ES2316467T3 - Guanidinobenzamidas como agonistas de mc4-r. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula IA o IB: ** ver fórmula** en la que R 1 se elige entre el grupo que consiste en H, y grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y no sustituidos; R 2 se elige entre el grupo que consiste en grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo, cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo sustituidos y no sustituidos; R 3 se elige entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos; R 4 se elige entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos; R 5 se elige entre el grupo que consiste en grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos; o R 4 y R 5 , junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o no sustituido; R 6 , R 7 , R 8 , y R 9 pueden ser iguales o diferentes y cada uno de ellos se elige independientemente entre el grupo consistente en H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino, heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y heteroarilaminocarbonilo sustituidos y no sustituidos; R 10 se elige entre el grupo que consiste en H, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilo, y arilalquilo sustituidos y no sustituidos; y "sustituido" se refiere a un grupo en el que uno o más enlaces con un átomo de hidrógeno contenido en el mismo están reemplazados por un enlace con F, Cl, Br, ó I; un átomo de oxígeno en grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, o grupos éster; un átomo de azufre en grupos tiol, grupos sulfuro de alquilo y de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, o grupos sulfóxido; un átomo de nitrógeno en aminas, amidas, alquilaminas, dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas, N-óxidos, imidas, o enaminas; o un átomo de silicio en grupos trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos alquildiarilsililo, o grupos triarilsililo; los grupos alquilo sustituido y también los grupos cicloalquilo sustituido incluyen también grupos en los que uno o más enlaces con un átomo de carbono o de hidrógeno está reemplazado por un enlace con un átomo de oxígeno en los grupos carbonilo, carboxilo o éster; o con un átomo de nitrógeno en los grupos imina, oxima, hidrazona o nitrilo; el cicloalquilo sustituido, el arilo sustituido, el heterociclilo substituido y el heteroarilo sustituido incluyen también anillos y sistemas de anillos fusionados en los que un enlace con un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace con un átomo de carbono en grupos alquilo; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos.
Description
Guanidinobenzamidas como agonistas de
MC4-R.
Esta invención se refiere a agonistas del
receptor de melanocortina-4 (MC4-R)
y a composiciones que los contienen. También se describen en el
presente texto métodos para su preparación. La invención se refiere
también al uso de compuestos proporcionados en la presente
invención para preparar un medicamento para el tratamiento de
enfermedades mediadas por el receptor de
melanocortina-4, tales como la obesidad o la
diabetes, activando el receptor de
melanocortina-4.
Las melanocortinas son productos peptídicos que
resultan del procesado post-traduccional de la
pro-opiomelanocortina, y se sabe que tienen un
amplio conjunto de actividades fisiológicas. Las melanocortinas
naturales incluyen los diferentes tipos de hormona estimuladora de
melanocitos (\alpha-MSH,
\beta-MSH, \gamma-MSH) y ACTH.
De estas, se considera que \alpha-MSH y ACTH son
las principales melanocortinas endógenas.
Las melanocortinas median sus efectos a través
de receptores de melanocortina (MC-Rs), una
subfamilia de receptores acoplados a proteína G. Hay al menos cinco
subtipos de receptores diferentes (MC1-R a
MC5-R). El MC1-R media la
pigmentación del pelo y de la piel. El MC2-R media
los efectos de ACTH sobre la esteroidogénesis en la glándula
suprarrenal. Los MC3-R y MC4-R se
expresan predominantemente en el cerebro. El MC5-R
se considera que juega un papel en el sistema glandular
exocrino.
El receptor de melanocortina-4
(MC4-R) es un receptor de siete dominios
transmembrana. El MC4-R puede participar en la
modulación del flujo de información visual y sensorial, coordinar
aspectos del control somatomotor, y/o participar en la modulación
del efluente autónomo al corazón. K. G. Mountjoy et al.,
Science, 257:1248-125 (1992). De forma
significativa, la inactivación de este receptor por señalamiento del
gen ha dado por resultado ratones que desarrollan un síndrome de
obesidad de aparición en la madurez asociada con hiperfagia,
hiperinsulinemia, e hiperglucemia. D. Husznar et al., Cell,
88(1): 131-41 (1997). El
MC4-R se ha implicado también en otros estados
patológicos que incluyen disfunciones eréctiles, trastornos
cardiovasculares, daños o trastornos neuronales, inflamación,
fiebre, trastornos del conocimiento, y trastornos del comportamiento
sexual. M. E. Hadley y C. Haskell-Luevano, The
proopiomelanocortin system, Ann. N.Y. Acad. Sci., 885:1 (1999).
Además, las observaciones relacionadas con
antagonistas del MCx-R endógenos indican que el
MC4-R está implicado en la regulación de la energía
endógena. Por ejemplo, una proteína agutí se expresa normalmente en
la piel y es un antagonista del receptor de MC cutáneo implicado en
la pigmentación, MC1-R. M. M. Ollmann et al.,
Science, l278:135-138 (1997). Sin embargo, la
sobreexpresión de la proteína agutí en ratones conduce a un color
amarillo en la cubierta debido al antagonismo de
MC1-R y al aumento de ingesta de alimento y del peso
corporal debido al antagonismo de MC4-R. L. L.
Kiefer et al., Biochemistry, 36: 2084-2090
(1997); D. S. Lu et al., Nature, 371:799-802
(1994). La proteína relacionada con la agutí (AGRP), un homólogo de
la proteína agutí, antagoniza el MC4-R pero no el
MC1-R. T. M. Fong et al., Biochem. Biophys.
Res. Commun. 237:629-631 (1997). La administración
de AGRP en ratones incrementa la ingesta de alimento y produce
obesidad, pero no altera la pigmentación. M. Rossi et al.,
Endocrinology, 139: 4428-4431 (1998). En conjunto,
esta investigación indica que el MC4-R participa en
la regulación de la energía, y por tanto identifica a este receptor
como diana para un diseño de fármaco racional para el tratamiento
de la obesidad.
En relación con el MC4-R y su
papel no desvelado en la etiología de la obesidad y la ingesta de
alimentos, la técnica anterior incluye referencias de compuestos y
composiciones que actúan como agonistas o antagonistas del
MC4-R. Como ejemplos, la patente de EE.UU. nº
6.060.589 describe polipéptidos que son capaces de modular la
actividad de señalización de los receptores de melanocortina.
También, las patentes de EE.UU. nº 6.054.556 y nº 5.731.408
describen familias de agonistas y antagonistas para receptores de
MC4-R que son heptapéptidos de lactama que tienen
una estructura cíclica. El documento WO 01/10842 describe compuestos
que unen MC4-R que tienen una multitud de
estructuras, y métodos de usar tales compuestos para tratar
trastornos asociados con MC4-R. Algunos de los
compuestos descritos incluyen arenos y heteroarenos que contienen
amidino y guanidino.
Otros compuestos o productos intermedios que
contienen guanidina, y que tienen una diversidad de actividades
biológicas son también conocidos en la técnica anterior. Por
ejemplo, la patente de EE.UU. nº 4.732.916 expedida a Satoh et
al. describe compuestos de guanidina útiles como agentes
antiulcerosos; la patente de EE.UU. nº 4.874.864, la patente de
EE.UU. nº 4.949.891, y la patente de EE.UU. nº 4.948.901 expedidas a
Schnur et al. y el documento EP 0343 894, describen
compuestos guanidino útiles como inhibidores de proteasa y como
agentes anti-plasmina y
anti-trombina; y la patente de EE.UU. nº 5.352.704
expedida a Okuyama et al. describe un compuesto guanidino
útil como agente antiviral. Compuestos que contienen guanidina se
describen también en otras referencias. Por ejemplo, la patente de
EE.UU. nº 6.030.985 expedida a Gentile et al. describe
compuestos de guanidina útiles para el tratamiento y la prevención
de condiciones en las que es beneficiosa la inhibición de óxido
nítrico sintetasa, tales como el ataque cerebral, la esquizofrenia,
la ansiedad y el dolor. La patente de EE.UU. nº 5.952.381 expedida
a Chen et al. describe ciertos compuestos de guanidina para
ser usados para inhibir o antagonizar selectivamente integrinas
\alpha_{v}\beta3. JULIA et al., Bulletin de la Societé
Chimique de France nº 1, 1968, 376-382, describe
compuestos de guanidina útiles como productos intermedios.
\newpage
Se describe que varios
1-azacarbocíclico-2-iliden-derivados
totalmente saturados de 5, 6, y 7 miembros de la guanidina tienen
actividades antisecretoras e hipoglucémicas en la patente de EE.UU.
nº 4.211.867 expedida a Rasmussen. Se enseña también que tales
compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades
cardiovasculares. Otros derivados de guanidina se describen en la
patente de EE.UU. nº 5.885.985 expedida a Macdonald et al.
como útiles en la terapia para tratar la inflamación.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de
agonistas potentes y específicos de MC4-R que sean
moléculas pequeñas no peptídicas de bajo peso molecular. También
son particularmente deseables métodos para la preparación de
medicamentos para tratar una enfermedad mediada por el receptor de
melanocortina-4, tal como la obesidad, con tales
fármacos no peptídicos.
La presente invención proporciona agonistas de
MC4-R potentes y específicos, que son moléculas
pequeñas no peptídicas de bajo peso molecular. Así, se proporciona,
de acuerdo con un primer aspecto de la presente invención, un
compuesto de una de las fórmulas IA o IB:
en la
que
R^{1} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y
no sustituidos;
R^{2} se elige entre el grupo que consiste en
grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo sustituidos y
no sustituidos;
R^{3} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
y cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{4} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{5} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos; o
R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo
sustituido o no sustituido;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno de ellos se elige independientemente
entre el grupo consistente en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN,
NO_{2}, y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino,
heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y
heteroarilaminocarbonilo sustituidos y no sustituidos; y
R^{10} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo,
arilo, y arilalquilo sustituidos y no sustituidos;
"sustituido" se refiere a un grupo en el
que uno o más enlaces con un átomo de hidrógeno contenido en el
mismo están reemplazados por un enlace con F, Cl, Br, ó I; un átomo
de oxígeno en grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, o
grupos éster; un átomo de azufre en grupos tiol, grupos sulfuro de
alquilo y de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, y grupos
sulfóxido; un átomo de nitrógeno en aminas, amidas, alquilaminas,
dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas,
N-óxidos, imidas, o enaminas; o un átomo de silicio en grupos
trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos
alquildiarilsililo, o grupos triarilsililo;
los grupos alquilo sustituido y también los
grupos cicloalquilo sustituido incluyen también grupos en los que
uno o más enlaces con un átomo de carbono o de hidrógeno está
reemplazado por un enlace con un átomo de oxígeno en los grupos
carbonilo, carboxilo o éster; o con un átomo de nitrógeno en los
grupos imina, oxima, hidrazona o nitrilo; el cicloalquilo
sustituido, el arilo sustituido, el heterociclilo substituido y el
heteroarilo sustituido incluyen también anillos y sistemas de
anillos fusionados en los que un enlace con un átomo de hidrógeno
es reemplazado con un enlace con un átomo de carbono en grupos
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se proporciona, de acuerdo con un segundo
aspecto de la invención, un compuesto de cualquiera de las fórmulas
IA o IB:
en la
que
R^{1} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y
no sustituidos;
R^{2} se elige entre el grupo que consiste en
grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo, sustituidos y no
sustituidos;
R^{3} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
y cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{4} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{5} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos; o
R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo
sustituido o no sustituido;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno de ellos se elige independientemente
entre el grupo consistente en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN,
NO_{2}, y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino,
heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y
heteroarilaminocarbonilo sustituidos y no sustituidos; y
R^{10} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo,
arilo, y arilalquilo sustituidos y no sustituidos;
"sustituido" se refiere a un grupo en el
que uno o más enlaces con un átomo de hidrógeno contenido en el
mismo están reemplazados por un enlace con F, Cl, Br, ó I; un átomo
de oxígeno en grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, o
grupos éster; un átomo de azufre en grupos tiol, grupos sulfuro de
alquilo o de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, o grupos
sulfóxido; un átomo de nitrógeno en aminas, amidas, alquilaminas,
dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas,
N-óxidos, imidas, o enaminas; o un átomo de silicio en grupos
trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos
alquildiarilsililo, o grupos triarilsililo;
los grupos alquilo sustituido y también los
grupos cicloalquilo sustituido incluyen también grupos en los que
uno o más enlaces con un átomo de carbono o de hidrógeno está
reemplazado por un enlace con un átomo de oxígeno en los grupos
carbonilo, carboxilo o éster; o con un átomo de nitrógeno en los
grupos imina, oxima, hidrazona o nitrilo; el cicloalquilo
sustituido, el arilo sustituido, el heterociclilo substituido y el
heteroarilo sustituido incluyen también anillos y sistemas de
anillos fusionados en los que un enlace con un átomo de hidrógeno
es reemplazado con un enlace con un átomo de carbono en grupos
alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos proporcionados por la presente
invención incluyen además sales aceptables farmacéuticamente de los
compuestos de la fórmula IA o IB, estereoisómeros de los mismos,
tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los
mismos.
En una realización, R^{2} se elige entre el
grupo que consiste en grupos arilalquilo, alquenilo,
heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo sustituidos y no
sustituidos.
En otra realización, R^{3} se elige entre el
grupo que consiste en grupos cicloalquilo, alquenilo, alquilo, y
arilo sustituidos y no sustituidos.
En otra realización, R^{4} y R^{5} pueden
ser iguales o diferentes y cada uno de ellos se elige
independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo,
arilalquilo, y heteroarilalquilo sustituidos y no sustituidos.
En otra realización, R^{4} y R^{5}, junto
con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo
sustituido o no sustituido.
En otra realización, R^{4} y R^{5}, junto
con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo
saturado sustituido o no sustituido, que comprende al menos un
heteroátomo elegido entre el grupo que consiste en O, S, y N además
del átomo de N al que están unidos R^{4} y R^{5}.
También se proporciona, de acuerdo con otro
aspecto de la invención, un compuesto de una de las fórmulas IIA o
IIB:
en la
que
al menos uno de los símbolos W, X, Y ó Z es un
átomo de nitrógeno que forma, por ejemplo, un grupo piridilo;
R^{1} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo sustituidos y
no sustituidos;
R^{2} se elige entre el grupo que consiste en
grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo sustituidos y
no sustituidos;
R^{3} se elige entre el grupo que consiste en
H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
y cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{4} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{5} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos; o
R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman a grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido
o no sustituido;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno de ellos se elige independientemente
entre el grupo consistente en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN,
NO_{2}, y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino,
heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y
heteroarilaminocarbonilo sustituidos y no sustituidos;
en donde R^{6} puede estar ausente si W es un
átomo de nitrógeno;
en donde R^{7} puede estar ausente si X es un
átomo de nitrógeno;
en donde R^{8} puede estar ausente si Z es un
átomo de nitrógeno;
en donde R^{9} puede estar ausente si Y es un
átomo de nitrógeno;
R^{10} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo,
arilo, y arilalquilo sustituidos y no sustituidos;
"sustituido" se refiere a un grupo en el
que uno o más enlaces con un átomo de hidrógeno contenido en el
mismo están reemplazados por un enlace con F, Cl, Br, ó I; un átomo
de oxígeno en grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, o
grupos éster; un átomo de azufre en grupos tiol, grupos sulfuro de
alquilo o de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, o grupos
sulfóxido; un átomo de nitrógeno en aminas, amidas, alquilaminas,
dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas,
N-óxidos, imidas, o enaminas; o un átomo de silicio en grupos
trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos
alquildiarilsililo, o grupos triarilsililo; los grupos alquilo
sustituido y también los grupos cicloalquilo sustituido incluyen
también grupos en los que uno o más enlaces con un átomo de carbono
o de hidrógeno está reemplazado por un enlace con un átomo de
oxígeno en los grupos carbonilo, carboxilo, y éster; o con un átomo
de nitrógeno en los grupos imina, oxima, hidrazona o nitrilo;
cicloalquilo sustituido, arilo sustituido,
heterocicliclo substituido y heteroarilo sustituido incluyen también
anillos y sistemas de anillos fusionados en los que un enlace con
un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace con un átomo de
carbono en grupos alquilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula IIA o de fórmula IIB
proporcionados por la invención incluyen además sales de los
mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos,
hidratos de los mismos, o solvatos de los mismos, aceptables
farmacéuticamente.
En otra realización, R^{2} se elige entre el
grupo que consiste en grupos arilalquilo, alquenilo,
heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo sustituidos y no
sustituidos.
En otra realización, R^{3} se elige entre el
grupo que consiste en grupos cicloalquilo, alquenilo, alquilo, y
arilo sustituidos y no sustituidos.
En otras realizaciones, R^{4} y R^{5} pueden
ser iguales o diferentes y cada uno de ellos se elige
independientemente entre el grupo que consiste en grupos alquilo,
arilalquilo, y heteroarilalquilo sustituidos y no sustituidos.
En otra realización, R^{4} y R^{5}, junto
con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo
sustituido o no sustituido.
En otra realización, R^{4} y R^{5}, junto
con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo
saturado sustituido o no sustituido que comprende al menos un
heteroátomo elegido entre el grupo que consiste en O, S, y N además
del átomo de N al que están unidos R^{4} y R^{5}.
También ha proporcionado, de acuerdo con otro
aspecto de la invención, una composición que comprende un compuesto
de acuerdo con la presente invención y un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
También ha proporcionado, de acuerdo con otro
aspecto de la invención, el uso de un compuesto o composición de la
presente invención para la preparación de un medicamento para tratar
una enfermedad mediada por MC4-R.
En una realización, la enfermedad a tratar por
los medicamentos obtenidos mediante el uso de la presente invención
es la obesidad o la diabetes de tipo II.
Otros objetivos, características y ventajas de
la presente invención se harán evidentes a partir de la descripción
detalla que sigue. Se ha de entender, sin embargo, que la
descripción detallada y los ejemplos específicos, aunque indican
realizaciones preferidas de la invención, se dan tan sólo a título
de ilustración, ya que varios cambios y modificaciones dentro del
espíritu y el alcance de la invención se harán evidentes para un
experto en la técnica a partir de esta descripción detallada.
La Figura 1 es un gráfico que muestra la
reducción de la ingesta de alimento en ratones obesos tratados
intraperitonealmente ("IP") con
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
durante 4 semanas.
La Figura 2 es un gráfico que muestra la
reducción del peso corporal en ratones obesos tratados IP con
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
durante 4 semanas.
La Figura 3 es un gráfico que muestra la
reducción de los niveles de glucosa en ayunas en ratones obesos
tratados IP con
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
durante 4 semanas.
La Figura 4 es un gráfico que muestra los
niveles de glucosa durante pruebas de tolerancia de glucosa oral en
ratones obesos tratados IP con
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida.
La Figura 5 es un gráfico que muestra la
reducción de los niveles de ácidos grasos libres en ratones obesos
tratados IP con
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida.
La Figura 6 es un gráfico que muestra el efecto
agudo del tratamiento IP con
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
sobre los niveles de insulina.
\newpage
La presente invención se refiere a nuevas clases
de agonistas del receptor de melanocortina-4
(MC4-R) de molécula pequeña. Estos compuestos
pueden formularse en composiciones y son útiles en la activación de
MC4-R, o en el tratamiento de enfermedades mediadas
por el MC4-R, tales como la obesidad, la diabetes de
tipo II, la disfunción eréctil, la enfermedad del ovario
poliquístico, complicaciones resultantes de o asociadas con la
obesidad y la diabetes, y Síndrome X.
Las definiciones que siguen se usan a lo largo
de esta memoria.
Los grupos alquilo incluyen grupos alquilo de
cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a aproximadamente 8
átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquilo de cadena lineal
incluyen grupos metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo,
heptilo, y octilo. Los ejemplos de grupos alquilo ramificados
incluyen, pero sin limitarse a ellos, los grupos isopropilo,
sec-butilo, t-butilo, e isopentilo.
Los grupos alquilo sustituidos representativos pueden estar
sustituidos una o más veces con, por ejemplo, grupos amino, tio,
alcoxi, o halo tales como F, Cl, Br, y I.
Los grupos cicloalquilo son grupos alquilo
cíclico tales como, pero sin limitarse a ellos, los grupos
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
y ciclooctilo. Los grupos cicloalquilo incluyen también anillos que
están sustituidos con grupos alquilo de cadena lineal o ramificada
como se definieron anteriormente, e incluyen además grupos
cicloalquilo que están sustituidos con otros anillos, incluyendo
anillos fusionados tales como, pero sin limitarse a ellos,
decalinilo, tetrahidronaftilo, e indanilo. Los grupos cicloalquilo
incluyen también grupos cicloalquilo policíclico tales como, pero
sin limitarse a ellos, los grupos norbornilo, adamantilo, bornilo,
canfenilo, isocanfenilo, y carenilo. Los grupos cicloalquilo
sustituidos representativos pueden ser monosustituidos o
polisustituidos, tales como, pero sin limitarse a ellos, grupos
ciclohexilo 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5- ó
2,6-disustituidos o grupos norbornilo o cicloheptilo
mono-, di- o tri-sustituidos, que pueden
estar sustituidos, por ejemplo, con grupos alquilo, alcoxi, amino,
tio, o halo.
Los grupos alquenilo son grupos alquilo inferior
de cadena lineal, ramificada o cíclicos, que tienen de 2 a
aproximadamente 8 átomos de carbono, y que además incluyen al menos
un doble enlace, como se ejemplifica, por ejemplo, mediante los
grupos vinilo, propenilo, 2-butenilo,
3-butenilo, isobutenilo, ciclohexenilo,
ciclopentenilo, ciclohexadienilo, butadienilo, pentadienilo, y
hexadienilo, entre otros.
Los grupos alquinilo son grupos alquilo inferior
de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a aproximadamente 8
átomos de carbono, y que además incluyen al menos un triple enlace,
como se ejemplifica mediante los grupos incluyendo, pero sin
limitarse a ellos, grupos etinilo, propinilo y butinilo.
Los grupos arilo son hidrocarburos aromáticos
cíclicos que no contienen heteroátomos. Así, los grupos arilo
incluyen, pero sin limitarse a ellos, los grupos fenilo, azuleno,
heptaleno, bifenileno, indaceno, fluoreno, fenantreno, trifenileno,
pireno, naftaceno, criseno, bifenilo, antracenilo, y naftenilo.
Aunque la expresión "grupos arilo" incluye grupos que
contienen anillos fusionados, tales como sistemas de anillos
aromáticos-alifáticos fusionados, no incluye grupos
arilo que tienen otros grupos, tales como los grupos alquilo o halo,
unidos a uno de los miembros del anillo. Más bien, los grupos tales
como el tolilo se denominan grupos arilo sustituidos. La expresión
"grupos arilo" incluye grupos unidos a uno o más átomos de
carbono, y/o átomos de nitrógeno, en los compuestos de fórmulas I y
II. Los grupos arilo sustituidos representativos pueden ser
mono-sustituidos o polisustituidos vez, tal como,
pero sin limitarse a ellos, grupos fenilo o bencilo 2-, 3-, 4-, 5-,
ó 6-sustituidos, que pueden estar sustituidos con
grupos que incluyen, pero sin limitarse a ellos, amino, alcoxi,
alquilo, o halo.
Los grupos cicloalquilalquilo son grupos alquilo
como se definieron anteriormente en los que un enlace hidrógeno o
carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace con un
grupo cicloalquilo como se definió anteriormente.
Los grupos arilalquilo son grupos alquilo como
se definieron anteriormente en los que un enlace hidrógeno o
carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace con un
grupo arilo como se definió anteriormente.
Los grupos heterociclilo son compuestos en
anillo no aromático que contienen 3 o más miembros en el anillo,
uno o más de los cuales es un heteroátomo tal como, pero sin
limitarse a ellos, N, O, y S. La expresión "grupo
heterociclilo" incluye especies en anillos fusionados incluyendo
las que comprenden grupos fusionados aromáticos y no aromáticos. La
expresión incluye también sistemas de anillos policíclicos que
contienen un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a él,
quinuclidilo. Sin embargo, la expresión no incluye grupos
heterociclilo que tienen otros grupos, tales como los grupos
alquilo o halo, unidos a uno de los miembros del anillo. Más bien,
estos se denominan "grupos heterociclilo sustituidos". Los
grupos heterociclilo incluyen, pero sin limitarse a ellos, grupos
piperazino, morfolino, tiomorfolino, pirrolidino, piperidino y
homopiperazino. Los grupos heterociclilo sustituidos
representativos pueden ser mono-sustituidos o
polisustituidos, tales como, pero sin limitarse a ellos, los grupos
morfolino o piperazino, que están 2-, 3-, 4-, 5-, o
6-sustituidos, o disustituidos con grupos que
incluyen, pero sin limitarse a ellos, amino, alcoxi, alquilo, o
halo.
Los grupos heteroarilo son compuestos de anillo
aromático que contienen 3 o más miembros en el anillo, de los
cuales uno o más es un heteroátomo tal como, pero sin limitarse a
ellos, N, O, y S. Los grupos heteroarilo incluyen, pero sin
limitarse a ellos, grupos tales como furano, tiofeno, pirrol,
isopirrol, diazol, imidazol, isoimidazol, triazol, ditiol, oxatiol,
isoxazol, oxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, oxatriazol,
dioxazol, oxatiazol, pirano, dioxina, piridina, pirimidina,
piridazina, pirazina, triazina, oxazina, isoxazina, oxatiazina,
azepina, oxepina, tiepina, diazepina, benzofurano, e isobenzofurano.
Aunque la expresión "grupos heteroarilo" incluye compuestos en
anillos fusionados, la expresión no incluye grupos heteroarilo que
tienen otros grupos unidos a uno de los miembros del anillo, tales
como los grupos alquilo. Más bien, los grupos heteroarilo con tal
sustitución se denominan "grupos heteroarilo sustituidos". Los
grupos heteroarilo sustituidos representativos pueden ser
sustituidos una o más veces con grupos que incluyen, pero sin
limitarse a ellos, amino, alcoxi, alquilo, o halo.
Los grupos heterociclilalquilo son grupos
alquilo como se definieron anteriormente en los que un enlace
hidrógeno o carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un
enlace con un grupo heterociclilo como se definió anteriormente.
Los grupos heteroarilalquilo son grupos alquilo
como se definieron anteriormente en los que un enlace hidrógeno o
carbono de un grupo alquilo es reemplazado con un enlace con un
grupo heteroarilo como se definió anteriormente.
Los grupos aminocarbonilo son grupos de fórmula
RR'NC(O)-, en la que R ó R' pueden ser iguales o diferentes,
y cada uno se elige independientemente entre H, o grupos alquilo,
cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo sustituidos o no
sustituidos, como se definieron anteriormente.
Las sales aceptables farmacéuticamente incluyen
una sal con una base inorgánica, una base orgánica, un ácido
inorgánico, un ácido orgánico, o un aminoácido de carácter básico o
ácido. Como sales de bases inorgánicas, la invención incluye, por
ejemplo, metales alcalinos tales como sodio o potasio, metales
alcalinotérreos tales como calcio y magnesio o aluminio, y amonio.
Como sales de bases orgánicas, la invención incluye, por ejemplo,
trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina,
dietanolamina, trietanolamina. Como sales de ácidos inorgánicos, la
presente invención incluye, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido
hidrobórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico.
Como sales de ácidos orgánicos, la presente invención incluye, por
ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido
fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido
cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido
bencenosulfónico, y ácido p-toluenosulfónico. Como
sales de aminoácidos básicos, la presente invención incluye, por
ejemplo, arginina, lisina y ornitina. Los aminoácidos de carácter
ácido incluyen, por ejemplo, ácido aspártico y ácido glutámico.
Los profármacos, como se usan en el contexto de
la presente invención, incluyen aquellos derivados de los presentes
compuestos que experimentan in vivo una biotransformación
metabólica, por procesos enzimáticos o no enzimáticos, tales como
hidrólisis, para formar un compuesto de la invención. Los
profármacos pueden emplearse para mejorar las propiedades
farmacéuticas o biológicas, como por ejemplo la solubilidad, el
punto de fusión, la estabilidad y propiedades fisicoquímicas
relacionadas, la absorción, la farmacodinámica y otras propiedades
relacionadas con la liberación del fármaco.
La presente invención proporciona agonistas de
MC4-R potentes y específicos, que son moléculas
pequeñas no peptídicas de bajo peso molecular. De acuerdo con un
aspecto de la invención, la invención proporciona un primer grupo
de compuestos de la fórmula IA o de la IB tal como se muestra a
continuación.
Los compuestos de la invención incluyen además
sales aceptables farmacéuticamente del primer grupo de compuestos
de la fórmula IA o la IB, de los mismos, estereoisómeros de los
mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos, o
solvatos de los mismos.
En el primer grupo de compuestos de fórmula IA y
IB, R^{1} se elige entre H, grupos arilalquilo sustituidos o no
sustituidos, grupos heteroarilalquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no
sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo
sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no
sustituidos, o grupos alquilo sustituidos o no sustituidos. En
varias realizaciones, R^{1} es H.
En un primer aspecto del primer grupo de
compuestos de fórmula IA y IB, R^{2} se elige entre grupos
arilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilalquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no
sustituidos, grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos, grupos
heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilalquilo sustituidos
o no sustituidos, grupos cicloalquilalquilo sustituidos o no
sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos
alquinilo sustituidos o no sustituidos, o grupos alquilo sustituidos
o no sustituidos. En un segundo aspecto del primer grupo de
compuestos de fórmula IA y IB, R^{2} se elige entre grupos
arilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilalquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no
sustituidos, grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos,
grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos
cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo
sustituidos o grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos. En
varias realizaciones del primer y segundo aspectos del primer grupo
de compuestos de fórmula IA y IB, R^{2} se elige entre grupos
arilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilalquilo sustituidos o
no sustituidos, o grupos heterociclilalquilo sustituidos o no
sustituidos. En otras realizaciones más, R^{2} es un grupo
fenetilo 2,4-disustituido tal como, pero sin
limitarse a ellos, un grupo 2,4-dihalofenetilo o un
grupo 2,4-dialquilfenetilo. En otra realización
más, R^{2} se elige entre los grupos fenetilo,
2,4-diclorofenetilo,
4-metoxifenetilo, 4-bromofenetilo,
4-metilfenetilo, 4-clorofenetilo,
4-clorobencilo, 4-etilfenetilo,
ciclohexeniletilo, 2-metoxifenetilo,
2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo,
3-metoxifenetilo, 3-fluorofenetilo,
tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifenetilo,
3,4-dimetoxifenetilo,
2-cloro-4-yodofenetilo,
2-fluoro-4-metilfenetilo,
2-fluoro-4-bromofenetilo,
2-fluoro-4-metoxifenetilo,
2-trifluorometil-4-fluorofenetilo,
2,4-difluorofenetilo,
2,4-dimetilfenetilo, o
2,4-dimetoxifenetilo.
En el primer grupo de compuestos de fórmula IA y
IB, R^{3} se elige entre grupos alquilo sustituidos o no
sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos
alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilo sustituidos o no
sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos,
grupos heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
arilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilalquilo
sustituidos o no sustituidos, o grupos cicloalquilalquilo
sustituidos o no sustituidos. En varias realizaciones, R^{3} se
elige entre grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos cicloalquilo policíclico sustituidos o no sustituidos, grupos
alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo sustituidos
o no sustituidos, o grupos arilo sustituidos o no sustituidos. En
otra realización, R^{3} se elige entre grupos ciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2-alquilciclohexilo sustituidos o no sustituidos,
grupos 2,2-dialquilciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,3-dialquilciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2,4-dialquilciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,5-dialquilciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2,6-dialquilciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 3,4-dialquilciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
3-alquilciclohexilo sustituidos o no sustituidos,
grupos 4-alquilciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 3,3,5-trialquilciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos ciclohexilmetilo sustituidos o
no sustituidos, grupos 2-aminociclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
3-aminociclohexilo sustituidos o no sustituidos,
grupos 4-aminociclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,3-diaminociclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2,4-diaminociclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 3,4-diaminociclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2,5-diaminociclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,6-diaminociclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2,2-diaminociclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2-alcoxiciclohexilo sustituidos
o no sustituidos, grupos 3-alcoxiciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
4-alcoxiciclohexilo sustituidos o no sustituidos,
grupos 2,3-dialcoxiciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,4-dialcoxiciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
3,4-dialcoxiciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,5-dialcoxiciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2,6-dialcoxiciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,2-dialcoxiciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2-alquiltiociclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 3-alquiltiociclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
4-alquiltiociclohexilo, grupos
2,3-dialquiltiociclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,4-dialquiltiociclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
3,4-dialquiltiociclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,5-dialquiltiociclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2,6-dialquiltiociclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,2-dialquiltiociclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos ciclopentilo sustituidos o no
sustituidos, grupos cicloheptilo sustituidos o no sustituidos,
grupos ciclohexenilo sustituidos o no sustituidos, grupos isopropilo
sustituidos o no sustituidos, grupos n-butilo
sustituidos o no sustituidos, grupos ciclooctilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2-arilciclohexilo sustituidos o
no sustituidos, grupos 2-fenilciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2-arilalquilciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2-bencilciclohexilo sustituidos
o no sustituidos, grupos 4-fenilciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos adamantilo sustituidos o no
sustituidos, grupos isocanfenilo sustituidos o no sustituidos,
grupos carenilo sustituidos o no sustituidos, grupos
7,7-dialquilnorbornilo sustituidos o no
sustituidos, grupos bornilo sustituidos o no sustituidos, grupos
norbornilo sustituidos o no sustituidos, o grupos decalinilo
sustituidos o no sustituidos. En otra realización, R^{3} se elige
entre grupos ciclohexilo sustituidos o no sustituidos, grupos
2-metilciclohexilo sustituidos o no sustituidos,
grupos 2,2-dimetilciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,3-dimetilciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2,4-dimetilciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 2,5-dimetilciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2,6-dimetilciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 3,4-dimetilciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
3-metilciclohexilo sustituidos o no sustituidos,
grupos 4-metilciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos ciclohex-3-enilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
3,3,5-trimetilciclohexilo sustituidos o no
sustituidos, grupos
4-t-butilciclohexilo sustituidos o
no sustituidos, grupos 2-metilcicloheptilo
sustituidos o no sustituidos, grupos ciclohexilmetilo sustituidos o
no sustituidos, grupos isopinocanfeilo sustituidos o no sustituidos,
grupos 7,7-dimetilnorbornilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 4-isopropilciclohexilo
sustituidos o no sustituidos, o grupos
3-metilcicloheptilo.
En el primer aspecto del primer grupo de
compuestos de fórmula IA y IB, R^{4} se elige entre grupos alquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no
sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos
cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos
o no sustituidos, grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos,
grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos
arilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilalquilo
sustituidos o no sustituidos, o grupos cicloalquilalquilo
sustituidos o no sustituidos.
En el segundo aspecto del primer grupo de
compuestos de fórmula IA y IB, R^{4} se elige entre hidrógeno,
grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo
sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no
sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no
sustituidos, grupos arilalquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos heteroarilalquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos
cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos.
En el primer grupo de compuestos de fórmula IA y
IB, R^{5} se elige entre grupos alquilo sustituidos o no
sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos
alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no
sustituidos, grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos,
grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos
arilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilalquilo
sustituidos o no sustituidos, o grupos cicloalquilalquilo
sustituidos o no sustituidos.
En realizaciones alternativas del primer grupo
de compuestos de fórmula IA y IB, R^{4} y R^{5}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman grupos heterociclilo o
heteroarilo sustituidos o no sustituidos. En otra de tales
realizaciones, R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o
no sustituido, que comprende al menos un heteroátomo elegido entre
O, S, o N además del átomo de N al que están unidos R^{4} y
R^{5}. En otra realización, R^{4} y R^{5}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterociclilo
sustituido o no sustituido que contiene al menos un heteroátomo
adicional de nitrógeno. En otra realización más, R^{4} y R^{5},
junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo
heterociclilo sustituido o no sustituido que contiene al menos un
heteroátomo de oxígeno adicional. Los ejemplos representativos de
las realizaciones de heterociclilo anteriormente descritas incluyen
aquellas para las cuales R^{4} y R^{5} junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos forman un grupo piperazino,
morfolino, pirrolidino, piperidino, homopiperazino, o azepino,
sustituidos o no sustituidos. En otra realización, más específica,
R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, forman piperazino sustituido; y, en realizaciones aún más
específicas, R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, forman un grupo piperazino sustituido,
opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo, por ejemplo,
uno o dos grupos metilo.
En otra realización del primer grupo de
compuestos de fórmula IA y IB, R^{4} es H y R^{5} se elige entre
grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilalquilo
sustituidos o no sustituidos, o grupos heteroarilalquilo
sustituidos o no sustituidos. En otra realización del segundo
aspecto del primer grupo de compuestos de fórmula IA y IB, R^{4}
es H y R^{5} se elige entre grupos dialquilaminoetilo sustituidos
o no sustituidos, grupos 4-etilbencilo sustituidos
o no sustituidos, grupos 3-clorobencilo sustituidos
o no sustituidos, grupos 2,4-diclorobencilo
sustituidos o no sustituidos, grupos 3-metilbencilo
sustituidos o no sustituidos, grupos bencilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 4-fluorobencilo sustituidos o no
sustituidos, grupos 3-metoxibencilo sustituidos o
no sustituidos, grupos 2-clorobencilo sustituidos o
no sustituidos, o grupos tiofeno sustituidos o no sustituidos. En
otra realización del primer grupo de compuestos de fórmula IA y IB,
R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de
ellos se elige independientemente entre grupos alquilo sustituidos o
no sustituidos, grupos arilalquilo sustituidos o no sustituidos, o
grupos heteroarilalquilo sustituidos o no sustituidos. En otra
realización del primer grupo de compuestos de fórmula IA y IB,
R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de
ellos se elige independientemente entre grupos dialquilaminoetilo
sustituidos o no sustituidos, grupos 4-etilbencilo
sustituidos o no sustituidos, grupos 3-clorobencilo
sustituidos o no sustituidos, grupos
2,4-diclorobencilo sustituidos o no sustituidos,
grupos 3-metilbencilo sustituidos o no sustituidos,
grupos bencilo sustituidos o no sustituidos, grupos
4-fluorobencilo sustituidos o no sustituidos,
grupos 3-metoxibencilo sustituidos o no sustituidos,
grupos 2-clorobencilo sustituidos o no sustituidos,
y grupos tiofeno sustituidos o no sustituidos.
En el primer grupo de compuestos de fórmula IA y
IB, R^{6}, R^{7},R^{8}, y R^{9} pueden ser iguales o
diferentes, y cada uno de ellos se elige independientemente entre H,
Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN, NO_{2}, grupos alcoxi sustituidos
o no sustituidos, grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos
alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos
o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos,
grupos alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos
dialquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilamino sustituidos o
no sustituidos, grupos heteroarilamino sustituidos o no
sustituidos, grupos aminocarbonilo sustituidos o no sustituidos,
grupos alquilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, grupos
dialquilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, grupos
cicloalquilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, grupos
arilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, grupos
heterociclilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, o grupos
heteroarilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos.
En el primer grupo de compuestos de fórmula IA y
IB, R^{10} se elige entre H, grupos alquilo sustituidos o no
sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos
alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilalquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no
sustituidos, o grupos arilalquilo sustituidos o no sustituidos. En
varias realizaciones, R^{10} es H.
También se ha proporcionado, de acuerdo con otro
aspecto de la invención, un compuesto de fórmula IIA o de fórmula
IIB:
Los compuestos de la invención incluyen además
sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de la fórmula
IIA o de la fórmula IIB, estereoisómeros de los mismos, tautómeros
de los mismos, hidratos de los mismos, o solvatos de los
mismos.
En los compuestos de fórmula IIA y IIB, W, X, Y,
y Z son carbono o nitrógeno. En algunas realizaciones, al menos uno
de los símbolos W, X, Y, o Z es un átomo de nitrógeno. En
realizaciones más específicas, tres de los símbolos W, X, Y, y Z
son carbono, y uno de los símbolos W, X, Y, y Z es nitrógeno,
formando de esta manera un grupo piridilo. En realizaciones más
particulares, cada uno de los símbolos X, Y, y Z es carbono, y W es
nitrógeno. Otras realizaciones aún más particulares son aquellas
para las cuales cada uno de los símbolos W, X, y Z es carbono, e Y
es
nitrógeno.
nitrógeno.
En los compuestos de fórmula IIA y IIB, R^{1}
se elige entre H, grupos arilalquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos heteroarilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilo sustituidos o no
sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos,
grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo
sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no
sustituidos, o grupos alquilo sustituidos o no sustituidos. En
varias realizaciones, R^{1} es H.
En los compuestos de fórmula IIA y IIB, R^{2}
se elige entre grupos arilalquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos heteroarilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilo sustituidos o no
sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no sustituidos,
grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo
sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no
sustituidos, o grupos alquilo sustituidos o no sustituidos. En
varias realizaciones, R^{2} se elige entre grupos arilalquilo,
alquenilo, heteroarilalquilo, o heterociclilalquilo sustituidos o no
sustituidos. En otras realizaciones, R^{2} es fenetilo
2,4-disustituido. En otra realización, R^{2} se
elige entre los grupos 2,4-dihalofenetilo o
2,4-dialquilfenetilo. En otra realización, R^{2}
se elige entre los grupos fenetilo,
2,4-diclorofenetilo,
4-metoxifenetilo, 4-bromofenetilo,
4-metilfenetilo, 4-clorofenetilo,
4-clorobencilo, 4-etilfenetilo,
ciclohexeniletilo, 2-metoxifenetilo,
2-clorofenetilo, 2-fluorofenetilo,
3-metoxifenetilo, 3-fluorofenetilo,
tieniletilo, indoliletilo, 4-hidroxifenetilo,
3,4-dimetoxifenetilo,
2-cloro-4-yodofenetilo,
2-fluoro-4-metilfenetilo,
2-fluoro-4-bromofenetilo,
2-fluoro-4-metoxifenetilo,
2-trifluorometil-4-fluorofenetilo,
2,4-difluorofenetilo,
2,4-dimetilfenetilo, o
2,4-dimetoxifenetilo sustituidos o no
sustituidos.
En los compuestos de fórmula IIA y IIB, R^{3}
se elige entre H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo
sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no
sustituidos, grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos, grupos
heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos
heterociclilalquilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilalquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilalquilo sustituidos
o no sustituidos, o grupos cicloalquilalquilo sustituidos o no
sustituidos. En varias realizaciones, R^{3} se elige entre grupos
cicloalquilo, cicloalquilo policíclico, alquenilo, alquilo o arilo,
sustituidos o no sustituido. En otras realizaciones, R^{3} se
elige entre grupos ciclohexilo,
2-alquilciclohexilo,
2,2-dialquilciclohexilo,
2,3-dialquilciclohexilo,
2,4-dialquilciclohexilo,
2,5-dialquilciclohexilo,
2,6-dialquilciclohexilo,
3,4-dialquilciclohexilo,
3-alquilciclohexilo,
4-alquilciclohexilo,
3,3,5-trialquilciclohexilo, ciclohexilmetilo,
2-aminociclohexilo,
3-aminociclohexilo,
4-aminociclohexilo,
2,3-diaminociclohexilo,
2,4-diaminociclohexilo,
3,4-diaminociclohexilo,
2,5-diaminociclohexilo,
2,6-diaminociclohexilo,
2,2-diaminociclohexilo,
2-alcoxiciclohexilo,
3-alcoxiciclohexilo,
4-alcoxiciclohexilo,
2,3-dialcoxiciclohexilo,
2,4-dialcoxiciclohexilo,
3,4-dialcoxiciclohexilo,
2,5-dialcoxiciclohexilo,
2,6-dialcoxiciclohexilo,
2,2-dialcoxiciclohexilo,
2-alquiltiociclohexilo,
3-alquiltiociclohexilo,
4-alquiltiociclohexilo,
2,3-dialquiltiociclohexilo,
2,4-dialquiltiociclohexilo,
3,4-dialquiltiociclohexilo,
2,5-dialquiltiociclohexilo,
2,6-dialquiltiociclohexilo,
2,2-dialquiltiociclohexilo, ciclopentilo,
cicloheptilo, ciclohexenilo, isopropilo, n-butilo,
ciclooctilo, 2-arilciclohexilo,
2-fenilciclohexilo,
2-arilalquilciclohexilo,
2-bencilciclohexilo,
4-fenilciclohexilo, adamantilo, isocanfenilo,
carenilo, 7,7-dialquilnorbornilo, norbornilo,
bornilo, o decalinilo, sustituidos o no sustituidos. En otra
realización, R^{3} se elige entre grupos ciclohexilo,
2-metilciclohexilo,
2,2-dimetilciclohexilo,
2,3-dimetilciclohexilo,
2,4-dimetilciclohexilo,
2,5-dimetilciclohexilo,
2,6-dimetilciclohexilo,
3,4-dimetilciclohexilo,
3-metilciclohexilo,
4-metilciclohexilo, ciclohexenilo,
3,3,5-trimetilciclohexilo,
4-t-butilciclohexilo,
ciclohexilmetilo, isopinocanfeilo,
7,7-dimetilnorbornilo,
4-isopropilciclohexilo, o
3-metilcicloheptilo sustituidos o no
sustituidos.
En los compuestos de fórmula IIA y IIB, R^{4}
se elige entre H, grupos alquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo
sustituidos o no sustituidos, sustituidos o no sustituidos
cicloalquilo grupos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos,
grupos heteroarilo sustituidos o no sustituidos, grupos
heterociclilo sustituidos o no sustituidos, grupos arilalquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilalquilo sustituidos
o no sustituidos, o grupos cicloalquilalquilo sustituidos o no
sustituidos.
En los compuestos de fórmula IIA y IIB, R^{5}
se elige entre grupos alquilo sustituidos o no sustituidos, grupos
alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo sustituidos
o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos arilo sustituidos o no sustituidos, grupos heteroarilo
sustituidos o no sustituidos, grupos heterociclilo sustituidos o no
sustituidos, grupos arilalquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos heteroarilalquilo sustituidos o no sustituidos, o grupos
cicloalquilalquilo sustituidos o no sustituidos.
En algunas realizaciones de compuestos de
fórmula IIA y IIB, R^{4} es H y R^{5} se elige entre grupos
alquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo, sustituidos o no
sustituidos. En otras realizaciones, R^{4} es H y R^{5} se
elige entre grupos dialquilaminoetilo,
4-etilbencilo, 3-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo, 3-metilbencilo,
bencilo, 4-fluorobencilo,
3-metoxibencilo, 2-clorobencilo, y
tiofeno sustituidos o no sustituidos. En otras realizaciones,
R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y cada uno de
ellos se elige independientemente entre grupos alquilo,
arilalquilo, o heteroarilalquilo sustituidos o no sustituidos. En
otras varias realizaciones, R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno de ellos se elige independientemente entre
grupos dialquilaminoetilo, 4-etilbencilo,
3-clorobencilo, 2,4-diclorobencilo,
3-metilbencilo, bencilo,
4-fluorobencilo, 3-metoxibencilo,
2-clorobencilo, o tiofeno, sustituidos o no
sustituidos.
En los compuestos de fórmula IIA y IIB, R^{4}
y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, pueden
formar un grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido o no
sustituido. En otra de tal realización, R^{4} y R^{5}, junto
con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo
saturado sustituido o no sustituido, que comprende al menos un
heteroátomo elegido entre O, S, ó N además del átomo de N al que
están unidos R^{4} y R^{5}. En otra realización, R^{4} y
R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo heterociclilo sustituido o no sustituido que contiene al
menos un heteroátomo de nitrógeno adicional. En otra realización
más, R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están unidos,
forman un anillo heterociclilo sustituido o no sustituido, que
contiene al menos un heteroátomo de oxígeno adicional. Los ejemplos
representativos de las realizaciones del heterociclilo anteriormente
descritas incluyen aquellas para las cuales R^{4} y R^{5},
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un
grupo piperazino, morfolino, pirrolidino, piperidino,
homopiperazino, o azepino, sustituido o no sustituido. En otra
realización, más específica, R^{4} y R^{5}, junto con el
nitrógeno al que están unidos, forman un piperazino sustituido; y,
en realizaciones aún más específicas, R^{4} y R^{5}, junto con
el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo piperazino
sustituido opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo,
por ejemplo, uno o dos grupos metilo.
En los compuestos de fórmula IIA y IIB, R^{6},
R^{7}, R^{8}, y R^{9} pueden ser iguales o diferentes, y cada
uno de ellos se elige independientemente entre H, Cl, I, F, Br, OH,
NH_{2}, CN, NO_{2}, grupos alcoxi sustituidos o no sustituidos,
grupos amino sustituidos o no sustituidos, grupos alquilo
sustituidos o no sustituidos, grupos alquenilo sustituidos o no
sustituidos, grupos alquinilo sustituidos o no sustituidos, grupos
alquilamino sustituidos o no sustituidos, grupos dialquilamino
sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilo sustituidos o no
sustituidos, grupos heterociclilamino sustituidos o no sustituidos,
grupos heteroarilamino sustituidos o no sustituidos, grupos
aminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, grupos
alquilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, grupos
dialquilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, grupos
cicloalquilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, grupos
arilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, grupos
heterociclilaminocarbonilo sustituidos o no sustituidos, grupos
heteroarilaminocarbonilo o sustituidos o no sustituidos. En los
compuestos de fórmula IIA y IIB, R^{6} puede estar ausente si W
es un átomo de nitrógeno; R^{7} puede estar ausente si X es un
átomo de nitrógeno; R^{8} puede estar ausente si Z es un átomo de
nitrógeno; y R^{9} puede estar ausente si Y es un átomo de
nitrógeno.
En los compuestos de fórmula IIA y IIB, R^{10}
se elige entre H, y grupos alquilo sustituidos o no sustituidos,
grupos alquenilo sustituidos o no sustituidos, grupos alquinilo
sustituidos o no sustituidos, grupos cicloalquilalquilo sustituidos
o no sustituidos, grupos arilo sustituidos o no sustituidos, o
grupos arilalquilo. En algunas realizaciones, R^{10} es H.
También se proporciona, de acuerdo con otro
aspecto de la invención, una composición que comprende un compuesto
de acuerdo con la presente invención y un vehículo aceptable
farmacéuticamente.
También se describe en el presente texto un
método para activar el MC4-R in un sujeto, que
comprende administrar a un sujeto que lo precise una cantidad
efectiva de un compuesto o composición de la presente invención.
También se describe en el presente texto un
método para tratar una enfermedad mediada por MC4-R,
que comprende administrar a un sujeto que lo precise un compuesto o
composición de la presente invención.
Una enfermedad a tratar por los métodos de la
presente invención es la obesidad, o la diabetes de tipo I o de
tipo II.
Una condición a tratar por los métodos descritos
en el presente texto es una condición asociada con, o una
complicación que surge de la obesidad o la diabetes de tipo II.
Una condición a tratar por los métodos de la
presente invención es la disfunción eréctil.
Una enfermedad a tratar por los métodos de la
presente invención es la enfermedad del ovario poliquístico.
Una enfermedad a tratar por los métodos de la
presente invención es el Síndrome X.
La invención incluye también tautómeros de los
presentes compuestos. Por ejemplo, la presente invención incluye
también tautómeros de fórmula IA tales como los que siguen, en los
que R^{10} es H en la fórmula IA anterior y la estructura que
sigue muestra la estructura del tautómero:
Del mismo modo, la presente invención contempla
también tautómeros de compuestos de fórmula IIA, tales como los
siguientes, en los que R^{10} es H en la fórmula IIA anterior y la
estructura que sigue muestra la estructura del tautómero:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9},
R^{10}, W, X, Y y Z son como se definen en el presente texto. Por
consiguiente, la presente invención también incluye sales
aceptables farmacéuticamente, estereoisómeros, hidrates, o solvatos
de estos
tautómeros.
Los presentes compuestos pueden existir como uno
o más estereoisómeros. Los varios estereoisómeros incluyen
enantiómeros, diastereómeros, atropisómeros e isómeros geométricos.
En algunos casos, un estereoisómero puede ser más activo y/o puede
manifestar efectos beneficiosos en comparación con otro u otros
estereoisómeros, o cuando se separa del otro o de los otros
estereoisómeros. Sin embargo, entre los conocimientos normales de
un profesional experto en la técnica figura la manera de separar,
y/o preparar selectivamente dichos estereoisómeros. En
consecuencia, los "estereoisómeros" de la presente invención
incluyen necesariamente mezclas de estereoisómeros, estereoisómeros
individuales, o formas ópticamente activas.
Generalmente, los compuestos de fórmula IA
pueden ser preparados, por ejemplo, por un método que comprende el
acoplamiento de un compuesto de fórmula R^{1}R^{2}NH con ácido
4-azidobenzoico para dar W:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto W se hace reaccionar entonces con
un grupo lábil, tal como, por ejemplo, trifenilfosfina (PPh3), para
dar X:
\vskip1.000000\baselineskip
El producto intermedio de fórmula X se pone
después en contacto con un isocianato de fórmula OCNR^{3} y un
compuesto de fórmula R^{4}R^{5}HN para obtener un compuesto de
fórmula IA anterior, profármacos del mismo, sales aceptables
farmacéuticamente del mismo, estereoisómeros del mismo, tautómeros
del mismo, hidratos del mismo, o solvatos del mismo, en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son como se
definieron anteriormente. Se apreciará también que otros grupos
pueden reemplazar a PPh_{3}, tales como, por ejemplo, cualquier
fosfina (PR_{3}), fosfito {P(OR)_{3}}, o arsina
(AsPh_{3}).
\newpage
La preparación de compuestos de fórmula IA en la
que R^{10} es hidrógeno puede resumirse, por ejemplo, por el
siguiente esquema de síntesis:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema de
síntesis
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de fórmula IA en la que R^{10} es
un sustituyente distinto del hidrógeno (p. ej. alquilo o aralquilo)
puede prepararse de la forma que sigue.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos que tienen la estructura general
indicada en la fórmula IB pueden prepararse usando el esquema de
síntesis genérico que se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Alternativamente, los compuestos de fórmula IIA
pueden prepararse, por ejemplo, por un método que comprende poner
en contacto un compuesto de fórmula R^{1}R^{2}HN con un
compuesto de fórmula Y:
para obtener un producto intermedio
de fórmula
Z:
El producto intermedio de fórmula Z se pone
después en contacto con un isocianato de fórmula OCNR^{3} y un
compuesto de fórmula R^{4}R^{5}HN para obtener un compuesto de
la fórmula IIA anterior, sales del mismo aceptables
farmacéuticamente, estereoisómeros del mismo, tautómeros del mismo,
hidratos del mismo, o solvatos del mismo, en donde R^{1},
R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, y R^{6} son como se definieron
anteriormente.
Específicamente, los compuestos de la presente
invención pueden prepararse, por ejemplo, haciendo reaccionar un
ácido azidobenzoico adecuado, o un haluro de ácido del mismo
adecuado, con un compuesto amino adecuado representado por la
fórmula R^{1}R^{2}HN. La reacción puede llevarse a cabo en fase
sólida en presencia de un disolvente inerte, por ejemplo un
disolvente aprótico tal como piridina, cloruro de metileno,
tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida o
dimetilsulfóxido, o una mezcla de los mismos. El producto de
condensación puede ser opcionalmente purificado, y se hace
reaccionar con fosfina, un isocianato adecuado de fórmula OCNR^{3}
y un compuesto de fórmula R^{4}R^{5}HN. El producto de adición
puede entonces ser desprotegido de la resina, si es preciso, por
elución con un ácido adecuado tal como una mezcla 4:1 de ácido
trifluoroacético y cloruro de metileno. La posterior purificación
puede realizarse por medios convencionales tales como filtración,
extracción y recristalización.
La presente invención proporciona también
composiciones que pueden prepararse mezclando uno o más compuestos
de la presente invención, o sales aceptables farmacéuticamente o
tautómeros de los mismos, con vehículos, excipientes, aglutinantes,
diluyentes o similares aceptables farmacéuticamente, para tratar o
mejorar una diversidad de trastornos. Entre los ejemplos de tales
trastornos se incluyen, pero sin limitarse a ellos, la obesidad,
trastornos eréctiles, trastornos cardiovasculares, trastornos o
daños neuronales, inflamación, fiebre, trastornos del conocimiento,
o trastornos del comportamiento sexual. Una dosis terapéuticamente
efectiva se refiere también a la cantidad de uno o más compuestos
de la presente invención, suficiente para que resulte una mejora de
los síntomas del trastorno. Las composiciones farmacéuticas de la
presente invención pueden ser elaboradas por métodos bien conocidos
en la técnica, tales como los procedimientos convencionales de
granulación, mezcla, disolución, encapsulación, liofilización,
emulsionamiento o levigación, entre otros. Las composiciones pueden
estar en forma, por ejemplo, de gránulos, polvos, comprimidos,
cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires,
suspensiones o soluciones. Las presentes composiciones pueden
formularse para varias vías de administración, por ejemplo, para
administración oral, para administración intranasal, para
administración transmucosal, para administración rectal, o para
administración subcutánea, así como inyección intratecal,
intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intranasal, intraocular
o intraventricular. El compuesto o compuestos de la presente
invención pueden ser administrados también de una manera local en
vez de sistémica, tal como en inyección en forma de formulación de
liberación retardada. Las formas de dosificación siguientes se dan
a título de ejemplo y no deben considerarse como limitantes de la
presente invención.
Para administración oral, bucal, y sublingual,
los polvos, suspensiones, gránulos, comprimidos, píldoras,
cápsulas, cápsulas de gel, y tabletas revestidas, son aceptables
como formas de dosificación sólidas. Estas pueden prepararse, por
ejemplo, mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o
sales aceptables farmacéuticamente o tautómeros de los mismos, con
al menos un aditivo o excipiente tal como almidón u otro aditivo.
Los aditivos o excipientes adecuados son sacarosa, lactosa, azúcar
de celulosa, manitol, maltitol, dextrano, sorbitol, almidón, agar,
alginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto, goma
arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, polímeros
sintéticos o semisintéticos o glicéridos, metilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, y/o polivinilpirrolidona. Opcionalmente,
las formas de dosificación oral pueden contener otros ingredientes
que faciliten la administración, tales como un diluyente inactivo, o
lubricantes tales como estearato de magnesio, o conservantes tales
como parabén o ácido sórbico, o antioxidantes tales como ácido
ascórbico, tocoferol o cisteína, un agente desintegrante,
aglutinantes, espesantes, tampones, edulcorantes, agentes
saborizantes o agentes perfumantes. Adicionalmente, pueden añadirse
colorantes o pigmentos con fines de identificación. Los comprimidos
y píldoras pueden tratarse además con materiales de recubrimiento
adecuados conocidos en la técnica.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral pueden estar en forma de emulsiones, jarabes,
elixires, suspensiones, papillas y soluciones aceptables
farmacéuticamente, que pueden contener un diluyente inactivo, tal
como agua. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse como
suspensiones o soluciones líquidas usando un líquido estéril, tal
como, pero sin limitarse a ellos, un aceite, agua, un alcohol, y
combinaciones de los mismos. Pueden añadirse agentes tensioactivos,
agentes de suspensión, o agentes emulsionantes farmacéuticamente
adecuados, para administración oral o parenteral.
Como se señaló anteriormente, las suspensiones
pueden incluir aceites. Tales aceites incluyen, pero sin limitarse
a ellos, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de algodón,
aceite de maíz y aceite de oliva. El preparado en suspensión puede
contener también ésteres de ácidos grasos tales como oleato de
etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y
glicéridos de ácidos grasos acetilados. Las formulaciones en
suspensión pueden incluir alcoholes tales como, pero sin limitarse
a ellos, etanol, alcohol isopropílico, alcohol hexadecílico,
glicerol y propilenglicol. También pueden usarse éteres tales como,
pero sin limitarse a ellos, poli(etilenglicol),
hidrocarburos del petróleo tales como aceite mineral y vaselina, y
agua, en las formulaciones en suspensión.
Para administración intranasal (p. ej. para
suministrar compuestos al cerebro), o administración por inhalación
(p. ej., para suministrar compuestos a los pulmones), las
formulaciones farmacéuticas pueden ser una solución, una
pulverización, un polvo seco o un aerosol que contienen cualquier
disolvente apropiado y opcionalmente otros compuestos tales como,
pero sin limitarse a ellos, estabilizantes, agentes antimicrobianos,
antioxidantes, modificadores del pH, tensioactivos, modificadores
de la biodisponibilidad y combinaciones de los mismos. Ejemplos
formulaciones intranasales y métodos de administración pueden
encontrarse en los documentos WO 01/41782, WO 00/33813, WO
91/97947, la patente de EE.UU. nº 6.180.603 y la patente de EE.UU.
nº 5.624.898. Un propulsor para una formulación en aerosol puede
incluir aire, nitrógeno o dióxido de carbono comprimidos, o un
disolvente de bajo punto de ebullición basado en hidrocarburos. El
compuesto o compuestos de la presente invención se suministran
convenientemente en una forma de presentación de una pulverización
de aerosol desde un nebulizador, o un sistema similar.
Las formas de dosificación inyectables incluyen
generalmente suspensiones acuosas o suspensiones en aceite que
pueden prepararse usando un agente dispersante o humectante
adecuado, y un agente de suspensión. Las formas inyectables pueden
estar en fase en solución o en forma de una suspensión, que se
preparan con un disolvente o diluyente. Los disolventes o vehículos
aceptables incluyen agua esterilizada, solución de Ringer, o una
solución acuosa salina isotónica. Alternativamente, pueden emplearse
aceites estériles como disolventes o agentes de suspensión.
Preferentemente, el aceite o ácido graso es
no-volátil, incluyendo aceites naturales o
sintéticos, ácidos grasos, o mono-, di- o
tri-glicéridos.
Para inyección, la formulación farmacéutica
puede ser un polvo adecuado para reconstitución con una solución
apropiada como se describió anteriormente. Los ejemplos incluyen,
pero sin limitarse a ellos, polvos liofilizados, secados en tambor,
o secados en pulverizador, polvos amorfos, gránulos, precipitados, o
materiales en partículas. Para inyección, las formulaciones pueden
contener opcionalmente estabilizantes, modificadores del pH,
tensioactivos, modificadores de la biodisponibilidad y
combinaciones de tales agentes. Los compuestos pueden ser formulados
para administración parenteral por inyección, tal como por
inyección en bolo o infusión continua. Una forma de unidad de
dosificación para inyección puede ser en ampollas o en recipientes
multi-dosis.
Para la administración rectal, las formulaciones
farmacéuticas pueden estar en forma de supositorio, pomada, enema,
comprimido o crema para la liberación del compuesto en los
intestinos, el sigma y/o el recto. Los supositorios rectales se
preparan mezclando uno o más compuestos de la presente invención, o
sales o tautómeros del compuesto aceptables farmacéuticamente, con
vehículos aceptables, por ejemplo, manteca de cacao o
polietilenglicol, que se presentan en fase sólida a las
temperaturas normales de almacenamiento, y se presentan en fase
líquida a las temperaturas adecuadas para liberar el fármaco en el
interior del cuerpo, tal como en el recto. También pueden emplearse
aceites en la preparación de formulaciones del tipo de gelatina
blanda y supositorios. El agua, solución salina, dextrosa acuosa,
soluciones de azúcar relacionas, y gliceroles, pueden ser empleados
en la preparación de formulaciones en suspensión que pueden contener
también agentes de suspensión tales como pectinas, carbómeros,
metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o carboximetilcelulosa, así
como tampones y agentes conservantes.
Además de las formas de dosificación
representativas descritas anteriormente, son conocidos generalmente
excipientes y vehículos farmacéuticamente aceptables por los
expertos en la técnica, y por tanto se incluyen en la presente
invención. Tales excipientes y vehículos se describen, por ejemplo,
en "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New
Jersey (1991), que se incorpora en el presente texto como
referencia.
Las formulaciones de la invención pueden ser
diseñadas para ser de acción a corto plazo, liberación rápida,
acción prolongada, y liberación sostenida, como se describió
anteriormente. Así, las formulaciones farmacéuticas pueden
formularse también para liberación controlada o lenta.
Las presentes composiciones pueden comprender
también, por ejemplo, micelas o liposomas, o alguna otra forma
encapsulada, o pueden ser administradas en una forma de liberación
retardada para proporcionar un efecto de almacenamiento y/o
suministro prolongados. Por consiguiente, las formulaciones
farmacéuticas pueden ser prensadas en pellas o cilindros e
implantadas intramuscularmente o subcutáneamente como inyecciones de
efecto prolongado o como implantes tales como stents (tipo
endoprótesis). Tales implantes pueden emplear materiales inertes
conocidos tales como siliconas y polímeros biodegradables.
Una dosis terapéuticamente efectiva se refiere a
la cantidad de compuesto que tiene por resultado la mejora de los
síntomas. Las dosificaciones específicas pueden ajustarse
dependiendo de las condiciones de la enfermedad, la edad, el peso
corporal, el estado general de salud, el sexo, la dieta del sujeto,
los intervalos de dosis, las vías de administración, la velocidad
de excreción, y combinaciones de fármacos. Cualquiera de las formas
de dosificación anteriores que contienen cantidades efectivas está
dentro de los límites de la experimentación rutinaria y por tanto
está dentro del alcance de la presente invención. Una dosis
terapéuticamente efectiva puede variar dependiendo de la vía de
administración y la forma de dosificación. El compuesto o compuestos
preferidos de la presente invención es una formulación que
manifiesta un elevado índice terapéutico. El índice terapéutico es
la relación de dosis entre los efectos tóxico y terapéutico, que
puede expresarse como la relación entre la LD_{50} y la
ED_{50}. La LD_{50} es la dosis letal para el 50% de la
población y la ED_{50} es la dosis terapéuticamente efectiva en
el 50% de la población. Los valores de LD_{50} y ED_{50} se
determinan por procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos de
células animales o en animales de experimentación.
También se describen en el presente texto
métodos para mejorar la actividad del MC4-R en un
animal humano o no humano. El método comprende administrar una
cantidad efectiva de un compuesto o composición de la presente
invención a dicho animal mamífero o no humano. Las cantidades
efectivas de los compuestos de la presente invención incluyen
aquellas cantidades que activan el MC4-R que son
detectables, por ejemplo, por un ensayo descrito más adelante en
los Ejemplos ilustrativos, o cualquier otro ensayo conocido por los
expertos en la técnica, que detectan una transducción de señal, en
una ruta bioquímica, mediante la activación de receptores acoplados
a la proteína G, por ejemplo, midiendo un nivel de cAMP elevado en
comparación con un modelo testigo. En consecuencia,
"activación" significa la capacidad de un compuesto para
iniciar una señal detectable. Las cantidades efectivas pueden
incluir también aquellas cantidades que alivian los síntomas de un
trastorno del MC4-R tratable mediante la activación
del MC4-R.
Un trastorno de MC4-R, o
enfermedad mediada por MC4-R, que puede ser tratado
por los métodos descritos, incluye cualquier trastorno biológico o
enfermedad en la que está implicado el MC4-R, o cuya
inhibición del MC4-R potencia una ruta bioquímica
que es deficiente en el trastorno o estado patológico. Ejemplos de
tales enfermedades son la obesidad, trastornos eréctiles,
trastornos cardiovasculares, trastornos o daños neuronales,
inflamación, fiebre, trastornos del conocimiento, diabetes de tipo
II, enfermedad del ovario poliquístico, Síndrome X, complicaciones
de la obesidad y la diabetes, y trastornos del comportamiento
sexual. En una realización preferida, la presente invención
proporciona compuestos, composiciones, y métodos efectivos para
reducir la ingesta energética y el peso corporal; reducir los
niveles de insulina y glucosa en el suero; aliviar la resistencia a
la insulina; y reducir los niveles de ácidos grasos libres en el
suero. En consecuencia, los compuestos y composiciones de la
presente invención son particularmente efectivos en el tratamiento
de los trastornos o enfermedades asociadas con la obesidad o la
diabetes de tipo II.
"Tratar", dentro del contexto de la
presente invención, por consiguiente, significa un alivio de los
síntomas asociados con un trastorno o enfermedad, o detener el
posterior progreso o empeoramiento de esos síntomas, o la
prevención o profilaxis de la enfermedad o el trastorno. Por
ejemplo, dentro del contexto de la obesidad, un tratamiento exitoso
puede incluir un alivio de los síntomas o la detención del progreso
de la enfermedad, medido por la reducción del peso corporal, o por
la disminución de la magnitud de la ingesta de alimento o energía.
En esta misma línea, el tratamiento exitoso de la diabetes de tipo I
o de tipo II puede incluir un alivio de los síntomas o la detención
del progreso de la enfermedad, medido por el descenso de los niveles
de glucosa o insulina en el suero, por ejemplo en pacientes
hiperinsulinémicos o hiperglucémicos.
La presente invención, así descrita de un modo
general, se entenderá más fácilmente por referencia a los siguientes
ejemplos, que se proporcionan a título de ilustración y que no se
pretende que sean limitantes de la presente
invención.
invención.
La abreviaturas que siguen se utilizan a lo
largo de los Ejemplos:
ACN: Acetonitrilo
DCM: Diclorometano
DIEA: Diisopropiletilamina
DMF: Dimetilformamida
DMSO: Dimetilsulfóxido
EDCl: Hidrocloruro de
1-etil-3-(3'-dimetilaminopropil)carbodiimida
HCl: Ácido clorhídrico
HPLC: Cromatografía de líquidos de alta
presión
KOH: Hidróxido potásico
MeOH: Metanol
PyBOP: Hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-il-oxi-tris-pirrolidino-fosfonio
TFA: Ácido trifluoroacético
THF: Tetrahidrofurano
TMOF: Trimetilortoformiato
Etapa
1
A una mezcla de
2-(2,4-diclorofenil)etilamina (20,2 mmoles),
ácido 4-azidobenzoico (22,2 mmoles) y EDCl (22,2
mmoles) en THF se añadió DIEA (40,2 mmoles) a temperatura ambiente.
La mezcla se agitó durante la noche y se eliminó el THF. El residuo
se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1 N, salmuera,
NaHCO_{3} (sat.), y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
para dar un sólido, que se purificó sobre gel de sílice eluyendo
con acetato de etilo/hexano (1:4) para dar
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(93%).
Etapa
2
A una solución de
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(2,56 mmoles) en THF, se añadió trifenilfosfina (3,07 mmoles) a
temperatura ambiente. Al cabo de 10 minutos, se añadió isocianato de
ciclohexilo (3,07 mmoles). La solución se calentó a 70ºC durante la
noche. A la mezcla se añadió
(S)-2-metilpiperazina (5,12
mmoles). Después de calentar a 70ºC durante 2 horas, se eliminó el
THF. El residuo se disolvió en HCl 1 N y agua, y se extrajo con
éter. La capa acuosa se trató con NaHCO_{3} sólido, y se extrajo
con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo reunidas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para dar un
residuo, que se purificó mediante RP-HPLC
preparativa para dar
(4-{[1-((3R)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
como una base libre. La base se trató con 1,1 equivalentes de HCl
(0,5N), se disolvió en ACN/agua, y se liofilizó para dar su sal
mono HCl.
HPLC: 23,05 minutos
MS: MH+ = 516
\vskip1.000000\baselineskip
Una resina Sasrin de aldehído (0,7 mmol/g, 3,5
mmoles) fue lavada con TMOF. A la resina se añadieron TMOF,
2-(2,4-diclorofenil)etilamina (14,0 mmoles) y
NaH_{3}B(CN) (20 mmoles) en THF. La mezcla se agitó durante
la noche, se lavó con MeOH y DCM, y se secó bajo vació para dar una
resina de amina. A la resina de amina (2,1 mmoles) en DMF se
añadieron ácido 4-azidobenzoico (10,5 mmoles), PyBOP
(10,5 mmoles) y DIEA (40 mmoles). Después de agitar durante la
noche, la resina fue lavada con MeOH y DCM, y se secó bajo vacío
para dar una resina de amida.
A la resina de amida (1,0 g, 0,7 mmoles) en THF
se añadió trifenilfosfina (7 mmoles) seguida por isocianato de
ciclohexilo. La mezcla se calentó a 70ºC durante 5 horas, y se lavó
DCM y THF. Se añadieron
(S)-2-metilpiperazina (20 mmoles) y
THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se
lavó con DCM, MeOH y DCM, y se secó bajo vacío. La resina se trató
con TFA durante 2 horas. Después de lavar con DCM, la solución
reunida se concentró y se purificó mediante HPLC para dar
(4-{[1-((3R)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal bis-trifluoroacetato.
HPLC: 23,05 minutos
MS: MH+ = 516
\vskip1.000000\baselineskip
Una resina Sasrin de aldehído (0,7 mmol/g, 3,5
mmoles) fue lavada con TMOF. A la resina se añadieron TMOF,
2-(2,4-diclorofenil)etilamina (14 mmoles) y
NaH_{3}B(CN) (1M en THF, 20 mmoles). La mezcla se agitó
durante la noche, se lavó con MeOH y DCM, y se secó bajo vacío para
dar una resina de amina.
A la resina de amina (1,4 mmoles) en DMF se
añadió ácido 4-bromometilbenzoico (7,0 mmoles),
PyBOP (7 mmoles) y DIEA (28 mmoles). Después de agitar durante 3
horas, la resina fue lavada con MeOH y DCM, y DMSO. A la resina en
DMSO se añadió azida sódica (14 mmoles), y la mezcla se agitó
durante 4 días, y se lavó con agua, MeOH, DCM, agua, MeOH, DCM, y
se secó.
A la resina de amida (0,14 mmoles) en THF se
añadió trifenilfosfina (0,382 mmoles) seguida por isocianato de
ciclohexilo. La mezcla se calentó a 70ºC durante 5 horas, y se lavó
con DCM y THF. Se añadieron
(S)-2-metilpiperazina (1 mmol) y
THF. La mezcla se calentó a 70ºC durante la noche, se lavó con DCM,
MeOH y DCM, y se trató con TFA durante 2 horas. Después de lavar
con DCM, la solución reunida se concentró, y se purificó mediante
HPLC para dar
[4-({[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}-metil)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal bis-trifluoroacetato.
HPLC: 24,07 minutos
MS: MH+ = 530
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una suspensión de resina de trifenilfosfina (3
mmol/g, 30 mmoles) en THF a 0ºC se añadió
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
sólida (30,0 mmoles) en varias porciones. Al cabo de 30 minutos, se
retiró el baño de hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas, se filtró y se lavó con DCM, y se secó bajo vacío
para dar
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada.
Etapa
2
A fosfina-imina unida a polímero
(1,5 mmol/g, 0,15 mmoles) en THF en un vial, se añadió isocianato de
ciclohexilo (0,15 mmoles). El frasco se tapó y se calentó a 70ºC
durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
añadió cis-2,6-dimetilpiperazina
(0,18 mmol, 1,2 equivalentes). El frasco se tapó y se calentó a 70ºC
durante 2 horas, se filtró y se lavó con DCM. Los filtrados
reunidos se concentraron y se purificaron en HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-carboxamida
como su sal bis-trifluoroacetato.
HPLC: 23,79 minutos
MS: MH+ = 530
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución fría de cicloheptilamina (221
mmoles) y carbón vegetal (catalítico) en acetato de etilo a
-10ºC, se añadió gota a gota una solución preenfriada de
difosgeno (265,0 mmoles) en acetato de etilo, mediante un embudo de
adición. Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante la noche y se filtró a través de un tapón de
Celite. La solución se concentró para dar un aceite espeso, que se
destiló para dar cicloheptanoisocianato en forma de un líquido
transparente (67%).
Etapa
2
A la resina de fosfina imina unida a polímero
(0,194 mmoles) en THF se añadió cicloheptanoisocianato (194 mmoles)
y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. A la
mezcla de reacción se añadió
(S)-2-metilpiperazina (0,23
mmoles), y la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 70ºC.
La resina se filtró y se lavó con diclorometano dos veces. La
solución de filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC para
dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-cicloheptilvinil]-amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de un polvo blanco.
HPLC: 23,18 minutos
MS: MH+ = 530
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución de resina de fosfina imina unida a
polímero (0,21 mmoles) en THF (2 mL) se añadió cicloheptilisocianato
(0,21 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la
noche. A la mezcla de reacción se añadió
2,6-dimetilpiperazina (0,25 mmoles) y la mezcla de
reacción se calentó durante 2 horas a 70ºC. La resina se filtró y
se lavó con diclorometano dos veces. La solución de filtrado se
concentró y se purificó mediante HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-cicloheptilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)etil]carboxamida
en forma de un polvo blanco.
HPLC: 23,70 minutos
MS: MH+ = 544,3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(0,18 mmoles) en THF (2 mL) se añadió trifenilfosfina (0.21
mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos.
Etapa
2
A la solución de
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
se añadió isocianato de 2-metilciclohexilo (0,25
mmoles). La solución se calentó a 70ºC durante la noche. A la mitad
de la solución de carboimida se añadió una solución en THF de
(S)-2-metilpiperazina (0,3 mmoles).
Después de calentar a 70ºC durante 2 horas, el residuo se sometió a
purificación por HPLC para dar
(4-{[1-((3R)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(2-metil-ciclohexil)-vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 24,43 minutos
MS: MH+ = 530
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(2,0 mmoles) en THF se añadió trifenilfosfina (2,2 mmoles), y la
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos. A la solución de
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
se añadió isocianato de 2-metilciclohexilo (2,4
mmoles). La solución se calentó a 70ºC durante la noche. A la
solución de carboimida se añadió
2,6-dimetilpiperazina (2,4 mmoles). Después de
calentar a 70ºC durante 2 horas, el residuo se sometió a
purificación por HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(2-metilciclohexil)-vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 24,00 minutos
MS: MH+ = 544
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución preenfriada de difosgeno (168,0
mmoles) en acetato de etilo se añadió gota a gota mediante un
embudo de adición a la solución fría de
4-(t-butil)ciclohexilamina (140,0 mmoles) y
carbón vegetal (catalítico) en acetato de etilo a -10ºC.
Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante la noche, y se filtró a través de un tapón de Celite. La
solución se concentró para dar un aceite espeso, que se destiló
bajo vacío para dar
4-(terc-butil)ciclohexanoisocianato en forma
de un líquido transparente (48%).
Etapa
2
A la resina de fosfinaimina unida a polímero
(0,150 mmoles) en THF se añadió
4-(terc-butil)ciclohexanoisocianato (0,15
mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche.
A la mezcla de reacción se añadió
(S)-2-metilpiperazina (0,18 mmoles),
y la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 70ºC. La resina
se filtró y se lavó con diclorometano dos veces. La solución de
filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC para dar
[4-({1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-[4-(terc-butil)ciclohexil]-vinil}amino)-fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-carboxamida
en forma de un polvo blanco.
HPLC: 26,82 minutos
MS: MH+ = 572
\vskip1.000000\baselineskip
A la resina de fosfinaimina unida a polímero
(0,150 mmoles) en THF se añadió
4-(terc-butil)ciclohexanoisocianato (0,15
mmoles). La mezcla de reacción se calentó después a 70ºC durante la
noche. A la mezcla de reacción se añadió
2,6-dimetilpiperazina (0,18 mmoles), y la mezcla de
reacción se calentó durante 2 horas a 70ºC. La resina se filtró y
se lavó con diclorometano dos veces. La solución de filtrado se
concentró y se purificó mediante HPLC para dar
[4-({(1Z)-2-aza-2-[4-(terc-butil)ciclohexil]-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
en forma de un polvo blanco.
HPLC: 27,05 minutos
MS: MH+ = 586,5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución preenfriada de difosgeno (178,3
mmoles) en acetato de etilo se añadió gota a gota mediante un
embudo de adición a la solución fría de
3,3,5-trimetilciclohexilamina (148,6 mmoles) y
carbón vegetal (catalítico) en acetato de etilo a -10ºC.
Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante la noche, y se filtró a través de un tapón de Celite. La
solución se concentró para dar un aceite espeso, que se destiló
bajo vacío para dar
3,3,5-trimetilciclohexanoisocianato en forma de un
líquido transparente (56%).
Etapa
2
A la resina de fosfinaimina unida a polímero
(0,15 mmoles) en THF se añadió
3,3,5-trimetilciclohexanoisocianato (0,15 mmoles).
La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. A la
mezcla de reacción se añadió
(S)-2-metilpiperazina (0,18 mmoles),
y se calentó durante 2 horas a 70ºC. La resina se filtró y se lavó
con diclorometano dos veces. La solución de filtrado se concentró y
se purificó mediante HPLC para dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(3,3,5-trimetilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
en forma de un polvo blanco.
HPLC: 25,62 minutos
MS: MH+ = 558,5
\vskip1.000000\baselineskip
A la resina de fosfinaimina unida a polímero
(0,150 mmoles) en THF se añadió
3,3,5-trimetilciclohexanoisocianato (0,15 mmoles) y
la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. A la
mezcla de reacción se añadió 2,6-dimetilpiperazina
(0,18 mmoles), y la mezcla se calentó durante 2 horas a 70ºC. La
resina se filtró y se lavó con diclorometano dos veces. La solución
de filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2-(3,3,5-trimetilciclohexil)vinil]-amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de un polvo blanco.
HPLC: 25,74 minutos
MS: MH+ = 572,5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de ácido
3-ciclohexenilcarboxílico (1 mmoles),
difenilfosforilo azida (1,2 mmoles) y trietilamina (2,5 mmoles) en
tolueno, se calentó a 100ºC durante 9 horas.
Etapa
2
A la solución de isocianato preparada
anteriormente se añadió
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada sobre resina Sasrin (0,24 mmoles). La mezcla se
calentó a 70ºC durante 6 horas, y después se lavó con DCM.
Etapa
3
A la resina de imina en THF se añadió una
solución en THF de
(S)-2-metilpiperazina (0,5 mmoles).
Después de calentar a 70ºC durante 2 horas, la resina fue lavada
con MeOH/DCM, DCM, y se trató con TFA durante 2 horas. El filtrado
se concentró y se sometió a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohex-3-enilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 22,70 minutos
MS: MH+ = 514
\vskip1.000000\baselineskip
A la
[4-(1,3-diaza-3-ciclohex-3-enilpropa-1,2-dienil)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
resina en THF (2 mL) se añadió una solución en THF de
2,6-dimetilpiperazina (0,5 mmoles). Después de
calentar a 70ºC durante 2 horas, la resina fue lavada con MeOH/DCM
(5\times) y DCM (2\times), y se trató con TFA durante 2 horas.
El filtrado se concentró y se sometió a purificación mediante HPLC
para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohex-3-enilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 23,18 minutos
MS: MH+ = 528
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
(0,05 mmoles), se añadió t-butilisocianato (14
\muL, 0,12 mmoles). La solución se calentó a 70ºC durante la
noche. A la solución se añadió una solución en THF de
2,6-dimetilpiperazina (1 M, 0,1 mL, 0,1 mmoles).
Después de calentar a 70ºC durante 2 horas, la solución se sometió
a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)3,3-dimetilbut-1-enil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]Carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 27,05 minutos
MS: MH+ = 504
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)etil]carboxamida
(0,15 mmoles) se añadió ciclohexilmetiltioisocianato (0,18 mmoles).
La solución se calentó a 80ºC durante la noche, y se usó sin más
purificación.
Etapa
2
A la solución de
[4-(1,3-diaza-4-ciclohexilbuta-1,2-dienil)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(0,075 mmoles) se añadió una solución en THF de
(S)-2-metilpiperazina (0,15 mmoles).
Después de calentar a 70ºC durante 2 horas, la solución se sometió
a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-3-ciclohexilprop-1-enil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 24,26 minutos
MS: MH+ = 530
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución de
[4-(1,3-diaza-4-ciclohexilbuta-1,2-dienil)fenil]-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)etil]carboxamida
(0,075 mmoles) se añadió una solución en THF de
2,6-dimetilpiperazina (0,15 mmoles). Después de
calentar a 70ºC durante 2 horas, la solución fue sometida a
purificación mediante HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-3-ciclohexilprop-1-enil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 24,68 minutos
MS: MH+ = 544
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución preenfriada de difosgeno (236
mmoles) en acetato de etilo se añadió gota a gota mediante un embudo
de adición a la solución fría de ciclooctilamina (196 mmoles) y
carbón vegetal (catalítico) en acetato de etilo a -10ºC.
Después de la adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo
durante la noche, y se filtró a través de un tapón de Celite. La
solución se concentró para dar un aceite espeso, que se destiló bajo
vacío para dar ciclooctanoisocianato (46%) como un líquido
transparente.
Etapa
2
A la resina de fosfinaimina unida a polímero
(0,15 mmoles) en THF se añadió ciclooctanoisocianato (0,15 mmoles)
y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. A la
mezcla de reacción se añadió
(S)-2-metilpiperazina (0,18
mmoles), y la mezcla se calentó durante 2 horas a 70ºC. La resina se
filtró y se lavó con diclorometano dos veces. La solución de
filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC para dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclooctilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de un polvo blanco.
HPLC: 24,59 minutos
MS: MH+ = 544
\vskip1.000000\baselineskip
A la resina de fosfinaimina unida a polímero
(0,150 mmoles) en THF se añadió ciclooctanoisocianato (0,15 mmoles)
y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. A la
mezcla de reacción se añadió 2,6-dimetilpiperazina
(0,18 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a
70ºC. La resina se filtró y se lavó con diclorometano dos veces. La
solución de filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC para
dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclooctilvinil]-amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de un polvo blanco.
HPLC: 24,80 minutos
MS: MH+ = 558,5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución preenfriada de difosgeno (530
mmoles) en acetato de etilo se añadió gota a gota mediante un embudo
de adición a la solución fría de
4-metilciclohexilamina (442 mmoles) y carbón vegetal
(catalítico) en acetato de etilo a -10ºC. Después de la
adición, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la
noche, y se filtró a través de un tapón de Celite. La solución se
concentró para dar un aceite espeso, que se destiló bajo vacío para
dar (48%) en forma de un líquido transparente.
Etapa
2
A la resina de fosfinaimina unida a polímero
(0,15 mmoles) en THF se añadió
4-metilciclohexanoisocianato (0,15 mmoles) y la
mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. A la mezcla
de reacción se añadió
(S)-2-metilpiperazina (0,18
mmoles), y la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 70ºC.
La resina se filtró y se lavó con diclorometano dos veces. La
solución de filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC para
dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(4-metilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de un polvo blanco.
HPLC: 23,97 minutos
MS: MH+ = 530,5
\vskip1.000000\baselineskip
A la resina de fosfinaimina unida a polímero
(0,150 mmoles) en THF se añadió
4-metilciclohexanoisocianato (0,15 mmoles), y la
mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. A la mezcla
de reacción se añadió 2,6-dimetilpiperazina (0,18
mmoles), y la mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 70ºC.
La resina se filtró y se lavó con diclorometano dos veces. La
solución de filtrado se concentró y se purificó mediante HPLC para
dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(4-metilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-carboxamida
(una mezcla de los isómeros cis y trans) en forma de un polvo
blanco.
HPLC: 24,28 minutos (32,6%) y 24,46 minutos
(67,3%)
MS: MH+ = 544,5
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(0,1 mmoles) se añadió
biciclo[2.2.1]heptan-2-isotiocianato
(0,12 mmoles). La mezcla se calentó a 90ºC durante 24 horas para
dar una solución de fosforano imina.
\vskip1.000000\baselineskip
A la mitad de la solución de fosforano imina
preparada a partir del Ejemplo 22 se añadió
(S)-2-metilpiperazina (0,2 mmoles).
La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla
se concentró y se sometió a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-biciclo[2.2.1]hept-2-ilvinil]-amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 23,26 minutos
MS: MH+ = 528
\vskip1.000000\baselineskip
A la mitad de la solución de fosforano imina
preparada anteriormente (Ejemplo 22) se añadió
2,6-dimetilpiperazina (1 M en THF, 0,2 mL, 0,2
mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 horas. La
mezcla se concentró y se sometió a purificación mediante HPLC para
dar
(4-{[(1Z)-2-aza-2-biciclo[2.2.1]hept-2-il-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 23,71 minutos
MS: MH+ = 542
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
2-etilciclohexanona (104,3 mmoles) en agua y etanol,
y acetato sódico (125,1 mmoles) se añadió hidrocloruro de
hidroxilamina (156,4 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a
70ºC durante la noche. El etanol fue eliminado bajo presión
reducida, y la mezcla de reacción se disolvió en agua. La capa
acuosa se extrajo con éter, y los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico, y se
concentraron para dar
2-etil-1-(hidroxiimino)ciclohexano
(52%) en forma de un aceite espeso.
Etapa
2
A la solución de
2-etil-1-(hidroxiimino)ciclohexano
(6,8 g, 48,5 mmoles) en etanol (75 mL) se añadieron trozos de sodio
(aproximadamente 8,0 g) en porciones, y la mezcla de reacción se
calentó a reflujo a 110ºC durante la noche. Se añadieron más trozos
de sodio, y la mezcla de reacción se agitó durante otras 6 horas. La
mezcla de reacción se trató con HCl concentrado (12 M, 4,0 mL) en
agua (25 mL). El etanol fue eliminado bajo vacío. La capa acuosa se
lavó con éter (10 mL), se trató con solución acuosa de KOH (25 mL) y
se extrajo con éter (3\times20 mL). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato
sódico, y se concentraron bajo vacío para dar
2-etilciclohexilamina en forma de un aceite
blanquecino.
Etapa
3
A una solución de
2-etilciclohexilamina (0,61 mmoles) en metanol se
añadió HCl (4,0 M en dioxano, 0,152 mL), y se concentró para dar un
residuo. Se añadió solución de fosgeno (20% en tolueno, 6,0 mL), y
la mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante la noche. El
tolueno y el exceso de fosgeno se eliminaron bajo vacío para dar un
residuo.
\newpage
Etapa
4
A una solución de
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-dicloro-fenil)etil]carboxamida
(0,785 mmoles) en THF se añadió trifenilfosfina (0,785 mmoles). La
solución se agitó durante 10 minutos y se añadió a
trans-2-etilciclohexilisocianato
como se preparó anteriormente. La solución se calentó a 70ºC durante
la noche. Se añadió 2,6-dimetilpiperazina (0,785
mmoles) y la mezcla de reacción se calentó durante 3 horas a 70ºC.
La solución se concentró y se purificó mediante HPLC para dar
(4-{[2-(trans-2-etilciclohexil)(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-carboxamida
en forma de un polvo blanco.
HPLC: 24,60 minutos
MS: MH+ = 558,3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una solución de
2-ciclohexilciclohexilamina (1,0 mmoles) en metanol
fue tratada con HCl (4 N en dioxano, 0,5 mL, 2 mmoles), y se
concentró para dar un residuo, que se trató con fosgeno y se calentó
a 110ºC durante la noche. El tolueno y el exceso de fosgeno se
eliminaron bajo vacío para dar un residuo.
Etapa
2
Al residuo de isocianato se añadió una solución
de
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
preparada in situ a partir de
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
(0,6 mmoles) y trifenilfosfina (0,6 mmoles) en THF (10 mL). La
solución se calentó a 70ºC durante la noche. A la mitad de la
solución se añadió
(S)-2-metilpiperazina (0,5 mmoles) y
la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla
se concentró y se sometió a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(2-ciclohexilciclohexil)-vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 27,79 minutos
MS: MH+ = 598
\vskip1.000000\baselineskip
A la mitad de la solución
{4-[1,3-diaza-3-(2-ciclohexilciclohexil)propa-1,2-dienil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
preparada anteriormente, se añadió
2,6-dimetilpiperazina (0,5 mmoles), y la mezcla se
calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró y se sometió
a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(2-ciclohexilciclohexil)vinil]-amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 28,52 minutos
MS: MH+ = 612
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de
2-metoxiciclohexanona (39,0 mmoles), hidrocloruro de
hidroxilamina (72 mmoles), y acetato sódico (48,8 mmoles) en etanol
y agua se calentó a 70ºC durante la noche. El etanol se eliminó, y
el residuo se disolvió en agua y acetato de etilo. La capa acuosa
se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se
lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron para dar
1-(hidroxiimino)-2-metoxiciclohexano.
Etapa
2
Una mezcla de
1-(hidroxiimino)-2-metoxiciclohexano
(1,05 mmoles) y Níquel Raney (0,5 g) en etanol (30 mL) fue
hidrogenada (6,2 atm) a temperatura ambiente durante 2 días. La
mezcla se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con MeOH,
y se concentró. El residuo se disolvió en MeOH, se trató con HCl (4
N en dioxano, 4 mmoles), y se concentró para dar hidrocloruro de
2-metoxiciclohexilamina.
Etapa
3
Una mezcla de hidrocloruro de
metoxiciclohexilamina (0,84 mmoles) y una solución de fosgeno (al
20% en tolueno) se calentó a 110ºC durante la noche. El tolueno y
el exceso de fosgeno se eliminaron bajo vacío para dar un
residuo.
Etapa
4
Al residuo de isocianato se añadió una solución
de
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
preparada in situ a partir de
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(0,3 mmoles) y trifenilfosfina (0,3 mmoles) en THF. La solución se
calentó a 70ºC durante la noche. A la mitad de la solución se
añadió (S)-2-metilpiperazina (26 mg,
0,25 mmoles), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas. La
mezcla se concentró y se sometió a purificación mediante HPLC para
dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(2-metoxiciclohexil)vinil]amino}-fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(una mezcla de isómeros cis y trans) en forma de su sal de TFA.
HPLC: 23,10 y 23,25 minutos
MS: MH+ = 546
\vskip1.000000\baselineskip
A la mitad de la solución de
{4-[1,3-diaza-3-(2-metoxiciclohexil)propa-1,2-dienil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
preparada anteriormente se añadió
2,6-dimetilpiperazina (28 mg, 0,25 mmoles), y la
mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró y
se sometió a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(2-metoxiciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(una mezcla de isómeros cis y trans) en forma de su sal de TFA.
HPLC: 23,44 y 23,66 minutos
MS: MH+ = 560
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de
3,5,6-trihidro-2H-piran-4-ona
(50 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (72 mmoles), y acetato
sódico (61 mmoles) en etanol se calentó a 70ºC durante la noche. El
etanol se eliminó bajo vacío. El residuo se disolvió en agua y
acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo.
Las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron para dar
4-(hidroxiimino)-3,5,6-trihidro-2H-pirano
(88%).
Etapa
2
Una mezcla de
4-(hidroxiimino)-3,5,6-trihidro-2H-pirano
(43,4 mmoles) y Níquel Raney (200 mg) en etanol fue hidrogenada
(6,2 atm) a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se filtró
a través de un lecho de Celite, se lavó con MeOH, y se concentró.
El residuo se disolvió en MeOH, y se trató con HCl (4 N en dioxano,
60 mmoles), y se concentró para dar hidrocloruro de
perhidro-2H-piran-4-ilamina
(89%).
Etapa
3
A mezcla de hidrocloruro de
perhidro-2H-piran-4-ilamina
(0,5 mmoles) y una solución de fosgeno (20% en tolueno, 4 mL) se
calentó a 110ºC durante la noche. El tolueno y el exceso de fosgeno
se eliminaron bajo vacío. Al residuo se añadió una solución de
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
preparada in situ a partir de
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
(0,3 mmoles) y trifenilfosfina (0,3 mmoles) en THF. La solución se
calentó a 70ºC durante 4 horas. A la solución se añadió
cis-2,6-dimetilpiperazina (0,5 mmol)
y se calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla se concentró y se
sometió a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2-perhidro-2H-piran-4-ilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 20,50 minutos
MS: MH+ = 532,2
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de
2-fenilciclohexanona (28,6 mmoles) en agua y etanol,
y acetato sódico (34,4 mmoles) se añadió hidrocloruro de
hidroxilamina (43,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 70ºC
durante la noche, y el etanol se eliminó bajo presión reducida. La
mezcla de reacción se disolvió en agua y se extrajo con éter. Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron
sobre sulfato sódico, y se concentraron para dar
2-fenilciclohexiloxima (92%) como un polvo blanco en
forma de pelusa.
Etapa
2
A una solución de
trans-2-fenilciclohexiloxima (7,92
mmoles) en etanol se añadieron trozos de sodio (aproximadamente 3,0
g en porciones). La mezcla de reacción se calentó a reflujo a 110ºC
durante la noche. Se añadieron más trozos de sodio y la mezcla de
reacción se siguió agitando durante otras 6 horas. La mezcla de
reacción se trató con HCl concentrado en agua, y el etanol se
eliminó bajo vacío. La capa acuosa se extrajo con éter y se
neutralizó con solución acuosa de KOH. La capa acuosa se trató con
éter. Las capas de éter se lavaron con salmuera, se secaron sobre
sulfato sódico, y se concentraron bajo vacío para dar
2-fenilciclohexilamina en forma de un aceite de
color marrón.
Etapa
3
A una solución de
2-fenilciclohexilamina (2,28 mmoles) en metanol se
añadió HCl (4,0 M en dioxano, 0,57 mL). La solución se concentró y
se trató con solución de fosgeno (20% en tolueno, 16,0 mL). La
mezcla de reacción se calentó a 110ºC durante la noche y se
concentró bajo vacío.
Etapa
4
A una solución de
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(0,149 mmoles) en THF se añadió trifenilfosfina (0,149 mmoles). La
mezcla se agitó durante 10 minutos y se transfirió a isocianato de
2-fenilciclohexilo (aproximadamente 100 mg)
preparado anteriormente. La mezcla de reacción se calentó a 70ºC
durante la noche. Se añadió 2,6-dimetilpiperazina
(0,149 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó 3 horas a 70ºC La
solución se concentró, y se purificó mediante HPLC para dar
(4-{[2-(trans-2-fenilciclohexil)(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de un polvo blanquecino.
HPLC: 24,86 minutos
MS: MH+ = 606,63
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
A una solución de ácido
4-metoxiciclohexanocarboxílico (2,0 mmoles) en DCM,
se añadió cloruro de oxalilo y dos gotas de DMF. Al cabo de 1 hora,
el DCM y el exceso de cloruro de oxalilo se eliminaron, y el
producto se bombeó durante 10 minutos. El residuo se disolvió en
acetona y se añadió a una solución de azida sódica (0,3 g) en agua
a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos
y después se diluyó con cloroformo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentró a 10 mL.
La solución se calentó a 90ºC durante 30 minutos, se concentró, y se
disolvió en THF (4 mL).
Etapa
2
A una solución de
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
preparada in situ a partir de
[4-(azido)-fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
(0,3 mmoles) y trifenilfosfina (0,3 mmoles) en THF, se añadió la
solución en THF de 4-metoxiciclohexanoisocianato
preparada anteriormente. La solución se calentó a 70ºC durante la
noche.
Etapa
3
A la solución de carbodiimida (0,15 mmoles) de
la Etapa 2, se añadió
(S)-2-metilpiperazina (0,25 mmoles).
La solución se calentó a 70ºC durante 2 horas, y se sometió a
purificación mediante HPLC para dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(4-metoxiciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(una mezcla de isómeros cis y trans) en forma de su sal de TFA.
HPLC: 21,34 y 21,95 minutos
MS: MH+ = 546
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
{4-[1,3-diaza-3-(4-metoxiciclohexil)propa-1,2-dienil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(0,15 mmoles) se añadió 2,6-dimetilpiperazina (0,25
mmoles). La solución se calentó a 70ºC durante 2 horas, y se
sometió a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2-(4-etoxiciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
(una mezcla de isómeros cis y trans) en forma de su sal de TFA.
HPLC: 21,64 y 22,24 minutos
MS: MH+ = 560
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Una mezcla de
4-fenilciclohexanona (28,7 mmoles), hidrocloruro de
hidroxilamina (36,0 mmol), y acetato sódico (60,95 mmoles) en
etanol y agua se calentó a 70ºC durante la noche. El etanol fue
eliminado, y el residuo se disolvió en agua y acetato de etilo. La
capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas
reunidas se lavaron con salmuera, se secaron, y se concentraron para
dar
1-(hidroxiimino)-4-fenilciclohexano
(97%).
Etapa
2
Una mezcla de
1-(hidroxiimino)-4-fenilciclohexano
(17,4 mmoles) y Níquel Raney (300 mg) en etanol fue hidrogenada
(6,2 atm) a 50ºC durante 40 horas. La mezcla se filtró a través de
un lecho de Celite, se lavó con MeOH, y se concentró. El residuo se
disolvió en MeOH, se trató con HCl (4 N en dioxano, 20 mmoles), y se
concentró para dar hidrocloruro de
4-fenilciclohexilamina (100%).
Etapa
3
Una mezcla de hidrocloruro de
4-fenilciclohexilamina (0,5 mmoles) y una solución
de fosgeno (20% en tolueno, 4 mL) se calentó a 110ºC durante la
noche. El tolueno y el exceso de fosgeno se eliminaron bajo vacío
para dar un residuo.
Etapa
4
Al residuo de isocianato se añadió una solución
de
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
preparada in situ a partir de
[4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida
(0,3 mmoles) y trifenilfosfina (0,3 mmoles) en THF. La solución se
calentó a 70ºC durante la noche. A la mitad de la solución se
añadió (S)-2-metilpiperazina (0,25
mmoles), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla se
concentró y se sometió a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(4-fenilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 26,37 minutos
MS: MH+ = 592
\vskip1.000000\baselineskip
A la mitad de la solución preparada
anteriormente (Ejemplo 34) se añadió
cis-2,6-dimetilpiperazina (0,25
mmoles), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas. La mezcla
se concentró y se sometió a purificación mediante HPLC para dar
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(cis-3,5-dimetilpiperazinil)-2-(4-fenilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
en forma de su sal de TFA.
HPLC: 26,52 minutos
MS: MH+ = 606
\vskip1.000000\baselineskip
Se empapó resina de Merrifield (1 equivalente)
en N-metilpirrolidinona (NMP) durante 5 minutos,
después de lo cual se añadieron 2 equivalentes de
4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído
y K_{2}CO_{3} (2 equivalentes). La mezcla resultante se
desgasificó con argón y se calentó a 120ºC durante 18 horas con
agitación. La resina se filtró y se lavó con DMF, H_{2}O, MeOH y
CH_{2}Cl_{2}. Las esferas se secaron después bajo vacío durante
la noche, para dar
4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído
unido a resina.
\vskip1.000000\baselineskip
El
4-hidroxi-2-metoxibenzaldehído
unido a resina (1 equivalente) se trató con 10 equivalentes de una
amina primaria en (MeO)_{3}CH durante 18 horas a 23ºC con
agitación. La imina unida a resina se aclaró rápidamente
(3\times) con CH_{2}Cl_{2}. La imina unida a resina se redujo
inmediatamente usando complejo de piridina-borano
(5 equivalentes) en una solución de CH_{2}Cl_{2}:MeOH:AcOH
(2:2:1) con agitación a 23ºC durante 18 horas. La amina unida a
resina resultante se lavó con CH_{2}Cl_{2}, MeOH, Et_{3}N y
CH_{2}Cl_{2} y se secó durante la noche bajo vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de amina unida a resina (1
equivalente), ácido p-azidobenzoico (10
equivalentes) y CH_{2}Cl_{2} anhidro se agitó hasta que la
mayor parte del ácido se hubo disuelto. A esta mezcla se añadió DIC
(3,3 equivalentes), y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas
a 23ºC. Al cabo de este tiempo, la resina fue lavada con
CH_{2}Cl_{2} y THF anhidro (cada lavado se repitió 3\times) y
la benzamida unida a resina se secó durante la noche bajo
vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de p-azidobenzamida
unida a resina (1 equivalente) y THF anhidro se añadió Ph_{3}P (10
equivalentes) a 23ºC. Se produjo un vigoroso burbujeo, que aminoró
al cabo de aproximadamente 30 minutos. La mezcla resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 18 horas, se filtró, se lavó
con THF anhidro y CH_{2}Cl_{2}, y se secó bajo vacío durante la
noche para dar p-benzamido iminofosforano unido a
resina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de p-benzamido
iminofosforano unido a resina (1 equivalente) y THF anhidro se trató
con un isocianato (10 equivalentes) a 23ºC durante 16 horas, con
agitación. La resina fue después filtrada, lavada con THF anhidro y
CH_{2}Cl_{2} y secada bajo vacío durante la noche para dar
p-benzamido carbodiimida unida a resina.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de p-benzamido
carbodiimida unida a resina (1 equivalente) y THF anhidro se trató
con una amina (20 equivalentes) durante 36 horas a 23ºC con
agitación. La resina fue después filtrada, se lavó con DMF, MeOH y
CH_{2}Cl_{2} y se secó bajo vacío para dar
p-benzamido guanidina unida a resina. El producto
deseado fue liberado del soporte de poliestireno usando
TFA:CH_{2}Cl_{2} (4:1) a 23ºC durante 3 horas con agitación. La
resina se filtró, se lavó con CH_{2}Cl_{2}, y el filtrado
resultante se concentró bajo presión reducida para dar
p-benzamido guanidina en forma de la sal de
TFA.
TFA.
Los compuestos que siguen fueron sintetizados
usando los procedimientos generales descritos anteriormente:
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-(2-feniletil)carboxamida.
LC/MS m/z 526,7 (MH+), Rt 3,15 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 556,8 (MH+), Rt 3,28 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(3-clorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 561,2 (MH+), Rt 3,29 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-{[(4-fluorofenil)metil](2-piridilmetil)amino}vinil)amino]fenil}-N-(2-feniletil)carboxamida.
LC/MS m/z 564,7 (MH+), Rt 3,98 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 595,6 (MH+), Rt 3,53 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-etilfenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 554,8 (MH+), Rt 3,53 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2-metoxifenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 556,8 (MH+), Rt 3,23 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-(2-ciclohex-1-eniletil)carboxamida.
LC/MS m/z 530,8 (MH+), Rt 2,85 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2-fluorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 544,7 (MH+), Rt 2,02 minutos.
\newpage
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2-clorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 561,2 (MH+), Rt 2,10 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-bromofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 605,6 (MH+), Rt 2,20 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metilfenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 540,8 (MH+), Rt 2,10 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-clorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 561,2 (MH+), Rt 2,10 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
[4-({(1E)-2-aza-1-[({1-[(4-clorofenil)metil]-5-metilimidazol-4-il}metil)amino]-2-ciclohexilvinil}amino)fenil]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 614,2 (MH+), Rt 2,20 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 556,8 (MH+), Rt 3,27 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{[(1E)-2-aza-2-ciclohexil-1-(4-metilpiperidil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 516,5 (MH+), Rt 3,35 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-piperazinilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 503.5 (MH+), Rt 3.33 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-(1,4-diazaperhidroepinil)vinil)amino]-fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 517,5 (MH+), Rt 3,36 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{[1-(2,5-trans-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 531,5 (MH+), Rt 3,42 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(2,5-diazabiciclo[4.4.0]dec-2-il)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 557,6 (MH+), Rt 3,52 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{[1-((3R)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]-amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 517,5 (MH+), Rt 3,36 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.950000\baselineskip
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(4-etilfenil)metil]-amino}-3-metilbut-1-enil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-carboxamida.
LC/MS m/z 583,6 (MH+), Rt 3,58 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}-3-metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 547,5 (MH+), Rt 3,25 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}-2-clorofenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]Carboxamida.
LC/MS m/z 552,0 (MH+), Rt 3,32 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}-3-metilfenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]Carboxamida.
LC/MS m/z 531,5 (MH+), Rt 3,30 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}-5-cloro-2-metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida.
LC/MS m/z 582,0 (MH+), Rt 3,48 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo, y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
lentamente en pequeñas porciones, y el matraz se despresurizó para
liberar el nitrógeno desprendido. Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y
después se filtró y se lavó con DCM seco y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada en resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 g de un hidrocloruro de amina en un matraz
de fondo redondo dotado de un condensador de reflujo se añadieron 6
ml de solución en tolueno de fosgeno (20%), y la suspensión se
calentó a reflujo (110ºC) hasta que se volvió transparente
(normalmente después de aproximadamente 2-8 horas).
La solución se enfrió y se concentró bajo vacío y el isocianato
resultante fue destilado o bien se empleó tal cual.
Etapa
3
A 1 mmol de ácido carboxílico disuelto en 5 ml
de DCM se añadió 1 mmol de trietilamina y 1 mmol de fosforazidato
de difenilo, y la mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno durante
30 minutos a 0ºC, y después a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se concentró bajo
vacío y luego se añadió THF seco para preparar una solución madre
del isocianato, que se usó sin más purificación.
Etapa
4
A fosfinimina unida a resina (Etapa 1 anterior;
1 mmoles) suspendida en THF seco, se añadió 1 mmol del isocianato
de las Etapas 2 o 3 anteriores, y la suspensión se agitó durante 8
horas a 70ºC en un vial tapado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Etapa
5
La mezcla de reacción de la Etapa 4 anterior se
enfrió a temperatura ambiente, se añadieron 2 equivalentes de una
piperazina, y la mezcla de reacción se calentó a 70ºC con agitación
durante 2 horas, y se enfrió. La mezcla de reacción se filtró
después, se lavó con THF, y el filtrado reunido se concentró bajo
vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice, eluyendo con 10% de metanol en DCM con 2% de trietilamina.
El producto final podría ser purificado más intensamente con HPLC en
fase inversa.
Etapa
1
Se suspendió 1 mmol de trifenilfosfina unida a
resina en un matraz de fondo redondo en THF y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
en pequeñas porciones y el matraz se despresurizó para liberar el
nitrógeno desprendido. Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se
filtró, se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada en resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 g de hidrocloruro de
trans-2-metilciclohexilamina
(sintetizado mediante hidroboración de
2-metilciclohexeno como se describe en H.C. Brown
et al., Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078
(1987)) en un matraz de fondo redondo dotado con un condensador de
reflujo, se añadieron 6 ml de solución de fosgeno en tolueno (20%) y
la suspensión se calentó a reflujo (110ºC) hasta que se volvió
transparente (normalmente después de aproximadamente
2-8 horas). La solución se enfrió y se concentró
bajo vacío y el isocianato resultante se destiló o bien se usó tal
cual.
Etapa
3
A fosfinimina unida a resina (1 mmoles)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior, y la suspensión se agitó durante 8 horas a 70ºC en un
vial tapado.
Etapa
4
El producto de la etapa 3 anterior se enfrió a
temperatura ambiente, se añadieron 2 equivalentes de
(S)-(+)-2-metilpiperazina, y la
mezcla de reacción se calentó a 70ºC con agitación durante 2 horas y
se enfrió. La mezcla de reacción se filtró después, se lavó con
THF, y el filtrado reunido se concentró bajo vacío el residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
metanol al 10% en DCM con 2% de trietilamina. El producto final
pudo purificarse más mediante HPLC en fase inversa.
HPLC: 7,55 minutos
MS: MH+ = 544,5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió 1 mmol de trifenilfosfina unida a
resina en un matraz de fondo redondo en THF y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
en pequeñas porciones y el matraz se despresurizó para liberar el
nitrógeno desprendido. Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y luego se
filtró, se lavó con DCM seco y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada en resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 g de hidrocloruro de
trans-2-metilciclohexilamina
(sintetizada por hidroboración de 2-metilciclohexeno
como se describe en H.C. Brown et al., Tetrahedron, 43, No.
18, 4071-4078(1987)), en un matraz de fondo
redondo dotado con un condensador reflujo, se añadieron 6 ml de
solución de fosgeno en tolueno (20%), y la suspensión se calentó a
reflujo (110ºC) hasta que se volvió transparente (normalmente
después de aproximadamente 2-8 horas). La solución
se enfrió y se concentró bajo vacío, y el isocianato resultante se
destiló o bien se usó tal cual.
Etapa
3
A fosfinimina unida a resina (1 mmol) suspendida
en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa 2 anterior,
y la suspensión se agitó durante 8 horas a 70ºC en un vial
tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
(S)-(+)-2-metilpiperazina. La mezcla
de reacción se calentó entonces a 70ºC con agitación durante 2 horas
y se enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el
filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 10%
en DCM con 2% de trietilamina. El producto final podría ser
purificado más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 7,27 minutos
MS: MH+ = 530,5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió 1 mmol de trifenilfosfina unida a
resina en un matraz de fondo redondo en THF y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
en pequeñas porciones y el matraz se despresurizó para liberar el
nitrógeno desprendido. Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y después
se filtró, se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 g de hidrocloruro de
2,6-dimetilciclohexilamina (sintetizada por
aminación reductora de 2,6-dimetilciclohexanona
como en Sukanta Bhattacharyya et al, Synlett., 11,
1781-1783 (1999)) en un matraz de fondo redondo
dotado de un condensador reflujo, se añadieron 6 ml de solución de
fosgeno en tolueno (20%), y la suspensión se calentó a reflujo
(110ºC) hasta que se volvió transparente (normalmente después de
aproximadamente 2-8 horas). La solución se enfrió y
se concentró bajo vacío y el isocianato resultante se destiló o bien
se usó tal cual.
Etapa
3
A fosfinimina unida a resina (1 mmoles)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior, y la suspensión se agitó durante 8 horas a 70ºC en un
vial tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
la cis-2,6-dimetilpiperazina. La
mezcla de reacción se calentó después a 70ºC con agitación durante 2
horas y se enfrió. La mezcla resultante se filtró luego, se lavó
con THF, y el filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
metanol al 10% en DCM con 2% de trietilamina. El producto final
podría ser purificado más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 7,6-7,9 minutos
MS: MH+ = 55
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo, y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
en pequeñas porciones y el matraz se despresurizó para liberar el
nitrógeno desprendido. Después de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y después
se filtró y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada se secó bajo vacío durante 8 horas.
\newpage
Etapa
2
A 1 g de un hidrocloruro de amina en un matraz
de fondo redondo dotado con un condensador reflujo se añadieron 6
ml de solución de fosgeno en tolueno (20%). La suspensión se calentó
a reflujo (110ºC) hasta que se volvió transparente (normalmente
después de aproximadamente 2-8 horas). La solución
se enfrió y se concentró bajo vacío, y el isocianato resultante se
destiló o bien se usó tal cual.
Etapa
3
A fosfinimina unida a resina (1 mmol) suspendida
en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa 2 anterior.
Después se agitó la suspensión durante 8 horas a 70ºC en un vial
tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
(2S,6S)-2,6-dimetilpiperazina
(sintetizada como en E. Jon Jacobson et al., J. Org. Chem.,
60, 4177-83 (1995)), y la mezcla de reacción se
calentó a 70ºC con agitación durante 2 horas y se enfrió. La mezcla
de reacción se filtró después, se lavó con THF, y el filtrado
reunido se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en DCM
con 2% de trietilamina. El producto final podría ser purificado más
intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 7,3 minutos
MS: MH+ = 630,3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo, y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
en pequeñas porciones, y el matraz se despresurizó para liberar el
nitrógeno desprendido. Después de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas y después
se filtró y se lavó con DCM seco, y la resina
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 g de hidrocloruro de
2,3-dimetilciclohexilamina en un matraz de fondo
redondo dotado con un condensador de reflujo, se añadieron 6 ml de
solución de fosgeno en tolueno (20%). La suspensión se calentó
después a reflujo (110ºC) hasta que se volvió transparente
(normalmente después de aproximadamente 2-8 horas).
La solución se enfrió y se concentró bajo vacío, y el isocianato
resultante se destiló, o bien se usó tal cual.
Etapa
3
A fosfinimina unida a resina (1 mmol) suspendida
en THF seco, se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa 2
anterior. Después se agitó la suspensión durante 8 horas a 70ºC en
un vial tapado.
\newpage
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
cis-2,6-dimetilpiperazina. La mezcla
de reacción se calentó después a 70ºC con agitación durante 2 horas
y se enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el
filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 10%
en DCM con 2% de trietilamina. El producto final podría ser
purificado más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 7,97 minutos
MS: MH+ = 558,5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
en pequeñas porciones y el matraz se despresurizó para liberar el
nitrógeno desprendido. Después de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla
de reacción se filtró después y se lavó con DCM seco, y la resina
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 g de hidrocloruro de
trans-2-metilcicloheptilamina
(sintetizado por hidroboración de
2-metilciclohepteno como se describe en H.C. Brown
et al., Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078
(1987)) en un matraz de fondo redondo dotado con un condensador
reflujo, se añadieron 6 ml de solución de fosgeno en tolueno (20%).
La suspensión se calentó después a reflujo (110ºC) hasta que se
volvió transparente (normalmente después de aproximadamente
2-8 horas). La solución se enfrió y se concentró
bajo vacío, y el isocianato resultante se destiló, o bien se usó
tal cual.
Etapa
3
A fosfinimina unida a resina (1 mmoles)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior. La suspensión se agitó después durante 8 horas a 70ºC en
un vial tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
la (S)-(+)-2-metilpiperazina. La
mezcla de reacción se calentó después a 70ºC con agitación durante 2
horas y se enfrió. Después se filtró la mezcla resultante, se lavó
con THF, y el filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
metanol al 10% en DCM con 2% de trietilamina. El producto final
podría ser purificado más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 7,9 minutos
MS: MH+ = 544,3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
en pequeñas porciones y el matraz se despresurizó para liberar el
nitrógeno desprendido. Después de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla
de reacción se filtró después y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 g de hidrocloruro de
trans-2-metilcicloheptilamina
(sintetizado por hidroboración de
2-metilciclohepteno como se describe en H.C. Brown
et al., Tetrahedron, 43, No. 18, 4071-4078
(1987)) en un matraz de fondo redondo dotado con un condensador de
reflujo, se añadieron 6 ml de solución de fosgeno en tolueno (20%).
La suspensión se calentó a reflujo (110ºC) hasta que se volvió
transparente (normalmente después de aproximadamente
2-8 horas). La solución se enfrió y se concentró
bajo vacío, y el isocianato resultante se destiló o bien se usó tal
cual.
Etapa
3
A fosfinimina unida a resina (1 mmoles)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior. La suspensión se agitó después durante 8 horas a 70ºC en
un vial tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
cis-2,6-dimetilpiperazina. La mezcla
de reacción se calentó a 70ºC con agitación durante 2 horas y se
enfrió. Después se filtró la mezcla resultante, se lavó con THF, y
el filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
metanol al 10% en DCM con 2% de trietilamina. El producto final
podría ser purificado más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 24,3 minutos
MS: MH+ = 558,5
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente en pequeñas porciones 1 mmol
de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
y el matraz se despresurizó para liberar el nitrógeno desprendido.
Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. Después se filtró la mezcla
resultante y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa
2
A 1 mmol de ácido
trans-4-metilciclohexanocarboxílico
disuelto en 5 ml de DCM se añadió 1 mmol de trietilamina y 1 mmol
de difenilfosforazidato. La mezcla resultante se agitó bajo
nitrógeno durante 30 minutos a 0ºC, y después a 50ºC durante 3
horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se
concentró bajo vacío, y después se añadió THF seco para preparar
una solución madre del isocianato, que se usó sin más
purificación.
Etapa
3
A fosfinimina unida a resina (1 mmoles)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior. La suspensión se agitó durante 8 horas a 70ºC en un vial
tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de etapa 3 anterior se
enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
(S)-(+)-2-metilpiperazina. La mezcla
de reacción se calentó a 70ºC con agitación durante 2 horas y se
enfrió. Después se filtró la mezcla resultante, se lavó con THF, y
el filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
metanol al 10% en DCM con 2% de trietilamina. El producto final se
purificó más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 7,59 minutos
MS: MH+ = 530,3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo, y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente en pequeñas porciones 1 mmol
de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida),
y el matraz se despresurizó para liberar el nitrógeno desprendido.
Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se
filtró después y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 mmol de ácido carboxílico disuelto en 5 ml
de DCM se añadió 1 mmol de trietilamina y 1 mmol de
difenilfosforazidato. La mezcla de reacción se agitó después bajo
nitrógeno durante 30 minutos a 0ºC, y luego a 50ºC durante 3 horas.
La mezcla resultante fue después enfriada a temperatura ambiente, se
concentró bajo vacío, y después se añadió THF seco para preparar
una solución madre del isocianato, que luego se usó sin más
purificación.
Etapa
3
A la fosfinimina unida a resina (1 mmoles)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
3. La suspensión se agitó durante 8 horas a 70ºC en un vial
tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
cis-2,6-dimetilpiperazina. La mezcla
de reacción se calentó después a 70ºC con agitación durante 2 horas
y se enfrió. Después se filtró la mezcla resultante, se lavó con
THF, y el filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
metanol al 10% en DCM con 2% de trietilamina. El producto final se
purificó más intensamente mediante HPLC en fase inversa.
\global\parskip1.000000\baselineskip
HPLC: 7,92 minutos
MS: MH+ = 544,3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
1 mmol de trifenilfosfina unida a resina en un
matraz de fondo redondo se suspendió en THF y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente en pequeñas porciones 1 mmol
de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
y el matraz se despresurizó para liberar el nitrógeno desprendido.
Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. Después se filtró la mezcla
resultante y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 mmol de ácido carboxílico disuelto en 5 ml
de DCM se añadió 1 mmol de trietilamina y 1 mmol de
difenilfosforazidato. La mezcla de reacción se agitó después bajo
nitrógeno durante 30 minutos a 0ºC y luego a 50ºC durante 3 horas.
La mezcla resultante se enfrió después a temperatura ambiente, se
concentró bajo vacío, y después se añadió THF seco para preparar
una solución madre de isocianato, que se usó sin más
purificación.
Etapa
3
A la fosfinimina unida a resina (1 mmol)
suspendida en THF seco, se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior. La suspensión se agitó después durante 8 horas a 70ºC en
un vial tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
(S)-(+)-2-metilpiperazina. La mezcla
de reacción se calentó después a 70ºC con agitación durante 2 horas
y se enfrió. La mezcla de reacción se filtró después, se lavó con
THF, y el filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
metanol al 10% en DCM con 2% de trietilamina. El producto final
podría ser purificado más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 7,59 minutos
MS: MH+ = 584,3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo, y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente en pequeñas porciones 1 mmol
de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
y el matraz se despresurizó para liberar el nitrógeno desprendido.
Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se
filtró después y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 mmol de ácido
3-metoxiciclohexanocarboxílico disuelto en 5 ml de
DCM se añadió 1 mmol de trietilamina y 1 mmol de
difenilfosforazidato. La mezcla de reacción se agitó después bajo
nitrógeno durante 30 minutos a 0ºC y después a 50ºC durante 3
horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a temperatura ambiente,
se concentró bajo vacío, y después se añadió THF seco para preparar
una solución madre del isocianato, que se usó sin más
purificación.
Etapa
3
A la fosfinimina unida a resina (1 mmol)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior. La suspensión se agitó después durante 8 horas a 70ºC en
un vial tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
(S)-(+)-2-metilpiperazina. La mezcla
de reacción se calentó después a 70ºC con agitación durante 2 horas
y se enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el
filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 10%
en DCM con 2% de trietilamina. El producto final se purificó más
mediante HPLC en fase inversa.
HPLC: 6,95 minutos
MS: MH+ = 546,3
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente en pequeñas porciones 1 mmol
de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
y el matraz se despresurizó para liberar el nitrógeno desprendido.
Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. Después se filtró la mezcla
resultante y se lavó con DCM seco, y la resina
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 g de hidrocloruro de
(1S,2S,3S,5R)-(+)-isopinocanfeilamina en un matraz
de fondo redondo dotado con un condensador de reflujo, se añadieron
6 ml de solución de fosgeno en tolueno (20%). La suspensión
resultante se calentó después a reflujo (110ºC) hasta que se volvió
transparente (normalmente después de aproximadamente
2-8 horas). La solución se enfrió y se concentró
bajo vacío, y el isocianato resultante se destiló, o bien se usó
tal cual.
Etapa
3
A la fosfinimina unida a resina (1 mmoles)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior. La suspensión se agitó después durante 8 horas a 70ºC en
un vial tapado.
\newpage
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 2 equivalentes de
la (S)-(+)-2-metilpiperazina. La
mezcla de reacción se calentó a 70ºC con agitación durante 2 horas y
se enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el
filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 10%
en DCM con 2% de trietilamina. El producto final podría ser
purificado más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 8,68 minutos
MS: MH+ = 570
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF, en un matraz de fondo
redondo, 1 mmol de trifenilfosfina unida a resina, y se enfrió a
0ºC con agitación. Después se añadió lentamente en pequeñas
porciones 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
y el matraz se despresurizó para liberar el nitrógeno desprendido.
Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. Después se filtró la mezcla
resultante y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 0,5 g de hidrocloruro de 2,2
dimetilciclohexamina en un matraz de fondo redondo dotado con un
condensador de reflujo, se añadieron 4,5 ml de solución de fosgeno
en tolueno (20%). La suspensión se calentó después a reflujo
(110ºC) hasta que se volvió transparente (normalmente después de
aproximadamente 2-8 horas). La solución se enfrió y
se concentró bajo vacío, y el isocianato resultante se destiló o
bien se usó tal cual.
Etapa
3
A la fosfinimina unida a resina (1 mmoles)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior. La suspensión se agitó después durante 8 horas a 70ºC en
un vial tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 1,2 equivalentes de
(S)-(+)-2-metilpiperazina. La mezcla
de reacción se calentó después a 70ºC con agitación durante 2 horas
y se enfrió. La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el
filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 10%
en DCM con 2% de trietilamina. El producto final podría ser
purificado más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 7,93 minutos
MS: MH+ = 544
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente en pequeñas porciones 1 mmol
de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
y el matraz se despresurizó para liberar el nitrógeno desprendido.
Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se
filtró después y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 0,5 g de hidrocloruro de 2,2 dimetil
ciclohexamina en un matraz de fondo redondo dotado con un
condensador de reflujo, se añadieron 4,5 ml de solución de fosgeno
en tolueno (20%). La suspensión resultante se calentó después a
reflujo (110ºC) hasta que se volvió transparente (normalmente
después de aproximadamente 2-8 horas). La solución
se enfrió y se concentró bajo vacío, y el isocianato resultante se
destiló o bien se usó tal cual.
Etapa
3
A fosfinimina unida a resina (1 mmoles)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior. La suspensión se agitó después durante 8 horas a 70ºC en
un vial tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 1,2 equivalentes de
2,6-dimetilpiperazina. La mezcla de reacción se
calentó después a 70ºC con agitación durante 2 horas y se enfrió.
La mezcla resultante se filtró, se lavó con THF, y el filtrado
reunido se concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en DCM
con 2% de trietilamina. El producto final podría ser purificado más
intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 8,10 minutos
MS: MH+ = 558,6
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF 1 mmol de trifenilfosfina
unida a resina en un matraz de fondo redondo y se enfrió a 0ºC con
agitación. Después se añadió lentamente en pequeñas porciones 1 mmol
de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
y el matraz se despresurizó para liberar el nitrógeno desprendido.
Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. Después se filtró la mezcla
resultante y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 g de hidrocloruro de isopinocanfeilamina en
un matraz de fondo redondo dotado con un condensador de reflujo, se
añadieron 8 ml de solución de fosgeno en tolueno (20%). La
suspensión resultante se calentó después a reflujo (110ºC) hasta
que se volvió transparente (normalmente después de aproximadamente
2-8 horas). La solución se enfrió y se concentró
bajo vacío y el isocianato resultante se destiló o bien se usó tal
cual.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Etapa
3
A fosfinimina unida a resina (1 mmol) suspendida
en THF seco, se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa 2
anterior. La suspensión se agitó durante 8 horas a 70ºC en un vial
tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 1,2 equivalentes de
2,6-dimetilpiperazina. La mezcla de reacción
resultante se calentó a 70ºC con agitación durante 2 horas y se
enfrió. La mezcla de reacción resultante se filtró, se lavó con THF,
y el filtrado reunido se concentró bajo vacío, y el residuo se
purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
metanol al 10% en DCM con 2% de trietilamina. El producto final
podría ser purificado más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 8,83 minutos
MS: MH+ = 584,6
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se suspendió en THF, en un matraz de fondo
redondo, 1 mmol de trifenilfosfina unida a resina, y se enfrió a
0ºC con agitación. Después se añadió lentamente en pequeñas
porciones 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
y el matraz se despresurizó para liberar el nitrógeno desprendido.
Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. Después se filtró la mezcla
resultante y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 g de hidrocloruro de isopinocanfeilamina, en
un matraz de fondo redondo dotado con un condensador reflujo, se
añadieron 8 ml de solución de fosgeno en tolueno (20%). La
suspensión resultante se calentó después a reflujo (110ºC) hasta
que se volvió transparente (normalmente después de aproximadamente
2-8 horas). La solución se enfrió y se concentró
bajo vacío, y el isocianato resultante se destiló o bien se usó tal
cual.
Etapa
3
A la fosfinimina unida a resina (1 mmoles)
suspendida en THF seco se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior. La suspensión se agitó después durante 8 horas a 70ºC en
un vial tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 1,2 equivalentes de
(S)-(+)-2-metilpiperazina. La mezcla
de reacción resultante se calentó a 70ºC con agitación durante 2
horas y se enfrió. Después se filtró la mezcla resultante, se lavó
con THF, y el filtrado reunido se concentró bajo vacío y el residuo
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con
metanol al 10% en DCM con 2% de trietilamina. El producto final
podría ser purificado más intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 8,73 minutos
MS: MH+ = 570,6
Etapa
1
Se suspendió en THF, en un matraz de fondo
redondo, 1 mmol de trifenilfosfina unida a resina, y se enfrió a
0ºC con agitación. Después se añadió lentamente en pequeñas
porciones 1 mmol de la azida
([4-(azido)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida)
y el matraz se despresurizó para liberar el nitrógeno desprendido.
Al cabo de 30 minutos a 0ºC, la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 8 horas. Después se filtró la mezcla
resultante y se lavó con DCM seco, y la
{4-[aza(trifenililiden)metil]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida
inmovilizada con resina se secó bajo vacío durante 8 horas.
Etapa
2
A 1 mmol de ácido
trans-4-metilciclohexanocarboxílico
disuelto en 5 ml de DCM se añadió 1 mmol de trietilamina y 1 mmol
de difenilfosforazidato. La reacción se agitó después bajo nitrógeno
durante 30 minutos a 0ºC y luego a 50ºC durante 3 horas. La mezcla
de reacción se enfrió después a temperatura ambiente, se concentró
bajo vacío, y después se añadió THF seco para preparar una solución
madre del isocianato, que se usó sin más purificación.
Etapa
3
A la fosfinimina unida a resina (1 mmol)
suspendida en THF seco, se añadió 1 mmol del isocianato de la etapa
2 anterior. La suspensión se agitó después durante 8 horas a 70ºC en
un vial tapado.
Etapa
4
El producto de reacción de la etapa 3 anterior
se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 1,2 equivalentes de
(2S,6S)-2,6-dimetilpiperazina
(sintetizada como en E. Jon Jacobson et al., J. Org. Chem.,
60, 4177-83 (1995)). La mezcla de reacción se
calentó a 70ºC con agitación durante 2 horas, y se enfrió. La mezcla
resultante se filtró, se lavó con THF, y el filtrado reunido se
concentró bajo vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice, eluyendo con metanol al 10% en DCM con 2% de
trietilamina. El producto final podría ser purificado más
intensamente con HPLC en fase inversa.
HPLC: 8,21 minutos
MS: MH+ = 544,5
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis del compuesto antes mencionado se
realizó por acilación del producto preparado en el Ejemplo 54
usando las condiciones expuestas en J. Alexander et al. J.
Med. Chem., 31, 318-322 (1988).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
61-113
Los compuestos de los Ejemplos
61-113 de la tabla que se expone más adelante en el
presente texto se sintetizaron de manera similar a los
procedimientos antes descritos (p. ej. Ejemplo 8) o de acuerdo con
los siguientes procedimientos generales.
\global\parskip1.000000\baselineskip
A una solución de una amina (1,0 equivalente) y
ácido 4-azidobenzoico (1,0 equivalente) o ácido
4-nitrobenzoico (1,0 equivalente) en THF, se añadió
EDCl (1,5 equivalentes), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
(8-12 horas). Se eliminó el THF y el residuo se
resuspendió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó con
sulfato sódico, se concentró, y se purificó por cromatografía en
gel de sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano o
cloroformo/metanol.
A una solución de la correspondiente
azidocarboxamida (1,0 equivalente) en THF se añadió trifenilfosfina
(1,0 equivalente) a temperatura ambiente. Al cabo de 8 horas, se
añadió el correspondiente isocianato (1,3 equivalentes) y la
solución se calentó a 55-80ºC durante la noche. A la
mezcla se añadió una amina (1,3 equivalentes). Después de calentar
a la misma temperatura durante 2 horas, se eliminó el THF. El
residuo se resuspendió en acetato de etilo, se lavó con agua, se
secó sobre sulfato sódico anhidro, se concentró, y se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (CHCl_{3}/MeOH 90:10 +
0,1% Et_{3}N 2% Et_{3}N). Los productos finales podrían ser
purificados más intensamente con HPLC en fase inversa.
La nitrocarboxamida se recogió en etanol (o
metanol) y se purgó con nitrógeno seco. En esta solución se
introdujo Pd/C activado (10% w/w, 0,1 equivalente) y la mezcla se
hidrogenó durante aproximadamente 30 minutos o hasta que se
completó la hidrogenación según LC/MS. La mezcla se filtró después a
través de Celite, se concentró bajo vacío, y se recogió cruda para
la etapa siguiente.
A una solución 0,5 M en acetona (0ºC en baño de
hielo) que contiene la amina (1 equivalente) y carbonato sódico (3
equivalentes), se añadió tiofosgeno (3 equivalentes) gota a gota. Al
cabo de dos horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
concentró bajo vacío para eliminar el disolvente y el exceso de
tiofosgeno. El residuo se recogió en acetato de etilo y se lavó con
agua, se secó con sulfato sódico, y después se concentró bajo vacío
para dar el isotiocianato. A una solución del isotiocianato
resultante en THF seco (solución 0,5 M) se añadió una amina (1,5
equivalentes). Después de agitar durante la noche, la mezcla de
reacción se concentró bajo vacío y el producto de tiourea se
disolvió en acetato de etilo o DCM y se purificó mediante
cromatografía rápida.
A una solución de la tiourea en THF seco (0,1 M)
se añadió EDC (2 equivalentes) y la solución se calentó a reflujo
(^{\sim}80ºC temp. externa) durante 60 minutos, después de lo cual
se enfrió a temperatura ambiente y se puso luego en un baño de
hielo, durante 15 minutos con agitación. Se añadió una solución en
DCM que contiene una amina (2 equivalentes) y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente. Al cabo de 20 minutos, la mezcla
de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La
capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y la capas
orgánicas reunidas, después de concentrarlas bajo vacío, se
purificaron mediante cromatografía rápida en gel de sílice
(típicamente eluyendo primero con 10% MeOH en DCM, seguido por una
adición de 2% de trietilamina a la fase móvil) y/o HPLC preparativa
en fase inversa.
Los materiales de partida y productos
intermedios requeridos que corresponden a los ejemplos de las tablas
son disponibles comercialmente o pueden sintetizarse por métodos
familiares para un experto en la técnica, por procedimientos que se
muestran en los ejemplos precedentes, o mediante los procedimientos
que siguen.
Las feniletilaminas usadas en la síntesis de los
compuestos de los Ejemplos 83, 87 y 88 pueden prepararse como se
describe en J. Weinstock et al., J. Med. Chem.
1166-1176 (1987), reemplazando el nitrometano,
respectivamente, con nitroetano, nitropropano y nitrobutano.
Se prepara a partir de L o D 2,4
diclorofenilalanina siguiendo el procedimiento que se da en J. Org.
Chem., 65, No. 16, pág. 503 (2000).
Se prepara de acuerdo con Journal of Amer. Chem.
Soc., 119, 12722-12726 (1997) y Org. Shyntesis, 51,
p. 109(1971).
Puede prepararse
aza[6-cloro
(2-1,2,3,4-tetrahidronaftil)]diazometano
se acuerdo con J. Org. Chem., 60, 4324-4330 (1995)
(siguiendo el procedimiento prescrito, con la excepción de que el
producto intermedio de mesilato fue convertido en azida, sin
purificarlo en columna de gel de sílice). El aza
[6-cloro
(2-1,2,3,4-tetrahidronaftil)]diazo
metano (1,0 equivalente) fue después disuelto en THF, al que se
añadió trifenilfosfina (1,0 equivalente) y la mezcla de reacción se
dejó agitando a 70ºC durante 1 hora. A continuación, se vertió KOH
al 5% y se añadió más THF para hacer una fase y la solución se
agitó durante otra hora más a 70ºC. Se eliminó todo el THF y la
capa de KOH se extrajo con CHCl_{3} (3\times). Los extractos
orgánicos reunidos se lavaron con HCl 1 N (2\times) y se desechó
la fase orgánica. La capa acuosa se siguió tratando con 5% KOH (5
ml) y la amina así formada se extrajo en lavados con CHCl_{3}
(3\times). Los extractos en CHCl_{3} se siguieron lavando con
salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del
disolvente bajo vacío dio la amina pura.
Se disolvió ácido
4-fluorofenilacético (1 equivalente) en dicloroetano
(1,3 M) que contiene SOCl_{2} (3 equivalentes), la mezcla se
calentó a reflujo durante 90 minutos y se eliminó el disolvente. La
solución de este producto crudo en CH_{2}Cl_{2} se añadió gota
a gota en 60 minutos a AlCl_{3} (2 eq) en CH_{2}Cl_{2} (0,4
M) agitando a 0ºC. A continuación, se introdujo etileno a 0ºC a lo
largo de 45 minutos, y la mezcla se siguió agitando a temperatura
ambiente durante 1 hora, y a continuación se trató a 0ºC con hielo
fundente. La fase orgánica lavada con HCl 1 N (2\times), y
NaHCO_{3} (sol. sat.), se secó y se evaporó. El residuo se
trituró con hexano, dando el producto en forma de un sólido amarillo
brillante.
Sobre una solución de
6-fluorotetralona
(6-fluoro-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona;
1 equivalente) y acetato amónico (5 equivalentes) en una mezcla 2:1
de MeOH:THF (0,24 M), se añadió cuidadosamente NaCNBH_{3} (2 eq),
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. Se añadió HCl concentrado a 0ºC hasta que el pH era menor
que 2, y el MeOH se eliminó bajo vacío. Después se recogió el
residuo en agua y se extrajo con CHCl_{3} (2\times). La
solución acuosa se alcalinizó con KOH sólido y se extrajo con
CHCl_{3} (3\times). Los extractos reunidos se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron bajo vacío para dar el compuesto del
título.
Se disolvió
4-bromo-2-fluorobenzaldehído
(1 equivalente) en metanol anhidro (0,3 M) y se añadió nitrometano
(1 equivalente), y la mezcla de reacción se enfrió rápidamente en
hielo. Se añadió gota a gota DBU en exceso (11,04 mL, 73,8 mmoles)
a la mezcla de reacción, y la agitación prosiguió a 0ºC durante 25
minutos. La mezcla de reacción se vertió entonces en 180 mL de HCl
3 M (22 equivalentes). Precipitó un sólido y se recogió mediante
filtración. El sólido amarillo fue redisuelto en éter y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró dando
2-(4-bromo-2-fluoro)nitroestireno
como un sólido amarillo. MS: 247,9 (M+H).
Se enfrió a 0ºC
4-bromo-2-fluoronitroestireno
(1 equivalente) en THF (0,2 M) y se trató con BH_{3} 1,0 M en THF
(5 equivalentes). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante
la noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y se apagó con
H_{2}O, y después con HCl 1 N hasta que se alcanzó un pH de
aproximadamente 2. La mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos a temperatura ambiente y luego se extrajo con éter
(3\times). La capa acuosa se alcalinizó con solución al 5% de
NaOH. Después se extrajo la capa acuosa en éter (3\times). Las
capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtraron, y se concentraron para dar
2-(4-bromo-2-fluorofenil)etilamina
cruda. La purificación mediante cromatografía rápida eluyendo con
gradientes 2%-5%-10% de MeOH/CH_{2}Cl_{2} que contienen 1% de
amoníaco concentrado proporcionó el compuesto deseado. MS m/z 219,8
(M+H).
Se suspendieron
6-cloro-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]piridina-3-carboxamida
(1 equivalente) y azida sódica (2,6 equivalentes) en DMSO anhidro
(0,6 M) bajo nitrógeno. La mezcla se calentó a 100ºC durante cuatro
días. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con
agua y salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se filtró.
El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo resultante se
disolvió en una mezcla 1:1 de acetato de etilo/DCM. Esta solución
se purificó mediante cromatografía rápida sobre sílice (acetato de
etilo/DCM 1:1). La fracciones que eluyen conjuntamente con la banda
principal (Rf 0,53, eluyente: acetato de etilo/DCM 1:1) se
reunieron y se evaporaron a sequedad. El residuo se recristalizó en
acetonitrilo para dar
6-azido-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-piridina-3-carboxamida
en forma de agujas de color amarillo pálido. LCMS (MH+) 336.
Etapa
1
Se disolvió
2-fluoro-4-metoxi-benzaldehído
(1 equivalente) en MeOH y se enfrió rápidamente en un baño de hielo.
Se añadió nitrometano (1 equivalente). Se añadió gota a gota NaOH
(1,05 equivalentes) en agua a la solución de nitrometano/aldehído,
de forma que la temperatura no subiese por encima de 15ºC. La mezcla
de reacción se dejó después agitando a 0ºC durante 15 minutos. La
mezcla de reacción se vertió en HCl concentrado diluido con agua.
El producto se extrajo con EtOAc y se lavó con agua y con salmuera,
y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se eliminó para dar un
aceite amarillo que se liofilizó en MeCN/H_{2}O al 90% para dar el
producto
2-fluoro-4-metoxi-1-(2-nitro-vinil)-benceno,
que se usó sin más purificación.
Etapa
2
Se suspendió LiAlH_{4} en THF (3,5
equivalentes) y se puso a reflujo. Se disolvió en THF
2-fluoro-4-metoxi-1-(2-nitro-vinil)-benceno
(1 equivalente) y se añadió gota a gota al LiAlH_{4}. La mezcla
de reacción se mantuvo a reflujo durante la noche. La mezcla de
reacción se enfrió después en un baño de hielo y se añadió
H_{2}SO_{4} gota a gota. La mezcla de reacción se extrajo con
éter. Las fracciones etéreas se desecharon. La capa acuosa se ajustó
a pH 12 con NaOH al 5% y se extrajo con éter (3\times). Las
fracciones etéreas reunidas se lavaron con salmuera y se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó para dar
2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina
en forma de un aceite, que se usó sin más purificación.
Etapa
3
Se disolvió ácido
4-azidobenzoico (1,5 equivalentes) en THF. Se
añadieron EDC (1,5 equivalentes), DIEA (1,5 equivalentes) y DMAP
(0,1 equivalentes), y a continuación
2-(2-fluoro-4-metoxi-fenil)-etilamina
(1 equivalente). La mezcla de reacción se dejó después agitando
durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc y la
mezcla de reacción se lavó con ácido cítrico al 10%, bicarbonato
sódico al 10% y salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4},
se eliminó el disolvente y el residuo se purificó mediante
cromatografía rápida con EtOAc/DCM al 20% para dar los compuestos
del título en forma de un polvo blanco.
Etapa
1
Se disolvió
2-(3-metoxi-fenil)-etilamina
(1 equivalente) en DCM anhidro (0,88 M) en un matraz de fondo
redondo de tres bocas, bajo N_{2}, y se agitó en un baño de
hielo. Después se disolvió cloruro de tosilo (1,25 equivalentes) en
DCM anhidro bajo N_{2} y se añadió a la solución agitada a lo
largo de 10 minutos (¡cuidado!: reacción exotérmica). Se formó un
precipitado, después se añadió DIEA (1,2 equivalentes), y la mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La
mezcla de reacción se lavó después con ácido cítrico al 10%,
carbonato sódico al 10% y salmuera, antes de ser secada sobre
sulfato sódico. El disolvente orgánico se eliminó después bajo
presión reducida para dejar un aceite de color pardo. Este material
crudo fue después purificado mediante cromatografía rápida usando
como disolvente de desarrollo DCM al 100% para recuperar el
producto de sulfonamida. (MH+) 306,1.
Etapa
2
La sulfonamida (1 equivalente) se disolvió en
acetona y se agitó en un matraz de fondo redondo con K_{2}CO_{3}
(6,9 equivalentes). Esto se calentó a 78ºC y se puso a reflujo,
entonces se añadió bromoacetato de etilo (1,5 equivalentes), y la
reacción se mantuvo durante la noche. Después se separó el
K_{2}CO_{3} por filtración y se eliminó el disolvente bajo
presión reducida. A este aceite incoloro se añadió NaOH (4,4
equivalentes) disuelto en EtOH al 50% (0,4 M), y luego se calentó a
reflujo a 90ºC y se mantuvo durante la noche. Después se eliminó el
EtOH bajo presión reducida. El aceite residual se lavó después con
agua y se extrajo con dietil éter. La capa acuosa se acidificó
después con HCl concentrado y se extrajo con dietil éter
(2\times). Las capas orgánicas se reunieron y se extrajeron con
carbonato sódico (2\times). Después las capas acuosas se
reunieron y se acidificaron con HCl concentrado y se extrajeron con
dietil éter (2\times). Después las capas orgánicas se reunieron y
se secaron sobre sulfato sódico. Entonces se eliminó el disolvente
orgánico bajo presión reducida. Este material se recristalizó
después en acetato de etilo/espíritu de petróleo para recuperar el
producto alquilado, ácido
[[2-(3-metoxi-fenil)etil]-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-acético.
(MH+) 363,9.
Etapa
3
Se disolvió ácido
[[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-(tolueno-4-sulfonil)-amino]-acético
(1 equivalente) en DCM anhidro (0,13 M) y se añadió a una solución
agitada de P_{2}O_{5} (5 equivalentes) suspendido en DCM anhidro
(0,13 M) a 0ºC bajo nitrógeno. Después se mantuvo esta mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante dos días antes de seguir
elaborándola. La mezcla de reacción se diluyó después con NaOH al 3%
y se extrajo con DCM. La capas orgánicas se reunieron después y se
secaron sobre sulfato sódico, y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida para obtener el producto ciclizado
8-metoxi-3-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-1-ona.
Obsérvese la formación del regioisómero (producto orto ciclizado).
Este material fue después purificado mediante cromatografía rápida
usando el disolvente de desarrollo 20% de acetona/espíritu de
petróleo. Se recuperaron dos fracciones distintas de la
8-metoxi-3-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[d]azepin-1-ona
isómera pura deseada. Estas dos fracciones se trataron por separado
durante la reacción siguiente. (MH+) 346,1.
Etapa
4
El producto de cetona de la etapa 3 se disolvió
en TFA puro y se agitó bajo nitrógeno. A esta solución agitada se
añadió trietilsilano (2,2 equivalentes) y la mezcla de reacción se
mantuvo durante la noche a temperatura ambiente. Después se añadió
solución acuosa de carbonato sódico y la solución se extrajo con
éter (2\times). Las capas de éter se reunieron después y se
secaron sobre sulfato sódico, y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida para obtener un aceite de color naranja. El
material crudo de las dos mezclas de reacción se reunió y se
purificó mediante cromatografía rápida usando acetona al
20%/solución de amoníaco al 1%/espíritu de petróleo para dar
7-metoxi-3-(tolueno-4-sulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina.
(MH+) 178,0.
\newpage
Etapa
5
Se condensó primero amoníaco gaseoso en un
matraz de fondo redondo de tres bocas secado en estufa, en un baño
de hielo seco/acetona bajo N_{2}. Después se añadió sodio metálico
a este amoniaco líquido agitando vigorosamente para formar amida de
sodio. Obsérvese que la solución debe mantener un color azul intenso
para confirmar que el amoníaco líquido es anhidro. La sulfonamida
(1 equivalente) de la etapa 4 se disolvió después en THF (0,1 M) en
un matraz de fondo redondo secado en estufa, conectado a un
condensador de hielo seco. El amoníaco líquido anhidro se destiló
en el matraz de fondo redondo que contiene la sulfonamida con
agitación vigorosa por medio del condensador de hielo seco
conectado en serie bajo una corriente constante de N_{2}. Una vez
terminada la destilación, el condensador y el matraz que contiene
la sulfonamida se aislaron. Después se añadió sodio metálico (2,1
equivalentes) hasta que la solución tomó de nuevo un color azul
intenso. La mezcla de reacción se agitó durante otros 30 minutos
antes de apagarla con NH_{4}Cl (9,3 equivalentes). La mezcla de
reacción se extrajo después con dietil éter y se secó sobre sulfato
sódico, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar
el producto de amina en forma de un aceite amarillo. (MH+)
353,3.
Se disolvió
7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepina
(1 equivalente) en THF (0,1 M) junto con ácido azidobenzoico (1,5
equivalentes), EDC (1,5 equivalentes), DMAP (0,18 equivalentes), y
DIEA (1,5 equivalentes). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Después se lavó la mezcla de
reacción con ácido cítrico al 10%, solución acuosa saturada de
carbonato sódico, y salmuera. La capa orgánica se secó después
sobre sulfato sódico y el disolvente orgánico se eliminó bajo
presión reducida. El material fue después purificado mediante
cromatografía rápida usando disolvente de desarrollo de acetona al
8%/solución al 1% de amoníaco/espíritu de petróleo para dar el
compuesto del título. (MH+) 323,2.
Etapa
1
Una mezcla de ácido
4-metoxifenilacético (1 equivalente), cloruro de
tionilo recién destilado (5,6 equivalentes) y DMF, se calentó a
reflujo durante 30 minutos. La mezcla se dejó enfriar y se evaporó a
sequedad para dar un aceite de color naranja. El producto crudo se
usó durante la etapa siguiente sin más purificación. Se enfrió una
solución de diazometano en un baño de hielo. Se añadió lentamente
una solución del producto crudo de la etapa anterior en éter. El
matraz se dotó con un tubo de secado de cloruro cálcico y se dejó
reposar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se
evaporó a sequedad borboteando nitrógeno a través de la mezcla de
reacción con calentamiento externo a 30ºC. El residuo se purificó
mediante cromatografía rápida sobre sílice (DCM, 5% acetato de
etilo/DCM). Las fracciones que eluyen conjuntamente con la banda
principal se reunieron y se evaporaron a sequedad para dar
1-diazo-3-(4-metoxifenil)propan-2-ona
en forma de un aceite de color naranja. (MH+) 191.
Etapa
2
Se preparó bajo nitrógeno una solución de
1-diazo-3-(4-metoxifenil)propan-2-ona
(1 equivalente) en DCM anhidro (0,1 M). Se preparó bajo nitrógeno
una suspensión de acetato de rodio (II) dímero (0,02 equivalentes)
en DCM anhidro (0,01 M). La solución de diazocetona se transfirió a
la suspensión de acetato de rodio dímero por medo de una cánula y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La
mezcla se filtró (papel de filtro Whatmann Nº 1) y el filtrado se
evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía
rápida sobre sílice (eluyente DCM). Las fracciones que eluyen
conjuntamente con la banda no polar principal (Rf 0,62) se
reunieron y se evaporaron a sequedad para dar
5-metoxi-2-indanona
en forma de un sólido amarillo. (MH+) 162.
Etapa
3
Se disolvió una mezcla de
5-metoxi-2-indanona
(1 equivalente) e hidrocloruro de metoxiamina (2,5 equivalentes) en
una mezcla 1:1 (0,24 M) de etanol y piridina. La mezcla se calentó a
reflujo durante 30 minutos y se dejó enfriar. Se añadió agua y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos en acetato de
etilo se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El
filtrado se evaporó a sequedad para dar un aceite de color naranja
que se usó durante la etapa siguiente sin más purificación. El
producto crudo de la etapa anterior se disolvió en THF anhidro bajo
N_{2}. Se añadió una solución de complejo de
borano-THF (1,0M, 4,7 equivalentes) y la mezcla se
calentó a reflujo bajo N_{2} durante 3 horas. Se añadió metanol y
la mezcla se evaporó a sequedad. Se añadió HCl (3M, 24
equivalentes) al residuo y la mezcla se calentó a 90ºC durante 1
hora. Se añadió una solución de NaOH (10M, 25 equivalentes) y la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3\times). Los
extractos en acetato de etilo reunidos se secaron sobre sulfato
sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se evaporó a sequedad y
el residuo se purificó mediante cromatografía rápida sobre sílice
(eluyente metanol al 10%, 1% de solución concentrada de amoníaco en
DCM). Las fracciones que eluyen conjuntamente con la banda
principal (Rf 0,31, eluyente: metanol 10%, 1% de solución
concentrada de amoníaco en DCM, bandas visualizadas pulverizando
con ninhidrina y calentando), se reunieron y se evaporaron a
sequedad para dar
5-metoxi-2-indamina
en forma de un aceite de color marrón pálido. (MH+) 164,2.
\newpage
TABLA DE EJEMPLOS
61-113
Los compuestos de los Ejemplos 114 a 118
expuestos en la Tabla que sigue fueron preparados usando los
procedimientos generales descritos anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA DE EJEMPLOS
114-118
Los valores de la EC_{50} de compuestos de
ensayo se determinaron tratando células que expresan
MC4-R con un compuesto de ensayo, y lisando las
células y midiendo la concentración de cAMP intercelular con el
kit de Ensayo de Proximidad por Centelleo de
Amersham-Pharmacia RPA-559 (SPA).
Los siguientes compuestos fueron sintetizados y probados de acuerdo
con este ensayo. Los compuestos listados a continuación mostraron
valores de -log EC_{50} por encima de aproximadamente
3. Los compuestos del título de los Ejemplos 61-118
mostraron también todos ellos valores de -log EC_{50}
por encima de aproximadamente 3. Por esta razón, cada uno de los
compuestos de la lista que sigue y cada uno de los compuestos del
título de los Ejemplos 61-118 son preferidos
individualmente y se prefieren como grupo. Además, también se
prefieren los grupos correspondientes a R^{1} a R^{10} para
cada uno de estos compuestos. La nomenclatura para estos compuestos
se proporcionó usando el Nomenclator (v.3.0 y v.5.0) de
CmemInovación Software, Inc. Los siguientes compuestos son meramente
ilustrativos y no han de considerarse limitantes de la presente
invención:
{4-[((1Z)-2-aza-2-ciclopentil-1-piperazinilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((5S)-2,5-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-3-metilbut-1-enil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-(3-oxopiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-morfolin-4-ilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-piperazinilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclopentilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-2-ciclopentil-1-(1,4-diazaperhidroepinil)vinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({(1Z)-1-[(2-amino-2-metilpropil)amino]-2-aza-2-ciclohexilvinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-(2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohex-3-enilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(4-oxociclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-2-ciclohexil-1-(3-hidroxipiperidil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}-2-clorofenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-(1,4-diazaperhidroepinil)vinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3R)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[((1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-piperazinilvinil)amino]metil}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclopentilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(2,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclopentilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-2-cicloheptil-1-piperazinilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-difluorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(4-clorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-(2-feniletil)carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-2-(2,4-diclorofenil)-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-(3-imino-1-oxo(2,5,6,7,8,8a-hexahidro-2,7-diazaindolizin-7-il))vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-[4-(trifluorometil)ciclohexil]vinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohex-3-enilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-biciclo[2.2.1]hept-2-ilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-2-ciclohexil-1-(4-metilpiperidil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}-5-cloro-2-metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({(1E)-1-[(3-aminociclohexil)amino]-2-aza-2-ciclohexilvinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((5S)-2,5-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}-3-metilfenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}metil)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[((1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-(1,4-diazaperhidroepinil)vinil)amino]metil}-fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({(1E)-1-[((1S,2R)-2-aminociclohexil)amino]-2-aza-2-ciclohexilvinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-cicloheptilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-etilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(2-metilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3,4-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,3-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]-carboxamida,
(4-{[1-((3R,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-3-ciclohexilprop-1-enil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(3-metilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(4-metilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(2,6-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-((1R,2R)-2-metilciclohexil)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(4-metilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}-3-metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(2-metoxiciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(4-metoxiciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(4-clorofenil)etil]carboxamida,
[4-({(1E)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-[4-(trifluorometil)ciclohexil]vinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,6-diazabiciclo[4.3.0]non-3-il)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-(3,5-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-biciclo[2.2.1]hept-2-ilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperidil)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}-5-cloro-2-metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S)-3-metilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-(2-indol-2-iletil)carboxamida,
[4-({[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}metil)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({[(1Z)-2-aza-1-(2,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}metil)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-cicloheptilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({1-[(3S)-3-(metiletil)piperazinil](1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(2-metilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-3-ciclohexilprop-1-enil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-ciclooctilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(3-metilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(4-metilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-((2S,
1R)-2-metilciclohexil)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-((1R,2R)-2-metilciclohexil)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-((1R,2R)-2-metilcicloheptil)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(2,2-dimetilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S,5S)-3,5-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-(4-metilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({1-[(3S)-3-(2-metiltioetil)piperazinil](1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}-3-metoxifenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(2-metoxiciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(4-metoxiciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1E)-2-aza-1-{[2-(dietilamino)etil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-indan-2-ilvinil]amino}fenil)-N-[2-(4-fluorofenil)etil]carboxamida,
[4-({(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-[2-(metiletil)fenil]vinil}amino)fenil]-N-[2-(4-clorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-3-metilbut-1-enil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({(1E)-2-aza-1-[({5-[(dimetilamino)metil](2-furil)}metil)amino]-2-ciclohexilvinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(2,5-diazabiciclo[4.4.0]dec-2-il)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-ciclohexilvinil]amino}fenil)-N-(2-indol-3-iletil)carboxamida,
[4-({(1E)-2-aza-2-[4-(terc-butil)ciclohexil]-1-piperazinilvinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({-[(3S)-3-(2-metilpropil)piperazinil](1Z)-2-aza-2-ciclohexilvinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(3,3,5-trimetilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[1-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)(1Z)-2-aza-2-ciclooctilvinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-2-(2,6-dimetilciclohexil)-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-2-(2,3-dimetilciclohexil)-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-((1R,2R)-2-metilcicloheptil)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-((1R,2R)-2-etilciclohexil)-1-((3S,
5R)-3,5-dimetilpiperazinil)-2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-2-(2,2-dimetilciclohexil)-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(2-propilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({(1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-[4-(2-furilcarbonil)piperazinil]vinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}hex-1-enil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(4-metilfenil)metil]amino}-3-metilbut-1-enil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-adamantan-2-il-2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-[2-(metiletil)fenil]vinil}amino)fenil]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-((1R,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)-2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-((1S,5S,2R,3R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)-2-azavinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-(2-(2-tienil)etil)carboxamida,
[4-({(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-[4-(terc-butil)ciclohexil]vinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)-2-aza-2-(3,3,5-trimetilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S,5R)-3,5-dimetilpiperazinil)-2-aza-2-(2-propilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-(3-fenilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(1,2,3,4-tetrahidronaftil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1Z)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-indan-2-ilvinil]amino}fenil)-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(4-etilfenil)metil]amino}-3-metilbut-1-enil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
(4-{[(1E)-2-adamantan-2-il-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{6-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino](3-piridil)}-N-(2-feniletil)carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({(1E)-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-aza-2-[4-(terc-butil)ciclohexil]vinil}amino)fenil]-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
[4-({(1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-[(imidazol-2-ilmetil)bencilamino]vinil}amino)fenil]-N-(2-feniletil)carboxamida,
(4-{[(1E)-1-((3S)-3-metilpiperazinil)-2-aza-2-(4-fenilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-bromofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(3-clorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2-clorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-clorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2-fluorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2-fluorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-(2-feniletil)carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-(2-ciclohex-1-eniletil)carboxamida,
(4-{[(1E)-2-aza-1-(3,5-dimetilpiperazinil)-2-(4-fenilciclohexil)vinil]amino}fenil)-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(4-metil
fenil)metil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[(2,4-diclorofenil)metil][2-(dimetilamino)etil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((IZ)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(4-clorofenil)metil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(2-clorofenil)metil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(3-clorofenil)metil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-metil-N-(2-feniletil)carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metilfenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(3-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-2-ciclohexil-1-{[(4-fluorofenil)metil](2-piridilmetil)amino}vinil)amino]fenil}-N-(2-feniletil)carboxamida,
[4-({(1E)-2-aza-1-[({1-[(4-clorofenil)metil]-5-metilimidazol-4-il}metil)amino]-2-ciclohexilvinil}amino)fenil]-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(4-etilfenil)metil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1E)-2-aza-2-ciclohexil-1-{[1-bencil(4-piperidil)]amino}vinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
3-{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-(2-feniletil)propanamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,4-diclorofenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(3-metilfenil)metil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(2,5-dimetoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(4-metoxifenil)metil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(3-metoxifenil)metil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil][(4-etilfenil)metil]amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil](4-quinolilmetil)amino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-[2-(4-metoxifenil)etil]carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-(2,2-difeniletil)carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-(2,2-difeniletil)carboxamida,
{4-[((1Z)-2-aza-1-{[2-(dimetilamino)etil]bencilamino}-2-ciclohexilvinil)amino]fenil}-N-(2-feniletil)-N-bencilcarboxamida,
y (acetiloxi)metil
(2S)-4-((E)-{[4-({[2-(2,4-diclorofenil)etil]amino}carbonil)fenil]amino}{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]imino}metil)-2-metilpiperazina-1-carboxilato.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron estudios in vivo para
observar el efecto de agonistas de MCR-4 sobre la
ingesta de energía, el peso corporal, la hiperinsulinemia y los
niveles de glucosa. Todos los estudios se realizaron con ratones
ob/ob machos, de 9-10 semanas, que manifestaban una
aparición temprana de obesidad, resistencia a la insulina y
diabetes debida a deficiencia en leptina. Los ratones fueron
aclimatados en las instalaciones durante 1 semana antes de los
estudios y se enjaularon individualmente. Los estudios de los
ratones tratados con vehículo (testigo) y tratados con fármaco se
realizaron siempre en paralelo. En estudios de varios días, los
ratones (8 a 15 por grupo) fueron monitorizados por peso corporal
de línea base, niveles de dieta de glucosa, insulina, lípidos en
sangre y gasto de energía, y luego se inyectaron dos veces al día (9
a. m. y 5 p. m.) con 3 mg/kg del agonista del
MC4-R,
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida,
durante 4 semanas. El peso corporal así como la ingesta de alimento
y agua se controlaron diariamente. Los animales fueron mantenidos
en ayunas por la noche durante las medidas de los niveles
preprandiales de glucosa, insulina, y lípidos una vez a la semana,
hasta el final del estudio. El consumo de energía (tasa metabólica
en reposo, esto es, consumo de O_{2} y producción de CO_{2}) se
monitorizó en cámaras estancas al aire al final del estudio en los
animales alimentados. El consumo de O_{2} y la producción de
CO_{2} se midieron usando sistemas Oxymax (Columbus Instruments).
Se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT: Oral
Glucose Tolerance Test, una prueba de rutina para diabetes e
intolerancia a la glucosa) en los ratones en ayunas durante la
noche al final del estudio. La glucosa en sangre y la tolerancia
oral a la glucosa se midieron usando un monitor de glucosa
(Onetouch, comercializado por Lifescan). Los ácidos grasos libres se
determinaron usando un ensayo enzimático de ácidos libres no
esterificados (Waco Chemicals). Los niveles de insulina en el suero
se determinaron mediante un inmunoensayo (Alpco).
El efecto de
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
sobre la ingesta de alimento se muestra en la Fig. 1. La Fig. 1
muestra la ingesta de alimento total, representada como
gramos/ratón/día, a lo largo del estudio de 4 semanas. El alimento
se controla cada mañana. La ingesta de alimento acumulada
representa la cantidad total de gramos que consumen los ratones
durante el estudio. Cada grupo (vehículo o fármaco) tenía 15
ratones. Como se muestra en la Fig. 1, se demostró una reducción
significativa en la ingesta de alimento en los ratones tratados IP
con
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
durante 4 semanas.
El efecto de
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
sobre el peso corporal se muestra en la Fig. 2. La Fig. 2 muestra
la reducción del peso corporal, representada como gramos/ratón a lo
largo de las 4 semanas del estudio. Los ratones se pesaron todas las
mañanas. Al final del estudio, los ratones tratados con fármaco
pesaban un 19% menos que los ratones tratados con vehículo. Cada
grupo (vehículo o fármaco) tenía 15 ratones. Como se muestra en la
Fig. 2, se demostró una reducción significativa del peso corporal
en los ratones tratados IP con
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
durante 4 semanas.
El efecto de la
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
sobre los niveles de glucosa en sangre se muestra en la Fig. 3. La
Fig. 3 muestra los niveles de glucosa en sangre representados como
mg de glucosa/dl de sangre. Los ratones se mantuvieron en ayunas
durante la noche y los niveles de glucosa se midieron a las 8 a.m.
la mañana siguiente. Los ratones tratados con vehículo mostraron un
aumento de la glucosa en sangre coherente con el rápido progreso de
la diabetes en esta cepa de ratón mientras que la diabetes se
retardó considerablemente (47% de disminución) en los ratones
tratados con fármaco. Cada grupo (vehículo o fármaco) tenía 8
ratones. Como se muestra en la Fig. 3, se demostró una reducción
significativa de los niveles de glucosa en ayunas en los ratones
tratados IP con
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
durante 4 semanas.
El efecto de
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
sobre los niveles de glucosa durante la prueba de tolerancia oral a
la glucosa (OGTT) se muestra en la Fig. 4. La Fig. 4 muestra la
OGTT realizada en ratones en ayunas durante la noche al final del
estudio. La glucosa en sangre se representa como mg de glucosa/dl
de sangre. Los niveles de glucosa se determinaron la mañana
siguiente: 90 minutos antes y 25, 60 y 120 minutos después de una
carga oral de glucosa (2 mg/kg). La glucosa administrada oralmente
elevó rápidamente la glucosa en sangre, similar a una comida, y la
respuesta a esta glucosa exógena dio una medida de cómo el cuerpo
regulaba la homeostasis de la glucosa. Como se muestra en la Fig.
4, los ratones tratados con vehículo mostraron una elevada respuesta
a la glucosa coherente con su estado diabético, mientras que los
ratones tratados con fármaco mostraron una eliminación de la glucosa
mucho mejor, ilustrada en forma de un descenso del 45% del área
bajo la curva. Cada grupo (vehículo o fármaco) tenía 15
ratones.
El efecto de
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
sobre los niveles de ácidos grasos libres (FFA) se muestra en la
Fig. 5. La Fig. 5 muestra los FFA representados como mmoles de
FFA/L de suero. Los ratones se mantuvieron en ayunas durante la
noche y se midieron los niveles de ácidos grasos libres a las 8
a.m. la mañana siguiente. Como se muestra en la Fig. 5, los ratones
tratados con vehículo mostraron niveles de FFA elevados a lo largo
del estudio, coherentes con su estado obeso, mientras que la
diabetes de los ratones tratados con fármaco mostró un drástico
descenso del 50%. Cada grupo (vehículo o fármaco) tenía 8
ratones.
El efecto de
4-[(N-ciclohexil-3,5-dimetil-piperazina-1-carboximidoil)-amino]-N-[2-(2,4-diclorofenil)-etil]-benzamida
sobre los niveles de insulina en el suero se muestra en la Fig. 6.
Los niveles de insulina en el suero se midieron una hora después de
una dosis IP de 1 y 3 mg/kg en ratones ob/ob mantenidos en ayunas
durante la noche. En la Fig. 6, los niveles de insulina en el suero
se representan como ng de insulina/ml de suero. Como se muestra en
la Fig. 6, los ratones tratados con fármaco mostraron una
disminución dependiente de la dosis de un 27% y un 55%,
respectivamente, en relación con el vehículo. Cada grupo (vehículo,
o fármaco) tenía 6 ratones.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula IA o IB:
en la
que
R^{1} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y
no sustituidos;
R^{2} se elige entre el grupo que consiste en
grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo sustituidos y
no sustituidos;
R^{3} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
y cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{4} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{5} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos; o
R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo
sustituido o no sustituido;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno de ellos se elige independientemente
entre el grupo consistente en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN,
NO_{2}, grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino,
heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y
heteroarilaminocarbonilo sustituidos y no sustituidos;
R^{10} se elige entre el grupo que consiste en
H, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilo,
y arilalquilo sustituidos y no sustituidos; y
"sustituido" se refiere a un grupo en el
que uno o más enlaces con un átomo de hidrógeno contenido en el
mismo están reemplazados por un enlace con F, Cl, Br, ó I; un átomo
de oxígeno en grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, o
grupos éster; un átomo de azufre en grupos tiol, grupos sulfuro de
alquilo y de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, o grupos
sulfóxido; un átomo de nitrógeno en aminas, amidas, alquilaminas,
dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas,
N-óxidos, imidas, o enaminas; o un átomo de silicio en grupos
trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos
alquildiarilsililo, o grupos triarilsililo;
los grupos alquilo sustituido y también los
grupos cicloalquilo sustituido incluyen también grupos en los que
uno o más enlaces con un átomo de carbono o de hidrógeno está
reemplazado por un enlace con un átomo de oxígeno en los grupos
carbonilo, carboxilo o éster; o con un átomo de nitrógeno en los
grupos imina, oxima, hidrazona o nitrilo; el cicloalquilo
sustituido, el arilo sustituido, el heterociclilo substituido y el
heteroarilo sustituido incluyen también anillos y sistemas de
anillos fusionados en los que un enlace con un átomo de hidrógeno
es reemplazado con un enlace con un átomo de carbono en grupos
alquilo; y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos,
estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los mismos, hidratos de
los mismos o solvatos de los mismos.
2. Un compuesto de fórmula IA o IB:
en la
que
R^{1} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo, sustituidos y
no sustituidos;
R^{2} se elige entre el grupo que consiste en
grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo y alquinilo, sustituidos y no
sustituidos;
R^{3} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
y cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{4} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{5} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos; ó
R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman un grupo heterociclilo o heteroarilo
sustituido o no sustituido;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno de ellos se elige independientemente
entre el grupo consistente en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN,
NO_{2}, y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino,
heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y
heteroarilaminocarbonilo sustituidos y no sustituidos;
R^{10} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo,
arilo, y arilalquilo sustituidos y no sustituidos;
"sustituido" se refiere a un grupo en el
que uno o más enlaces con un átomo de hidrógeno contenido en el
mismo están reemplazados por un enlace con F, Cl, Br, ó I; un átomo
de oxígeno en grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, o
grupos éster; un átomo de azufre en grupos tiol, grupos sulfuro de
alquilo o de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, o grupos
sulfóxido; un átomo de nitrógeno en aminas, amidas, alquilaminas,
dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas,
N-óxidos, imidas, o enaminas; o un átomo de silicio en grupos
trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos
alquildiarilsililo, o grupos triarilsililo;
los grupos alquilo sustituido y también los
grupos cicloalquilo sustituido incluyen también grupos en los que
uno o más enlaces con un átomo de carbono o de hidrógeno está
reemplazado por un enlace con un átomo de oxígeno en los grupos
carbonilo, carboxilo o éster; o con un átomo de nitrógeno en los
grupos imina, oxima, hidrazona o nitrilo;
el cicloalquilo sustituido, el arilo sustituido,
el heterociclilo substituido y el heteroarilo sustituido incluyen
también anillos y sistemas de anillos fusionados en los que un
enlace con un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace con
un átomo de carbono en grupos alquilo; y sales aceptables
farmacéuticamente de los mismos, estereoisómeros de los mismos,
tautómeros de los mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los
mismos.
3. El compuesto según la reivindicación 1ª o 2ª,
en el que R^{2} se elige entre el grupo que consiste en los
grupos arilalquilo, alquenilo, heteroarilalquilo, y
heterociclilalquilo sustituidos y no sustituidos.
4. El compuesto según la reivindicación 1ª o 2ª,
en el que R^{3} se elige entre el grupo que consiste en los
grupos cicloalquilo, alquenilo, alquilo, y arilo sustituidos y no
sustituidos.
5. El compuesto según la reivindicación 1ª o 2ª,
en el que R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y cada
uno de ellos se elige independientemente entre el grupo que consiste
en los grupos alquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo sustituidos
y no sustituidos.
6. El compuesto según la reivindicación 1ª o 2ª,
en el que R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están
unidos, forman un grupo heterociclilo sustituido o no
sustituido.
7. El compuesto según la reivindicación 6ª, en
el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están
unidos, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o no
sustituido, que comprende al menos un heteroátomo elegido entre el
grupo que consiste en O, S, y N además del átomo de N al que están
unidos R^{4} y R^{5}.
\newpage
8. Un compuesto de fórmula IIA o IIB:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
al menos uno de los símbolos W, X, Y ó Z es un
átomo de nitrógeno que forma un grupo piridilo;
R^{1} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo sustituidos y
no sustituidos;
R^{2} se elige entre el grupo que consiste en
grupos arilalquilo, heteroarilalquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, heterociclilalquilo,
cicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, y alquilo sustituidos y
no sustituidos;
R^{3} se elige entre el grupo que consiste en
H y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heteroarilo,
heterociclilo, heterociclilalquilo, arilalquilo, heteroarilalquilo,
y cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{4} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos;
R^{5} se elige entre el grupo que consiste en
grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, y
cicloalquilalquilo sustituidos y no sustituidos; o
R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que
están unidos, forman a grupo heterociclilo o heteroarilo sustituido
o no sustituido;
R^{6}, R^{7}, R^{8}, y R^{9} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno de ellos se elige independientemente
entre el grupo consistente en H, Cl, I, F, Br, OH, NH_{2}, CN,
NO_{2}, y grupos alcoxi, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo,
alquilamino, dialquilamino, cicloalquilo, heterociclilamino,
heteroarilamino, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo,
dialquilaminocarbonilo, cicloalquilaminocarbonilo,
arilaminocarbonilo, heterociclilaminocarbonilo, y
heteroarilaminocarbonilo sustituidos y no sustituidos;
en donde R^{6} puede estar ausente si W es un
átomo de nitrógeno;
en donde R^{7} puede estar ausente si X es un
átomo de nitrógeno;
en donde R^{8} puede estar ausente si Z es un
átomo de nitrógeno;
en donde R^{9} puede estar ausente si Y es un
átomo de nitrógeno;
R^{10} se elige entre el grupo que consiste en
H, y grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo,
arilo, y arilalquilo sustituidos y no sustituidos;
"sustituido" se refiere a un grupo en el
que uno o más enlaces con un átomo de hidrógeno contenido en el
mismo están reemplazados por un enlace con F, Cl, Br, ó I; un átomo
de oxígeno en grupos hidroxilo, grupos alcoxi, grupos ariloxi, o
grupos éster; un átomo de azufre en grupos tiol, grupos sulfuro de
alquilo o de arilo, grupos sulfona, grupos sulfonilo, o grupos
sulfóxido; un átomo de nitrógeno en aminas, amidas, alquilaminas,
dialquilaminas, arilaminas, alquilarilaminas, diarilaminas,
N-óxidos, imidas, o enaminas; o un átomo de silicio en grupos
trialquilsililo, grupos dialquilarilsililo, grupos
alquildiarilsililo, o grupos triarilsililo; los grupos alquilo
sustituido y también los grupos cicloalquilo sustituido incluyen
también grupos en los que uno o más enlaces con un átomo de carbono
o de hidrógeno está reemplazado por un enlace con un átomo de
oxígeno en los grupos carbonilo, carboxilo, o éster; o con un átomo
de nitrógeno en los grupos imina, oxima, hidrazona o nitrilo;
cicloalquilo sustituido, arilo sustituido,
heterocicliclo substituido y heteroarilo sustituido incluyen también
anillos y sistemas de anillos fusionados en los que un enlace con
un átomo de hidrógeno es reemplazado con un enlace con un átomo de
carbono en grupos alquilo; y sales aceptables farmacéuticamente de
los mismos, estereoisómeros de los mismos, tautómeros de los
mismos, hidratos de los mismos o solvatos de los mismos.
9. El compuesto según la reivindicación 8ª, en
el que R^{2} se elige entre el grupo que consiste en los grupos
arilalquilo, alquenilo, heteroarilalquilo, y heterociclilalquilo
sustituidos y no sustituidos.
10. El compuesto según la reivindicación 8ª, en
el que R^{3} se elige entre el grupo que consiste en los grupos
cicloalquilo, alquenilo, alquilo, y arilo sustituidos y no
sustituidos.
11. El compuesto según la reivindicación 8ª, en
el que R^{4} y R^{5} pueden ser iguales o diferentes y cada uno
de ellos se elige independientemente entre el grupo que consiste en
los grupos alquilo, arilalquilo, y heteroarilalquilo sustituidos y
no sustituidos.
12. El compuesto según la reivindicación 8ª, en
el que R^{4} y R^{5}, junto con el nitrógeno al que están
unidos, forman un grupo heterociclilo sustituido o no
sustituido.
13. El compuesto según la reivindicación 12ª, en
el que R^{4} y R^{5}, junto con el átomo de N al que están
unidos, forman un grupo heterociclilo saturado sustituido o no
sustituido, que comprende al menos un heteroátomo elegido entre el
grupo que consiste en O, S, y N además del átomo de N al que están
unidos R^{4} y R^{5}.
14. Una composición que comprende el compuesto
según cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 13ª y un vehículo
aceptable farmacéuticamente.
15. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1ª a 13ª para la preparación de un
medicamento.
16. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1ª a 13ª para la preparación de un medicamento
para tratar una enfermedad mediada por el MC4-R.
17. El uso de un compuesto según la
reivindicación 16ª, en el que la enfermedad es la obesidad o la
diabetes de tipo II.
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