R7, R8 y R9 pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02/ grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilamino sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos aminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, o grupos heteroarilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir. En el segundo grupo del compuesto de la fórmula IA y IB, R10 se selecciona de H, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilalguilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, o grupos alquilo sustituidos o sin sustituir. En otra modalidad, R10 es H. Se ha proporcionado también, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un compuesto de cualquier fórmula IIA o IIB: Los compuestos de la invención incluyen además profármacos de los compuestos de cualquier fórmula IIA o IIB, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de los mismos, o solvatos de los mismos. En los compuestos de la fórmula IIA y IIB, , X, Y y Z son carbono o nitrógeno. En algunas modalidades, al menos uno de W, X, Y o Z es un átomo de nitrógeno. En modalidades más específicas, tres de W, X, Y y Z son carbono, y uno de W, X, Y y Z es nitrógeno, formando consiguientemente un grupo piridilo. En modalidades particulares, cada uno de X, Y y Z es carbono, y W es nitrógeno. Aún otras modalidades más particulares son aquellas para las cuales cada uno de W, X, y Z es carbono, y Y es nitrógeno. En los compuestos de la fórmula IIA y IIB, R1 se selecciona de H, grupos arilalquilo sustituidos o ein sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, o grupos alquilo sustituidos o sin sustituir. En varias modalidades, R1 es H. En los compuestos de la fórmula IIA y IIB, R2 se selecciona de grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, o grupos alquilo sustituidos o sin sustituir. En varias modalidades, R2 se selecciona de arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo, heteroarilalquilo o heterociclilalquilo. En otras modalidades, R2 es fenetilo 2 , 4-disustituido . En otra modalidad, R2 se selecciona de grupos 2,4-dihalofenetilo, o 2 , 4-dialquilfenetilo . En otra modalidad, R2 se selecciona de fenetilo sustituido o sin sustituir, grupos 2 , 4-diclorofenetilo, -metoxifenetilo , 4-bromofenetilo, 4 -metilfenetilo , 4-clorofenetilo, 4-clorobencilo, 4 -etilfenetilo, ciclohexeniletilo, 2-metoxifenetilo, 2 -clorofenetilo, 2 -fluorofenetilo , 3-metoxifenetilo, 3 -fluorofenetilo, tieniletilo, indoliletilo, 4 -hidroxifenetilo, 3 , -dimetoxifenetilo, 2-cloro-4-yodofenetilo, 2-fluoro-4-metilfenetilo, 2-fluoro-4-bromofenetilo, 2-fluoro-4-metoxifenetilo, 2-trifluorometil-4-fluorofenetilo, 2 , -difluorofenetilo, 2 , 4-dimetilfenetilo o 2 , 4-dimetoxifenetilo . En los compuestos de la fórmula IIA y IIB, 3 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir. En varias modalidades, R3 se selecciona de cicloalquilo sustituido o sin sustituir, grupos policícliclos , cicloalquilo, alquenilo, alquilo o arilo. En otras modalidades, R3 se selecciona de ciclohexilo sustituido o sin sustituir, grupos 2 -alquilciclohexilo, 2 , 2-dialquilciclohexilo, 2,3-dialquilciclohexilo, 2 , 4 -dialquilciclohexilo, 2,5-dialquilciclohexilo, 2 , 6-dialquilciclohexilo, 3,4-dialquilciclohexilo, 3 -alquilciclohexilo , 4-alquilciclohexilo, 3,3, 5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo, 2 -aminociclohexilo, 3 -aminociclohexilo , 4-aminociclohexilo, 2 , 3-diaminociclohexilo, 2,4-diaminociclohexilo , 3 , 4-diaminociclohexilo, 2,5-diaminociclohexilo. 2, 6 -diaminociclohexilo, 2,2-diaminocic1ohexi1o , 2 -alcoxiciclohexilo, 3-alcoxiciclohexilo , 4 -alcoxiciclohexilo. 2,3-dialcoxiciclohexilo, 2, 4 -dialcoxiciclohexilo, 3,4-dialcoxicielohexilo, 2, 5 -dialcoxiciclohexilo , 2, 6-dialcoxiciclohexilo, 2 , 2-dialcoxiciclohexilo, 2-alquiltiociclohexilo , 3 -alquiltiociclohexilo, 4-alquiltiociclohexilo , 2 , 3 -dialquil iociclohexilo. 2,4-d alquilt ociclohexilo, 3, 4 -dialquiltiociclohexilo, 2,5-dialquiltiociclohexilo, 2, 6-dialquiltiociclohexilo, 2,2-dialquiltiociclohexilo, ciclopentilo, ciclohept .ilo , ciclohexenilo, isopropilo n-butilo, ciclooctilo, 2-arilciclohexilo, -fenilciclohexilo, 2-arilalquilciclohexilo, 2 -bencilciclohexilo. 4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocanfenilo, carenilo, 7 , 7 -dialquilnorbornilo, norbornilo, bornilo o decalinilo. En otra modalidad, R3 se selecciona de ciclohexilo sustituido o sin sustituir, grupos 2-metilciclohexilo, 2 , 2-dimetilciclohexilo, 2 , 3 -dimetilciclohexilo, 2,4-dimetilciclohexilo, 2 , 5 -dimetilciclohexilo, 2,6-dimetilciclohexilo , 3 , 4-dimetilciclohexilo, 3-metilciclohexilo, 4-metilciclohexilo, ciclohexenilo, 3,3, 5-trimetilciclohexilo, 4-t-butilciclohexilo, ciclohexilmetilo , isopinocanfeilo, 7 , 7-dimetilnorbornilo, 4 - isopropilciclohexilo o 3 -metilcicloheptilo .
En los compuestos de la fórmula IIA y IIB, R4 se selecciona de H, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir. En los compuestos de la fórmula IIA y IIB, Rs se selecciona de grupos alquilo sustituidos o ain sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o ain sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir, o grupos cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir. En algunas modalidades de los compuestos de la fórmula IIA y IIB, R4 es H y R5 se selecciona de grupos alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir. En otras modalidades, R4 es H y R5 se selecciona de grupos dialquilaminoetilo, 4 -etilbencilo, 3 -clorobencilo, 2 , 4-diclorobencilo, 3 -metilbencilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 3 -metoxibencilo , 2-clorobencilo, y tiofeno sustituidos o sin sustituir. En otras modalidades, R4 y R5 pueden ser loa mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente de los grupos alquilo, arilalquilo o heteroarilalquilo sustituidos o sin sustituir. En varias otras modalidades, R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente de grupos dialquilaminoetilo, 4 -etilbencilo, 3 -clorobencilo , 2,4-diclorobencilo, 3 -metilbencilo, bencilo, 4 -fluorobencilo, 3 -metoxibencilo, 2 -clorobencilo o tiofeno sustituidos o sin sustituir. En los compuestos de la fórmula IIA y IIB, R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, pueden forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir. En otra modalidad, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir que comprende al menos un heteroátomo seleccionado de O, S o N además del átomo N al cual R4 y R5 se unen. En otra modalidad, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterociclilo sustituido o sin sustituir que contiene al menos un heteroátomo de nitrógeno adicional. En aún otra modalidad, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un anillo heterociclilo sustituido o sin sustituir, que contiene al menos un heteroátomo de oxígeno adicional. Ejemplos representativos de las modalidades de heterociclilo anteriormente descritas incluyen aquellas para las cuales R4 y RB junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino, o azepino sustituido o sin sustituir. En otra modalidad más específica, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un piperazino sustituido; y, en aún más modalidades específicas, R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo piperazino sustituido o sin sustituir opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo, por ejemplo uno o dos grupos metilo. En los compuestos de la fórmula IIA y IIB, R6, R7, RB, y R9 pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente de H, Cl , I, F, Br, OH, NH2 , CN, N02 , grupos alcoxi sustituidos o sin sustituir, grupos amino sustituidos o sin sustituir, grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilamino sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilamino sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilamino sustituidos o sin sustituir, grupos aminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos dialquilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos heterociclilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir, grupos heteroarilaminocarbonilo sustituidos o sin sustituir. En compuestos de la fórmula IIA y IIB, Rs puede ausentarse si W es un átomo de nitrógeno; R7 puede ausentarse si X es un átomo de nitrógeno; RB puede ausentarse si Z es un átomo de nitrógeno; y R9 puede ausentarse si Y es un átomo de nitrógeno . En los compuestos de la fórmula IIA y IIB, R10 se selecciona de H, y grupos alquilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquenilo sustituidos o sin sustituir, grupos alquinilo sustituidos o sin sustituir, grupos cicloalquilo sustituidos o sin sustituir, grupos arilo sustituidos o sin sustituir, o grupos arilalquilo. En algunas modalidades, R10 es H.
Se ha proporcionado también, de acuerdo con otro aspecto de la invención, una composición que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable. Se ha proporcionado también, de acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para activar MC4-R en un sujeto, que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto o composición de la presente invención. Se ha proporcionado también de acuerdo con otro aspecto de la invención, un método para tratar una enfermedad mediada por C4-R, que comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo, un compuesto o composición de la presente invención. En una modalidad, una enfermedad a ser tratada por aquellos métodos de la presente invención es obesidad, o diabetes del tipo I o tipo II. En otra modalidad, una condición a ser tratada por aquellos métodos de la presente invención es una condición asociada con o una complicación que surge de obesidad o diabetes del tipo II. En otra modalidad, una condición a ser tratada por aquellos métodos de la presente invención es disfunción eréctil. En otra modalidad, una enfermedad a ser tratada por aquellos métodos de la presente invención es enfermedad de ovario policíotica. En otra modalidad, una enfermedad a ser tratada por aquellos métodos de la presente invención es Síndrome X. La invención también incluye tautómeros de los presentes compuestos. Por ejemplo, la presente invención también incluye aquellos tautómeros de la fórmula IA tales como los siguientes en donde R10 es H en la fórmula IA anterior y la siguiente estructura muestra el tautómero : De manera similar, la presente invención también contempla aquellos tautómeros de los compuestos de la fórmula IIA, tales como los siguientes en donde R10 es H en la fórmula IIA anterior y la siguiente estructura muestra la estructura del tautómero: en donde R1 , R2, R3, R4 , R5, Rs, R7, R8 , R9, R1Q, W, X, Y y Z son como se definen en la presente. La presente invención también, por lo tanto incluye profármacos, sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros , hidratos, hidruros o solvatos de estos tautómeros . Los compuestos actuales pueden existir como uno o más estereoisómeros. Los diversos estereoisómeros incluyen enantiómeros , diastereómeros , atropisómeros e isómeros geométricos. En algunos casos, un estereoisómero puede ser más activo y/o puede exhibir efectos benéficos en comparación con otros estereoisómeros o cuando se separan de otros estereoisómeros. Sin embargo, esto está bien dentro del alcance del técnico ordinario para separar y/o para preparar selectivamente tales estereoisómeros. Por consiguiente, "estereoisómeros" de la presente invención incluyen necesariamente mezclas de estereoisómeros, estereoisómeros individuales, o formas ópticamente activas. Generalmente, los compuestos de la fórmula IA pueden prepararse, por ejemplo, por un método que comprende el acoplamiento de un compuesto de la fórmula R1R2NH con ácido 4-azidobenzoico para dar W: El compuesto W se hace reaccionar entonces con un grupo saliente, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina (PPh3) para dar X: El intermediario de la fórmula X se pone en contacto entonces con un isocianato de la fórmula OCNR2 y un compuesto de la fórmula R*R5HN para obtener un compuesto de la fórmula IA anterior, profármacos del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, esteroisómeros del mismo, tautómeros del mismo, hidratos del mismo, hidruros del mismo, o solvatos del mismo, en donde R1, R2, R3, R* , R5 y R6 son como se definen anteriormente. Se apreciará también que otros grupos pueden reemplazar ??-?3, tal como, por ejemplo, cualesquiera fosfinas (PR3) , fosfitos {P(0R)3} o arsina (AsPH3) . La preparación de compuestos de la fórmula IA en donde R10 es hidrógeno puede resumirse, por ejemplo, por el siguiente esquema de síntesis: Esquema de Síntesis El compuesto de la fórmula IA en donde R10 es un sustituyente diferente de hidrógeno (por ejemplo, alquilo o aralquilo) puede prepararse como sigue.
Loa compuestos que tienen la estructura general mostrada en la fórmula IB pueden prepararse utilizando el esquema sintético genérico mostrado posteriormente. 1)?·? Al ernativamente, los compuestos de la fórmula TIA pueden prepararse, por ejemplo, por un método que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula R1RHN con un compuesto de la fórmula Y: para obtener un intermediario de la fórmula Z: El intermediario de la fórmula Z se pone en contacto entonces con un isocianato de la fórmula OCNR3 y un compuesto de la fórmula R4RHN para obtener un compuesto de la fórmula IIA anterior, profármacos del mismo, sales farmacéuticamente aceptables del mismo, estereoisómeros del mismo, tautómeros del mismo, hidratos del mismo, hidruros del mismo o solvatos del mismo, en donde R1, R2, R3, R4 , R5 y R6 son como se definen anteriormente.
Específicamente, los compuestos de la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un ácido azidobenzoico adecuado, o un haluro ácido adecuado del mismo, con un compuesto amino adecuado representado por la fórmula R1 2HN. La reacción puede llevarse a cabo en fase sólida en la presencia de un solvente inerte, por ejemplo, un solvente apró ico tal como piridina, cloruro de metileno, tetrahidrofurano, N, N-dimetilformamida o dimetileulfóxido, o una mezcla de los mismos. El producto de condensación puede purificarse opcionalmente , y se hace reaccionar con fosfina, un isocianato adecuado de la fórmula OCNR3 y un compuesto de la fórmula R4R5HN. El producto de adición puede entonces desprotegerse a partir de resina, si es necesario, por la elusión con un ácido adecuado tal como una mezcla 4:1 de ácido trifluoroacético y cloruro de metileno. La purificación adicional puede lograrse a través de medios convencionales tales como filtración, extracción y recristalización . La presente invención se proporciona también para composiciones que pueden prepararse mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales f rmacéuticamente aceptables o tautómeros de los mismos, con portadores farmacéuticamente aceptables, excipientes, aglutinantes, diluyentes o similares, para tratar o disminuir una variedad de trastornos. Ejemplos de tales trastornos incluyen, pero no se limitan a obesidad, trastornos eréctiles, trastornos cardiovasculares, daños o trastornos neuronales, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos, trastornos de comportamiento sexual. Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere además a esa cantidad de uno o más compuestos de la presente invención suficiente para resultar en la disminución de síntomas del trastorno. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden fabricarse por métodos bien conocidos en la técnica tales como granulación convencional, mezclado, dilución, encapsulamiento, liofilización, emulsificación o procesos de preparación de un compuesto homogéneo, entre otros. Las composiciones pueden estar en la forma de, por ejemplo, gránulos, polvos, tabletas, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elíxires, suspensiones u soluciones. Las presentes composiciones pueden formularse de varias rutas de administración, por ejemplo, por administración oral, por administración intranasal, por administración transmucosal , por administración rectal, por administración subcutánea así como inyección intratecal, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal , intranasal, intraocular o intraventricular . El compuesto o compuestos de la presente invención pueden también administrarse en una manera local en lugar de sistémica, tal como inyección como una formulación de liberación sostenida. Las siguientes formas de dosis se dan a manera de ejemplo y no deben interpretarse como que limitan la presente invención. Para administración oral, bucal y sublingual, polvos, suspensiones, gránulos, tabletas, pildoras, cápsulas, cápsulas de gelatina, y caplets son aceptables como formas de dosis sólidas. Estas pueden prepararse, por ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros de las mismos, con al menos un aditivo o excipiente tal como almidón u otro aditivo. Los aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar, alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma de tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros sintéticos o semi-sintéticos o glicéridos, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente , las formas de dosis orales pueden contener otros ingredientes para ayudar en la administración, tales como un diluyente inactivo, o lubricantes tales como estearato de magnesio, o conservadores tales como parabeno o ácido sórbico, o antioxidantes tales como ácido ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente desintegrante, aglutinantes, espesantes, reguladores, un dulcificante, agentes saborizantes o agentes de perfume. Adicionalmente, los tintes o pigmentos pueden agregarse para identificación. Las tabletas y pildoras pueden tratarse además con materiales de recubrimiento adecuados conocidos en la técnica . Las formas de dosis líquidas para administración oral pueden estar en la forma de emulsiones farmacéuticamente aceptables, jarabes, elíxires, suspensiones, mezclas y soluciones, que pueden contener un diluyente inactivo, tal como agua. Las formulaciones f rmacéuticas pueden prepararse como suspensiones líquidas o soluciones que utilizan un líquido estéril, tal como, pero sin limitarse a, un aceite, agua, un alcohol, y combinaciones de los mismos. Los agentes tensioactivos farmacéuticamente aceptables, agentes de suspensión, agentes emulsificantes , pueden agregarse por administración oral o parenteral. Como se observó anteriormente, las suspensiones pueden incluir ' aceites . Tales aceites incluyen, pero no se limitan a, aceite de cacahuate, aceite de ajonjolí, aceite de coco, aceite de maíz y aceite de oliva. La preparación de suspensión puede también contener ésteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de 5 isopropilo, glicéridos de ácido graso y glicéridos de ácido graso acetilado. Las formulaciones de suspensión pueden incluir alcoholes, tales como, pero sin limitarse a, etanol, alcohol ÍBopropílico, alcohol hexadecílico, glicerol y propilenglicol . Los ésteres tales como, pero sin limitarse a poli (etilenglicol) , hidrocarburos de petróleo tales como aceite mineral y petrolato y agua pueden utilizarse también en formulaciones de suspensión. Para administración intranasal (por ejemplo, compuestos de suministro al cerebro) , o administración por inhalación (por ejemplo, compuestos de suministro a través de los pulmones) , las formulaciones farmacéuticas pueden ser una solución, un rocío, un polvo seco, o en aerosol que contiene cualesquiera solventes apropiados y opcionalmente otros compuestos tales como, pero sin limitarse a, estabilizadores, agentes antimicrobianos, antioxidantes, modi icadores de pH, agentes tensioactivos , modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Ejemplos de formulaciones intranasales y métodos de administración pueden encontrarse en la WO 01/41782, WO 00/33813, WO 91/97947, la Patente Norteamericana No. 6,180,603, y la Patente Norteamericana No. 5,624,898. Un propulsor para una formulación en aerosol puede incluir aire comprimido, nitrógeno, dióxido de carbono, o un hidrocarburo basado en el solvente de ebullición inferior. El compuesto o compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rocío en aerosol de un nebulizador o similares. Las formas de dosis inyectables generalmente incluyen suspensiones acuosas o suspensiones oleosas que pueden prepararse utilizando un dispersante adecuado o agente humectante y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden estar en fase de solución o en la forma de una suspensión, que se prepara con un solvente o diluyente. Los solventes o vehículos aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una solución salina acuosa isotónica. Alternativamente, los aceites estériles pueden emplearse como solventes o agentes de suspensión. Preferiblemente, el aceite o ácido graso no es volátil, incluyendo aceites naturales o sintéticos, ácidos grasos, mono-, di- o tri-glicéridos . Para inyección, la formulación farmacéutica puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución apropiada como se describe anteriormente. Ejemplos de estos incluyen, pero no se limitan a, secado por congelamiento, secado giratorio o polvos secados por rocío, polvos amorfos, gránulos, precipitados, o particulados. Para inyección, las formulaciones pueden contener opcionalmente estabilizadores, modificadores de H, agentes tensioactivos , modificadores de biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Los compuestos pueden formularse para administración parenteral por inyección tal como por inyección de bolo o infusión continua. Una forma de unidad de dosis para la inyección puede ser en ámpulas o en recipientes de dosis múltiples . Para la administración rectal, las formulaciones farmacéuticas pueden estar en la forma de un supositorio, un ungüento, un enema, una tableta o una crema para liberación de compuesto en los intestinos, el sigmoideo de flexión y/o recto. Los supositorios rectales se preparan mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o sales farmacéuticamente aceptables o tautómeros del compuesto, con vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o polietilenglicol , que se presentan en una fase sólida en temperaturas de almacenamiento normales, y presentes en una fase líquida en aquellas temperaturas adecuadas para liberar un fármaco en el interior del cuerpo, tal como en el recto. Los aceites pueden emplearse también en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina suave y supositorios. Agua, solución salina, dextrosa acuosa y soluciones de azúcar relacionadas, y gliceroles pueden emplearse en la preparación de formulaciones de suspensión que pueden contener también agentes de suspensión tales como pectinas, carbÓmeros, metilcelulosa , hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, asi como reguladores y conservadores. Excepto aquellas formas de doois representativas descritas anteriormente, excipientes y portadores farmacéuticamente aceptables se conocen generalmente por aquellos expertos en la técnica y son así incluidos en la presente invención. Tales excipientes y portadores se describen, por ejemplo, en "Remingtons Pharmaceutical Sciences", Mack Pub . Co . , New Jersey (1991) , que se incorpora en la presente para referencia. Las formulaciones de la invención pueden designarse para ser de acción corta, liberación rápida, acción larga, y liberación sostenida como se describe posteriormente. Así, las formulaciones farmacéuticas pueden formularse también para liberación controlada o para liberación lenta. Las presentes composiciones pueden también comprender, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma encapsulada, o pueden administrarse en una forma de liberación extendida para proporcionar un efecto de almacenaje y/o suministro prolongado. Por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas pueden comprimirse en gránulos o cilindros e implantadas intramuscularmente o subcutáneamente como inyecciones de depósito o como implantes tales como stents. Tales implantes pueden emplear materiales inertes conocidos tales como ailiconas y polímeros biodegradables . Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a esa cantidad del compuesto que resulta en mejoramiento de síntomas. Las dosis específicas pueden ajustarse dependiendo de condiciones de enfermedad, la edad, peso corporal, condiciones de salud general, sexo, dieta del sujeto, intervalos de dosis, rutas de administración, velocidad de excreción, y combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas de dosis anteriores que contienen cantidades efectivas está bien dentro de los límites de experimentación rutinaria y por consiguiente, bien dentro del alcance de la presente invención. Una dosis terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la ruta de administración y forma de dosis. El compuesto o compuestos preferidos de la presente invención es una formulación que exhibe un índice terapéutico elevado. El índice terapéutico es la relación de dosis entre los efectos toxico y terapéutico que pueden expresarse como la relación entre LD50 y ED50. La LD50 es la dosis letal a 50% de la población y la ED50 es la dosis terapéuticamente efectiva en 50% de la población. La LD50 y ED50 se determinan por procedimientos estándares farmacéuticos en cultivos de célula animal o animales experimentales . La presente invención proporciona también métodos para mejorar actividad MC4-R en un humano o animal no humano. El método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto, o composición, de la presente invención al mamífero o animal no humano. Cantidades efectivas de los compuestos de la presente invención incluyen esas cantidades que activan MC4-R que son detectables, por ejemplo, por un ensayo descrito posteriormente en los Ejemplos ilustrativos, o cualquiera de otros ensayos conocidos por aquellos expertos en la técnica que una transducción de señal detectada, en una trayectoria bioquímica, a través de la activación de los receptores acoplados de proteína G, por ejemplo, midiendo un nivel de cAMP elevado como se compara a un modelo control. Por consiguiente, "activación" significa la capacidad de un compuesto para iniciar una señal detectable. Cantidades efectivas pueden incluir también aquellas cantidades que alivian síntomas de trastorno MC4-R tratable activando MC4-R, Un trastorno MC4-R, o enfermedad mediada por MC4-R, que puede tratarse por esos métodos proporcionados, incluyen cualquier trastorno o enfermedad biológica en donde MC4-R está implicado, o cuya inhibición de MC4-R potencializa una trayectoria bioquímica que es defectuosa en el trastorno o estado de enfermedad. Ejemplos de tales enfermedades son obesidad, trastornos eréctiles, trastornos cardiovasculares, daños o trastornos neuronales, inflamación, fiebre, trastornos cognitivos, diabetes del tipo II, enfermedad de ovario policística, Síndrome X, complicaciones de obesidad y diabetes, y trastornos del comportamiento sexual. En una modalidad preferida, la presente invención proporciona compuestos, composiciones y métodos efectivos para reducir insumo de energía y peso corporal; reduciendo niveles de insulina y glucosa en suero; aliviando la resistencia a la insulina; y reduciendo los niveles de suero de los ácidos grasos libres. Por consiguiente, la presente invención es particularmente efectiva en tratar esos trastornos o enfermedades asociadas con obesidad o diabetes del tipo II. "Tratamiento" dentro del contexto de la presente invención, por consiguiente significa un alivio de síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o interrupción de progresión adicional o empeoramiento de esos síntomas, o prevención o profilaxis de la enfermedad o trastorno. Por ejemplo, dentro del contexto de obesidad, el tratamiento exitoso puede incluir un alivio de síntomas o interrupción de la progresión de la enfermedad, como se mide por la reducción en el peso corporal, o una reducción en cantidad de nutrientes o insumo de energía. En esta misma vena, el tratamiento exitoso de diabetes del tipo I y tipo II pueden incluir 5 un alivio de síntomas o interrupción de progreaión de la enfermedad, como se mide por una disminución en niveles de glucosa o insulina en suero en, por ejemplo, pacientes hiperinsulinémicos o hipergl icémicos . La presente invención, descrita así 10 generalmente, se entenderá más fácilmente mediante referencia a los siguientes ejemplos, que se proporcionan a modo de ilustración y no pretenden ser limitantes de la presente invención. 15 EJEMPLOS Las siguientes abreviaturas se usan a lo largo de los Ejemplos: ACN: Acetonitrilo DMC: Diclorometano 20 DIEA: Diisopropiletilamina DMF: Dimetilformamida DMSO: Dimetilsulfóxido EDCI: Clorhidrato de l-Etil-3- (3 ' - dimetilaminopropil) carbodiimida 25 HC1: Ácido clorhídrico HPLC : Cromatografía Líquida de Presión Elevada KOH: Hidróxido de potasio MeOH: Metanol PyBOP: Hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-pirrol idino- fosfonio TFA: Ácido trifluoroacético THF: Tetrahidrofurano TMOF: Trimetilortoformiato Ejemplo 1 Preparación de (4-{ [-1- ( (3R) -3 -metllpiperazlnil) (1Z) -2- aza-2-ciclohexilvlnil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamid Etapa 1. Preparación de [4- (azadiazomvinil) fenil] -N-L2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamid . Se agregó DIEA (40.2 mmoles) a temperatura ambiente a una mezcla de 2- (2, -diclorofenil) etilamina (20.2 mmoles) , ácido 4-azidobenzoico (22.2 mmoles) y EDCI (22.2 mmoles) en THF. La mezcla se agitó durante la noche y el THF se eliminó. El residuo se diluyó con aeeLato de etilo, se lavó con HC1 1N, salmuera, NaHC03 (saturado) , y se secó sobre Na2S04 y se concentró para dar un sólido, el cual se purificó en gel de sílice eluyendo con acetato/hexano de etilo (1:4) para dar {4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -carboxamida (93%) Etapa 2. Preparación de (4- { [1- ( (3R) -3- metilpiperazinil ) - (1Z) -2-aza-2- ciclohexilvinil] -amino} fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] -carboxamida. Se agregó trifenilfosfina (3.07 mmoles) a temperatura ambiente a una solución de [4- (azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2, 4-diclorofenil) -etil] carboxamida (2.56 mmolea) en THF . Después de 10 minutos, se agregó isocianato de ciclohexilo (3.07 mmolea) . La solución se calentó a 70 °C durante la noche. A la mezcla se agregó (S) -2 -metilpiperazina (5.12 mmoles) . Después de ser calentada a 70°C durante 2 horas, se eliminó el THF. El residuo se disolvió en HC1 1N y agua, extraída con éter. La capa acuosa se trató con NaHC03 sólido, se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron para dar un residuo, el cual se purificó a través de RP-prep-HPLC para dar (4 - { [1 - ( (3R) -3 -metilpiperazinil ) (1Z) - -aza-2 -ciclohexilvinil] amino} -fenil) -N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida como una base libre. La base se trató con 1.1 equivalentes de HCL (0.5 N) , se disolvió en ACN/agua, y se liofilizó para dar su sal mono HC1. 9 HPLC : 23.05 minutos MS: MH+=516 Ejemplo 2 Preparación de (4-{ [1- ( (3R) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2- aza-2-ciclohexilvinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) -etil] carboxamida en fase sólida Se lavó con TMOF una resina de aldehido Sasrin (0.7 mmoles/g, 3.5 mmoles) . A la resina se agregaron TMOF , 2 - (2 , 4-diclorofenil) etilaraina (14.0 mmoles) y NaH3B(CN) (20 mmoles) en THF. La mezcla se agitó durante la noche, y se lavó con MeOH y DCM, se secó in vacuo para dar una resina de amina. A la resina de amina (2.1 mmoles) en DMF se agregó ácido 4-azidobenzoico (10.5 mmoles), PyBOP (10.5 mmoles) y DIEA (40 mmoles) . Después de agitarse durante la noche, la resina se lavó con MeOH y DCM, se secó in vacuo a una resina de amida. Se agregó trifenilfosfina (7 mmoles) seguida con isocianato de ciclohexilo a la resina de amida (1.0 g, 0.7 mmoles) en THF. La mezcla se calentó a 70°C durante 5 horas, y se lavó con DCM y THF. Se agregaron (S) -2-metilpiperazina (20 mmoles) y THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con DCM, MeOH y DCM, y se secó in vacuo. La resina se trató con TFA durante 2 horas. Después de lavaron con DCM, la solución combinada se concentró, y se purificó a través de HPLC para dar (4- { [1 - ( (3R) - 3 -metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] míno} -fenil) -N- [2- (2 , -diclorofenil) etil] carboxamida como su sal bis - trif luoroacetato . HPLC: 23.05 minutos MS: MH+=516 Ej emplo 3 Preparación de [4- ({ [ (1E) -1- ( (3S) -3-metil-piperazinil) -2- aza-2-ciclohexilvlnil] mino}metil) -fenil] -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida en fase sólida Se lavó con TMOF una resina de aldehido Sasrin (0.7 mmoles/g, 3.5 mmoles) . A la resina se agregaron TMOF, 2- (2 , 4-diclorofenil) etilamina (14 mmoles) y NaH3B (CN) (1M en THF, 20 mmoles) . La mezcla se agitó durante la noche, y se lavó con MeOH y DCM, se secó In vacuo para dar una resina de amina. Se agregó ácido 4-bromometilbenzoico (7.0 mmoles) , PyBOP (7 mmoles) y DIEA (28 mmoles) a la resina de amina (1.4 mmoles) en DMF . Después de agitarse durante 3 horas, la resina se lavó con MeOH y DCM y DMSO. A la resina en DMSO se agregó azida de sodio (14 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 días, y se lavó con agua, MeOH , DCM, agua, MeOH, DCM y se secó. A la resina de amida (0.14 mmoles) en THF se agregó trifenilfosfina (0.382 mmoles) seguida con isocianato de ciclohexilo. La mezcla se calentó a 70 °C durante 5 horas y se lavó con DCM y THF . Se agregaron (S) -2-metilpiperazina (1 mmoles) y THF. La mezcla 3e calentó a 70 °C durante la noche, se lavó con DCM, MeOH y DCM, se trató con TFA durante 2 horas. Después de lavarse con DCM, la solución combinada se concentró, y se purificó a través de HPLC para dar [4- ( { [ (1E) -1- ( (3S) -3-metí lpiperazinil) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} -metil) -fenil] -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida como su sal bis -trif luoroacetato . HPLC: 24.07 minutos MS: MH+=530 Ej emplo 4 Preparación de (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (cis-3, 5-dimetil- piperazinil) -2 -ciclohexilvinil] amino} fenil) -N- [2,4- diclorofenil) etil] carboxamida en resina trifenilfosfina inmovilizada atapa 1. Preparación de inmovilizada {4- [az (trifenil- ilideno) metil] -fenil} -N- [2- (2, 4- diclorofenil) etil] -carboxamida. A una suspensión de resina de trifenilfosfina (3 mmoles/g, 30 mmoles) en THF a 0°C se agregó [4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2, -diclorofenil) -etil] car-boxamida (30.0 mmoles) en varias porciones. Después de 30 minutos, se removió el baño con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y se lavó con DCM, y se secó in vacuo para dar {4-[aza (trifenililiden) metil] fenil}-N- [2 (2,4-diclorofenil ) etil] carboxamida inmovilizada . Etapa 2. Preparación de (4- {[ (1Z) -2-aza-l- (cis-3 , 5- dimetilpiperazinil) -2 -ciclohexil-vinil] mi- no}fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] - carboxamida. Se agregó ciclohexilisocianato (0.15 mmoles) a la fosfin-imina unida al polímero (1.5 mmoles/g, 0.15 mmoles) en THF en un frasco. El frasco se tapó y calentó a 70 °C durante la noche. Después de enfriarse a temperatura ambiente, se agregó cis-2 , 6 -dimetilpiperazina (0.18 mmoles, 1.2 equivalentes) . El frasco se tapó y calentó a 70 °C durante 2 horas, se filtró y lavó con DCM. Los filtrados combinados se concentraron, y purificaron en HPLC para dar (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (cis-3, 5-dimetilpiperazinil) -2-ciclohexilvinil] amino}fenil) -N- [2-(2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida como su sal bis-trifluoroacetato . HPLC: 23.79 minutos MS: H+=530 Ejemplo 5 Preparación de (4-{ [1- ( (33) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2- aza-2-cicloheptilvinil] amino}£enil) -N- [2- (2, - diclorofenil) etil] -carboxamida Etapa 1. Preparación de cicloheptanioocianato . A una solución enfriada de cicloheptilamina (221 mmoles) y carbón vegetal (catalítico) en acetato de etilo a -10°C se agregó una solución pre-enfriada de difósgeno (265.0 mmoles) en gotas de acetato de etilo a través de un embudo de adición. Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo durante la noche, y filtró a través de un tapón Celite. La solución se concentró para dar un aceite espeso, el cual se destiló para producir cicloheptanisocianato como un líquido claro (67%) . Etapa 2. Preparación de (4- { [1- ( (3S ) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -aza-2 -cicloheptilvinil] amino}fenil) - N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -e il] -carboxamida . Se agregó cicloheptanoisocianato (194 mmoles) a la resina de fosfin-imina unida al polímero (0.194 mmoles) en THF y la reacción se calentó a 70 °C durante la noche. La reacción se agregó (S) -2 -metilpiperazina (0.23 mmoles) y la reacción se calentó durante 2 horas a 70°C. La resina se filtró y lavó con diclorometano dos veces. La solución filtrada se concentró, y purificó a través de HPLC para dar (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-cicloheptilvinil] -amino} fenil ) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil ) etil] carboxamida como un polvo blanco. HPLC: 23.18 minutos MS: MH+=530 Ej emplo 6 Preparación de (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) -2-cicloheptilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2 ,4 -diclorofenil) -etil] carboxamida Se agregó cicloheptilisocianato (0.21 mmoles) a una solución de la resina de fosfin-imina unida al polímero (0.21 mmoles) en THF (2 mL) . La reacción se calentó a 70°C durante la noche. A la reacción se agregó 2 , 6 -dimetilpiperazina (0.25 mmoles) y la reacción se calentó durante 2 horas a 70°C. La resina se filtró y lavó con diclorometano dos veces. La solución filtrada se concentró, y purificó a través de HPLC para dar (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dime ilpiperazinil) -2-cicloheptilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) etil] carboxamida como un polvo blanco. HPLC: 23.70 minutos MS: MH+=544.3 Ejemplo 7 Preparación de ( - { [1 - ( (3R) - 3 -metilpiperazinil) ( 1Z) - 2 - aza-2- (2-metilciclo exil) vinil] amin} fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) -etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de {4- [aza (trifenililideno) - metil] fenil}-N- [2- (2 , 4 -dicloro- fenil) etil] carboxamid . A una solución de [ - (azadiazomvinil) fenil] -N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida (0.18 mmoles) en THF (2 mL) se agregó trifenilfosfina (0.21 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos . Etapa 2. Preparación de (4 - { [1- ( (3R) -3 -metílpipera- zinil) (1Z) -2-aza-2- (2-etil-ciclo-hexil) - vinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diciorofenil) etil] -carboxamida. Se agregó isocianato de 2 -metilciclohexilo (0.25 mmoles) a la solución de {a- [aza (trifenililiden) metil] fenil } -N-[2-(2,4- diclorofenil ) etil] carboxamida . La solución se calentó a 70 °C durante la noche. La mitad de la solución de carboimida se agregó a una solución THF de (S) -2- metilpiperazina (0.3 mmoles) . Después de calentarse a 70 °C durante 2 horas, el residuo se sometió a purificación de HPLC para dar ( - { [1 - ( ( 3R) - 3 - metilpiperazin) (1Z) -2-aza-2- (2-metil-ciclohexil) - vinil] mino}fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil ) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 24.43 minutos MS: H+=530 Ejemplo 8 Preparación de (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetil- piperazlnil) -2- (2-metilciclohexil) vinll] amino}fenil) -N- [2 - (2, -diclorofenil) etil] carboxamida Se agregó trifenilfosf ina (2.2 mmoles) a una solución de [4- (azadiazomvin l ) fenil] -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) -etil] carboxamida (2.0 mmoles) en THF, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se agregó isocianato de 2-metilciclohexilo (2.4 mmoles) a una solución de {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil } -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) -etil] carboxamida . La solución se calentó a 70 °C durante la noche. A la solución de carboimida se agregó 2,6-dimetilpiperazina (2.4 mmoles) . Después de calentar a 70°C durante 2 horas, el residuo se sometió a purificación HPLC para dar (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) -2- (2-metilciclohexil) -vinil] amino} -fenil ) -N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil ) etil] carboxamida como au sal TFA. HPLC: 24.00 minutos MS: MH+=544 Ejemplo 9 Preparaciñn de [4- ({l- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2- aza- [4- (ter-butil) ciclohexil] vinil}amino) fenil] -N- [2- ( , 4-diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de 4 (terbutil) ciclohexanisocianato . Se agregó en gotas una solución pre-enfriada de difósgeno (168.0 mmoles) en acetato de etilo a través de un embudo de adición en la solución enfriada de 4- (t-butil ) ciclohexilamina (140.0 mmoles) y carbón vegetal (catalítico) en acetato de etilo a -10°C. Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo durante la noche, y se filtró a través de un tapón de Celite. La solución se concentró para dar un aceite espeso, el cual se destiló in vacuo para producir 4- (ter-butil) ciclohexilisocianato como un líquido transparente (48%) . Etapa 2. Preparación de [4- ({l- ( (3S) -3-metilpipe- razinil) (1Z) -2-aza-2- [4- (ter-butil) ciclohexil] vlniljamino) fenil] -N- [2- (2 , 4- diclorofenil) etil] carboxamida Se agregó 4 - (ter-butil) ciclohexanisocianato (0.15 mmoles) a la resina de fosfin-imina unida al polímero (0.150 mmoles) en THF y la reacción se calentó a 70°C durante la noche. A la reacción se agregó (S)-2-metilpiperazina (0.18 mmoles) y la reacción se calentó durante 2 horas a 70°C. La resina se filtró y lavó con diclorometano dos veces. La solución filtrada se concentró, y purificó a través de HPLC para dar [4-({l-( (3?) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- [4- (ter-butil ) ciclohexil] -vixiil }amino) - fen l] -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] -carboxamida como polvo blanco. HPLC: 26.82 minutos MS: MH+=572 Ejemplo 10 Preparación de [4- ({ (1Z) -2-aza-2- [4- (ter-butil) ciclohexil] -1- (3, 5-dimetilpiperazinil) inil}amino) fenil] -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida Se agregó 4- (ter-butil) ciclohexanoieocianato (0.15 mmoles) a la resina de fosfineimina unida al polímero (0.150 mmoles) en THF. La reacción se calentó entonces a 70 °C durante la noche. A la reacción se agregó 2 , 6-dimetilpiperazina (0.18 mmoles) y la reacción se calentó durante 2 horas a 70°C. La resina se filtró y lavó con diclorometano dos veces. La solución filtrada se concentró y purificó a través de HPLC para dar [4-({(lZ)-2-aza-2- [4- (ter-butil) ciclohexil] -1- (3, 5-dimetilpiperazinil) viniljamino) fenil] -N- [2- (2,4-diclorofenil) -etil] carboxamida como un polvo blanco. HPLC: 27.05 minutos MS: MH+-586.5 Ejemplo 11 Preparación de (4-{ [1- ( (3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2- aza-2- (3 , 3 , 5 - trimetilcielohexil) vinil] amino}fenil) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de 3 , 3 , 5 -trimetilciclohexan- isocianato . Se agregó en gotas una solución pre-enfriada de difósgeno (178.3 mmoles) en acetato de etilo a través de un embudo de adición en la solución enfriada de 3,3,5-trimetilciclohexilamina (148.6 mmoles) y carbón vegetal (catalítico) en acetato de etilo a -10°C. Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo durante la noche, y filtró a través de un tapón de Celite. La solución se concentró para dar un aceite espeso, el cual se destiló in vacuo para producir 3,3,5-trimetilciclohexanisocianato como un líquido transparente (56%) . Etapa 2. Preparación de (4- { [1- ( (3S) -3- metilpiperazinil) - (1Z) -2-aza-2- (3,3, 5-trimetil- ciclohexil) inil] -amino} fenil) -N- [2- (2 , 4- diclorofenil) etil] -carboxamida Se agregó 3 , 3 , 5-trimetilciclohexaniBOcianato (0.15 mmoles) a la resina de fosfineimina unida al 0 polímero (0.15 mmoles) en THF. La reacción se calentó a 70°C durante la noche. A la reacción se agregó (S)-2-metilpiperazina (0.18 mmoles) y la reacción se calentó a 2 horas a 70 °C. La resina se filtró y lavó con diclorometano doG veces. La solución filtrada se concentró, y purificó a través de HPLC para dar (4-{[l- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (3,3,5-trimetilciclohexil) inil] amino} fenil) -N- [2 - (2,4-diclorofenil) -etil] carboxamida como un polvo blanco. HPLC: 25.62 minutos MS: MH+=558.5 Ejemplo 12 Preparación de (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5- dimetilpiperazinil) -2- (3 , 3 , 5 -trimetilciclohexil) vinil] - amino}£enil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] -carboxamida Se agregó 3 , 3 , 5- rimetilciclohexanisocianato (0.15 mmoles) a la resina de fosfineimina unida al polímero (0.150 mmoles) en THF y la reacción se calentó a 70 °C durante la noche. A la reacción se agregó 2,6-dimetilpiperazina (0.18 mmoles) y la reacción se calentó durante 2 horas a 70°C. La resina se filtró y lavó con diclorometano dos veces. La solución filtrada se concentró, y purificó a través de HPLC para dar (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (cis-3 , 5 -dimetilpiperazinil ) -2- (3 , 3 , 5-trimetilciclohexil) inil] -amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil ) etil] carboxamida como un polvo blanco. HPLC: 25.74 minutos MS: MH+=572.5 Ejemplo 13 Preparación de (4-{ [1- ( (3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2- aza-2-ciclohex-3-enilvinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de ciclohex-3 -en- isocianato . Se calentó a 100°C durante 9 horas una solución de ácido 3-ciclohexenilcarboxílico (1 mmoles) , difenilfosforil azida (1.2 mmoles) y trietilamina (2.5 mmoles) en tolueno. Etapa 2. Preparación de [4- (1 , 3 -diaza-3 -ciclohex- 3 - enilpropa-l,2-dienil) fenil] -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] -carboxamida. Se agregó [4- (azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2, 4-diclorofenil ) etil] carboxamida inmovilizada a la solución de isocianato preparada anteriormente en resina Sasrin (0.24 mmoles) . La mezcla se calentó a 70°C durante 6 horas, y luego se lavó con DCM. Etapa 3. Preparación de (4- { [1- ( (3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohex-3 -enilvinil] - amino}fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) - etil] carboxamida . Se agregó una solución THF de (S) -2-metilpiperazina (0.5 mmoles) a la resina imina en THF. Después de calentarse a 70 °C durante 2 horas, la resina se lavó con MeOH/DCM, DCM y se trató con TFA durante 2 horas. El filtrado se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-c clohex-3-enil inil] amino} fenil) -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 22.70 minutos MS: MH+=514 Ej emplo 14 Preparación de (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5- dimetilpiperazinil) -2-cicloh*x-3-enilvinil] mino} fenil) - N- [2- (2 ,4 -diclorofenil) -e il -carboxamida Se agregó una solución THF de 2,6-dimetilpiperazina (0.5 mmoles) a la resina de [4-(l,3-diaza-3 -ciclohex-3 -enilpropa-1 , 2 -dienil) fenil] -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida en THF (2 mL) . Después de calentarse a 70°C durante 2 horas, la resina se lavó con MeOH/DCM (5 x) , DCM (2x) y se trató con TFA durante 2 horas. El filtrado se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (cis-3 , 5-dimetilpipera-zinil) -2-ciclohex-3 -enilvinil] aminojfenil) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 23.18 minutos MS: MH+=528 Ejemplo 15 Preparación de (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (cis-3, 5-dimetilpiperazinil) -3,3 -dimetilbut- l-enil] amino} fenil) -N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida Se agregó t -butilisocianato (14 µ? , 0.12 moles) a una solución de {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil } -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil) -etil] carboxamida (0.05 mmoles). La solución ge calentó a 70°C durante la noche. A la solución se agregó una solución THF de 2 , 6-dimetilpiperazina (1 M, 0.1 mi, 0.1 mmoles) . Después de calentarse a 70°C durante 2 horas, la solución se sometió a purificación HPLC para dar (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (cis-3, 5-dimetilpiperazinil) -3,3-dimetilbut- l-enil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil ) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 27.05 minutos MS: MH+=504 Ejemplo 16 Preparación de (4-{ [1- ( (33) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2 aza-3-ciclohexilprop- l-enil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) -etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de [4 - (1 , 3 -diaza-4 -ciclohexilbuta-1,2-dienil) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamid . Se agregó ciclohexilmetiltioiaocianato (0.18 mmoles) a una solución de {4- {aza (trifenil-iliden) metil] fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida (0.15 mmoles) . La aolución se calentó a 80DC durante la noche, y se utilizó sin purificación adicional. Etapa 2. Preparación de (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazi-nil) - (1Z) -2-aza-3-ciclohexilprop-l-enil] mino} fenil) - N-2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida . Se agregó una solución THF de (S)-2-metilpiperazina (0.15 mmoles) a la solución de [4- (1,3-diaza-4-ciclohexilbuta-l, 2-dienil) fenil] -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida (0.075 mmoles) . Después de calentarse a 70 °C durante 2 horas, la solución se sometió a purificación HPLC para dar (4 - { [1- ( ( 3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2 -aza-3 -ciclahexilprop- 1 -enil] amino} fenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 24.26 minutos MS: MH+=530 Ejemplo 17 Preparación de (4 - { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetllpiperazinil) -3 -ciclohexilprop- 1-enll] mino} fenil) - N- [2- (2,4-diclorofenil) -etil] carboxamida Se agregó una solución THF de 2,6-dimetilpiperazina (0.15 mmoles) a la solución de [4-(l,3-diaza-4-ciclohexilbuta-l, 2-dienil) fenil] -N- [2- (2 , 4-dicloro- fenil) etil] carboxamida (0.075 mmoles) . Después de calentarse a 70°C durante 2 horas, la solución se sometió a purificación HPLC para dar (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (3, 5-dimetilpiperazinil ) -3 -ciclohexilprop- 1-enil] amino} fenil) -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 24.68 minutos MS: H+-544 Ejemplo 18 Preparación de (4 - { [1- ( (3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2 - aza-2-ciclooctilvinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- dicloro enil) etil] -carboxamida Etapa 1. Preparación de ciclooctanisocianato . Se agregó en gotas a una solución pre-enfriada de difósgeno (236 mmoles) en acetato de etilo a través de un embudo de adición en la solución enfriada de ciclooctilamina (196 mmoles) y carbón vegetal (catalítico) en acetato de etilo a -10°C. Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo durante la noche, y se filtró a través de un tapón de Celite. La solución se concentró para dar un aceite espeso, el cual se destiló in vacuo para producir ciclooctanisocianato (46%) como un líquido transparente. Etapa 2. Preparación de (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil ) - (iz) -2-aza-2- ciclooctilvinil] -amino}fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil ) etil] carboxamida . Se agregó ciclooctanisocianato (0.15 mmoles) a la resina de fosfineimina unida al polímero (0.15 mmoles) en THF y la reacción se calentó a 70 °C durante la noche. A la reacción se agregó (S) -2 -metilpiperazina (0.18 mmoles) y la reacción se calentó durante 2 horas a 70°C. La resina se filtró ? lavó con diclorometano dos veces. La solución filtrada se concentró, y purificó a través de HPLC para dar (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclooctil-vinil] amino} fenil) -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida como un polvo blanco. HPLC: 24.59 minutos S: MH+=544 Ejemplo 19 Preparación de (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dlmetilpiperazinil) -2 -ciclooctilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2 ,4-diclorofenil) etil] -carboxamida Se agregó ciclooctanisocianato (0.15 mmoles) a la reeina de fosfineimina unida al polímero (0.150 mmoles) en THF y la reacción se calentó a 70 °C durante la noche. A la reacción se agregó 2 , 6 -dimetilpiperazina (0.18 mmoles) y la reacción se calentó durante 2 horas a 70 °C. La resina se filtró y lavó con diclorometano dos veces. La solución filtrada se concentró, y purificó a través de HPLC para dar (4 - { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) -2 -ciclooctilvinil] amino}fenil) -N- [2-(2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida como un polvo blanco. HPLC: 24.80 minutos MS: MH+=558.5 Ejemplo 20 Preparación (4-{ [1- ( (3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (4-metilciclohexil) vinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) -etil] carboxamida Etapa 1. Preparación 4 -metilciclohexanisocianato . Se agregó en gotas una solución pre-enfriada de difósgeno (530 mmoles) en acetato de etilo a través de un embudo de adición en la solución enfriada de 4-metilciclohexilamina (442 mmoles) y carbón vegetal (catalítico) en acetato de etilo a -10°C. Después de la adición, la reacción se calentó a reflujo durante la noche, y se filtró a través de un tapón de Celite. La solución Be concentró para dar un aceite espeso, el cual se destiló in vacuo para producir (48%) como un líquido transparente . Etapa 2. Preparación de (4- { [1- ( (3?) -3 -metilpiperazinil) (lZ)-2-aza 2- (4-metilciclo-hexil) vinil] mi- no}fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) - etil] carboxamida . Se agregó 4 -metilciclohexanisocianato (0.15 mmoles) en THF a la resina de fosfineimina unida al polímero (0.15 mmoles) y la reacción se calentó a 70°C durante la noche. A la reacción se agregó (S) -2- metilpiperazina (0.18 mmoles) , y la reacción se calentó durante 2 horas a 70°C. La resina se filtró y lavó con diclorometano dos veces. La solución filtrada se concentró, y purificó a través de HPLC para dar (4-{[l- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (4- metilciclohexil) inil] amino} fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil ) etil] carboxamida como un polvo blanco . HPLC: 23.97 minutos MS: MH+=530.5 Ejemplo 21 Preparación de (4 - { [ (1Z) -2 - aza-1- (3 , 5 - dimetilpiperazinil) -2- (4 -metilciclohexil) vinil] - amino}fenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida Se agregó 4 -metilciclohexanisocianato (0.15 mmoles) a la resina de fosfineimina unida al polímero (0.150 mmoles) en THF, y la reacción se calentó a 70°C durante la noche. A la reacción se agregó 2,6-dimetilpiperazina (0.18 mmoles), y la reacción se calentó durante 2 horas a 70°C. La resina se filtró y lavó con diclorometano dos veces. La solución filtrada se concentró, y purificó a través de HPLC para dar (4-{[(lZ)-2-aza-l-(3, 5-dimetilpiperazinil) -2 - (4 -metilciclohexil) vinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] -carboxamida (una mezcla de isómeros cis y trans) como un polvo blanco. HPLC: 24.28 minutos (32.6%) y 24.46 minutos (67.3%) MS: MH+=544.5 Ejemplo 22 Preparación de [4 - (1, 3 -diaza-3 -biciclo [2 , 2 , 1] hept-2- ilpropa-1, 2-dienil) fenil] -N- [2- (2 , -diclorofenil) etil] - carboxamida Se agregó biciclo [2.2.1] eptan-2 -iaotioclanato (0.12 mmoles) a una solución de {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil } -N- [2- (2 , -diclorofenil) etil] carboxamida (0.1 mmoles). La mezcla se calentó a 90°C durante 24 horas para dar una solución de fosforanimina . 0 Ejemplo 23 Preparación de (4- { [1- (33) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2-aza 2-biciclo[2,2,l]hept-2-ilvinil]amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Se agregó (S) -2-metilpiperazina (0.2 mmoles) a la mitad de la solución de fosforanimina preparada a partir del Ejemplo 22. La reacción se calentó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4- { [1- ( (3S) -3-me ilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-biciclo[2.2.1] hept-2-ilvinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 23.26 minutos MS: MH+=52B Ejemplo 24 Preparación de (4 -{ [ (1Z) -2 -aza-2 -biciclo [2 , 2 , 1] hept-2 -il- 1- (3,5-dimetilpiperazinil) inil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Se agregó 2 , 6-dimetilpiperazina (1 M en THF, 0.2 mi, 0.2 mmoles) a la mitad de la solución de fosforanimina preparada anteriormente (Ejemplo 22) . La reacción se calentó a 70°C durante 2 ho s. La mezcla se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4- { [ (1Z) -2-aza-2-biciclo [2.2.1] hept-2-il-l- (3,5- dimetilpiperazinil) inil] amino} fenil) -N- [2 - (2,4- diclorofenil ) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 23.71 minutos MS: MH+=542 Ejemplo 25 Preparación de (4-{ [2- (trana-2-etilciclohexil) (1Z) -2-aza- 1- (3, 5-dimetilpiperazlnll) inil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de 2-etil-l- (idroxiimino) - ciclohexano . A una solución de 2 -etilciclohexanona (104.3 mmoles) en agua y etanol, y acetato de sodio (125.1 mmoles) se agregaron clorhidrato de hidroxi lamina (156.4 mmoles) , la reacción se calentó a 70°C durante la noche. El etanol se removió bajo presión reducida, y la mezcla de reacción se disolvió en agua. La capa acuosa se extrajo con éter, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y concentraron para dar 2-etil-l- (hidroxiimino) ciclohexano (52%) como un aceite espeso. Etapa 2. Preparación de 2 -etilciclohexilamina . Se agregaron segmentos de sodio (aproximadamente 8.0 g) en porciones a la solución de 2-etil-1- (hidroxiímino) ciclohexano (6.8 g, 48.5 mmoles) en etanol (75 mL) , y la reacción se calentó a reflujo a 110°C durante la noche. Se agregaron más segmentos de sodio, y la reacción se agitó durante otras 6 horas. La reacción se trató con IIC1 concentrada (12 M, 4.0 mL) en agua (25 mL) . El etanol se removió in vacuo. La capa acuosa se lavó con éter (10 mL) , y trató con KOH acuoso (25 mL) y extrajo con éter (3x20 mL) . Loa extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre sulfato de sodio, y concentraron in vacuo para dar 2 -etilciclohexilamina como un aceite blanquecino . Etapa 3. Preparación de 2-etilciclohexilisocianato . Se agregó HC1 (4.0 M en dioxano, 0.152 mL) a una solución de 2-etilciclohexilamina (0.61 mmoles) en metanol, y concentró para dar un residuo. Se agregó la solución de fosgeno (20% de tolueno, 6.0 mL) y la reacción se calentó a 110 °C durante la noche. Se eliminaron in vacuo el tolueno y el exceso de fosgeno para dar un residuo. Etapa 4. Preparación de (4- { [2- (trans-2 -etilciclo- hexil) (1Z) -2-aza-l- (3 , 5- dimetilpiperazinil) vinil] amino} fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida Se agregó trifenilfosfina (0.785 mmoles) a una solución de [4- (azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2,4-dicloro-fenil) etil] carboxamida (0.785 mmoles) en THF. La solución se agitó durante 10 minutos y agregó a trans-2-etilciclohexilisocianato como se preparó anteriormente. La solución se calentó a 70 °C durante la noche. Se agregó , 6-dimetilpiperazina (0.785 mmoles) y la reacción se calentó durante 3 horas a 70°C. La solución se concentró, y purificó a través de HPLC para dar (4- { [2- (trans-2-etilciclohexil) (1Z) -2-aza-l- (3,5-dimetilpiperazinil) vinil] amino] fenil) -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] -carboxamida como un polvo blanco. HPLC: 24.60 minutos S: MH+=558.3 Ejemplo 26 Preparación de (4-{ [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2- aza-2- (2-ciclohexilciclohexil) vinil] omino} fenil) -N-{2- 2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de 2- ciclohexilciclohexanieocianato . Se trató con HC1 (4 N en dioxano, 0.5 mi, 2 mmoles) una solución de 2 - ciclohexilciclohexilamina (1.0 mmoles) en metanol y se concentró para dar un residuo, el cual se trató con fosgeno, y calentó a 110 °C durante la noche. Se removieron ín vacuo el tolueno y el exceso de fosgeno para dar un residuo. Etapa 2. Preparación de (4-{ [1- ( (3S) -3- metilpiperazinil) - (1Z) -2-aza-2- (2 ciclohexilciclohexil) -vinil] amino} -fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida . Al residuo isocianato se agregó una solución de (4- [aza (trifenil-iliden) metil] fenil } -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -etil] carboxamida preparada in situ a partir de [4- (azadiazomvinil) fenil] -N- [2 - ( , 4 -diclorofenil) etilcarboxamida (0.6 mmoles) y trifenilfosf ina (0.6 mmoles) en THF (10 mL) . La solución se calentó a 70°C durante la noche. A la mitad de la solución se agregó (S) -2-metilpiperazina (0.5 mmoles) y la reacción se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (2 -ciclohexilciclohexil) -vinil] amino} fenil) -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] arboxamida como su sal TFA. HPLC: 27.79 minutos MS: MH+=b98 Ejemplo 27 Preparación de (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpipe- razinil) -2- (2-ciclohexilciclohexil) vinil] amino}fenil) -N- [2- (2, -diclorofenil) etil] carboxamida A la mitad de la solución de { 4 - [1 , 3 -diaza-3 -(2 -ciclohexilciclohexil) ropan- 1 , 2 -dienil] fenil } -N- [2 -(2 , 4 -diclorofenil ) etil] carboxamida preparada anteriormente se agregó 2 , 6 -dimetilpiperazina (0.5 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5 -dimetilpiperazinil) -2- (2-ciclohexilciclohexil) vinil] -amino} fen l) -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 28.52 minutos MS: MH+=S12 Ejemplo 28 Preparación de (4 {ll- ( (3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2- aza-2- (2-metoxiciclohexil) vlnil] amino} fenil) -N. [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de 1- (idroxyimino) -2 - metoxiciclohexane . Se calentó a 70 °C durante la noche una mezcla de 2-metoxiciclohexanona (39.0 mmoles) , clorhidrato de hidroxilamina (72 mmoles) y acetato de sodio (48.8 mmoles) en etanol y agua se calentóa 70°C durante la noche. Se eliminó el etanol, y el residuo se disolvió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar 1- (hidroxiimino) -2 -metoxiciclohexano . Etapa 2. Preparación de 2 -metoxiciclohexilamina Se hidrógeno (6.328 kg/cm2 (90 pei) ) a temperatura ambiente durante 2 días una mezcla de 1-(hidroxiimino) -2 -metoxiciclohexano (1.05 mmoleg) y Níquel aney (0.5 g) en etanol (30 mL) . La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH, y concentró. El residuo se disolvió en MeOH, se trató con HCl (4 N en dioxano, 4 mmoles) y concentró para dar clorhidrato de 2 -metoxiciclohexilamina . Etapa 3 Preparación de 2 -metoxiciclohexanisocianato Se calentó a 110°C durante la noche una mezcla de clorhidrato de metoxiciclohexilamina (0.84 mmoles) y solución de fosgeno (20% en tolueno) . Se eliminaron in vacuo el tolueno y exceso de fosgeno para dar un residuo. Etapa 4. Preparación de (4- { [1- ( (3S) -3 -metilpipera- zinil) - (1Z) -aza-2- (2-metoxiciclohexil) vinil] - amino} fenil) -N- [2- (2 , 4 -dicloro- fenil) etil- carboxamida. Al residuo isocianato se agregó una solución de {4- [aza(trifenililiden)metil] fenil}-N- [2- (2,4-diclorofenil) -etil] carboxamida preparada in situ a partir de [4- (azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -etil] carboxamida (0.3 mmoles) y trifenilfosfina (0.3 mmoles) en THF . La solución se calentó a 70°C durante la noche. A la mitad de la golución se agregó (S) -2-metilpiperazina (26 mg, 0.25 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (2-metoxiciclohexil) inil] amino} -fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil ) etil] carboxaraida (una mezcla de isómeros cis y trans) como su sal TFA. HPLC: 23.10 y 23.25 minutos MS: MH+=546 Ejemplo 29 Preparación de (4- { [ (1Z) -2 -aza- 1- (3 , 5-dimetil-piperazinil) -2- (2-metoxiciclohexil) inil] amino} - fenil) -N- [2 - (2 , -diclorofenll) etil] carboxamida A la mitad de la solución de {4- [1 , 3 -diaza-3 -(2-metoxiciclohexil) propa-1 , 2-dienil] fenil } -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida preparada anteriormente se agregó 2 , 6 -dimetilpiperazina (28 mg, 0.25 mmoles) y la mezcla se calentó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4-{ [ (1Z) -2-aza-i- (3 , 5-dimetilpiperazinil) -2- (2-metoxiciclohexil) vinil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida (una mezcla de isómeros cis y rana) como su sal TFA. HPLC: 23.44 y 23.68 minutos MS: MH+=560 Ejemplo 30 Preparación de (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (cis-3, 5 -dimetilpipe-razinil) -2-perhidró-2H-piran-4-ilvin±l] amino}ffenil) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de 4- (idroxiimino) -3 , 5 , 6-triidro- 2H-piran. Se calentó a 70° C durante la noche una mezcla de 3 , 5, 6-trihidro-2H-piran-4-ona (50 mmoles) , clorhidrato de hidroxi lamina (72 mmoles) y acetato de sodio (61 mmoles) en etanol . El etanol se eliminó in vacuo. El residuo se disolvió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, y concentraron para dar 4 - ( idroximiimino) -3 , 5 , 6-trihidro-2H-piran (88%) . Etapa 2. Preparación de clorhidrato de perhidro-2H-piran- 4-ilamina Se hidrógeno (6.328 kg/cm2 (90 psi) ) a temperatura ambiente durante 3 días una mezcla de 4-(hidroxiimino) -3 , 5, 6 -trihidro-2H-piran (43.4 mmoles) y Niquel Rayen (200 mg) en etanol. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH, y concentró. El residuo se disolvió en MeOH, y trató con HC1 (4 N en dioxano, 60 mmoles) , y concentró para dar clorhidrato de perhidro-2H-piran-4-ilamina (89%) . Etapa 3. Preparación de (4-{[(lZ) 2-aza-l- (cis-3 , 5- dimetil-piperazinil) -2-perhidro-2H-piran-4- ilvinil] amino) -fenil) -N- [2- (2 , 4-dicloro- fenil) etil] carboxamid . Se calentó a 110°C durante la noche una mezcla de clorhidrato de perhidro-2H-piran-4-ilamina (0.5 mmoles) y una solución de fosgeno (20% en tolueno, 4 mL) . Se removieron in vacuo tolueno y fosgeno en exceso. Al residuo se agregó una solución de (4-[aza (trifeniliden) metil] fenil } -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) -etil] carboxamida preparada in situ a partir de [4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2, 4-diclorofenil) -etil] carboxamida (0.3 mmoles) y trifenilfosfina (0.3 mmoles) en THF. La solución se calentó a 70 °C durante 4 horas. A la solución se agregó cis-2 , 6-dimetilpiperazina (0.5 mmoles) y calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4-{[(lZ)-2-aza-l-(cis-3, 5-dimetilpiperazinil) -2-perhidro-2H-piran-4-ilvinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 20.50 minutos MS: H+=532.2 Ejemplo 31 Preparación de (4-{ [2- (trans-2-fenilciclohexil) (1Z) -2- aza-1- (3 , 5 -dimetilpiperazinil) vinil] -amino} fenil) -N- [2- (2, -diclorofenil) atil] carboxamlda Etapa 1. Preparación de 2-fenilciclohexiloxima . A una solución de 2 - fenilciclohexanona (28.6 mmoles) en agua y etanol, y acetato de sodio (34.4 mmoles) se agregó clorhidrato de hidroxilamina (43.0 mmoles) . La reacción se calentó a 70°C durante la noche, y el etanol se eliminó bajo presión reducida. La mezcla de reacción se disolvió en agua y extrajo con éter. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y concentraron para dar 2-fenilciclohexiloxima (92%) como un polvo blanco esponjoso . Etapa 2. Preparación de trans-2-fenilciclohexilamina. A una solución de trans- -fenilciclohexiloxima (7.92 mmoles) en etanol se agregaron piezas de sodio (aproximadamente 3.0 g en porciones) . La reacción se calentó a reflujo a 110°C durante la noche. Las piezas de sodio se agregaron y la reacción se agitó además durante otras 6 horas. La mezcla de reacción se trató con HC1 concentrada en agua, y el etanol se removió in vacuo. La capa acuosa se extrajo con éter y neutralizó con OH acuoso. La capa acuosa se trató con éter. Las capas etéreas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, y concentraron in vacuo para dar 2-fenilciclohexilamina como un aceite café. Etapa 3. Preparación de trans-2-fenilciclohexilisocianato A una solución de 2 -fenilciclohexilamina (2.28 mmoles) en metanol se agregó HC1 (4.0 M en dioxano, 0.57 mL) . La solución se concentró y trató con solución de fosgeno (20% en tolueno, 16.0 mL) . La reacción se calentó a 110°C durante la noche y concentró in vacuo. Etapa 4. Preparación de (4-{ [2- (trans-2- fenilciclohexil) - (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetil- piperazinil ) inil] -amino} fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] -carboxamida . A una solución de [4 - (azadiazomvinil) fenil] -N-[2 - (2 , 4 -diclorofenil) -etil] carboxamida (0.149 mmoles) en THF se agregó trifenilfosfina (0.149 mmoles) . La mezcla se agitó durante 10 minutos y transfirió a isocianato de 2 - fenilciclohexilo (aproximadamente 100 mg) como se preparó anteriormente. La reacción se calentó a 70 °C durante la noche. Se agregó 2 , 6-dimetilpiperazina (0.149 mmoles) , y la reacción se calentó 3 horas a 70°C. La solución se concentró, y purificó a través de HPLC para dar (4- { [2 - (trans-2-fenilciclohexil) (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil ) inil] amino} fenil) -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida como un polvo blanquecino. HPLC: 24.86 minutos MS: MH+=606.63 Ejemplo 32 Preparación de (4-{ [1- ( (3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2- aza-2- (4-metoxiciclohexil) -vlnil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de -metoxiciclohexanisocianato . A una solución de ácido 4-metoxiciclohexancarboxílico (2.0 mmoles) , en DMC se agregó cloruro de oxalilo, y dos gotas de DMF. Después de 1 hora, se removieron DMC y cloruro de oxalilo en exceso, y el producto se bombeo durante 10 minutos. El residuo se disolvió en acetona y agregó a una solución de azida de sodio (0.3 g) en agua a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y luego se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y concentró a 10 mi. La solución se calentó a 90°C durante 30 minutos, concentró, y disolvió en THF (4 mL) . Etapa 2. Preparación de { 4- [1 , 3 -diaza-3 - (4 -metoxiciclo- hexil)propa-l, 2-dienil] fenil} -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] -carboxamida.
A una solución de {4- [ z (trifenililiden) metil] fenil} -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, preparada in situ a partir de [4- (azadiazomvinil) -fenil] -N- (2 , 4-diclorofenil) -etil] carboxamida (0.3 mmoles) y trifenilfosfina (0.3 mmoles) en THF se agregó la solución de 4-metoxiciclohexanisocianato THF preparada anteriormente. La solución se calentó a 70°C durante la noche. Etapa 3. Preparación de (4- { [1- ( (3S) -3- metilpiperazinil) - (1Z) -2-aza-2- (4- metoxiciclohexil) vinil] amino} -fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamid . A la solución de carbodiimida (0.15 mmoles) a partir de la Etapa 2, se agregó (S) -2-metilpiperazina (0.25 mmoles) . La solución se calentó a 70°C durante 2 horas, y sometió a purificación HPLC para dar (4-{[l-( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (4-metoxiciclohexil) inil] amino}fenil) -N- [2- (2 ,4-diclorofenil ) etil] carboxamida (una mezcla de isómeros cis y trans) como su sal TFA. HPLC: 21.34 y 21.95 minutos S: MH+=546 Ejemplo 33 Preparación de (4 - { [ (1Z) -2 -aza- 1- (cis- 3 , 5 - dimetilpiperazinil) -2- (4 -metoxiciclohexil) inil] - amino}fenil) -N- [2- (2, 4 -diclorofenil) etil] carboxamida Se agregó 2 , 6-dimetilpiperazina (0.25 mraoles) a una solución de {4- [1 , 3 -diaza-3 - (4-metoxiciclohexil) -propa-l, 2-dienil] fenil} -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] carboxamida (0.15 mmoles) . La solución se calentó a 70°C durante 2 horas, y sometió a purificación HPLC para dar (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (cis-3 , 5-dimetilpiperazinil) -2- (4-metoxiciclohexil ) inil] mino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) -etil] carboxamida (una mezcla de isómeros cis y trans) como su sal TFA. HPLC: 21.64 y 22.24 minutos ??: MH+=560 Ejemplo 34 Preparación de (4 - { [1- ( (33) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2 - aza-2- (4-fenilciclohexil) vinil] mino} fenil) -N- [2- (2,4- dicloro enil) etil] carboxamida Etapa 1. Preparación de 1 - (hidroxiimino) -4 - fenilciclohexano Se calentó a 70°C durante la noche una mezcla de 4-fenilciclohexanona (28.7 mmoles), clorhidrato de hidroxilamina (36.0 mmoles) y acetato de sodio (60.95 mmoles) en etanol y agua. Se removió el etanol, y el residuo se disolvió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y concentraron para dar 1- (hidroxiimino) -4-fenilciclohexano (97%) . Etapa 2. Preparación de 4-fenilciclohexilamina Se hidrogenó (6.328 kg/cm2 (90 pai) ) a 50°C durante 40 horas una mezcla de 1- (hidroxiimino) -4-fenilciclohexano (17,4 mmoles) y Níquel Raney (300 mg) en etanol. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con MeOH, y concentró. El residuo se disolvió en MeOH, se trató con HC1 (4 N en dioxano, 20 mmoles) y concentró para dar clorhidrato de 4-fenilciclohexilamina (100%) . Etapa 3. Preparación de 4-fenilciclohexanisocianato. Se calentó a 110°C durante la noche una mezcla de clorhidrato de 4-fenilciclohexilamina (0.5 mmoles) y solución de fosgeno (20% en tolueno, 4 mL) . Se removieron in vacuo el tolueno y el exceso de fosgeno para dar un residuo . Etapa 4. Preparación de (4- { [1- ( (3S) -3 -metilpiperazi- nil) - (1Z) -2-aza-2- (4-fenilciclohexil) vinil] - amino-fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] - carboxamida . Se agregó al residuo isocianato una solución de {4- [aza (trifenilil-iden)metil] fenil } -N- [2- (2, 4-diclorofenil) -etil] carboxamida preparada in slt a partir de [4- (azadizomvinil ) fenil] -N- [2- (2, 4-diclorofenil) -e il] carboxamida (0.3 mmoles) y trifenilfosfina (0.3 mmoles) en THF. La solución se calentó a 70 °C durante la noche. A la mitad de la solución se agregó (S) -2-metilpiperazina (0.25 mmoles) y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas. La mezcla se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4 - { [1 - ( (3S) - 3 -metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (4-fenilciclohexil) inil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 26.37 minutos MS: MH+=592 Ejemplo 35 Preparación de (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (cis-3, 5- dimetilpiperazinil) -2- (4- fenilciclohexil) inil] amino}£enil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida A la mitad de la solución preparada anteriormente (Ejemplo 34) se agregó cis-2,6-dimetilpiperazina (0.25 mmoles), y la mezcla se calentó a 70°C durante 2 horas, La mezcla se concentró y sometió a purificación HPLC para dar (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (cis-3, 5-dimetilpiperazinil) -2- (4-fenilciclohexil) vinil] mino} -fenil) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida como su sal TFA. HPLC: 26.52 minutos MS: MH+=606 Ejemplo 36 Procedimiento General para la preparación de 4-hidroxi-2- metoxibenzaldehído unido al palies ireno Se remojó la resina Merrifield (1 equivalente) en N-metilpirrolidinona ( MP) durante 5 minutos, después de cuyo tiempo, se agregaron 2 equivalentes de 4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído y K2C03 (2 equivalentes) . La mezcla resultante se desgasificó con argón y calentó a 120 °C durante 18 horas con agitación. La resina se filtró y lavó con DMF, H20, MeOH y CH2C12. Las perlas se secaron entonces durante la noche bajo vacío para producir 4-hidroxi -2 -metoxibenzaldehído unido a la resina.
Ejemplo 37 Procedimiento general para la preparación da aminas unidas al poliestireno . Se trató con 10 equivalentes de una amina primaria en (MeO) 3CH durante 18 horas a 23 °C con agitación 4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído unido a la resina (1 equivalente) . Se enjuagó rápidamente (3 x) con CH2C12 anhidro la imina unida a la resina. La imina unida a la resina se redujo inmediatamente utilizando complejo de piridina-borano (5 equivalentes) en una solución de CH2C12 :MeOH:AcOH (2:2:1) con agitación a 23°C durante 18 horas . La amina unida a la resina resultante se lavó con CH2C12, MeOH, Et3N y CH2C12 y ge secó durante la noche bajo vacío. Ejemplo 38 Procedimiento general para la preparación de p- azidobenzamidas unidaa al polieatireno Se agitó una mezcla de amina unida a resina (1 equivalente) , ácido p-azidobenzoico (10 equivalentes) y CH2C12 anhidro hasta que la mayoría del ácido se disolvió. A esta mezcla se agregó DIC (3.3 equivalentes) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a 23°C. Después de este tiempo, la resina se lavó con CH2CI2 y THF anhidro (cada lavado se repitió 3 x) y la benzamida unida a la resina se secó durante la noche bajo vacío.
Ejemplo 39 Procedimiento general para la preparación de p-benzamido iminofos foranos unidos al polieatireno Se agregó Ph3P (10 equivalentes) a 23 °C a una mezcla de p-azidobenzamida unida a la resina (1 equivalente) y THF anhidro. El burbujeo vigoroso acontecido el cual aminoró después de 30 minutos. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, ae filtró, se lavó con THF anhidro y CH2Cl2, y secó bajo vacío durante la noche para producir p-benzamido iminofosforano unido a la resina.
Ejemplo 40 Procedimiento general para la preparación de p-benzamido carbodiimidaa unidas al poliestireno Se trató con un isocianato (10 equivalentes) a 23°C durante 16 horas con agitación una mezcla de p-benzaraido iminofosforano unido a resina (1 equivalente) y THF anhidro. La resina se filtró entonces, se lavó con THF anhidro y CH2C12 y secó bajo vacío durante la noche para producir p-benzamido carbodiimida unida a la resina.
Ejemplo 41 Procedimiento general para la preparación de p-benzamido guanidinaa unidas al polieetireno Se trató con una amina (20 equivalentes) durante 36 horas a 23 °C con agitación una mezcla de p-benzamido carbodiimida unida a la resina (1 equivalente) y THF anhidro. La resina se filtró entonces, se lavó con DMF, eOH y CH2C12 y secó bajo vacío para producir p-benzamido guanidina unida a la resina. El producto deseado se liberó a partir del soporte de poliestireno utilizando TFA: CH2Cl2 (4:1) a 23 °C durante 3 horas con agitación. La resina se filtró, se lavó con CH2Cl2, y el filtrado resultante se concentró bajo presión reducida para producir p-benzamido guanidina como la sal TFA. Los siguientes compuestos se sintetizaron durante los procedimientos generales descritos anteriormente : {4 - [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimeti lamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2 - (4-feniletil) -carboxamida. LC/MS m/z 526.7 (MH+) , Rt 3.15 minutos . {4 - [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil } -N- [2 - (4-metoxifenil) -etil] carboxamida. LC/MS m/z 556.8 (MH+) , Rt 3.28 minutos . {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (3-clorofenil) -etil] carboxamida . LC/MS m/z 561.2 (MH+) , Rt 3.29 minutos . {4 - [ ( (1Z) -2-aza-2-ciclohexil-l- { [ (4-fluorofenil) -metil] (2-piridilmetil) amino}vinil) amino] -fenil}-N- (2-feniletil) carboxamida. LC/MS m/z 564 7 (MH+) , Rt 3.98 minutos . {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida . LC/ S m/z 595.6 (MH+) , Rt 3.53 minutos . {4- [ ( (1Z) 2-aza 1 { [2 - (dimet ilamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (4-etilfenil) etil] carboxamid . LC/MS m/z 554.8 (MH+) , Rt 3.53 minutos . {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) -etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil) -N- [2- (2 -metoxifenil) etil] carboxamida . LC/MS m/z 556.8 (MH+) , Rt 3.23 minutos . {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetílamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- (2-ciclohex-1-eniletil) carboxamida. LC/MS m/z 530.8 (MH+) , Rt 2.85 minutos. {4- [ ( (1Z) -2-aza-l{ [2- (dimetílamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (2-fluorofenil) etil] carboxamida . LC/MS m/z 544.7 (MH+) , Rt 2.02 minutos. {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetílamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (2-clorofenil) etil] carboxamida . LCIMS m/z 561.2 (MH+) , Rt 2.10 minutos. {4 - [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetílamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2 (4-bromofenil) etil] carboxamida . LC/MS m/z 605.6 (MH+) , Rt 2.20 minutos . {4 - [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetí lamino) etil] -bencilamino} -2 - (ciclohexilvinil ) amino] fcnil } -N- [2 - (4 -metilfenil) etil] carboxamida. LC/MS m/z 540.8 (MH+) , Rt 2.10 minutos. {4- [ ( (1Z) -2-aza-l [ ( {2- (dimetí lamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino) fenil] -N- [2- (4-clorofenil) etil] carboxamida . LC/MS m/z 561.2 (MH+) , Rt 2.10 minutos. [4- ( { (1E) -2-aza-l- [ ( {l- (4 -clorofenil) metil] -5-metilimidazol-4-il}metil) amino] -2 -ciclohexilvinil } mino) -fenil] -N- [2- (4-metoxifenil) etil] carboxamida . LC/MS m/z 614.2 (MH+) , Rt 2.20 minutos. {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dime ilamino) etil] -bencilamino} -2-ciclohexilvinil) mino] fenil} -N- [2- (4-metoxifenil) etil] carboxamida. LC/MS m/z 556.8 (MH+) , Rt 3.27 minutos . (4-{ [ (1E) -2-aza-2-ciclohexil-l- (4-me ilpiperidil) inil] mino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida . LC/MS m/z 516.5 (MH+) , Rt 3.35 minutos . {4- [ ( (1Z) -2-aza-2-ciclohexil-l-piperazinil-vinil) amino] fenil} -N- [2- (2 , 4 -di clorofenil) etil] -carboxamida. LC/MS m/z 503.5 (MH+) , Rt 3.33 minutos. {4 - [ ( (1Z) -2-aza-2-ciclohexil-l- (1,4-diazaperhidroepinil) vinil) mino] -fenil} -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida. LC/MS m/z 517.5 (MH+) , Rt 3.36 minutos . (4- { [1- (2 , 5 trans-dimetilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida . LCIM S m/z 531.5 (MH+) , Rt 3 42 minutos . (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (2 , 5 -diazabiciclo [4.4.0] dec- 2-il) -2 -ciclohexilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida . LC/MS m/z 557.6 (MH+) , Rt 3.52 minutos . (4-{ [1- ( (3R) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] -amino} fenil) -N- [2- (2 , -diclorofenil) -etil] carboxamida. LC/MS m/z 517.5 (MH+) , Rt 3.36 minutos. {4 - [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimet i lamino) etil] [ (4-etilfenil) metil] -amino} -3-metilbut-l enil) amino] fenil} -N-[2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida. LC/MS m/z 583.6 (MH+) , Rt 3.58 minutos. (4-{ [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} -3 -metoxifenil ) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida . LC/MS m/z 547.5 (MH+) , Rt 3.25 minutos . (4-{ [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} -2-clorofenil) -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida . LC/MS miz 552.0 (MH+) , Rt 3.32 minutos. (4-{[l-((3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} -3 -metilfenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida . LCIMS m/z 531.5 (MH+) , Rt 3.30 minutos. (4-{ [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} - 5 -cloro- 2 -metoxifenil) -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamid . LC/MS m/z 582.0 (MH+) , Rt 3.48 minutos . Ejemplo 42 Experimentales Genéricos para los Ejemplos 43-59 Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno)metil] - fenil} -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina unida a resina en un matraz de fondo redondo y enfriada a 0o con agitación. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ([4-(azadizomvinll) fenil] -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida) y matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se filtró y lavó con DCM seco y la resina {4- [aza (trifenil-iliden) metil] fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil ) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis de isocianatos a partir de clorhidratos de amina Se agregó 6 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) a 1 g de un clorhidrato de amina en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo, y la suspensión se calentó a reflujo (110°C) hasta que se tornó transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo y el isocianato resultante se destiló o usó como tal . Etapa 3. Síntesis de isocianatos a partir de ácidos carboxílicos Se agregó 1 mmol de trietilamina y 1 mmol de difenilfosforazidato a 1 mmol de ácido carboxílico disuelto en 5 mi de DCM, y la reacción se agitó bajo nitrógeno durante 30 minutos a 0°C y luego a 50 °C durante 3 horas. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y luego el THF seco se agregó para completar una solución almacenada del isocianato el cual se utilizó sin purificación adicional. Etapa 4. Síntesis de carbodiimida A la fosfinimina unida a la resina (Etapa 1 anterior; 1 mmol) suspendido en THF se agregó 1 mmol del isocianato a partir de las Etapas 2 ó 3 anteriores, y la suspensión se agitó durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado . Etapa 5. Síntesis de guanidina Se enfrió la reacción en la Etapa 4 a temperatura ambiente, se agregaron 2 equivalentes de piperazina, y la mezcla de reacción se calentó a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla de reacción se filtró entonces, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo purificado por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final se pudo purificar además con HPLC de fase inversa .
Esquema Experimental General para los Ejemplos 43-59 THF Ejemplo 43 Síntesis de (4-{ [trans-2-metilciclohexil) - (1Z) -2-aza-l- (3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}feiiil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) metil] - fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 ramol de trifenilfosfina unida por la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones l mmol de la ( [4-(azadizomvinil) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) e il] -carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se filtró, se lavó con DCM seco, y la resina {4-[aza8trifenililiden) metil] fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil ) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis de isocianato a partir del clorhidrato de amina A 1 g de clorhidrato de trans-2-metilciclohexilamina (sintetizada por hidroboración de 2-me ilciclohexeno como se describió por H.C. Brown et al., Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078 (1987)) en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo, se agregó 6 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) y la suspensión se calentó a reflujo (110°C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo y el isocianato resultante se destiló o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida Se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior a la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco, y la suspensión se agitó durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado. Etapa 4. Síntesis de guanidina El producto de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente, se agregaron 2 equivalentes de (S) -(+) -2-metilpiperazina, y la mezcla de reacción se calentó a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla de reacción oe filtró entonces, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final se pudo purificar adicionalmente con HPLC de fase inversa. HPLC: 7.55 minutos MS: MH+=544.5 Ejemplo 44 Síntesis de (4-{ [1- ( (3 ) -3-metilpiperazinil) -2- ( (1S,2S) -2-metilciclohexil) (1Z) -2-azavinil] amino} fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [az (trifenililideno) metil] - fenil } -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfoBfina unida en la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la ( [4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se filtró, se lavó con DCM seco y la resina {4- [aza(trifeniliden)metil] fenil}-N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del clorhidrato de amina A 1 g de clorhidrato de trans-2-metilciclohexilamina (sintetizada por hidroboración de 2-metilcilohexeno como se describió por H.C. Brown et al., Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078 (1987)) en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo se agregó 6 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) y la suspensión se calentó a reflujo (110°C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo, y el isocianato resultante se destilo o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THP seco se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior, y la suspensión se agitó durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado.
Etapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2 equivalentes de (S) - ( + ) -2 -metilpiperazina . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró ín vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DC con 2% de trietila ina . El producto final se pudo purificar adicionalmente con HPLC de fase inversa. HPLC: 7.27 minutos MS: MH+=530.5 Ejemplo 45 Síntesie (4-{ [ (1Z) -2-aza-2- (2 , 6 -dimetilciclohexil) -1- (3 , 5-dimetilpiperazinil) vinil] mino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) metil] - fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosf ina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ( [4- (azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -etil] carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se filtró, se lavó con DCM seco, y la resina {4- [aza (trifenililiden)metil] fenil} -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis de isocianato a partir de clorhidrato de amina A 1 g de clorhidrato de 2,6-dimetilciclohexilamina (sintetizada por la aminación reductiva de 2 , 6-dimetilciclohexanona como en Sukanta Bhattacharyya et al., Synlett, 11, 1781-1783 (1999)) en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo se agregó 6 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) y la suspensión se calentó a reflujo (110°C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo y el isocianato resultante se destiló o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida Se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior a una fosfinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco, y la suspensión se agitó durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado. Htapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2 equivalentes de la cis-2 , 6-dimetilpiperazina . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con THP, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de riet ilamina . El producto final se pudo purificar adicionalmente con HPLC de fase invers . HPLC: 7.6-7.9 minutos MS: MH+=55 Ejemplo 46 S£ntesie de (4-{ [1- ( (3S,5S) -3, 5-dimetilpiperazinil) (1Z) - 2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2,4- diclorofañil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) raetil] - fenil} -N- [2- (2, 4-dic orofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosf ina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ( [4- (azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxaraida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se filtró, se lavó con DCM, y la {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil}-N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del clorhidrato de amina a 1 g de un clorhidrato de amina en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo se agregó 6 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) . La suspensión se calentó a reflujo (110°C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo, y el isocianato resultante se destiló o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado.
Btapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2 equivalentes de (2S, 6S) -2, 6 -dimetllpiperazina (sintetizado como en E. Jon Jacobson et al., J". Org. Che ., 60, 4177-83 (1995)) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla de reacción se filtró entonces, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final se pudo purificar adicionalmente con HPLC de fase inversa. HPLC: 7.3 minutos S: MH+=530.3 Ejemplo 47 Síntesis de (4-{ [ (1Z) -2-aza-2- (2 , 3 -dimetilciclohexil) -1- (3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) metil] - fenil} -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosf ina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ( [4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se filtró, se lavó con DCM seco, y la resina {4- [aza8trifenililiden)metil] fenil}-N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del clorhidrato de amina A 1 g de clorhidrato de 2,3-dimetilciclohexilamina en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo, se agregó 6 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) . La suspensión se calentó además a reflujo (110°C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo y el isocianato resultante se destiló o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco, se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado.
Etapa 4. Síntesis de guanidina Se enfrió a temperatura ambiente el producto de reacción de la etapa 3 anterior y se agregaron 2 equivalentes de cis-2 , 6-dimetilpiperazin . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final se pudo purificar adicionalmente con HPLC de fase inversa. HPLC : 7.97 minutos MS: MH+=558.5 Ejemplo 48 Síntesis de (4-{ [1- (3S) -3 -metilpiperazinil) -2- (trane-2- metilcicloheptil) (1Z) -2-azavinil] amino} fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenil ilideno) metil] - fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosfina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de azida ( [4- (azadizomvinil) fenil] -N- [2 - (2 , -diclorofenil) etil] -carboxamida] y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas . La mezcla de reacción se filtró entonces, se lavó con DCM seco, y la resina {4- {aza [trifeniliden) metil] fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas . Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del clorhidrato de amina A 1 g de clorhidrato de trans-2-metilcicloheptilamina (sintetizada por hidroboración de 2 -metilciclohepteno como se describió por H.C. Brown et al., Tetrahedron, 43 No. 18, 4071-4078 (1987)) en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo se agregó 6 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) . La suspensión se calentó entonces a reflujo (110°C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo, y el isocianato resultante se destiló o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado. Etapa 4. Síntesis de guanidina Se enfrió a temperatura ambiente el producto de reacción de la etapa 3 anterior y se agregaron 2 equivalentes de (S) - (+) -2-metilpiperazina . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final ae pudo purificar adicional con HPLC de fase inversa. HPLC: 7.9 minutos MS: MH+-544.3 Ejemplo 49 Síntesis de (4-{ [1- { (3R) -3 -metilpiperazinil) -2 ( (trans-2-metilcicloheptil) (1Z) -2-azavinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) meL.il] - fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosfina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ([4-(azadiazomvinil ) fenil] -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0"C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces, se lavó con DCM aeco, y la resina {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil}-N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del clorhidrato de amina A 1 g de clorhidrato de trans-2-metilcicloheptilamina (sintetizada per hidroboración de 2-metilciclohepteno como se describió por H.C. Brown et al., Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078 (1987)) en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo, se agregó 6 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) . La suspensión se calentó a reflujo (110°C)hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo, y el isocianato resultante se destiló o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimida unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco se agregó 1 mmol del isocianato de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado. Etapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2 equivalentes de cis-2, 6-dimetilpiperazin . La mezcla de reacción se calentó a 70 °C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final se pudo purificar adicionalmente con HPLC de fase inversa. HPLC: 24.3 minutos S: MH+=558.5 Ejemplo 50 Sínteeis de (4-{ [1- ( (3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (tranB-4-metilciclohexil) inil] amino} fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) metil] - fenil } -N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0o C con agitación 1 mmol de trifenilfosfina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ( [4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con DCM seco, y la resina {4- [azaStrifenililiden) metil] fenil] -N-[2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas . Etapa 2. Síntesis de isocianato a partir del ácido carboxí lico A 1 mmol del ácido trans-4-metilciclohexancarboxílico disuelto en 5 mi de DCM se agregó 1 mmol de trieti lamina y 1 mmol de di fenil -fosforazidato . La mezcla resultante se agitó bajo nitrógeno durante 30 minutos a 0°C y luego a 50°C durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, y luego se agregó THF seco para completar una solución almacenada del isocianato el cual se utilizó sin purificación adicional. Etapa 3. Síntesis de la carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó durante 8 horas a 70 °C en un frasco sellado. Etapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2 equivalentes de (S) - (+) -2 -metilpiperazina . La mezcla de reacción se calentó a 70 °C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con THF , y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final se purificó adicionalmente con HPLC de fase inversa. HPLC: 7.59 minutos MS: MH+=530.3 Ejemplo 51 Síntesis de (4-{ [1- ( (3R) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (trans-4-metilciclohexil) vinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de (4- [az (trifenililideno) metil] - fenil} -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosfina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ( [4-(azadizomvinil) fenil] -N- [2 - (2 , -diclorofenil) etil] -carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado . Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces, se lavó con DCM seco y la resina {4- [aza8trifenililiden) metil] fenil } -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del ácido carboxílico A 1 mmol de ácido carboxílico disuelto en 5 mi de DCM se agregó 1 mmol de trietilamina y 1 mmol de difenilfosforazidato . La reacción se agitó entonces bajo nitrógeno durante 30 minutos a 0°C y luego a 50 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, y luego se agregó THF seco para completar una solución almacenada del isocianato el cual se utilizó sin purificación adicional . Etapa 3. Síntesis de carbodiimida Se agregó l mmol del isocianato de la etapa 3 a la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco. La suspensión se agitó durante 8 horas a 70 °C en un frasco sellado. Etapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2 equivalentes de cis-2 , 6-dimetilpiperazina . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa. HPLC: 7.92 minutos MS: H+=544.3 Ejemplo 52 Síntesis de [4- ({1- ( (33) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- [4- (triEluorometil) ciclohexil] vlnil}amino) fenil] -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de { 4 - [aza (trifenililideno) metil] - fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosf ina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ([4-(azadiazomvinil) enil] -N- [2- (2, 4-diclorofenil ) etil] carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con DCM seco, y la resina {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil } -N-[2 - (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas . Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del ácido carboxí lico A 1 mmol del ácido carboxílico disuelto en 5 mi de DCM se agregó 1 mmol de trietilamina y 1 mmol de difenilfosforazidato . La reacción se agitó entonces bajo nitrógeno durante 30 minutos a 0°C y luego a 50°C durante 3 horas . La mezcla resultante se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, y luego se agregó THF seco para completar una solución almacenada del isocianato el cual se utilizó sin purificación adicional. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco se agregó 1 mmol del isocianato de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado.
Etapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2 equivalentes (S) - ( + ) -2-metilpiperazina . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla de reacción se filtró entonces, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DC con 2% de trietilamina . El producto final se pudo purificar adicionalmente con HPLC de fase inversa . HPLC : 7.59 minutos MS: H+=584.3 Ejemplo 53 Síntesis de (4-{ [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (3-metoxiciclohexil) vinil] mino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) metil] - fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosf ina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ( [4-( zadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se filtró entonces, se lavó con DCM seco, y la resina {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil}-N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida se secó ín vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis del isocianato del ácido carboxílico A 1 mmol del ácido 3 -metoxiciclohexan-carboxílico disuelto en 5 mi de DCM se agregó 1 mmol de trietila ina y 1 mmol de difenil-fosforazidato. La mezcla de reacción se agitó entonces bajo nitrógeno durante 30 minutos a 0°C y luego a 50°C durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró ín vacuo, y luego se agregó THF seco para completar una solución almacenada del isocianato el cual se utilizó sin purificación adicional. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante 8 horas a 70 °C en un frasco sellado.
Ktapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2 equivalentes de (S) - (+) -2-metilpiperazin . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final se purificó adicionalmente por HPLC de fase inversa. HPLC: 6.95 minutos MS: H+=546.3 Ejemplo 54 Síntesis de (4 - { [1- ( (33) -3 -metllpiperazinil) -2 - ( (2S,3S,1S,5R) - 2,6,6 - trimetilblciclo [3.1.1] hept-3 - il) (1Z) -2-azavinil] mino} fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] -carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) metil] - fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmoles de trifenilfosf ina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ( [4- (azadizomvinil) fenil] -N- [2- (2, 4-diclorofenil) -etil] carboxamida) y el matraz Be descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con DCM seco, y la resina {4- [aza (trifeniliden) metil] fenil} -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada ae secó in vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis de isocianato a partir del clorhidrato de amina A 1 g del clorhidrato de (1S, 2?, 3S, 5R) - ( + ) -isopinocamfeilamina en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo, se agregó 6 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) . La suspensión resultante se calentó entonces a reflujo (110"C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo, y el isocianato resultante se destiló o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado.
Etapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 2 equivalentes de la (S) - (+) -2-metilpiperazina. La mezcla de reacción se calentó a 70 °C con agitación durante 2 horas y ae enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final se pudo purificar adicional con HPLC de fase inversa. HPLC: 8.68 minutos MS: H+=570 Ejemplo 55 Síntesis de (4-{ [1- ( (3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (2,2-dimetilciclohexil) inil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) metil] - fenil} -N- [2- ( , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y se enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosfina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ( [4- (azadiazomvinil) fenil} -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla resultante se filtró entonceo, se lavó con DGM seco, y la resina {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil } -N-[2 - (2 , -diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas . Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del clorhidrato de amina A 0.5 g de clorhidrato de 2,2 dimetilciclohexamina en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo, se agregó 4,5 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) . La suspensión se calentó entonces a reflujo (110°C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y se concentró in vacuo, y el isocianato resultante se destiló o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado. Etapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 1.2 equivalentes de (S) - (+) -2-metilpiperazina . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70 °C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el filtrado combinado oe concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamin . El producto final se pudo purificar adicionalmente con HPLC de fase inversa. HPLC: 7.93 minutos MS: MH+=544 Ejemplo 56 Síntesis de (4-{ [ (1Z) -2-aza-2- (2, 2-dimetilciclohexil) -1- (3,5-dimetilpiperazinil) vinil] aminojfenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) metil] - fenil} -N- [2- ( , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosfina unida a la resina en una matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ( [4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas . La mezcla de reacción se filtró entonces, se lavó con DCM seco, y la resina {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil } -N- [2 - (2 , -diclorofenil) etil] carboxamida se secó ín vacuo durante 8 horas . Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del clorhidrato de amina A 0.5 g de clorhidrato de 2,2-dimetilciclohexamina en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo, se agregó 4.5 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) . La suspensión resultante se calentó entonces a reflujo (110°C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo, y el isocianato resultante se destiló o utilizó como tal . Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado. Etapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 1.2 equivalentes de 2 , 6-dimetilpiperazina . La mezcla de reacción se calentó entonces a 70 °C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final se pudo purificar adicionalmente con HPLC de fase inversa. HPLC: 8.10 minutos MS: MH+=558.6 Ejemplo 57 Síntesis de (4-{ [ (lz) -2-aza-l- (3, 5 -dimetilpiperazinil) -2- (2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept- 3 - il) inil] amino}- fienil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [az (trifenililideno) metil] - fenil} -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosfina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida([4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2, 4 -diclorofenil) etil] -carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con DCM seco, y la resina { - [aza ( rifenililiden) me il] fenil } -N-[2 - (2 , 4 -diclorofenil) etilcarboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas . Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del clorhidrato de amina A 1 g de clorhidrato de isopinocanfeilamina en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo, se agregó 8 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) . La suspensión resultante se calentó entonces a reflujo (110°C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y concentró in vacuo y el isocianato resultante se destiló o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó durante 8 horas a 70°C en un frasco sellado. Etapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 1.2 equivalentes de 2 , 6-dimetilpiperazina . La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla de reacción resultante se filtró, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DC con 2% de trietilamina . El producto final se pudo purificar adicionalmente con HPLC de fase inversa . HPLC: 8.83 minutos MS: MH+=584.6 Ejemplo 58 Síntesis de (4-{ [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (2,6, 6 -trimetilbiciclo [3.1.1] hept- 3 - il) inil] amino} - fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de {4- [aza (trifenililideno) metil] -fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y se enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosfina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de la azida ( [4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas.
La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con DC seco, y la resina {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil} -N-[2- (2, 4 -diclorofenil) etil] carboxamida inmovilizada se secó in vacuo durante 8 horas . Etapa 2. Síntesis del isocianato a partir del clorhidrato de amina A 1 g de clorhidrato de isopinocanfeilamina en un matraz de fondo redondo adaptado con un condensador de reflujo se agregó 8 mi de solución de fosgeno en tolueno (20%) . La suspensión resultante se calentó entonces a reflujo (110°C) hasta que se volvió transparente (usualmente después de aproximadamente 2-8 horas) . La solución se enfrió y se concentró in vacuo, y el isocianato resultante se destilo o utilizó como tal. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seca se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante 8 horas a 70 °C en un frasco sellado. Ktapa 4. Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 1.2 equivalentes de (S) - (+) -2-metilpiperazina . La mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró i vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final pudo purificarse adicionalmente con HPLC de fase inversa. HPLC: 8.73 minutos MS: MH+=570.6 Ejemplo 59 Síntesis de (4-{ [1- ( (3S,5S) -3, 5-dimetilpiperazinil) (1Z) - 2-aza-2- (4 -metilciclohexil) vinil] amino}fenil) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] carboxamida Etapa 1. Síntesis de { - [aza (trifenililideno) metil] - fenil } -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida inmovilizada Se suspendió en THF y se enfrió a 0°C con agitación 1 mmol de trifenilfosfina unida a la resina en un matraz de fondo redondo. Se agregó entonces lentamente en pequeñas porciones 1 mmol de azida ([4-(azadiazomvinil) fenil] -N- [2 - (2,4 -diclorofenil) etil] carboxamida) y el matraz se descargó para liberar el nitrógeno desarrollado. Después de 30 minutos a 0°C, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla resultante se filtró entonces, se lavó con DCM seco, y la resina {4- [aza (trifenililiden) metil] fenil } -N- [2- (2 , 4-diclorofenil ) etil] carboxamida inmovilizada Be secó in vacuo durante 8 horas. Etapa 2. Síntesis de isocianatos a partir de ácidos carboxílieos A l mmol del ácido trane-4-metilciclohexancarboxílico disuelto en 5 mi de DCM se agregó 1 mmol de trietilamina y 1 mmol de difenil osforazidato . La reacción se agitó entonces bajo nitrógeno durante 30 minutos a 0°C y luego a 50°C durante 3 horas . La reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, y el THF seco se agregó para completar una solución almacenada del isocianato el cual se utilizó sin purificación adicional. Etapa 3. Síntesis de carbodiimida A la fofinimina unida a la resina (1 mmol) suspendida en THF seco, se agregó 1 mmol del isocianato a partir de la etapa 2 anterior. La suspensión se agitó entonces durante T horas a 70°C en un frasco sellado. Etapa . Síntesis de guanidina El producto de reacción de la etapa 3 anterior se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 1.2 equivalentes de (2S, SS) -2 , 6-dimetilpiperazina (sintetizada como en E. Jon Jacobson et al., J. Org . Chem., 60, 4177-83 (1995)) . La mezcla de reacción se calentó a 70°C con agitación durante 2 horas y se enfrió.
La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el filtrado combinado se concentró in vacuo y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina . El producto final pudo purificarse adicionalmente con HPLC de fase invers . HPLC: 8.21 minutos MS: MH+=544.5 Ejemplo 60 Síntesis de (ace iloxi) me il (2S) -4- ( (E) { [4- ({ [2- (2,4-diclorofenil) etil] amino}carbonil) fenil] mino}{ [ (1S, 2S, 33, 5R) -2,6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il] imino}metil) -2- metilpiperazina-l-carboxilato La síntesis del compuesto mencionado anteriormente se logró acilando el producto preparado en el Ejemplo 54 utilizando las condiciones establecidas en J. Alexander et al., J. Med. Chem. , 31, 318-322 (1988).
Ejemplo» 61-113 Los Ejemplos 61-113 en la tabla siguiente se sintetizaron en una manera similar a los procedimientos descritos anteriormente (por ejemplo, Ejemplo 8) o de acuerdo a los siguientes procedimientos generales. Síntesis general de las carboxamidas A una solución de una amina (1.0 equivalente) y ácido 4-azidobenzoico (1.0 equivalente) o ácido 4-nitrobenzoico (1.0 equivalente) en THF se agregó EDCI (1.5 equivalente), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente (8-12 horas) . El THF se eliminó y el residuo se suspendió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio, se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano o cloroformo/metanol . Síntesis general de guanidinas A. A partir de las azidocarboxamidas A una solución de la azido carboxamida correspondiente (1.0 equivalente) en THF se agregó tri enilfosfina (1.0 equivalente) a temperatura am ien e. Después de 8 horas, el isocianato correspondiente se agregó (1.3 equivalentes) y la solución se calentó a 55-80°C durante la noche. A la mezcla se agregó una amina (1.3 equivalentes) . Después de calentarse a la misma temperatura durante 2 horas, se removió el THF. El residuo se volvió a suspender en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se concentró, y se purificó por cromatografía en gel de sílice (CHCl3/MeOH 90:10+0.1% de Et3N 2% de Et3N) . Loa productos finales pueden purificarse adicionalmente con HPLC de fase inversa.
B. A partir de las nitrocarboxamidas La nitrocarboxamida se extrajo en etanol (o metanol) y se purgó con nitrógeno seco. A esta solución se introdujo Pd/C activado (10% p/p, 0.1 equivalente) y la mezcla s hidrógeno durante aproximadamente 30 minutos o hasta que se completo por LC/MS . La mezcla se filtró entonces a través de Celite, se concentró in vacuo, y se incorporó sin purificar a la siguiente etapa. A una solución de acetona 0.5 M (baño con hielo 0°C) que contiene la amina (1 equivalente) y carbonato de sodio (3 equivalentes) se agregó tiofosgeno (3 equivalentes) en gotas. Después de dos horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró in vacuo para remover el solvente y el tiofosgeno en exceso. El residuo se completó en acetato de etilo y se lavó con agua, se secó con sulfato de sodio, y luego se concentró in vacuo para producir el isotiocianato . A una solución del isotiocianato resultante en THF seco (solución 0.5 M) se agregó una amina (1.5 equivalentes) . Después de agitar durante la noche, la mezcla de reacción se concentró in vacuo y el producto de tiourea se disolvió en acetato de etilo o DCM y se purificó a través de cromatografía instantánea. A una solución de la tiourea en THF seco (0.1 M) se agregó EDC (2 equivalentes) y la solución se calentó a reflujo (temperatura externa ~80°C) durante 60 minutos, deapués de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se colocó entonces en un baño con hielo durante 15 minutos con agitación. Se agregó una solución de DCM que contiene una amina (2 equivalentes) y la reacción se agitó a temperatura ambiente. Después de 20 minutos, la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa acuosa se extrajo posteriormente con acetato de etilo y las capas orgánicas combinadas, después de la concentración in vacuo se purificó por cromatografía instantánea en gel de sílice (normalmente eluyendo primero con 10% de MeOH en DCM seguido por una adición del 2% de trietilamina a la fase móvil) y/o prep-HPLC de fase inversa. Materiales de Partida e Intermediarios Los materiales de partida e intermediarios requeridos correspondientes a los ejemplos en las tablas están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por métodos familiares a alguien con experiencia ordinaria en la técnica, por procedimientos conocidos en los ejemplos precedentes, o por los siguientes procedimientos . Preparación de Feniletilaminas No comerciales Las feniletilaminas utilizadas en la síntesis de los Ejemplos 83, 87 y 8T pueden prepararse como se describen en J. Weinstock et al., J. Med. Cheirt. 1166-1176 (1987), reemplazando nitrometano respectivamente con nitroetano, nitropropano y nitrobutano. Preparación de [2 S o R] -2-amino-3 - [2 , 4 - diclorofenil] propan-1 -ol Preparado a partir de L o D 2,4 diclorofenilalanina siguiendo el procedimiento como se dio en J". Org. Chem. , 65, No. 16, pp 503 (2000) . Preparación de 6-cloro-3 , 4 -dihidro- lH-naftalen-2-ona Preparada de acuerdo a Journal of Amer. Chem. Soc, 119, 12722-12726 (1997) y Org. Synthesis, 51, pp 109 (1971) . Preparación de 6-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-naftalen-2 - ilamina Puede prepararse el aza [6-cloro (2-1,2,3,4-tetrahidronaftil) ] diazo metano de acuerdo a J. Org. Chem. 60, 4324-4330 (1995) (siguiendo el procedimiento prescrito excepto que el intermediario mesilato ee convirtió a la azida sin purificación en columna de gel de sílice) . Se disolvió entonces en THF aza [6-cloro (2-1 , , 3 , 4 -tetrahidronaftil) ] diazo metano (1.0 equivalente) al cual se agregó trifenilfosfina (1.0 equivalente) y la mezcla de reacción se dejó agitar a 70°C durante l hora. Después de esto, se vertió 5% de KOH y se agregó THF adicional para realizar una fase y la solución se agitó durante otra hora a 70°C. Todo el THF se removió y la capa de KOH se extrajo con CHC13 (3x) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1 N HC1 (2x) y la fase orgánica se descartó. La capa acuosa se trató adicionalmente con 5% de KOH (5 mi) y la amina así formada se extrajo en lavados de CHC13 (3x) . Los extractos se CHC13 se lavaron adicionalmente con salmuera y se secaron sobre Na2S04. La remoción del solvente in vacuo dio la amina pura. Preparación de 6-fluoro-3 , -dihidro-lH-naf alen-2-ona Se disolvió en diclorometano (1.3 M) ácido 4-fluorofenilacético (1 equivalente) que contenía S0C12 (3 equivalentes), la mezcla se llevó a reflujo durante 90 minutos y el solvente se removió. La solución de este producto sin purificar en CH2C12 se agregó en gotas dentro de 60 minutos a AlCl3 (2 equivalentes) en CH2C12 (0.4 M) mientras que se agitaba a 0°C. Después de esto, Be introdujo el etileno a 0°C durante 45 minutos, con lo cual la mezcla se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante l hora, y después de esto se trató a 0°C con agua helada. La fase orgánica se lavó con 1N HC1 (2x) , NaHC03 (solución saturada) , se secó y se evaporó. El residuo se trituró con hexano, produciendo el producto como un sólido amarillo brillante. Preparación de 6-fluoro-1, 2, 3 , 4 -tetrahidro-naf alen-2- ilamina Sobre una solución de 6-fluorotetralona (6-fluoro-3 , 4-dihidro-lH-naftalen-2-ona; 1 equivalente) y acetato de amonio (5 equivalentes) en una mezcla 2:1 de MeOH : THF (0.24 M) , se agregó cuidadosamente NaCNBH3 (2 equivalentes) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas . Se agregó HC1 concentrado a 0°C hasta que el pH fue menor que 2, y el MeOH se removió in vacuo. El residuo se completó en agua y se extrajo con CHC13 (2x) . La solución acuosa se basificó con KOH sólido y se extrajo con CHC13 (3x) . Los extractos combinados se secaron (MgS04) y evaporaron in vacuo para dar el compuesto del título. Preparación de 2- (4-bromo-2-fluoro) nitroestireno Se disolvió 4-bromo-2-fluorobenzaldehído 1 (1 equivalente) en metanol anhidro (0.3 M) y se agregó nitrometano (1 equivalente) y la reacción se enfrío en hielo. Se agregó en gotas a la reacción DBU en exceso (11.04 mL, 73.8 mmoles) y la agitación continuó a 0°C durante 25 minutos. La reacción se vertió entonces en 180 mL de 3 M HC1 (22 equivalentes) . Se precipitó fuera un sólido y se recolectó por filtración. El sólido amarillo se volvió a disolver en éter y se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para producir 2- (4-bromo-2 - fluoro) nitroestireno como un sólido amarillo. MS -. 247.9 (M+H) . Preparación de 2- (4-bromo-2-fluorofenil) etilamina Se enfrió a 0°C y se trató con 1.0 M BH3 en THF (5 equivalentes) 4-bromo-2-fluoronitro estireno (1 equivalente) en THF (0.2 M) . La reacción se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a 0°C y se extinguió bruscamente con H20 luego 1 N HC1 hasta que se logró un pH de aproximadamente 2. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente y luego se extrajo con éter (3 x) . La capa acuosa se hizo básica con 5% de solución de NaOH. La capa acuosa se extrajo entonces en éter (3 x) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron para dar la 2- (4-bromo-2-fluorofenil) etilamina sin purificar. La purificación por cromatografía instantánea eluyendo con gradientes de 2%-5%-10% de eOH/CH2Cl2 que contiene 1% de amoniaco concentrado produjo el compuesto deseado. MS m/z 219.8 (M+H) . Preparación de 6-azido-N- [2- (2 , 4- diclorofenil) etil] iridin- 3 -carboxamida Se suspendieron 6-cloro-N- [2- (2 , 4-diclorofenil ) etil] piridin- 3 -carboxamida (1 equivalente) y azida de sodio (2.6 equivalentes) en DMSO anhidro (0.6 M) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 100°C durante cuatro días. Se agregó acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo resultante se disolvió en una mezcla de acetato de etilo/DCM 1:1. La solución se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (1:1 de acetato de etilo/DCM) . Las fracciones se co-eluyeron con la banda mayor (Rf 0.53, eluyente: 1:1 acetato de etilo/DCM) se combinaron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo se recristalizó a partir de acetonitrilo para dar 6-azido-N- [2- (2, 4-diclorofenil ) etil] -piridin-3 -carboxamida como agujas amarillas pálidas. LCMS (MH+) 336.
Preparación de 4-Azido-N- [2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) - etil-benzamida Etapa 1. Se disolvió en MeOH y se enfrió en un baño con hielo 2 -Fluoro-4-metoxi-benzaldehído (1 equivalente) . Se agregó nitrometano (1 equivalente) . Se agregó en gotas a la solución de nitrometano/aldehído NaOH (1.05 equivalentes) en agua, de manera que la temperatura no alcanzó 15°C anteriores. La reacción se dejó entonces agitar a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción se vertió en HCl concentrado diluido con agua. El producto se extrajo con EtOAc y se lavó con agua, salmuera, y se secó (Na2S04) . El solvente se removió para producir un aceite amarillo el cual se congeló-secó en 90% de MeCN/H20 para dar el producto 2-fluoro-4-metoxi-l- (2-nitro-vinil) -benceno, el cual se utilizó sin purificación adicional .
Etapa 2. Se suspendió LiAIH4 (3.5 equivalentes) en THF y se llevó a reflujo, se disolvió 2-fluoro-4-metoxi-l- (2-nitro-vinil) -benceno (1 equivalente) en THF y se agregó en gotas a LiAIH4. La reacción se dejó proseguir hasta reflujo durante la noche. La reacción se enfrió entonces en un baño con hielo y se agregó en gotas H2S04. La reacción se extrajo con éter. Las fracciones etéreas se desecharon. La capa acuosa se ajustó a pH 12 con 5% de NaOH y se extrajo con éter (3x) . Las fracciones etéreas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvente se removió para producir 2- (2-fluoro-4-metoxi-fenil) -etilamina como un aceite, el cual se utilizó sin purificación adicional.
Etapa 3. Se disolvió en THF ácido 4-azidobenzoico (1.5 equivalentes). Se agregaron EDC (1.5 equivalentes), DIEA (1.5 equivalentes) y DAP (0.1 equivalentes) seguidos por 2 - (2 -fluoro-4-metoxi -feni1) -etilamina (1 equivalente) . La reacción se dejó entonces agitar durante la noche a temperatura ambiente. Se agregó EtOAc y la reacción se lavó con 10% de ácido cítrico, 10% de bicarbonato de sodio y salmuera. Después de secar sobre Na2S04, el solvente se removió y el residuo se purificó por cromatografía instantánea 20% de EtOAc/DCM para producir el compuesto del título como un polvo blanco.
Preparación de 7-Metoxi- , 3 , , 5 -tetrahidro- 1H- benzo [d] azepina Etapa 1. Se disolvió en DCM anhidro (0.88 M) 2- (3-metoxi-fenil) -etilamina (1 equivalente) en un matraz de fondo redondo de tres cuellos bajo N2 y se agitó en un baño con hielo. Se disolvió entonces cloruro de tosilo (1.25 equivalentes) en DCM anhidro bajo N2 y se agregó a la solución agitada durante 10 minutos ( i Precaución ! Reacción Exotérmica). Se formó un precipitado, DIEA (1.2 equivalentes) se agregó entonces y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se lavó entonces con 10% de ácido cítrico, 10% de carbonato de sodio, y salmuera antes de secarse sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se removió entonces bajo presión reducida para dejar un aceite café. Este material sin purificar se purificó entonces a través de cromatografía instantánea utilizando 100% de DCM ejecutando el solvente para recuperar el producto sulfonamida. (MH+) 306.1. Etapa 2 Se disolvió la sulfonamida (1 equivalente) en acetona y se agitó en un matraz de fondo redondo con K2C03 (6.9 equivalentes). Esto se calentó a 78°C y se llevó a reflujo, se agregó entonces bromoacetato de etilo (1.5 equivalentes) y la reacción se dejó proseguir durante la noche. Se extrajo por filtración entonces 2C03 y el solvente se removió bajo presión reducida. A este aceite incoloro se agregó NaOH (4.4 equivalentes) se disolvió en 50% de EtOH (0.4 M) y luego se calentó a reflujo a 90°C y se dejó proseguir durante la noche. El EtOH se removió entonces bajo presión reducida. El aceite residual se lavó entonces con agua y se extrajo con éter dietílico. La capa acuosa se acidificó entonces con HC1 concentrado y se extrajo con éter dietílico (2x) . Las capas orgánicas se combinaron entonces y extrajeron con carbonato de sodio (2x) . Las capas acuosas se combinaron entonces y se acidificaron con HC1 concentrado y se extrajeron con éter dietílico (2x) . Las capas orgánicas se combinaron entonces y se secaron sobre sulfato de sodio. El solvente orgánico se removió entonces bajo presión reducida. Este material se recristalizó entonces a partir de acetato de etilo/alcohol de petróleo para recuperar el producto de ácido [ [2 - (3 -Metoxi-fenil) -etil] - (toluen-4-sulfonil) -amino] -acético alquilado. (MH+) 363.9. Etapa 3. Se disolvió ácido [ [2- (3-Metoxi-fenil) -etil] -(toluen-4-sulfonil) -amino] -acético (1 equivalente) en DCM anhidro (0.13 M) y se agregó a una solución agitada de P205 (5 equivalentes) suspendido en DCM anhidro (0.13 M) a 0°C bajo nitrógeno. Esta reacción se dejó entonces proseguir a temperatura ambiente durante dos días antes de trabajarse. La mezcla de reacción se diluyó entonces con 3% de NaOH y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron entonces y secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida para recuperar el producto 8-metoxi-3- (toluen-4-sulfonil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-l-ona ciclizada. Se observa la formación del regio- isómero (producto orto ciclizado) . Este material se purificó entonces a través de cromatografía instantánea utilizando 20% de acetona/alcohol de petróleo ejecutando el solvente. Se recuperaron dos fracciones separadas de la B-metoxi-3-(toluen-4 -sulfonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-benzo [d] azepin-1-ona pura isomérica deseada. Estas dos fracciones se trataron separadamente para la siguiente reacción. (MH+) 346.1. Etapa 4. El producto cetona a partir de la etapa 3 se disolvió en TFA puro y se agitó bajo nitrógeno. A esta solución agitada se agregó trietilsilano (2.2 equivalentes) y la reacción se dejó proseguir durante la noche a temperatura ambiente . El carbonato de sodio acuoso se agregó entonces y la solución se extrajo con éter (2x) . Las capas etéreas se combinaron entonces y se secaron sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida para recuperar un aceite naranja. El material sin purificar a partir de las dos reacciones se combinó entonces y se purificó a través de cromatografía instantánea utilizando 20% de acetona/1% de solución de amoniaco/alcohol de petróleo para dar 7-metoxi-3- (toluen- -sulfonil ) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina . (MH+) 178.0. Etapa 5. Se condensó primero amoniaco gaseoso en un matraz de fondo redondo de tres cuellos secado al horno en un baño con hielo seco/acetona bajo N2. Se agregó entonces metal sódico a éste agitando vigorosamente amoniaco líquido para formar amida de sodio. Se observa que la solución debe mantener un color azul profundo para confirmar que el amoniaco líquido es anhidro. La sulfonamida (1 equivalente) a partir de la etapa 4 se disolvió entonces en THF (0.1 M) en un matraz de fondo redondo secado al horno conectado a un condensador de hielo seco. El amoniaco líquido anhidro se destiló entonces a través del matraz de fondo redondo conectado en una serie bajo una corriente estudiada de N2. Una vez que la destilación ha finalizado, el condensador y el matraz que contiene la sulfonamida se aislan. El metal sódico (2.1 equivalentes) se agrega entonces hasta que la solución se dirige a color azul profundo. La reacción se agitó durante 30 minutos adicionales antes de extinguirse con NH4C1 (9.3 equivalentes) . La reacción se extrajo entonces con éter dietílico y se secó sobre sulfato de sodio y el solvente se removió bajo presión reducida para dar el producto amina como un aceite amarillo. (MH+) 353.3. Preparación de (4 -Azido- fenil) - (7-metoxi - 1 , 2 , 4 , 5-tetra- hidro-benzo [d] azepin-3 -il) -metanona Se disolvió en THF 7-Metoxi -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-??-benzo [d] azepina (1 equivalente) (0.1 M) junto con ácido azidobenzoico (1.5 equivalentes), EDC (1.5 equivalentes), DMAP (0.18 equivalentes) y DIEA (1.5 equivalentes) . La reacción se agitó a temperatura 1 6 ambiente durante la noche. La reacción se lavó entonces con 10% de ácido cítrico, carbonato de sodio saturado, y salmuera. La capa orgánica se secó entonces sobre sulfato de sodio y el solvente orgánico se removió bajo presión reducida. El material se purificó entonces a través de cromatografí instantánea utilizando 8% de acetona/ 1% de solución de amoniaco/alcohol de petróleo ejecutando el solvente para dar el compuesto del título. (MH+) 323.2. Preparación de 5-Metoxi-2-indamina Etapa 1. Se calentó a reflujo durante 30 minutos una mezcla de ácido 4-metoxifenilacéticc (1 equivalente) , cloruro de tionilo recientemente destilado (5.6 equivalentes) y DMF . La mezcla se dejó enfriar y evaporar hasta sequedad para dar un aceite naranja. El producto sin purificar se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. Se enfrió una solución de diazometano en un baño con hielo. Se agregó lentamente una solución del producto sin purificar a partir de la etapa previa en éter. El matraz se adaptó con un tubo de secado de cloruro de calcio y se dejó permanecer a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad burbujeando nitrógeno a través de la mezcla de reacción con calentamiento externo a 30°C. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (DC , 5% de acetato de etilo/DCM) . Las fracciones que co-eluyen con la banda mayor se combinaron y evaporaron hasta sequedad para dar l-diazo-3- (4-metoxi-fenil ) ropan-2 -ona como un aceite naranja (MH+) 191. Etapa 2. Se preparó bajo nitrógeno una solución de 1-diazo-3 - (4 -metoxifenil ) ropan- 2 -ona (1 equivalente) en DCM anhidro (0.1 M) . Una suspensión de dimero de acetato de rodio (II) (0.02 equivalentes) en DCM anhidro (0.01 M) se preparó bajo nitrógeno. La solución de diazocetona se transfirió a la suspensión de dimero de acetato de rodio a través de cánula y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se filtró (papel filtro Whatmann No. 1) y el filtrado se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente DCM) . Las fracciones que co-eluyen con la banda no polar mayor (Rf 0.62) se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 5-metoxi-2-indanona como un sólido amarillo. (MH+) 162.
Etapa 3. Se disolvió en una mezcla de 1:1 (0.24 M) de etanol y piridina una mezcla de 5-metoxi-2-indanona (1 equivalente) y clorhidrato de metoxiamina (2.5 equivalentes) . La mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos y se dejó enfriar. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó hasta sequedad para dar un aceite naran a el cual se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto sin purificar a partir de la etapa previa se disolvió en THF anhidro bajo N2. Se agregó una solución de complejo de borano-THF (1.0 M, 4.7 equivalentes) y la mezcla se calentó a reflujo bajo 2 durante 3 horas. Se agregó metanol y la mezcla se evaporó hasta sequedad. Se agregó HC1 (3 M, 24 equivalentes) al residuo y la mezcla se calentó a 90 °C durante 1 hora. Se agregó solución de NaOH (10 M, 25 equivalentes) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3x) . Los extractos de acetato de etilo combinado se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre sílice (eluyente 10% de metanol, 1% de solución de amoniaco concentrado en DCM) . Las fracciones que co-eluyen con la banda mayor (Rf 0.31, eluyente: 10% de metanol, 1% de solución de amoniaco concentrado en DCM, bandas visualizadas por rociado con Ninhydrin y calentamiento) se combinaron y se evaporaron hasta sequedad para dar 5-metoxi-2-indamina como un aceite café pálido . (MH+) 164.2.
Tabla de Elemplos 61-113 E emplo Nombre MH+ 61 4- { [ (Z) - (ciclopentilimino) (piperazin- 1- 488 il) metil] amino}-N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] enzamida 62 4- { [ (Z) - (ciclopentilimino) ( 1 , 4-diazepan-l- 502 il) metil] amino}-N- [2- (2,4- diclorofenil ) etil] benzamida 63 N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil]-4-{ [(E)-[(3- 530.5 metilcicloexil ) imino] [(3S)-3- metilpiperazin-l-il] metiljamino) benzamida 64 N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -4- { [ (E) - 544.5 [ (3S) -3-metilpiperazin-l- il] triciclo [3.3.1.1-3 , 7~] dec-2- ilimino) metil] amino}benzamida 65 N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil]-4-[((Z)- 584.5 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] { [4- (trif luorometil) ciclohexil] iminojmetil) - amino] benzamida 66 N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -4- [ { (E) - 588 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] [ (2- propoxiciclohexil) imino] metil }amino) - benzamida 67 N- [2- (2 , -diclorofenil) etil] -4- [{ (E) - 572.3 [ (3R, 5S) -3 , 5-me il iperazin-l-i 1] [2- propilciclohexil] imino) metil) mino} - benzamida 68 N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -4- {[(E)- 568 [ (3S) -3-metilpiperazin-l- il] (triciclo [3.3.1.1-3 , 7~] dec-2 - ilimino) metil] amino}benzamida 69 N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -4- ({(E)- 584. 3 [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin- 1 -il] (1,7,7- trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2 - il ) imino] metil } amino) benzamida 70 N- [2- (2,4-diclorofenil)etil] -4- ({ (E) - 570. 3 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] [(1 ,7,7- trimetilbiciclo [2.2.1] hept-2- il ) imino] metil } amino) benzamida 71 N- [2- ( , 4-difluorofenil) etil] -4 - ({ (K) - [ (4- 498. 2 metilciclohexil ) imino] [(3S)-3- metilpiperazin-l-il] metiljamino) benzamida 72 N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -4- [( (E) - 570. 1 [ (3S) -3-metilpiperazin-l- il] { [ (1S, 2R, 3S, 6R) -3,7,7- trimetilbiciclo [4.1.0] hept-2 - il] iminojmetil) amino] benzamida 73 N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -4- ({ (Z) - 558. 2 [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l-il] [ (4- et ilciclohexil ) imíno] meti 1 } amino) benzamida 74 6- ( { (Z) - (ciclohexilimino) [ (3?) -3-metil- 517 piperazin-l-il] metiljamino) -N- [2- (2,4- diclorofenil) etil] piridina-3 -carboxamida 75 N- [2- (2, -diclorofenil) etil] -4 - ( { (E) - [ ( - 544 2 etilciclohexil) imino] [ (3S) -3- metilpiperazin-l-il] metil}amino) enzamida 76 4- ( { (Z) - (ciclohexilimino) [ (3S) -3- 530. 2 metilpiperazin-l-il] metiljamino) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -1-metiletil] benzamida 77 N- { 2 - [2 , 4 -bis (metiloxi) fenil] etil} -4- 522. 4 ({ (Z) - (4-metilciclohexil) imino] [ (3S) -3- metilpiperazin-l-il] metiljamino) benzamida 78 N- [2- (2, 4-diclorofenil) -1-metiletil] -4- 544. 2 ({ (Z) - [ (4-metilciclohexil) imino] [ (3S) -3- metilpiperazin- 1- il] metil } amino) benzamida 79 N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -4- { [ (Z) - 636. 2 [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il] ( { (1S, 2?) -2- [ (fenilmetil) oxi] - ciclohexil } imino) metil] amino} benzamida 80 N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -6- ( { (E) - [ (4- 531. 2 metilciclohexil) imino] (3S)-3- metilpiperazin- 1- il] metil } amino) iridina- 3 -carboxamida 81 4- ( { (Z) - (ciclohexilimino) [ (3S) -3- 476 metilpiperazin-l-il] metil } amino) -N- [2- (2 , 4-dimetilfenil) etil] benzamida 82 N-{2 - [2, 4 -bis (metiloxi) fenil] etil}-4- 562.2 [ ( (Z) - [ (3?) -3-metilpiperazin-l- il] { [(1S,2S,3S, 5R) -2 , 6 , 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3-il] iminojmetil) amino] - benzamida 83 N- [2- (2,4-diclorofenil) -1-metiletil] -4- 584.2 [ ( (Z) - [ (3S) -3-metilpiperazin-l- il] { [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2,6, 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3-il] imino}metil ) amino] - benzamida 84 N- [2- (2 , 4-dimetilfenil) etil] -4- [ ( (E) - 530 [ (3S) -3-metilpiperazin-l- il] { [(1S,2S,3S,5R) -2 , 6, 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3-il] imino}metil) amino] - benzamida 85 N- [2- (2 , 4-dimetilfenil) etil] -4-[((E)-(3,5- 544 dimetilpiperazin-l-il) { [ (1S, 2S, 3S, 5R) - 2,6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3- il] imino}metil ) amino] benzamida 85 N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil]-6-[((E)- 571.2 [ (3?) -3-metilpiperazin-l- il] {[(lS,2S,3S,5R)-2,6, 6-trimetilbiciclo- [3.1-1] hept-3 -il] imino}met il ) amino] - piridina-3 -carboxamida 87 N- { 1- [ (2 , 4-diclorofenil) me il] propil } -4- 598 2 [ ( (Z) - [ (3S) -3-metilpiperazin-l- 5 il] { [(lS,2S,3S,5R)-2,6, 6-trime ilbiciclo- [3.1.1] hept-3 -il] imino}metil) amino] - benzamida 88 N- { 1 - [ (2 , 4-diclorofenil) metil] util} -4- 612 2 [ ( (Z) - [ (3?) -3-metilpiperazin-l- 10 il] { [ (1S, 2S,3S, 5R) -2, 6, 6-trime ilbiciclo- [3.1.1] hept-3 -il] imino}met il ) amino] - benzamida 89 4- [ ( (Z) - [ (3S) -3 -metilpiperazin-1- 516 3 il] { [ (1S, 2S, 3R, 5R) -2 , 6 , 6-trimetilbiciclo- 15 [3.1.1] hept-3-il] imino}me il) amino] -N- [ (2S) 2-fenilpropil] benzamida 90 4- [ ( (Z) - [ (3S) -3 -metilpiperazin-1- 516 3 il] { [ (1S, 2S, 3R, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3 -i1] imino}metil) amino] -N- 20 [ (2R) -2-fenilpropil] benzamida 91 N- [2- (2,4-diclorofenil)etil] -4-[((E)-(3,5- 584 7 dimetilpiperazin-l-il) { [ (1S, 2S, 3S, 5R) - 2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3- il] imino}metil) amino] benzamida 25 92 N- [2 - (2,4-trifluorofenil)etil] -4- [((E)- 538 2 74 [ (3S) -3-metilpierazin-l- il] { [(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3 -il] imino} - metil) amino] benzamida 93 N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -4- { [ (E) - 598 .7 {(lS,2S,3S,5R)-2,6, 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3-il] imino} (3,4,5- trimetilpiperazin-l-il) me il] a ino} - benzamida 94 N- {2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil} -4- 550 2 [ ( (Z) - [ (3S) -3-metilpiperazin-l- il] { [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2,6, 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3 -il] imino} metil) amino] - benzamida 95 N- [ (1S) -2- (2, 4-diclorofenil) -1- 600 4 (hidroximetil) etil] -4- [ ( (E) - [ (3S) -3- metilpiperazin-l-il] { [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il] imino} - metil) amino] benzamida 96 N- [ (IR) -2- (2, -diclorofenil) -1- 600 5 (hidroximetil) etil] - - [ ( (E) - [ (3S) -3- metilpiperazin-l-il] { [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3 -il] imino} - metil) amino] enzamida 97 N- (6 -cloro- 1 ,2,3, 4 - tetrahidronaf alen-2 - 562 3 il) -4- [ ( (Z) - (3S) -3-metilpiperazin-l- il] { [ (1S,2S,3S,5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3 -il] imino}metil) mino] - benzamida 5 98 N- [2- (2-fluoro-4-metilfenil) etil] -4- ({(E)- 494.6 [ (4-metilciclohexil) imino] [ (3S) -3- metilpiperazin- 1- il] metil }amino) benzamida 99 N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -N-metil-4- 584.7 [ ( (E) - [ (3?) -3-metilpiperazin-l- 10 il] { [(lS,2S,3S,5R)-2,6, 6 -trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3 -il] imino}metil) amino] - benzamida 100 N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] -2-f luoro-4- 588.6 [ ( (E) - [ (3S) -3 -metilpiperazin-1- 15 il] {[(lS,2S,3S, 5R) -2,6, 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3 -il] imino}me il) a ino] - benzamida 701 N- (6-fluoro-1.2.3.4-tetrahidronaftalen- 2- 546 il) -4- [ ( (E) - [ (3S) -3-metilpiperazin-l- 20 il] { [ (1S, 2?, 3?, 5R) - 2 , 6 , 6 - trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3 -il] imino}metil) amino] - benzamida 102 N- [6- (metiloxi) -1,2,3,4- 558 tetrahidronaftalen-2-il] -4- [ ( (Z) - [ (3S) -3- 25 metilpiperazin-l-il] { [ ( 1S , 2S , 3S , 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3 -il] imino} - metil) aminobenzamida 103 N-{2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil} -4 - 524.2 ({ (Z) -{ [ (1S,2S) -2-metilcicloheptil] - 5 imino} [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] metil} - amino) benzamida 104 N- [2- (4-bromo-2-fluorofenil) etil] -4- [((E)- 598 [ (3S) -3-metilpiperazin-l- il] { [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6- trimetilbiciclo- 10 [3.1.1] hept-3-il] iminojmetil) amino] - benzamida 105 N- { [4-fluoro-2- (trifluorometil) fenil] - 588 etil}-4- [ ( (E) - [ (3S) 3-metilpiperazin-l- il] { [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo- 15 [3.1.1] hept-3-il] iminojmetil) amino] - benzamida 106 N- [2- (4-bromo-2-fluorofenil) -2- 614 hidroxietil] -4- [ ( (E) - [ (3S) -3- metilpiperazin-l-il] {[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- 20 trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il] imino} - metil) amino] benzamida 107 N- [2- (2-fluoro-4-metilfenil) etil] -4- ({ (Z) - 508.3 { [ (1S, 2S) -2-metilcicloheptil] imino) [ (3S) - 3-metilpiperazin-l-il] metil}amino) - 25 benzamida 108 N- [2- (4-bromo-2-fluorofenil) etil] -4- [ ( (Z) - 612.2 [ (3S) -3-metilpiperazin-l-il] { [4- (trifluorometil) ciclohexil] imino}metil) - amino] enzamida 109 N- [5- (metiloxi) - 2 , 3 -dihidro- 1H- inden-2 - 544.3 il] -4- [ ( (Z) - [ (3?) -3-metilpiperazin-l- il] { [ (1S, S, 3S, 5R) -2, 6, 6- trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3-il] iminojmetil) mino] - benzamida 110 4-[((Z)-[(3R,5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- 564.3 il]{[(lS,2S,3S,5R)-2,6, 6- rimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3-il] iminojmetil) amino] -N- {2- [2-fluoro-4- (metiloxi) fenil] etil }benzamida 111 N- [2- (4-bromo-2-fluorofenil) etil] -4- [ ( (Z) - 612 [ (3R, 5S) -3 , 5-dimetilpiperazin-l- il] { [ (1S,2S, 3S,5R) -2,6, 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3-il] iminojmetil) amino] - benzamida 112 N- [2- (4-bromo-2-fluorofenil) etil] -4- ({ (Z) - 558 [ (4-metilciclohexil) imino] [ (3S) -3- metilpiperazin- 1-il] met il } amino) benzamida 113 N- [2- (4-bromo-2-fluorofenil) etil] - ( { (Z) - 558 (cicloheptilimino) [ (3S) -3-metilpiperazin- l-il] metil}amino) benzamida BjemploB 114-118 Los Ejemplos 114-118 listados en la siguiente Tabla se prepraron utilizando los procedimientos generales descritos en lo anterior.
Tabla de Eiemplos 114-118 Ej emplo Nombre MH+ 114 4- [ ( (1E) - [ (3S) -3-metilpiperazin-l- 528.3 il] { [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo- [3.1.1] hept-3 -il] aminojmetilideno) amino] - N- [ (2R) -l,2,3,4-tetrahidronaftalen-2- il] enzamida 115 N- [ (2R) -5- (me iloxi) -1,2,3,4- 558.7 tetrahidronaf alen-2-il] -4- [ ( (1E) - [ (3S) -3- metilpiperazin-l-il] { [ (1S, 2S, 3S, 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il] amino} - metilideno) amino] enzamida 116 N- [ (2S) - 7- (metiloxi) -1,2,3,4- 558.8 tetrahidronaftalen-2-il] -4- [ ( (1E) - [ (3S) -3- metilpiperazin-l-il] {[(lS,2S,3S,5R)-2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3 -il] amino} - metilideno) amino] benzamida 117 4- ({ (1E) - (cicloheptilamino) [ (3?) -3-metil- 488.6 piperazin-l-il] metilideno} amino) -N- [ (2R) - 1,2,3, 4-tetrahidronaftalen-2-il] benzamida 118 N- [ (2S) -5- (metiloxi) -1,2,3,4- 558.7 tetrahidronaftalen-2-il] -4- [ ( (1E) - [ (3S) -3- metilpiperazin-1-il] { [ (1S , 2S, 3S , 5R) -2,6,6- trimetilbiciclo [3.1.1] hept- 3 -il] mino} - metilideno) amino] benzamida Ejemplo 119 Loa valores EC5o de los compuestos de prueba se determinaron tratando las células que expresan MC4-R con el compuesto de prueba y lisar las celdas y medir la concentración cAMP intracelular con el equipo Amersham-Pharmacia RPA-559 cAMP Scintillation Proximity Assay (SPA) . Los siguientes compuestos se sintetizaron y probaron de acuerdo a este ensayo. Los compuestos listados en lo siguiente muestran los valorea -log EC50 de aproximadamente 3. Los compuestos del título de los Ejemplos 61-118 también muestran todos los valores -log EC50 a aproximadamente 3. Por esta razón cada uno de los compuestos en la siguiente lista y cada uno de los compuestos de título de los ejemplos 61-118 se prefieren individualmente y se prefieren como grupo. Además, los grupos correspondientes a R1 a R10 para cada uno de estos compuestos también se prefieren. La Nomenclatura para estos compuestos se proporcionan utilizando Nomenclátor (v.3.0 & v.5.0) de Cmemlnovation Sftware, Inc. Los siguientes compuestos son meramente ilustrativos y no deben construirse como limitantes de la invención actual : {4- [ ( (1Z) -2-aza-2-ciclopentil-l-piperazinil-vinil) amino] fenil } -N- [2- ( 2 , 4 -diclorofenil ) ctil] -carboxamida, (4- {l- ( (5S) -2, 5-dimetilpiperazinil) (1Z) -2-aza-3-metilbut-l-enil] aminojfenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil ) etil] carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-2-ciclohexil- 1- (3-oxopiperazinil) inil] amino}fenil) -N- [2-(2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, { - [ ( ( 1Z) - -aza-2 -ciclohexil- 1 -morfolin- - ilvinil) amino] fenil } -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-2-ciclohexil-l-piperazinilv nil) amino] fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil ) etil] carboxamida, (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclopentilvinil] amino} -fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, {4-[ ( (1Z) -2-aza-2-ciclopentil-l- (1,4-diazaperhidroepinil ) vinil) amino] fenil } -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, [4- ( { (1Z) -1- [ (2-amino-2-metilpropil) amino] -2-aza-2-ciclohexilvinil}amino) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [1- (2 , 5-diazabiciclo [2.2.1] hept-2-il) (1Z) -2 -aza-2 -ciclohexilvinil] aminojfenil) -N- [2 - (2 , -diclorofenil) -etil] carboxamida, (4- { [1- ( (3S) -3 -metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2 -ciclohex-3 -enilvinil] mino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [l- ( (3S) -3 metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- ( -oxociclohexil) inil] -amino} fenil ) -N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil ) etil] carboxamida , (4 { [ (1E) -2-aza-2-ciclohexil-l- (3 -hidroxipiperidil) inil] -amino} fenil ) -N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil ) etil ] carboxamida , (4 { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} -2-clorofenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-2 ciclohexil-1- (1, 4 -diazaperhidroepinil ) vinil) amino] fenil} N- [2 - (2 , -diclorofenil ) e il] carboxamida , (4- { [1- ( (3R) -3 metilpiperazinil) (1Z) -2 -aza-2 -ciclohexilvinil] amino} -fenil) -N- {2 - (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida, (4 - { [1 ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] -amino} fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { [ ( (1Z) -2-aza-2-ciclohexil-l-piperazinilvinil) amino] -metil}fenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] carboxamida, (4 {[(lZ)-2-aza-l-(3, 5-dimetilpiperazinil) -2-ciclopentil-vinil] amino} fenil) -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (2 , 5-dimetilpiperazinil) 2 -ciclopentilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-2-cicloheptil-l piperazinilvinil ) amino] enil } -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil ) -etil] carboxamida, (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2 aza-2 -ciclohexilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-difluorofenil) etil] carboxamida, (4- { [1- ( (3?) -3 metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] mino} -fenil) -N- [2- (4-clorofenil) etil] carboxamida, (4- { [1- ( (3S) 3 -metilpiperazinil ) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} -fenil) -N- [2- (4-fluorofenil) etil] carboxamida, (4- { [1 ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2 - aza-2-ciclohexilvinil] -aminojfenil) -N- (2-feniletil) carboxamida, (4- { [ (1E) -2-aza 2- (2 , -diclorofenil) -1- (3 , 5-dimetilpiperazinil) inil] -amino}fenil) -N- [2- (2 , -diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { [ (1Z) -2 -aza-2 -ciclohexil- 1- (3-imino-l-oxo (2, 5, 6, 7,8, 8a-hexahidro-2 , 7-diazaindolizin-7-il) ) inil] amino} fenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida, [4-({l-((3S)-3 metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- [4- (trifluorometil) -ciclohexil] inil} amino) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -etil] carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (3,5 dimetilpiperazinil) -2-ciclohex-3-enilvinil] amino}fenil) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4-{ [1- ( (3S) -3 metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-biciclo[2.2.1] hept-2-ilvinil] amino}fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil ) etil] -carboxamida, (4- { [ (1E) -2-aza-2-ciclohexil-l- (4 me ilpiperidil) inil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil ) etil] carboxamida, (4- { [1- ( (3S) -3 metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} -5-cloro-2-metoxifenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) 2-ciclohexilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) -etil] carboxamida, [4- ( { (1E) -1- [ (3-aminociclohexil) amino] 2 -aza-2 -ciclohexilvinil } amino) fenil] -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4-{ [l-((5S)-2,5 dimetilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} -fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4-{[l ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] -amino}3-metilfenil) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] -carboxamida, [4- ( { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza 2 -ciclohexilvinil] amino }metil) fenil] -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] -carboxamida, (4- { [ ( (1Z) -2-aza-2 ciclohexil- 1 - (1 , 4-diazaperhidroepinil ) inil) mino] metil } fenil) -N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida, [4 ( { (1E) -1- [ ( (1S, 2 ) -2-aminociclohexil) amino] -2-aza-2-ciclohexí lvinil }amino) fenil] -N- [2 - (2 , -diclorofenil ) -etil] carboxamida, (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2 aza-2-cicloheptilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil ) etil] carboxamida, (4- { [1- ( (3S) -3 etilpiperazinil) (1Z) -2 -aza-2 -ciclohexilvinil] amino} -fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [1 ( (3?) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (2-met i1ciclohexil) vinil] mino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [1- ( (3S) -3 , 4 dimetilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil] amino} -fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 3 -dimetilpiperazinil) -2-ciclohexilvinil] amino} fenil ) -N- (2- (2 , 4-diclorofenil) -etil] carboxamida, (4- { [1- ( (3R, 5 ) -3 , 5 dimetilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil}amino} -fenil) -N- [2 - (2 , -diclorofenil ) etil] carboxamida, (4 - { [1 ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza-3-ciclohexilprop-l-enil] mino }fenil) -N- [2- ( , 4 -diclorofenil) etil] -carboxamida, (4- { [ (1E) -1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) -2-aza 2 - (3 -metilciclohexil) inil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -1- ( (3S) -3 metilpiperazinil) -2-aza-2- (4-metilciclohexil) vinil] -amino}fenil) -N- [2- (2- (4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4-{ [ (1Z) -2-aza-l- (2, 6 -dimetilpiperazinil) -2-ciclohexilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -2- ( (IR, 2R) -2 metilciclohexil) -1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) -2-azavinil] amino}fenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida, (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza 2- (4-metilciclohexil) vinil] amino}fenil) -M- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 - { [1- ( (3S) -3 metilpiperazinil) (1Z) -2 -aza-2 -ciclohexilvinil] amino} -3-metoxifenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { [ (1E) -1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) -2-aza-2- (2-metoxiciclohexil) vinil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -1- ( (3S) -3 metilpiperazinil) -2-aza-2- (4-metoxiciclohexil) inil] -amino} fenil) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 {[(lZ)-2-aza-l-(3, 5 -dimetilpiperazinil) -2-ciclohexilvinil] amino}fenil) -N- [2- (4-clorofenil) etil] -carboxamida, [4- ( { (1E) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) 2- [4- (trifluorome il) ciclohexil] vinil}amino) fenil] -N- [2-(2 , -diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-l (3 , 6-diazabiciclo [4.3.0] non-3 -il) -2-ciclohexilvinil] -amino} fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { [1- (3, 5-dimetilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2-biciclo[2.2.1]hept-2-ilvinil]amino}fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil ) etil] carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5 dimetilpiperidil) -2-ciclohexilvinil] amino} fenil) -N- [2-(2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4-{ [ (1Z) -2-aza-l (3 , 5-dimetilpiperazinil) -2-ciclohexilvinil] amino} -5-cloro-2-metoxifenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida, (4- { [1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) (1Z) -2-aza 2 -ciclohexilvinil] mino} fenil ) -N- (2 -indo1-2-iletil) carboxamida, [4 - ( { [ (1Z) -2-aza-l- (3,5 dimetilpiperazinil) -2-ciclohexilvinil] amino}metil) fenil] N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, [4-({[(lZ)-2 aza-1- (2 , 5-dimetilpiperazinil) -2-ciclohexilvinil] -amino}metil) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida, (4- { [1- ( (3S, 5R) -3, 5-dimetilpiperazinil) (1Z) 2 -aza-2-cicloheptilvinil] amino} fenil) -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, [4- ( { 1- [ (3S) -3 (metiletil) iperazínil] (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil} -amino) fenil] -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) -2- (2-metilciclohexil) inil] mino} fenil) -N- [2 - (2,4-diclorofenil ) etil] carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5 dimetilpiperazinil) -3-ciclohexilprop-l-enil] amino} fenil) N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -1 ( (3S) -3 -metilpiperazinil ) -2-aza-2-ciclooctilvinil] -amino} fenil ) -N- [2 - (2,4 -diclorofenil ) etil] carboxamida , (4 { [1- ( (3S,5R) -3, 5-dimetilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (3-met ilciclohexil) inil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4-{ [1- ( (3S,5R) -3,5 dimetilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (4-metilciclohexil) -vinil] amino} fenil) -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil ) etil] -carboxamida, (4-{ [ (1E) -2- ( (2S, IR) -2 -metilcíclohexi 1) -2 aza-1- (3 , 5-dimetilpiperazinil) inil] amino}fenil) -N- [2-(2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -2- ( (1R,2 ) 2 -metilciclohexil) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) -vinil] amino} fenil) -N- [2- (2 , -diclorofenil) etil] -carboxamida, (4- { [ (1E) -2- ( (IR, 2R) -2-metilcicloheptil) -1 ( (3S) -3 -metilpiperazinil ) -2-azavinil] amino}fenil) -N- [2-(2 , -diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -1- ( (3S) -3 metilpiperazinil) -2-aza-2- (2 , 2-dimetilciclohexil) vinil] -amino} fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { [1- ( (3S, 5S) -3, 5-dimetilpiperazinil) (1Z) -2-aza-2- (4-metilciclohexil) viniliamino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, [4- ( {l- [ (3S) -3- (2 metiltioetil) iperazinil] (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil} -amino) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { [ (1Z) 2 - za-1- (3 , 5-dimetilpiperazinil) -2-ciclohexilvinil] amino} -3-metoxifenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -2-aza-l- (3 , 5 dimetilpiperazinil) -2- (2-metoxiciclohexil) vinil] mino} -fenil) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { [ (1E) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) -2- (4-metoxiciclohexil ) inil] amino} fenil ) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (3,5 dimetilpiperazinil ) -2 -ciclohexilvinil] amino} fenil) -N- [2 - ( -metoxifenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1E) -2-aza-l- { [2 (dietilamino) etil] amino} -2-ciclohexilvmil) amino] fenil} -N- [2- (4-metoxifenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -1- ( (3S) 3 -metilpiperazinil) -2-aza-2-indan-2-ilvinil] amino}fenil] N- [2- (4-fluorofenil) etil] carboxamida, [4- ({ (1E) -1- ( (3S) 3 -metilpiperazinil) -2-aza-2- [2- (metiletil) fenil] vinil} -amino) fenil] -N- [2- (4-clorofenil) etil] carboxamida, {4 [((lZ)-2-aza-l-{ [2- (dimeti lamino) etil] benci lamino} -3 -metilbut- 1-enil) amino] fenil} -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) -etil] carboxamida, [4- ({ (1E) -2-aza-l- [ ( {5- [ (dimetilamino) metil] (2-furil) Jmetil) amino] -2 -ciclohexilvinil } amino) -fenil] -N- [2- (2, 4-diclorofenil) -etil] carboxamida, (4 { [ (1Z) -2-aza-l- (2 , 5-diazabiciclo [4.4.0] dec-2-il) -2-ciclohexilvinil] amino} fenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil) -etil] carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5 dimetilpiperazinil) -2-ciclohexilvinil] amino}fenil) -N- (2-indol-3-iletil) carboxamida, [4 - ( { ( 1E) - 2 -aza- - [ - (ter butil) ciclohexil] -l-piperazinilvinil}amino) fenil] -N- [2-(2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, [4- ({l- [(3S) -3- (2 metilpropil) iperazinil] (1Z) -2-aza-2-ciclohexilvinil} -amino) fenil] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { [ (1E) -1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) -2-aza-2- (3,3,5-trimetilciclohexil ) inil] amino} fenil ) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4-{ [1- ( (3S,5R) -3,5 dimetilpiperazinil ) ( 1Z) - 2 -aza-2 -ciclooctilvinil] amino} -fenil) -N- [2 - (2,4 -diclorofenil ) etil] carboxamida, (4 { [ (1E) -2 -aza-2- (2 , 6-dimetilciclohexil) -1- (3 , 5-dimetilpiperazinil) inil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -2-aza-2- (2, 3 dimetilciclohexí1) -1- (3 , 5 -dimetilpiperazinil ) inil] -amino}fenil) -N- { 2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 { (1E) -2- ( (1R,2R) -2-metilcicloheptil) -2-aza-l- (3,5-dimetilpiperazinil) inil] amino} fenil) -N- { 2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -2- ( (IR, 2R) -2 etilciclohexil) -l-((3S,5R)-3, 5-dime ilpiperazinil) -2-azavinil] aminojfenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida, (4 - { [ ( 1E) -2-aza-2- (2 , -dimetilciclohexil ) - 1 (3 , 5-dimetilpiperazinil) vinil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4-{[(lE)-l-((3S)-3 metilpiperazinil) -2-aza-2- (2-propilciclohexil) vinil] -aminojfenil) -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 {[(1E)-1-((3S) -3 -metilpiperazinil) -2-aza-2- (1,2,3,4-tetrahidronaftil ) inil] amino} fenil) -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, [4- ( { (1Z) -2-aza-2 ciclohexil-1- [4- (2 - furilcarboni 1) iperazinil] vinil } -amino) fenil] -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] carboxamida, {4 [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] bencilamino}hex-l-enil) amino] fenil} -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] [ (4-metilfenil) metil] amino} -3 -metilbut- 1 -enil ) amino] -fenil } -N- [2 - (2 , 4 -diclorofenil ) etil] carboxamida , (4 { [ (1E) -1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) -2-adamantan-2-il-2-azavinil] minojfenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida, [4- ( { (1E) -1- ( (3S) -3-metilpiperazinil) -2-aza 2- [2- (metiletil) fenil] inil }amino) fenil] -N- [2- (4-metoxifenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -2- ( (IR, 5R) -2 , 6, 6 trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il) -l-((3S)-3-metilpiperazinil ) -2 -azavinil] amino} fenil) -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -1- ( (3S) -3 metilpiperazinil) -2- ( (2?, 3S, IR, 5R) -2, 6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-il) -2 -azavinil] aminojfenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -1- ( (3S) -3 metilpiperazinil) -2-((lS,5S,2R,3 )-2,6, 6- trimetilbiciclo [3.1.1] hept-3-íl) -2-azavinil] amino} fenil) -N- [2 - (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- [ 2 (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) mino] fenil} -N- (2- (2-tienil) etil) carboxamida, [4-({(1?)-1 ( (3S) -3-metilpiperazinil) -2-aza-2- [4- (ter-butil) -ciclohexil] vinil}amino) fenil] -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) -etil] carboxamida, (4- { [ (1E) -1- ( (3S, 5R) -3 , 5 dimetilpiperazinil) -2-aza-2- (3,3, 5-trimetilciclohexil) -vinil] amino} fenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida, (4 - [ (1E) -1- ( (3S, 5R) -3, 5 -dime ilpiperazinil) 2-aza-2- (2-propilciclohexil) vinil] amino} fenil) -N- [2- (2 , diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-2 ciclohexil - 1 - (3 - fenilpiperazinil) inil] mino} fenil ) -N- [2 (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4 - { [ (1E) -2 -aza-1 (3 , 5 -dime ilpiperazinil) -2 - (1,2,3, - tetrahidronaftil) -vinil] amino} fenil) -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] -carboxamida, (4- { [ (1Z) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) 2-indan-2-ilvinil] amino} fenil) -N- [2- (4-metoxifenil ) etil] carboxamida, {4- [( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] [ (4-etilfenil) metil] mino} -3-metilbut-l-enil) amino] -fenil} -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] carboxamida, (4- { (1E) 2-adamantan-2-il-2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) inil] -amino} fenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] carboxamida, {6 [((lZ)-2-aza-l-{ [2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] (3-piridil) } -N- (2-feniletil) -carboxamida, (4-{ [ (1E) -2-aza-l- (3, 5-dimetilpiperazinil) 2 - (2,6, 6-trimetilbiciclo [3.1.1) hept-3-il) vinil] amino} -fenil) -N- [2- (2 , -diclorofenil ) etil] carboxamida, [4 ({(1?)-1-(3, 5-dimetílpiperazinil) -2-aza-2- [4- (ter-butil) ciclohexil] vinil}amino) fenil] -N- [2- (2,4-diclorofenil ) etil] carboxamida , [4-({(lZ)-2-aza-2 ciclohexil-1- [ (imidazol-2-ilmetil) bencilamino] inil} -amino) fenil] -N- (2-feniletil) carboxamida, (4- { [ (1E) -1 ( (3S) -3-metilpiperazinil) -2-aza-2- (4-fenilciclohexil) -vinil] amino} fenil) -N- [2- (2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l { [2- (dimetilamino) etil] bencilamino}2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza- [{2 (dimetilamino) etil] bencilamino} -2 -ciclohexilvinil) amino] fenil}-N- [2- (4 -bromofenil ) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2 aza-1- { [2- (dimetilamino) eLil] bencilamino} -2-ciclohexil inil) mino] fenil } -N- [2 - (3 -clorofenil) etil] -carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2 -ciclohexilvinil) amino] fenil } -N- [2 - (2 -clorofenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2 (dimetilamino) etil] bencilamino} -2 -ciclohexilvinil) mino] fenil}-N- [2- (4-clorofenil) etil] carboxamida, {4-{ ( (1Z) -2 aza-1- { [2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexil-vinil) amino] fenil} -N- [2- (2 - fluorofenil) etil] carboxamida, {4-[((lZ)-2-aza-l-{[2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (2-fluorofenil) etil] -carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- (2-feniletil) carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2 (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil } -N- [2- (4-hidroxifenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) 2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2 -ciclohexil vinil) amino] fenil} -N- (2-ciclohex-l-eniletil) carboxamida, (4- { [ (1E) -2-aza-l- (3 , 5-dimetilpiperazinil) -2- (4-fenilciclohexil) inil] amino} fenil ) -N- [2 - (2,4-diclorofenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l-{ [2 (dimetilamino) etil] [ ( -metilfenil ) metil] amino} - 2 -ciclohexilvinil) amino] fenil } -N- [2- (2 , 4-diclorofenil) -etil] carboxamida, { 4 [ ( ( 1Z) -2 -aza-1- { [ (2 , 4 -diclorofenil) metil] [2- (dimetilamino) etil] amino} -2-ciclohexilvinil) -amino] fenil) -N- [2- (4-metoxifenil) etil] carboxamida, {4 [ ( (1Z) -2-aza-l{ [2- (dimetilamino) etil] [ (4 -clorofenil) -metil] amino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil } -N- [2- (4-metoxifenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2 (dimetilamino) etil] [ (2 -clorofenil ) metil] amino} -2 -ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (4-metoxifenil) -etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] [ (3 -clorofenil) metil] amino} -2-ciclohexilvinil) -amino] fenil }-N- [2- (4 -metoxifenil) etil] carboxamida , {4 [((lZ)-2-a?a-l-{[2- (dimetilamino) etil] bencilamino) -2-ciclohexilvinil) mino] fenil} -N-metil-N- (2-feniletil) -carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil}N- [2- (4-metilfenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2 (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) -amino] fenil} -N- [2- (4-metoxifenil) etil] carboxamida, (4 [((lZ)-2-aza-l-{[2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexiIvinil) amino] fenil } -N- [2 - (3 -metoxifenil) etil] -carboxamida, {4- [( (1Z) -2-aza-l-{ [2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (4 hidroxifenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2 (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) -amino] fenil} -N- [2- (4-metoxifenil) etil] carboxamida, {4 [ ( (1Z) -2-aza-2-ciclohexil-l- { [ (4-fluorofenil) metil] (2-piridilmetil) amino}vinil) mino] fenil) -N- (2-feniletil) -carboxamida, {4 - ({ (1E) -2-aza-l- [ ({l- [ ( -clorofenil) metil] -5-metilimidazol-4-il}metil) amino] -2-ciclohexil-vinil}amino) fenil] -N- [2- (4 -metoxifenil) etil] carboxamida, {4- [( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] [ (4-etilfenil) -metil] amino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (2, 4-diclorofenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1E) -2-aza-2 ciclohexil-1- { [1-bencil (4-piperidil) ] amino}vinil) amino] -fenil} -N- [2- (4-metoxifenil) etil] carboxamida, 3- {4- [ ( (1Z) 2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexil vinil) amino] fenil} -N- (2-feniletil)propanamida, {4- [ ( (1Z) 2-aza-l-{ [2- (dime ilamino) etil] bencilamino} -2 -ciclohexil vinil) amino] fenil} -N- (2- [2 , 4 -diclorofenil ) etil] -carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] [ (3 -metilfenil) metil] mino} -2-ciclohexilvinil) amino] -fenil}-N- [2- (4-metoxifenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2 aza-1 - { [2- (dime ilamino) etil] benci lamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (3 , 4 -dimetoxifenil) etil] -carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil } -N- [2- (2,5-dimetoxifenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2 (dimetilamino) etil] [ (4 -metoxifenil) metil] mino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (4-metoxifenil) etil] -carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] [ (3 -metoxifenil) metil] amino} -2-ciclohexilvinil) amino] -fenil} -N- [2- (4 -metoxifenil) etil] carboxamida, {4-{ ( (1Z) -2 aza-1- { [2- (dimetilamino) e il] [ (4-etilfenil) metil] mino) -2-ciclohexilvinil) amino] fenil} -N- [2- (4-metoxifenil ) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2- (dimetilamino) etil] (4 quinolilmetil) mino} -2-ciclohexilvinil) mino] fenil} -N- [2 (4-metoxifenil) etil] carboxamida, {4- [ ( (1Z) -2-aza-l- { [2 (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) amino] fenil] -N- (2 , 2-difenile il) carboxamida, {4 - [ ( (1Z) -2-aza-l { [2- (dimetilamino) etil] bencilamino} -2-ciclohexilvinil) -amino] fenil} -N- (2, 2 -difeniletil ) carboxamida, {4-[((lZ)-2 aza-1- { [2- (dime ilamino) etil] bencilamino} -2-ciciohexilvinil) amino] fenil} -N- (2-feniletil) -N-bencilcarboxamida, y (acetiloxi) metil (2S) -4- ( (E) - { [4- ( { [2- (2 , 4-diclorofenil) etil] amino} carbonil) fenil] mino} -{[(lS,2S,3S,5R)-2,6, 6-trimetilbicicio [3.1.1] hept-3-il] imino}metil) -2-metilpiperazina-l-carboxilato. /*/* Ejemplo 120 Estudios In Vivo de Agoniatas MC4-R en Consumo de Energía, Peso Corporal, Hiperinsulinemia, y Niveles de Glucosa Estudios in vivo se condujeron para observar el efecto de agonistas CR-4 en insumo de energía, peso corporal, hiperinsulinemia, y niveles de glucosa. Todos los estudios se condujeron con ratones machos de 9-10 semanas ob/ob los cuales desplegaron ataque temprano de obesidad, resistencia a la insulina y diabetes debido a la deficiencia de leptina. Los ratones se aclimataron en la instalación durante 1 semanas antes de los estudios y se enjaularon individualmente. Se operaron siempre en paralelo estudios de ratones tratados con vehículo (control) y tratados con fármaco. En estudios de días múltiples, los ratones se verificaron por peso corporal de base lineal (8-15 por grupo) ( niveles de ayuno de glucosa, insulina, lípidos sanguíneos y consumo de energía y luego se inyectaron dos veces diariamente (9 6 a.m. y 5 p.m.) con 3 mg/kg del agonista MC4-R 4-[(N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboximidoíl) -a ino] -N- [2- (2, 4-diclorofenil) -etil] -benzamida durante 4 semanas. El peso corporal asi como el alimento e insumo de agua se verificaron diariamente. Los animales guardaron ayuno durante la noche para medir los niveles de ayuno de glucosa, insulina, y lípidos una vez a la semana hasta el final del estudio. El consumo de energía (velocidad metabólica de descanso, es decir, consumo de 02 y producción C02) se verificaron en cámaras de aire herméticas en el final del estudio en animales alimentados. El consumo de 02 y producción de C02 se midieron utilizando sistemas Oxymax (Columbus Instruments) . La prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT - una prueba de rutina para diabetes e intolerancia a la glucosa) se realizó durante la noche en ratones en ayunas al final del estudio. Se midieron la glucosa sanguínea y la tolerancia a la glucosa oral utilizando un monitor de glucosa (Onetouch vendido por Lifescan) . Los ácidos grasos libres se midieron utilizando un ensayo enzimático de ácidos grasos libres no esterificado ( aco Chemicals) . Los niveles de insulina en suero se midieron por inmunoensayo (Alpco) . Resultados El efecto de 4- [ (N-ciclohexil-3, 5-dimetil-piperazin-1-carboximidoil) -amino] -N- [2- (2 , 4-diclorofe-nil) -etilj -benzamida en insumo de alimento se muestra en la Figura 1. La Figura 1 muestra insumo de alimento total como se representa como gramos/ratón/día a través de todas las 4 semanas de estudio. El alimento se monitoreo cada mañana. El insumo de alimento acumulativo representa la cantidad total de gramos consumidos por los ratones durante el estudio. Cada grupo (vehículo o fármaco) tuvo 15 ratones. Como se mostró en la Figura 1, una reducción significativa en insumo de alimento se demostró en esos ratones tratados IP con 4- [ (N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2- (2 , 4 -dicloro-fenil) -etil] -benzamida durante 4 semanaB . El efecto de 4- [ (N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2- (2,4-diclorofenil) -etil] -benzamida en peso corporal se mostró en la Figura 2. La Figura 2 muestra reducción de peso corporal como se representa como gramos/ratón a través de todas las 4 semanas del estudio. Los ratones se pesaron cada mañana. En el final del estudio, los ratones tratados con fármaco pesaron 19% menos que los ratones tratados con el vehículo. Cada grupo (vehículo o fármaco) tuvo 15 ratones. Como se mostró en la Figura 2, la reducción significativa de peso corporal se demostró en aquellos ratones tratados IP con 4- [ (N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboxiimidoil) -amino] -N- [2- (2,4-diclorofenil) -etil] enzamida durante 4 semanas. El efecto de 4- [ (N-ciclohexil-3 , 5-dímetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2- (2 , 4-diclorofe-nil) -etil] benzamida en niveles de glucosa sanguínea se mostró en la Figura 3. La Figura 3 muestra niveles de glucosa sanguínea como se representa como mg de glucosa/dl de sangre. Los ratones que ayunaron durante la noche y los niveles de glucosa de midieron a las 8 a.m. de la siguiente mañana. Los ratones tratados con vehículo mostraron un incremento en glucosa sanguínea consistente con la rápida progresión de diabetes en esta cepa de ratón mientras que, la diabetes se redujo considerablemente (47% de disminución) en ratones tratados con fármaco. Cada grupo (vehículo o fármaco) tuvo 8 ratones . Como se muestra en la Figura 3 , una reducción significativa en los niveles de glucosa se demostraron en aquellos ratones tratados IP con 4-[(N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2- ( , 4-diclorofenil) -etil] -benzamida durante 4 semanas . El efecto de - [ (N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2- (2,4-diclorofenil) -etil] -benzamida en niveles de glucosa durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) se mostró en la Figura 4. La Figura 4 muestra OGTT como se realizó en ratones en ayunas en la noche en el final del estudio. La glucosa sanguínea se representa como mg de glucosa/dl de sangre. Los niveles de glucosa se midieron a la siguiente mañana: 90 minutos antes y 25, 60 y 120 minutos después de la carga de glucosa oral (2 mg/kg) . La glucosa administrada oralmente elevó rápidamente la glucosa sanguínea, similar a una comida, y la respuesta a esta glucosa exógena dio una medida de lo bien que el cuerpo reguló la homeostasis de glucosa regulada. Como se mostró en la Figura 4, los ratones tratados con vehículo mostraron una respuesta elevada a la glucosa consistente con su estado diabético, mientras que los ratones tratados con fármaco mostraron una disposición de glucosa mucho muy mejorada, ilustrada como un 45% de disminución del área bajo la curva. Cada grupo (vehículo o fármaco) tuvo 15 ratones. El efecto de 4- [ (N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2- (2 , 4-diclorofenil ) -etil] -benzamida en niveles de ácido graso libre (FFA) se muestra en la Figura 5. La Figura 5 muestra FFA representado como mmoles de FFA/L de suero. Los ratones ayunaron durante la noche y los niveles de ácido graso se midieron a las 8 a.m. de la siguiente mañana. Como se mostró en la Figura 5, los ratones tratados con vehículo mostraron elevados niveles de FFA a través de todo el estudio consistente con BU estado obeso, mientras que los ratones tratados con fármaco mostraron un dramático decremento del 50% de diabetes. Cada grupo (vehículo o fármaco) tuvo 8 ratones . El efecto de 4- [ (N-ciclohexil-3 , 5-dimetil-piperazin-l-carboximidoil) -amino] -N- [2- (2 , 4-diclorofe-nil) -etil] benzamida en niveles de insulina en suero se mostró en la Figura 6. Los niveles de insulina de suero se midieron una hora después de la dosificación IP única de 1 y 3 mg/kg en ratones ob/ob en ayuno durante la noche. En la Figura 6, los niveles de insulina de suero se representan como ng de insulina/ml de suero. Como se mostró en la Figura 6, loa ratones tratados con fármaco mostraron una disminución dependiente de dosis del 27% y 55% respectivamente en relación al vehículo. Cada grupo (vehículo, o fármaco) tuvo 6 ratones.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito la presente invención se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo descrito en las siguientes reivindicaciones. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula IA o IB: en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y grupos arialquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo sustituidos y sin sustituir; R2 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir; R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir,- R4 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo , arilo, heteroarilo, heterociclilo , arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir; R5 se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir; o R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir,- Rs, R7, Ra y R9 pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2 , CN, N02 y los grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino , aminocarbonilo, alquilaminocarboni lo , dialquilaminocarbonilo , cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y sin sustituir; se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo , arilo y arilalquilo sustituidos y sin sustituir; y profármacos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de los mismos o solvatos de los mismos . 2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, alquenilo, heteroarilalquilo y heterociclilalquilo sustituidos o sin sustituir . 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo, alquenilo, alquilo y arilo sustituidos y sin sustituir. 4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes y se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo sustituidos y sin sustituir. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porgue R4 y Rs, junto con el átomo N al cual se unen, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o sin sustituir que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, S y N además del átomo N al cual R4 y R5 se unen. 7. Un compuesto de la fórmula IA o IB: en donde R1 se selecciona a partir del grupo que consiste de H y grupos arialquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo , cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo sustituidos y sin sustituir; R2 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo y alquilo sustituidos y sin sustituir; R3 se selecciona del grupo que consiste de H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo , heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir; R4 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos o sin sustituir; R5 se selecciona del grupo que consiste de grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo y cicloalquilalquilo sustituidos y sin sustituir; o R4 y R5, junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o sin sustituir; R6, R7, R8 y R9 pueden ser los mismos o diferentes, y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, N02 y los grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino , cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino , aminocarbonilo , alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y heteroarilaminocarbonilo; en donde R6 puede estar ausente ai W es un átomo de nitrógeno; en donde R7 puede estar ausente si X átomo de nitrógeno ; en donde R8 puede estar ausente si Z es un átomo de nitrógeno; en donde R9 puede estar ausente si Y es un átomo de nitrógeno; R10 se selecciona del grupo que consiste de H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquinilo , arilo y arilalquilo sustituidos y sin sustituir,- profármacos de los mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, hidruros de loe mismos o solvatos de los mismos. B . El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R2 se selecciona del grupo que consiste de grupos arilalquilo, alquenilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo sustituidos y sin sustituir. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R3 se selecciona del grupo que consiste de grupos cicloalquilo , alquenilo, alquilo y arilo sustituidos y sin sustituir. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R4 y R5 pueden ser los mismos o diferentes y se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste de grupos alquilo, arilalquilo y heteroarilalquilo sustituidos y sin sustituir. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R4 y R5 junto con el nitrógeno al cual se unen, forman un grupo heterociclilo sustituido o sin sustituir. 12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque R4 y R5, junto con el átomo N al cual se unen, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o sin sustituir que comprende al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste de 0, S y N además en el átomo N al cual R4 y R5 se unen. 13. La composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable . 14. El método para tratar una enfermedad mediada por MC4-R, caracterizada porque comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo, el compuesto de conformidad con la reivindi ación 1. 15. El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque la enfermedad es obesidad o diabetes del tipo II. 16. La composición caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con la reivindicación 7 y un portador farmacéuticamente aceptable . 17. El método para tratar una enfermedad mediada por MC4-R, caracterizado porque comprende administrar a un sujeto con necesidad del mismo, el compuesto de conformidad con la reivindicación 7. 18. El método de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque la enfermedad es obesidad o diabetes del tipo II.
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