KR20030034163A - Ｍｃ4-ｒ효능제로서의 구아니디노벤즈아미드 - Google Patents

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KR20030034163A
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Abstract

화학식 1a 및 1b의 화합물은 변수 R1내지 R10이 명세서에 설명된 값을 갖는 신규 화합물이다. 그러한 화합물은 비만 및 제Ⅱ형 당뇨병과 같은 질병 치료제로서의 용도를 가지며, 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 결합하여 약제학적 제제로서 제공될 수 있다.

Description

ＭＣ4-Ｒ 효능제로서의 구아니디노벤즈아미드{Guanidinobenzamides as MC4-R agonists}
멜라노코르틴은 프로오피오멜라노코르틴의 번역후 처리에 의해 생성되는 펩티드 산물이며 광범위한 생리학적 활성을 갖는다고 알려져 있다. 천연 멜라노코르틴은 서로 다른 유형의 멜라노사이트 자극 호르몬(α-MSH, β-MSH, γ-MSH)과 ACTH를 포함한다. 이중에서, α-MSH와 ACTH가 주요 내분비 멜라노코르틴인 것으로 여겨진다.
상기 멜라노코르틴은 G-단백질 결합 수용체의 서브패밀리인 멜라노코르틴 수용체(MC-Rs)를 통해 그의 효과를 매개한다. 다섯 개 이상의 서로 다른 수용체 써브 타입(MC1-R 내지 MC5-R)이 있다. MC1-R 은 모발 및 피부의 색소침착을 매개한다. MC2-R은 부신에서의 스테로이드 생성에 대한 ACTH의 효과를 매개한다. MC3-R 및 MC4-R은 뇌에서 우세하게 발현된다. MC5-R은 외부비선 시스템에서 어떠한 역할을 하는 것으로 여겨진다.
멜라노코르틴-4 수용체(MC4-R)는 7개의 막횡단(transmembrane) 수용체이다. MC4-R은 시각 및 감각 정보의 흐름을 조절하는데 참여하고, 체운동(somatomotor) 조절 영역을 조정 및/또는 심장으로의 자율적 유출을 조절하는데 참여한다. K.G. Mountjoy 등,Science, 257:1248-125(1992). 유전자 표적화(targeting)에 의해 이러한 수용체를 불활성화시킨 결과, 마우스에게서 과식증, 고인슐린혈증, 및 고혈당증 관련 성인형 비만 증후군이 현저하게 발병되었다. D. Husznar 등,Cell, 88(1):131-41(1997). MC4-R 또한 발기장애, 심장질환, 신경손상 또는 신경장애, 염증, 열, 인지장애, 성행위 장애를 포함한 다른 질병상태와 관련이 있다. M.E. Hadley 및 C. Haskell-Luevano,The proopiomelanocortin system,Ann, N.Y. Acad. Sci., 885:1(1999).
더욱이, 내인성 MCx-R 길항제와 관련하여 관찰한 결과 MC4-R은 내인성 에너지 조절과 관련이 있는 것으로 나타났다. 예를 들어, 아고티(agouti) 단백질은 정상적으로는 피부에서 발현되며, 색소침착과 관련된 피부 MC 수용체인, MC1-R의 길항제이다. M.M. Ollmann 등,Science, 278:135-138(1997). 그러나, 마우스에서 아고티 단백질이 과도하게 발현되면 MC1-R에 대한 길항작용에 의해 노란 코트색(yellow coat color)으로 변하게 되고, MC4-R에 대한 길항작용에 의해 음식섭취 및 체중이 증가하게 된다. L.L. Kiefer 등,Biochemistry, 36:2084-2090(1997); D.S. Lu 등,Nature, 371:799-802(1994). 아고티 단백질 동족체인 아고티 관련 단백질(Agouti related protein: AGRP)은 MC4-R에 대해서는 길항작용을나타내지만 MC1-R에 대해서는 길항작용을 나타내지 않는다. T.M. Fong 등,Biochem. Biophys. Res. Commun, 237:629-631(1997). 마우스에 AGRP를 투여하면 음식섭취가 증가하여 비만이 유발되지만 색소침착을 변화시키지는 않는다. M. Rossi 등,Endocrinology, 139:4428-4431(1998). 또한, 이러한 연구로 인해 MC4-R이 에너지 조절에 참여한다는 것을 알아냈으며, 그리하여 이러한 수용체가 비만 치료를 위한 합리적 약품 설계(rational drug design)의 표적이라는 것을 확인하였다.
MC4-R과 비만 및 음식섭취의 원인에 있어서의 MC4-R의 미지의 역할과 관련하여, 종래기술로서 MC4-R의 효능제 또는 길항제로서 작용하는 화합물 및 조성물에 대한 보고가 있다. 예를 들어, 미국특허 6,060,589에는 멜라노코르틴 수용체의 신호전달 활성을 조절할 수 있는 폴리펩티드가 기재되어 있다. 또한, 미국특허 6,054,556 및 5,731,408에는 시클릭 구조를 갖는 락탐 헵타펩티드인, MC4-R 수용체에 대한 효능제 및 길항제 패밀리가 기재되어 있다. WO 01/10842 에는 다양한 구조를 갖는 MC4-R 결합 화합물들과 MC4-R 연관 질병을 치료하기 위해 그러한 화합물을 이용하는 방법이 개시되어 있다. 상기 기재된 그러한 화합물중 일부는 아미디노- 및 구아니디노- 함유 아렌 및 헤테로아렌을 포함한다.
다양한 생물학적 활성을 갖는 다른 구아니딘-함유 화합물 또한 종래기술로서 알려져 있다. 예를 들어, Satoh 등에게 허여된 미국특허 4,732,916에는 항궤양제로서 유용한 구아니딘 화합물이 개시되어 있다; Schnur 등에게 허여된 미국특허 4,874,864, 미국특허 4,949,891, 및 미국특허 4,948,901과 EP 0343 894에는 프로테아제 억제제와 항플라스민 및 항트롬빈 제제로서 유용한 구아니디노 화합물이 개시되어 있고; Okuyama 등에게 허여된 미국특허 5,352,704에는 항바이러스 제제로서 유용한 구아니디노 화합물이 개시되어 있다. 구아니딘 함유 화합물은 또한 다른 참고문헌에도 개시되어 있다. 예를 들어, Gentile 등에게 허여된 미국특허 6,030,985에는 뇌졸중, 정신분열증, 불안증, 및 통증과 같이 니트릭 옥사이드 합성효소의 억제의 필요성이 있는 질병상태를 치료하고 예방하는데 유용한 구아니딘 화합물이 개시되어 있다. Chen 등에게 허여된 미국특허 5,952,381에는 αvβ3인테그린을 선택적으로 억제하거나 길항하는데 유용한 어떤 구아니딘 화합물이 개시되어 있다.
다양한, 구아니딘의 5-, 6-, 및 7- 멤버의 완전 포화 1-아자카르보시클릭-2-일리덴 유도체가 항분비 및 저혈당 활성을 갖는다고 Rasmussen에게 허여된 미국특허 4,211,867에 개시되어 있다. 그러한 화합물은 또한 심혈관계 질환 치료에 유용하다고 한다. 그 외의 염증치료에 유용한 구아니딘 유도체가 Macdonald 등에게 허여된 미국특허 5,885,985에 개시되어 있다.
그럼에도 불구하고, 저분자량의 비펩티드(non-peptide) 소분자이며 강력하고 특이적인 MC4-R 효능제의 필요성이 남아있다. 비만과 같은 멜라노코르틴-4 수용체 매개 질병을 그러한 비펩티드 약물로 치료하는 방법 또한 특히 요구된다.
본 발명은 멜라노코르틴-4 수용체(MC4-R) 효능제 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 멜라노코르틴-4 수용체를 본 발명에서 제공하는 화합물로 활성화함으로써 비만 또는 당뇨병과 같은 멜라노코르틴-4 수용체-매개 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
도 1은 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복시미돌릴)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드를 4주동안 복강투여(IP)로 치료받은 비만 마우스의 음식 섭취가 감소되었음을 나타내는 그래프이다.
도 2는 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복시미돌릴)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드를 4주동안 IP로 치료받은 비만 마우스의 체중감소를 나타내는 그래프이다.
도 3은 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복시미돌릴)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드를 4주동안 IP로 치료받은 비만 마우스의 공복시 혈당치 감소를 나타내는 그래프이다.
도 4은 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복시미돌릴)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드를 IP로 치료받은 비만 마우스의 경구 포도당 부하 시험동안의 혈당치를 나타내는 그래프이다.
도 5는 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복시미돌릴)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드를 IP로 치료받은 비만 마우스의 유리 지방산 농도의 감소를 나타내는 그래프이다.
도 6은 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복시미돌릴)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드를 IP로 치료할 경우 인슐린 농도에 대한 신속한 효과를 나타내는 그래프이다.
발명의 요약
본 발명은 저분자량의 비펩티드 소분자이며 강력하고 특이적인 MC4-R 효능제를 제공한다. 그러므로, 본 발명의 일 측면에 따르면 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화합물이 제공된다:
[화학식 1a]
[화학식 1b]
상기 화학식 1a 또는 1b에서,
R1은 H, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
R3는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
R5는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이거나;
R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 형성하고;
R6, R7, R8, 및 R9은 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 및 치환 또는 비치환된 알콕시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및 헤테로아릴아미노카르보닐기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이며;
R10은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 및 아릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명이 제공하는 화합물은 또한 화학식 1a 또는 1b의 화합물의 프로드럭, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성체, 그의 수화물, 그의 수소화물, 또는 그의 용매화물을 포함한다.
일 구현예에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 알케닐, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로시클릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
또 다른 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 알케닐, 알킬, 및 아릴기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
또 다른 구현예에서, R4및 R5는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이다.
또 다른 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 형성한다.
또 다른 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소원자와 함께 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릴기를 형성하며, 상기 포화 헤테로 시클릴기는 R4및 R5가 결합된 N 이외에 O, S, 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 2a 또는 화학식 2b의 화합물이 제공된다:
[화학식 2a]
[화학식 2b]
상기 화학식 2a 또는 2b에서,
W, X, Y, 또는 Z 중 하나 이상이 예를 들어 피리딜기를 형성하는 질소원자이고;
R1은 H, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
R5는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이거나;
R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 형성하고;
R6, R7, R8, 및 R9은 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 및 치환 또는 비치환된 알콕시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및 헤테로아릴아미노카르보닐기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이고;
상기 R6는 W가 질소원자라면 존재하지 않을 수도 있고;
상기 R7은 X가 질소원자라면 존재하지 않을 수도 있고;
상기 R8은 Z가 질소원자라면 존재하지 않을 수도 있고;
상기 R9은 Y가 질소원자라면 존재하지 않을 수도 있으며;
R10은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 및 아릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
본 발명이 제공하는 화학식 2a 또는 2b의 화합물은 그의 프로드럭, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성체, 그의 수화물, 그의 수소화물, 또는 그의 용매화물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 알케닐, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로시클릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
또 다른 구현예에서, 상기 R3는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 알케닐, 알킬, 및 아릴기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
또 다른 구현예에서, R4및 R5는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이다.
또 다른 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 형성한다.
또 다른 구현예에서, 상기 R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릴기를 형성하며, 상기 포화된 헤테로 시클릴기는 R4및 R5가 결합된 N 이외에 O, S, 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명은 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 MC4-R 매개 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명의 상기 방법에 의해 치료되는 질병에는 비만 또는 제Ⅱ형 당뇨병이 있다.
본 발명의 대상, 특징, 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 명백해 질 것이다. 그러나, 본 발명의 요지 및 범위 내에서 발명의 상세한 설명의 다양한 변화 및 변경이 당해 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 명백하기 때문에, 상세한설명 및 구체적인 실시예는 본 발명의 구체적인 예를 나타낼 뿐이며 단지 설명을 하기 위한 것이다.
바람직한 구현예의 상세한 설명
본 발명은 새로운 부류의 소분자 멜라노코르틴-4 수용체(MC4-R) 효능제에 관한 것이다. 이러한 화합물은 조성물로 제형화될 수 있으며 MC4-R을 활성화하거나, 비만, 제Ⅱ형 당뇨병, 발기부전, 다낭성 난소병, 비만 및 당뇨병으로부터 기인되거나 연관된 합병증, 및 X 증후군과 같은 MC4-R-매개 질병을 치료하는데 효과가 있다.
하기 정의는 본 명세서 전체에 적용된다.
알킬기는 1 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 직쇄 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실,헵틸, 및 옥틸기가 있다. 분지쇄 알킬기의 예로는 이소프로필, sec-부틸, t-부틸, 및 이소펜틸기가 있으나 이에 한정되지 않는다. 대표적인 치환된 알킬기는 예를 들어 아미노, 티오, 알콕시, 또는 F, Cl, Br, 및 I 기와 같은 할로기로 한번 이상 치환된 것일 수 있다.
시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸기와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 시클릭 알킬기이다. 시클로알킬기는 또한 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로 치환된 고리를 포함하며, 또한 데칼리닐, 테트라하이드로나프틸, 및 인다닐과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 융합된 고리를 포함하는 다른 고리로 치환된 시클로알킬기를 포함한다. 시클로알킬기는 또한 노르보닐, 아다만틸, 보닐, 캄페닐, 이소캄페닐, 및 카레닐기와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 폴리시클릭 시클로알킬기를 포함한다. 대표적인 치환된 시클로알킬기는 단일-치환된 것이거나, 예를 들어 2,2-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 또는 2,6-위치에 이중치환된(disubstituted) 시클로헥실기 또는 모노-, 디-, 또는 트리-치환 노르보닐 또는 시클로헵틸기와 같은, 그러나 이에 한정된 않은 2회 이상 치환된 것일 수 있으며, 상기 시클로알킬기는 예를 들어 알킬, 알콕시, 아미노, 티오, 또는 할로기로 치환될 수도 있다.
알케닐기는 2개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 저급 알킬기이며, 또한 비닐, 프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 이소부테닐, 시클로헥세닐, 시클로펜테닐, 시클로헥사디에닐, 부타디에닐, 펜타디에닐, 및 헥사디에닐기로 예시되듯이 하나 이상의 이중결합을 포함한다.
알키닐기는 2개 내지 8개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 저급 알킬기이며, 또한 에티닐, 프로피닐, 및 부티닐기를 포함하지만 이에 한정되지 않는 그룹으로 예시되듯이 하나 이상의 삼중결합을 포함한다.
아릴기는 헤테로원자를 함유하지 않는 방향족 탄화수소이다. 그러므로, 아릴기로는 페닐, 아줄렌, 헵탈렌, 비페닐렌, 인다센, 플루오렌, 페난트렌, 트리페닐렌, 피렌, 나프타센, 크리센, 비페닐, 안트라세닐, 및 나프테닐기가 있으나 이에 한정되지는 않는다. "아릴기"라는 용어가 융합된 방향족-지방족 고리 시스템과 같이 융합된 고리를 함유하는 기를 포함한다고 할지라도, 고리 멤버 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로기와 같이 다른 기를 갖는 아릴기를 포함하지는 않는다. 정확히말하자면, 토릴과 같은 기는 치환된 아릴기를 의미한다. "아릴기"라는 용어는 화학식 1 및 2의 화합물에서 하나 이상의 탄소 원자(들), 및/또는 질소 원자(들)에 결합된 기를 포함한다. 대표적인 치환된 아릴기는 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 벤질기와 같은 그러나 이에 한정되지 않는 단일 치환 또는 2회 이상 치환된 것일 수 있으며, 그것은 아미노, 알콕시, 알킬, 또는 할로를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기로 치환된 것일 수 있다.
시클로알킬알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기와의 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
아릴알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 아릴기와의 결합으로 대체된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
헤테로시클릴기는 세 개 이상의 고리 멤버를 함유하고 그중 하나이상은 N, O, 및 S와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 헤테로 원자인 비방향성 고리 화합물이다. "헤테로시클릴기"라는 용어는 융합된 방향족 또는 비방향족기를 갖는 것을 포함한 융합된 고리 화합물종을 포함한다. 상기 용어는 또한 퀴누클리딜(quinuclidyl)과 같은 그러나 이에 한정되지 않는, 헤테로 원자를 함유하는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함한다. 그러나, 상기 용어는 고리 멤버 중 하나에 결합된 알킬 또는 할로기와 같은 다른 기를 갖는 헤테로시클릴기를 포함하지는 않는다. 정확히 말하자면, 이러한 것들은 "치환된 헤테로시클릴기"를 의미한다. 헤테로시클릴기에는 피페라지노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 및 호모피페라지노기가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 대표적인치환된 헤테로시클릴기는 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6- 치환되거나, 아미노, 알콕시, 알킬, 또는 할로를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기로 2중치환된 모르폴리노 또는 피페라지노기와 같이 단일-치환 또는 2회 이상 치환된 것일 수 있다.
헤테로아릴기는 세 개 이상의 고리 멤버를 함유하고 그중 하나이상은 N, O, 및 S와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 헤테로 원자인 방향성 고리 화합물이다. 헤테로아릴기에는 퓨란, 티오펜, 피롤, 이소피롤, 디아졸, 이미다졸, 이소이미다졸, 트리아졸, 디티올, 옥사티올, 이속사졸, 옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 옥사트리아졸, 디옥사졸, 옥사티아졸, 피란, 디옥산, 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 피라진, 트리아진, 옥사진, 이속사진, 옥사티아진, 아제핀, 옥세핀, 티에핀, 다아제핀, 벤조퓨란, 및 이소벤조퓨란이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. "헤테로아릴기"라는 용어가 융합된 고리 화합물을 포함한다고 할지라도, 상기 용어는 알킬기와 같이 고리 멤버중 어느 하나에 결합된 다른 기를 갖는 헤테로아릴기를 포함하지는 않는다. 정확히 말하자면, 그러한 치환기를 갖는 헤테로아릴기는 "치환된 헤테로아릴기"를 의미한다. 대표적인 치환된 헤테로아릴기는 아미노, 알콕시, 알킬, 또는 할로를 포함하지만 이에 한정되지 않는 기로 한 번 이상 치환된 것일 수 있다.
헤테로시클릴알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로시클릴기와의 결합으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
헤테로아릴알킬기는 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴기와의 결합으로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬기이다.
아미노카르보닐기는 화학식 RR'NC(O)- 기이며, 여기에서 R 또는 R'은 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 H, 또는 상기 정의된 바와 같은 치환 또는 비치환된 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴기로부터 독립적으로 선택된 것이다.
일반적으로, "치환"은 상기 정의된 바와 같은 기에 함유된 하나 이상의 수소와의 결합이 F, Cl, Br, 및 I와 같은 할로겐 원자; 히드록실기, 알콕시기, 아릴옥시기, 및 에스테르기와 같은 기에서의 산소원자; 티올기, 알킬 및 아릴 술피드기, 술폰기, 술포닐기, 및 술폭시드기와 같은 기에서의 황원자; 아민, 아미드, 알킬아민, 디알킬아민, 아릴아민, 알킬아릴아민, 디아릴아민, N-옥시드, 이미드, 및 에나민과 같은 기에서의 질소원자; 트리알킬실릴기, 디알킬아릴실릴기, 알킬디아릴실릴기, 및 트리아릴실릴기와 같은 기에서의 규소원자; 및 다양한 그 이외의 기에서의 그 이외의 헤테로 원자와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 비수소(non-hydrogen) 또는 비탄소(non-carbon)와의 결합으로 치환된 것을 말한다. 치환된 알킬기 및 치환된 시클로알킬기 또한 탄소(들) 또는 수소(들) 원자와의 하나 이상의 결합이 카르보닐, 카르복실, 및 에스테르기에서의 산소; 이민, 옥심, 히드라존, 및 니트릴과 같은 기에서의 질소와 같은 헤테로 원자와의 결합에 의해 치환될 수 있다.
치환된 시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로아릴 또한 수소와의 결합이 탄소원자와의 결합으로 치환된 고리 및 융합된 고리 시스템을 포함한다. 그러므로, 치환된 시클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로시클릴, 및 치환된 헤테로아릴기는 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 치환될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염에는 무기염기, 유기염기, 무기산, 유기산, 또는 염기성 또는 산성 아미노산과의 염이 있다. 무기염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 나트륨 또는 칼륨과 같은 알칼리 금속, 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속 또는 알루미늄, 및 암모니아를 포함한다. 유기염기의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민을 포함한다. 무기산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 염산, 붕소산, 질산, 황산, 및 인산을 포함한다. 유기산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산을 포함한다. 염기성 아미노산의 염으로서, 본 발명은 예를 들어 아르기닌, 라이신, 및 오르니틴을 포함한다. 산성 아미노산은 예를 들어 아스파르트산 및 글루탐산을 포함한다.
본 발명의 명세서에서 사용된 프로드럭은 가수분해와 같은 효소적 또는 비효소적 방법에 의해 in vivo 대사성 생체내변환을 거쳐 본 발명의 화합물을 형성하는 본 발명의 화합물의 유도체를 포함한다. 프로드럭은 예를 들어 용해도, 녹는점, 안정성, 및 관련된 물리화학적 특성과 같은 약제학적 또는 생물학적 특성, 흡수, 약물동역학, 및 그 이외의 전달-관련 특성을 향상시키기 위해 이용할 수 있다.
본 발명은 분자량이 작고, 비펩티드성 소분자인, MC4-R의 강력하고 특이적인 효능제를 제공한다. 본 발명의 일 측면에 따르면, 본 발명은 하기한 바와 같은 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화학식을 갖는 제 1 화합물군을 제공한다.
[화학식 1a]
[화학식 1b]
본 발명의 화합물은 또한 화학식 1a 또는 화학식 1b의 화학식을 갖는 제 1 화합물군의 프로드럭, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성체, 그의 수화물, 그의 수소화물, 또는 그의 용매화물을 포함한다.
화학식 1a 및 1b의 제 1 화합물군에서, R1은 H, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 및 치환 또는 비치환된 알킬기로부터 선택된 것이다. 다양한 구현예에서, R1은 H이다.
화학식 1a 및 1b의 제 1 화합물군에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 및 치환 또는 비치환된 알킬기로부터 선택된 것이다. 다양한 구현예에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R2는 2,4-디할로페네틸기 또는 2,4-디알킬페네틸기와 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 2,4-디치환 페네틸기이다. 또 다른 구현예에서, R2는 페네틸, 2,4-디클로로페네틸, 4-메톡시페네틸, 4-브로모페네틸, 4-메틸페네틸, 4-클로로페네틸, 4-클로로벤질, 4-에틸페네틸, 시클로헥세닐에틸, 2-메톡시페네틸, 2-클로로페네틸, 2-플루오로페네틸, 3-메톡시페네틸, 3-플루오로페네틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-히드록시페네틸, 3,4-디메톡시페네틸, 2-클로로-4-요오도페네틸, 2-플루오로-4-메틸페네틸, 2-플루오로-4-브로모페네틸, 2-플루오로-4-메톡시페네틸, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페네틸, 2,4-디플루오로페네틸, 2,4-디메틸페네틸, 또는 2,4-디메톡시페네틸기로부터 선택된 것이다.
화학식 1a 및 1b의 제 1 화합물군에서, R3는 치환 또는 비치환된 알킬기,치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기로부터 선택된 것이다. 다양한 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 폴리시클릭 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2-알킬시클로헥실기, 2,2-디알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,3-디알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,4-디알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,5-디알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,6-디알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3,4-디알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3-알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 4-알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3,3,5-트리알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3-알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 시클로헥실메틸기, 치환 또는 비치환된 2-아미노시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3-아미노시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 4-아미노시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,3-디아미노시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,4-디아미노시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3,4-디아미노시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,5-디아미노시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,6-디아미노시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,2-디아미노시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2-알콕시시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3-알콕시시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 4-알콕시시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,3-디알콕시시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,4-디알콕시시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3,4-디알콕시시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,5-디알콕시시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,6-디알콕시시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,2-디알콕시시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2-알킬티오시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3-알킬티오시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 4-알킬티오시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,3-디알킬티오시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,4-디알킬티오시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3,4-디알킬티오시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,5-디알킬티오시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,6-디알킬티오시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,2-디알킬티오시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 시클로펜틸기, 치환 또는 비치환된 시클로헵틸기, 치환 또는 비치환된 시클로헥세닐기, 치환 또는 비치환된 이소프로필기, 치환 또는 비치환된 n-부틸기, 치환 또는 비치환된 시클로옥틸기, 치환 또는 비치환된 2-아릴시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2-페닐시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2-아릴알킬시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2-벤질시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 4-페닐시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 아다만틸기, 치환 또는 비치환된 이소캄페닐기, 치환 또는 비치환된 카레닐기, 치환 또는 비치환된 7,7'-디알킬노르보닐기, 치환 또는 비치환된 보닐기, 치환 또는 비치환된 노르보닐기, 또는 치환 또는 비치환된 데칼리닐기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2-메틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,2-디메틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,3-디메틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,4-디메틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,5-디메틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2,6-디메틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3,4-디메틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 3-메틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 4-메틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 시클로헥스-3-에닐기, 치환 또는 비치환된 3,3,5-트리메틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 4-t-부틸시클로헥실기, 치환 또는 비치환된 2-메틸시클로헵틸기, 치환 또는 비치환된 시클로헥실메틸기, 치환 또는 비치환된 이소피노캄페닐기, 치환 또는 비치환된 7,7-디메틸노르보닐기, 치환 또는 비치환된 4-이소프로필시클로헥실기, 또는 3-메틸시클로헵틸기로부터 선택된 것이다.
화학식 1a 및 1b의 제 1 화합물군에서, R4는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기로부터 선택된 것이다.
화학식 1a 및 1b의 제 1 화합물군에서, R5는 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 및 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
화학식 1a 및 1b의 제 1 화합물군의 또 다른 구현예에서는, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 형성한다. 또 다른 그러한 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께, R4및 R5가 결합된 질소원자 이외에 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릴기를 형성한다. 또 다른 그러한 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께, 하나이상의 부가적인 질소 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께, 하나이상의 부가적인 산소 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다. 상기 헤테로시클릴 구현예의 대표적인 예로는 R4및 R5가 그들이 결합된 질소와 함께, 치환 또는 비치환된 피페라지노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페라지노, 또는 아제피노기를 형성하는 것이 있다. 또 다른 보다 구체적인 구현예에서는, R4및 R5가 그들이 결합된 질소와 함께, 치환된 피페라지노를 형성하고; 그리고 더욱 보다 구체적인 구현예에서는, R4및 R5가 그들이 결합된 질소와 함께, 하나 또는 두 개의 알킬기, 예를 들어 하나 또는 두 개의 메틸기로 임의로 치환된 피페라지노기를 형성한다.
화학식 1a 및 1b의 제 1 화합물군의 또 다른 구현예에서, R4는 H이고, R5는 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R4는 H이고, R5는 치환 또는 비치환된 디알킬아미노에틸기, 치환 또는 비치환된 4-에틸벤질기, 치환 또는 비치환된 3-클로로벤질기, 치환 또는 비치환된 2,4-디클로로벤질기, 치환 또는 비치환된 3-메틸벤질기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는 비치환된 4-플루오로벤질기, 치환 또는 비치환된 3-메톡시벤질기, 치환 또는 비치환된 2-클로로벤질기, 치환 또는 비치환된 티오펜기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R4및 R5는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 또 다른 구현예에서, R4및 R5는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 치환 또는 비치환된 디알킬아미노에틸기, 치환 또는 비치환된 4-에틸벤질기, 치환 또는 비치환된 3-클로로벤질기, 치환 또는 비치환된 2,4-디클로로벤질기, 치환 또는 비치환된 3-메틸벤질기, 치환 또는 비치환된 벤질기, 치환 또는비치환된 4-플루오로벤질기, 치환 또는 비치환된 3-메톡시벤질기, 치환 또는 비치환된 2-클로로벤질기, 치환 또는 비치환된 티오펜기로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
화학식 1a 및 1b의 제 1 화합물군에서, R6, R7, R8, 및 R9은 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 및 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 디알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴아미노기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴아미노기, 치환 또는 비치환된 아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 알킬아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 디알킬아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 아릴아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴아미노카르보닐기, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴아미노카르보닐기로부터 독립적으로 선택된 것이다.
화학식 1a 및 1b의 제 1 화합물군에서, R10은 H, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 및 치환 또는 비치환된 아릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다. 다양한 구현예에서, R10은 H이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 1a 또는 화학식 1b의 제 2 화합물군이 제공된다:
[화학식 1a]
[화학식 1b]
본 발명의 화합물은 또한 화학식 1a 또는 화학식 1b의 제 2 화합물군의 프로드럭, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성체, 그의 수화물, 그의 수소화물, 또는 그의 용매화물을 포함한다.
화학식 1a 및 1b의 제 2 화합물군에서, R1은 H, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 및 치환 또는 비치환된 알킬기로부터 선택된 것이다. 다양한 구현예에서, R1은 H이다.
화학식 1a 및 1b의 제 2 화합물군에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환된 알킬기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 알케닐, 헤테로아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R2는 2,4-디치환 페네틸기이다. 또 다른 구현예에서, R2는 2,4-디할로페네틸, 또는 2,4-디알킬페네틸로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R2는 페네틸, 2,4-디클로로페네틸, 4-메톡시페네틸, 4-브로모페네틸, 4-메틸페네틸, 4-클로로페네틸, 4-클로로벤질, 4-에틸페네틸, 시클로헥세닐에틸, 2-메톡시페네틸, 2-클로로페네틸, 2-플루오로페네틸, 3-메톡시페네틸, 3-플루오로페네틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-히드록시페네틸, 3,4-디메톡시페네틸, 2-클로로-4-요오도페네틸, 2-플루오로-4-메틸페네틸, 2-플루오로-4-브로모페네틸, 2-플루오로-4-메톡시페네틸, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페네틸, 2,4-디플루오로페네틸, 2,4-디메틸페네틸, 또는 2,4-디메톡시페네틸기로부터 선택된 것이다.
화학식 1a 및 1b의 제 2 화합물군에서, R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 알키닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기로부터 선택된 것이다. 다양한 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 폴리시클릭 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 시클로헥실기, 2-알킬시클로헥실, 2,2-디알킬시클로헥실, 2,3-디알킬시클로헥실, 2,4-디알킬시클로헥실, 2,5-디알킬시클로헥실, 2,6-디알킬시클로헥실, 3,4-디알킬시클로헥실, 3-알킬시클로헥실, 4-알킬시클로헥실, 3,3,5-트리알킬시클로헥실, 시클로헥실메틸기, 2-아미노시클로헥실, 3-아미노시클로헥실, 4-아미노시클로헥실, 2,3-디아미노시클로헥실, 2,4-디아미노시클로헥실, 3,4-디아미노시클로헥실, 2,5-디아미노시클로헥실, 2,6-디아미노시클로헥실, 2,2-디아미노시클로헥실, 2-알콕시시클로헥실, 3-알콕시시클로헥실, 4-알콕시시클로헥실기, 2,3-디알콕시시클로헥실, 2,4-디알콕시시클로헥실, 3,4-디알콕시시클로헥실, 2,5-디알콕시시클로헥실, 2,6-디알콕시시클로헥실기, 2,2-디알콕시시클로헥실, 2-알킬티오시클로헥실, 3-알킬티오시클로헥실, 4-알킬티오시클로헥실, 2,3-디알킬티오시클로헥실, 2,4-디알킬티오시클로헥실, 3,4-디알킬티오시클로헥실, 2,5-디알킬티오시클로헥실, 2,6-디알킬티오시클로헥실, 2,2-디알킬티오시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로헥세닐, 이소프로필, n-부틸기, 시클로옥틸, 2-아릴시클로헥실, 2-페닐시클로헥실, 2-아릴알킬시클로헥실, 2-벤질시클로헥실, 4-페닐시클로헥실, 아다만틸, 이소캄페닐, 카레닐, 7,7-디알킬노르보닐, 보닐, 노르보닐, 또는 데칼리닐기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 시클로헥실, 2-메틸시클로헥실, 2,2-디메틸시클로헥실, 2,3-디메틸시클로헥실, 2,4-디메틸시클로헥실, 2,5-디메틸시클로헥실, 2,6-디메틸시클로헥실, 3,4-디메틸시클로헥실, 3-메틸시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 시클로헥세닐, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 4-t-부틸시클로헥실, 2-메틸시클로헵틸, 시클로헥실메틸, 이소피노캄페닐, 7,7-디메틸노르보닐, 4-이소프로필시클로헥실, 또는 3-메틸시클로헵틸기로부터 선택된 것이다.
화학식 1a 및 1b의 제 2 화합물군에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께, R4및 R5가 결합된 질소원자 이외에 O, S, 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릴기를 형성한다. 또 다른 그러한 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께, 하나이상의 부가적인 질소 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께, 하나이상의 부가적인 산소 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴고리를 형성한다. 상기 헤테로시클릴 구현예의 대표적인 예로는 R4및 R5가 그들이 결합된 질소원자와 함께, 치환 또는 비치환된 피페라지노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페라지노, 또는 아제피노기를 형성하는 것이 있다. 또 다른 보다 구체적인 구현예에서는, R4및 R5가 그들이 결합된 질소와 함께, 치환된 피페라지노를 형성하고; 그리고 더욱 보다 구체적인 구현예에서는, R4및 R5가 그들이 결합된 질소와 함께, 하나 또는 두 개의 알킬기, 예를 들어 하나 또는 두 개의 메틸기로 임의로 치환된 피페라지노기를 형성한다.
화학식 1a 및 1b의 제 2 화합물군에서, R6, R7, R8, 및 R9은 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 및 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 디알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴아미노기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴아미노기, 치환 또는 비치환된 아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 알킬아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 디알킬아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 아릴아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴아미노카르보닐기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴아미노카르보닐기로부터 독립적으로 선택된 것이다.
화학식 1a 및 1b의 제 2 화합물군에서, R10은 H, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환된 알킬기로부터 선택된 것이다. 한 구현예에서, R10은 H이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 화학식 2a 또는 화학식 2b의 화합물이 제공된다:
[화학식 2a]
[화학식 2b]
본 발명의 화합물은 또한 화학식 2a 또는 화학식 2b의 제 2 화합물군의 프로드럭, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성체, 그의 수화물, 그의 수소화물, 또는 그의 용매화물을 포함한다.
화학식 2a 및 2b의 화합물에서, W, X, Y, 및 Z는 탄소 또는 질소이다. 어떤 구현예에서는, W, X, Y, 또는 Z 중 하나 이상이 질소원자이다. 보다 구체적인 구현예에서, W, X, Y, 및 Z 중 세 개가 탄소이며, W, X, Y, 및 Z 중 한 개가 질소여서 피리딜기를 형성한다. 보다 매우 구체적인 구현예에서, X, Y, 및 Z 각각이 탄소이며, W는 질소이다. 더욱 보다 구체적인 다른 구현예는 W, X, 및 Z 각각이 탄소이고, Y는 질소인 화합물이다.
화학식 2a 및 2b의 화합물에서, R1은 H, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 또는 치환 또는 비치환된 알킬기로부터 선택된 것이다. 다양한 구현예에서, R1은 H이다.
화학식 2a 및 2b의 화합물에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 및 치환 또는 비치환된 알킬기로부터 선택된 것이다. 다양한 구현예에서, R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 알케닐, 헤테로아릴알킬, 또는 헤테로시클릴알킬기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R2는 2,4-디치환 페네틸이다. 또 다른 구현예에서, R2는 2,4-디할로페네틸 또는 2,4-디알킬페네틸기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R2는 치환 또는 비치환된 페네틸, 2,4-디클로로페네틸, 4-메톡시페네틸, 4-브로모페네틸, 4-메틸페네틸, 4-클로로페네틸, 4-클로로벤질, 4-에틸페네틸, 시클로헥세닐에틸, 2-메톡시페네틸, 2-클로로페네틸, 2-플루오로페네틸, 3-메톡시페네틸, 3-플루오로페네틸, 티에닐에틸, 인돌릴에틸, 4-히드록시페네틸, 3,4-디메톡시페네틸, 2-클로로-4-요오도페네틸, 2-플루오로-4-메틸페네틸, 2-플루오로-4-브로모페네틸, 2-플루오로-4-메톡시페네틸, 2-트리플루오로메틸-4-플루오로페네틸, 2,4-디플루오로페네틸, 2,4-디메틸페네틸, 또는 2,4-디메톡시페네틸기로부터 선택된 것이다.
화학식 2a 및 2b의 화합물에서, R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기로부터선택된 것이다. 다양한 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 폴리시클릭 시클로알킬, 알케닐, 알킬, 또는 아릴기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 시클로헥실, 2-알킬시클로헥실, 2,2-디알킬시클로헥실, 2,3-디알킬시클로헥실, 2,4-디알킬시클로헥실, 2,5-디알킬시클로헥실, 2,6-디알킬시클로헥실, 3,4-디알킬시클로헥실, 3-알킬시클로헥실, 4-알킬시클로헥실, 3,3,5-트리알킬시클로헥실, 시클로헥실메틸, 2-아미노시클로헥실, 3-아미노시클로헥실, 4-아미노시클로헥실, 2,3-디아미노시클로헥실, 2,4-디아미노시클로헥실, 3,4-디아미노시클로헥실, 2,5-디아미노시클로헥실, 2,6-디아미노시클로헥실, 2,2-디아미노시클로헥실, 2-알콕시시클로헥실, 3-알콕시시클로헥실, 4-알콕시시클로헥실, 2,3-디알콕시시클로헥실, 2,4-디알콕시시클로헥실, 3,4-디알콕시시클로헥실, 2,5-디알콕시시클로헥실, 2,6-디알콕시시클로헥실, 2,2-디알콕시시클로헥실, 2-알킬티오시클로헥실, 3-알킬티오시클로헥실, 4-알킬티오시클로헥실, 2,3-디알킬티오시클로헥실, 2,4-디알킬티오시클로헥실, 3,4-디알킬티오시클로헥실, 2,5-디알킬티오시클로헥실, 2,6-디알킬티오시클로헥실, 2,2-디알킬티오시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로헵틸, 시클로헥세닐, 이소프로필, n-부틸, 시클로옥틸, 2-아릴시클로헥실, 2-페닐시클로헥실, 2-아릴알킬시클로헥실, 2-벤질시클로헥실, 4-페닐시클로헥실, 아다만틸, 이소캄페닐, 카레닐, 7,7-디알킬노르보닐, 노르보닐, 보닐, 또는 데칼리닐기로부터 선택된 것이다. 그 외의 구현예에서, R3는 치환 또는 비치환된 시클로헥실, 2-메틸시클로헥실, 2,2-디메틸시클로헥실, 2,3-디메틸시클로헥실, 2,4-디메틸시클로헥실, 2,5-디메틸시클로헥실, 2,6-디메틸시클로헥실, 3,4-디메틸시클로헥실, 3-메틸시클로헥실, 4-메틸시클로헥실, 시클로헥세닐, 3,3,5-트리메틸시클로헥실, 4-t-부틸시클로헥실, 시클로헥실메틸, 이소피노캄페닐, 7,7-디메틸노르보닐, 4-이소프로필시클로헥실, 또는 3-메틸시클로헵틸기로부터 선택된 것이다.
화학식 2a 및 2b의 화합물에서, R4는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기로부터 선택된 것이다.
화학식 2a 및 2b의 화합물에서, R5는 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기, 치환 또는 비치환된 아릴알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴알킬기, 또는 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기로부터 선택된 것이다.
화학식 2a 및 2b의 화합물중 어떤 구현예에서, R4는 H이고 R5는 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬기로부터 선택된다. 다른 구현예에서, R4는 H이고 R5는 치환 또는 비치환된 디알킬아미노에틸, 4-에틸벤질, 3-클로로벤질,2,4-디클로로벤질, 3-메틸벤질, 벤질, 4-플루오로벤질, 3-메톡시벤질, 2-클로로벤질, 및 티오펜기로부터 선택된 것이다. 또 다른 구현예에서, R4및 R5는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬기로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 다양한 다른 구현예에서, R4및 R5는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 치환 또는 비치환된 디알킬아미노에틸, 4-에틸벤질, 3-클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3-메틸벤질, 벤질, 4-플루오로벤질, 3-메톡시벤질, 2-클로로벤질, 또는 티오펜기로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
화학식 2a 및 2b의 화합물에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 형성할 수 있다. 또 다른 그러한 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께, R4및 R5가 결합된 질소원자 이외에 O, S, 또는 N으로부터 선택된 하나이상의 헤테로 원자를 포함하는 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릴기를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께, 하나이상의 부가적인 질소 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다. 또 다른 구현예에서, R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께, 하나이상의 부가적인 산소 헤테로 원자를 함유하는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 고리를 형성한다. 상기 헤테로시클릴 구현예의 대표적인 예로는 R4및 R5가 그들이 결합된 질소와 함께, 치환 또는 비치환된 피페라지노, 모르폴리노, 피롤리디노, 피페리디노, 호모피페라지노, 또는 아제피노기를 형성하는 것이 있다. 또 다른 보다 구체적인 구현예에서는, R4및 R5가 그들이 결합된 질소와 함께, 치환된 피페라지노를 형성하고; 그리고 더욱 보다 구체적인 구현예에서는, R4및 R5가 그들이 결합된 질소와 함께, 하나 또는 두 개의 알킬기, 예를 들어 하나 또는 두 개의 메틸기로 임의로 치환된 피페라지노기를 형성한다.
화학식 2a 및 2b의 화합물에서, R6, R7, R8, 및 R9은 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 치환 또는 비치환된 알콕시기, 치환 또는 비치환된 아미노기, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 디알킬아미노기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴아미노기, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴아미노기, 치환 또는 비치환된 아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 알킬아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 디알킬아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 아릴아미노카르보닐기, 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴아미노카르보닐기, 및 치환 또는 비치환된 헤테로아릴아미노카르보닐기로부터 독립적으로 선택된 것이다. 화학식 2a 및 2b의 화합물에서, W가 질소원자라면 R6는 존재하지 않을 수 있고; X가 질소원자라면 R7은 존재하지 않을 수 있고; Z가 질소원자라면 R8은 존재하지 않을 수 있으며; Y가 질소원자라면 R6는 존재하지 않을 수 있다.
화학식 2a 및 2b의 화합물에서, R10은 H, 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 알케닐기, 치환 또는 비치환된 알키닐기, 치환 또는 비치환된 시클로알킬알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다. 어떤 구현예에서, R10은 H이다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 MC4-R을 활성화하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 치료가 필요한 개체에게 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 MC4-R-관련 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
한 구현예에서, 본 발명의 상기 방법에 의해 치료되는 질병은 비만, 또는 제Ⅰ형 또는 제Ⅱ형 당뇨병이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 상기 방법에 의해 치료되는 질병상태는 비만, 또는 제Ⅱ형 당뇨병과 관련된 상태이거나, 비만, 또는 제Ⅱ형 당뇨병으로부터 유발되는 합병증이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 상기 방법에 의해 치료되는 질병상태는 발기부전이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 상기 방법에 의해 치료되는 질병은 다낭성 난소병이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 상기 방법에 의해 치료되는 질병은 X 증후군이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 호변이성체를 포함한다. 예를 들어, 본발명은 또한 상기 화학식 1a에서 R10이 H인 하기 구조와 같은 화학식 1a의 호변이성체를 포함하며, 하기 구조는 호변이성체를 나타낸다:
유사하게, 본 발명은 또한 상기 화학식 2a에서 R10이 H인 하기 구조와 같은 화학식 2a의 호변이성체를 포함하며, 하기 구조는 호변이성체를 나타낸다:
상기 호변이성체에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, W, X, Y, 및 Z는 여기에서 정의된 바와 같다. 그러므로, 본 발명은 또한 이러한 호변이성체의 프로드럭, 약제학적으로 허용가능한 염, 입체이성질체, 수화물, 수소화물, 또는 용매화물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 입체이성질체는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 및 기하이성질체를 포함한다. 어떤 경우에는, 하나의 입체이성질체가 다른 입체이성질체(들)에 비해 또는 그 외의 다른 입체이성질체(들)로부터 분리되었을 경우, 더 큰 활성 및/또는 유익한 효과를 나타낼 수도 있다. 그러나, 상기 입체이성질체를 분리 및/또는 선택적으로 제조하는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자의 기술에 해당한다. 따라서, 본 발명의 "입체이성질체"는 반드시 입체이성질체, 개별적 입체이성질체, 또는 광학적 활성형의 혼합물을 포함한다.
일반적으로, 예를 들어 화학식 R1R2NH의 화합물을 4-아지도벤조산과 결합(coupling)반응시켜 W를 생성시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 1a의 화합물을 제조할 수 있다:
그 다음, 화합물 W를 예를 들어 트리페닐포스핀(PPh3)과 같은 이탈기(leaving group)와 반응시켜 X를 생성시킨다:
그 다음, 화학식 X의 중간체를 화학식 OCNR3의 이소시아네이트 및 화학식 R4R5NH의 화합물과 접촉반응시켜, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6가 상기 정의된 바와 같은 상기 화학식 1a의 화합물, 그의 프로드럭, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성체, 그의 수화물, 그의 수소화물, 또는 그의 용매화물을 획득한다. 예를 들어 모든 포스핀(PR3), 포스파이트 {P(OR)3}, 또는 아르신(AsPh3)과 같은 다른 기가 PPh3대신 사용될 수도 있다.
R10이 수소인 화학식 1a의 화합물의 제조는 예를 들어 다음 합성 도해로 요약될 수 있다:
R10이 수소 이외의 치환기(예: 알킬 또는 아랄킬)인 화학식 1a의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
화학식 1b로 나타낸 일반적 구조를 갖는 화합물은 하기 일반적 합성 도해를이용하여 제조할 수 있다.
또 다른 방법으로는, 예를 들어, 화학식 R1R2HN의 화합물을 화학식 Y의 화합물과 접촉반응시켜 화학식 Z의 중간체를 얻는 단계를 포함하는 방법에 의해 화학식 2a의 화합물을 제조할 수 있다:
그리고 나서, 화학식 Z의 중간체를 화학식 OCNR3의 이소시아네이트와 화학식 R4R5HN의 화합물을 접촉반응시켜, R1, R2, R3, R4, R5, 및 R6가 상기 정의된 바와 같은 상기 화학식 2a의 화합물, 그의 프로드럭, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성체, 그의 수화물, 그의 수소화물, 또는 그의 용매화물을 획득한다.
구체적으로, 본 발명의 화합물은 예를 들어 적절한 아지도벤조산, 또는 그의 적절한 할라이드를 화학식 R1R2HN의 적절한 아미노 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매, 예를 들어 피리딘, 메틸렌 클로라이드, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드, 또는 그들의 혼합물과 같은 비양자성(aprotic) 용매의 존재 하에서 고체상에서 수행될 수 있다. 상기 응축 생성물을 선택적으로 정제할 수도 있으며, 포스핀, 화학식 OCNR3의 적절한 이소시아네이트, 및 화학식 R4R5HN의 화합물과 반응시킨다. 그리고 나서, 상기 부가 생성물을 필요하다면 트리플루오로아세트산과 메틸렌클로라이드의 4:1 혼합물과 같은 적절한 산으로 용출시켜 레진으로부터 탈보호시킬 수 있다. 여과, 추출, 및 재결정과 같은 종래의 수단을 이용하여 더 이상의 정제를 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성체를 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 결합제, 희석제 등과 혼합함으로써 제조할 수 있는, 다양한 질병을 치료하거나 호전시키기위한 조성물을 제공한다. 그러한 질병의 예로는 비만, 발기부전, 심혈관계 질환, 신경 손상 또는 장애, 염증, 열, 인지장애, 성행위 장애가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 또한, 치료학적으로 유효한 투여량이란 질병 증상을 호전시키기에 충분한 본 발명의 하나 이상의 화합물의 양을 말한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 특히 통상의 과립화, 혼합, 용해, 캡슐화, 동결건조화, 유화, 또는 균질화 방법과 같이 당해 기술분야에서 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 상기 조성물은 예를 들어, 과립제, 산제, 정제, 캡슐, 시럽, 좌제, 주사제, 유제, 엘릭실제, 현탁제, 또는 액제와 같은 형태일 수 있다. 본 조성물은 다양한 투여경로, 예를 들어, 자궁 내 투여, 정맥주사, 근육주사, 복강주사, 비 내(intranasal)주사, 안 내(intraocular) 주사, 또는 뇌실 내 주사뿐만 아니라 경구 투여, 경비 투여, 경점막 투여, 직장 투여, 또는 피하 투여를 위한 제제로 제제화될 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 또한 서방성 제제와 같은 주사제와 같이, 전신적인 방법보다는 국소적인 방법으로 투여할 수도 있다. 다음 제형을 실시예를 통해 제시할 것이지만, 다음 제형이 본 발명을 제한하는 것으로 여겨져서는 안된다.
경구, 구중(buccal), 및 설하 투여를 위해, 산제, 현탁제, 과립제, 정제, 환제, 캡슐, 젤캡(gelcap), 및 카플렛(caplet)은 고체 제형으로서 허용 가능하다. 이러한 것들은 예를 들어 본 발명의 하나 이상의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성체를 하나 이상의 첨가제 또는 전분이나 다른 첨가제와 같은 부형제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 적절한 첨가제 또는 부형제는 설탕, 젖당, 셀룰로오스당(cellulose sugar), 만니톨, 말티톨, 덱스트란, 소르비톨,전분, 한천, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸타검, 아라비아검, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 합성 또는 반합성 폴리머 또는 글리세라이드, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈이다. 경구제제는 투여의 용이를 위해 불활성 희석제, 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 활택제, 또는 파라벤이나 소르빈산과 같은 보존제, 또는 아스코르브산, 토코페롤, 또는 시스테인과 같은 항산화제, 붕해제, 결합제, 점증제, 완충제, 감미제, 향미제(flavoring agent), 또는 방향제(perfuming agent)와 같은 다른 구성성분을 선택적으로 함유할 수 있다. 부가적으로, 식별되도록 염료 또는 색소가 첨가될 수 있다. 정제 및 환제는 당해 기술분야에 공지된 적절한 코팅물질로 더 처리될 수도 있다.
경구투여용 액체 제형은 약제학적으로 허용가능한 유제, 시럽제, 엘릭실제, 현탁제, 슬러리, 및 액제의 형태일 수 있으며, 물과 같은 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 약제학적 제제는 오일, 물, 알콜, 및 이들의 조합과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 멸균 액체를 이용하여 액체 현탁제 또는 액제로 제조될 수 있다. 약제학적으로 적절한 계면활성제, 현탁화제, 유화제를 경구 또는 비경구 투여를 위해 가할 수 있다.
상기한 바와 같이, 현탁제는 오일을 포함할 수 있다. 그러한 오일에는 땅콩유, 참기름, 면실유, 옥수수유, 및 올리브유가 있으나, 이에 한정되지 않는다. 현탁제는 또한 에틸 올리에이트, 이소프로필 미리스테이트, 지방산 글리세라이드, 및 아세틸화 지방산 글리세라이드와 같은 지방산의 에스테르를 함유할 수 있다. 현탁제는 에탄올, 이소프로필 알콜, 헥사데실 알콜, 글리세롤, 및 프로필렌 글리콜과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 알콜을 포함할 수 있다. 폴리(에틸렌글리콜)과 같은 그러나 이에 한정되지 않는 에테르, 광유 및 바셀린과 같은 석유 탄화수소; 및 물이 현탁 제제에 또한 사용될 수 있다.
경비투여(예, 화합물을 뇌로 전달하기 위한), 또는 흡입에 의한 투여(예, 화합물을 폐를 통해 전달하기 위한)를 위해, 본 약제학적 제제는 여하한 적절한 용매 및 안정화제, 항생제, 항산화제, pH 조절제, 계면활성제, 생물학적 이용율 조절제, 및 이들의 조합과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는 다른 화합물을 선택적으로 함유하는 액제, 스프레이, 드라이 파우더(dry powder), 또는 에어로졸일 수 있다. 경비 제제 및 투여방법의 예를 WO 01/41782, WO 00/33813, WO 91/97947, 미국특허 6,180,603, 및 미국특허 5,624,898에서 찾아볼 수 있다. 에어로졸 제제용 추진제로는 압축된 공기, 질소, 이산화탄소, 또는 탄화수소계 저비점 용매가 있다. 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 분무기(nebulizer) 등으로부터 에어로졸 스프레이 표출의 형태로 편리하게 전달된다.
주사제형은 일반적으로, 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제조될 수 있는 수성 현탁제 또는 오일 현탁제를 포함한다. 주사제형은 용매 또는 희석제로 제조될 수 있는 액체상 또는 현탁제의 형태일 수 있다. 허용가능한 용매 또는 매체(vehicle)로는 멸균수, 링거액, 또는 등장성 수성 식염수가 있다. 선택적으로, 멸균 오일을 용매 또는 현탁화제로서 사용할 수 있다. 바람직하게는, 오일 또는 지방산은 비휘발성이며, 이러한 것으로는 천연 또는 합성 오일, 지방산,모노-, 디-, 또는 트리-글리세라이드가 있다.
주사를 위해, 상기 약제학적 제제는 상기한 바와 같은 적절한 용액으로 재구성되기에 적절한 산제일 수 있다. 이러한 것들의 예로는 동결건조, 회전건조, 또는 분무건조 산제, 무정형 산제, 과립제, 침전물, 또는 미립자가 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 주사를 위해, 상기 제제는 안정화제, pH 조절제, 계면활성제, 생물학적 이용률 조절제, 및 이들의 조합을 선택적으로 함유할 수 있다. 상기 화합물은 일시 주사 또는 연속적인 주입과 같은 주사에 의한 비경구적 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사용 단위 제형은 앰풀 또는 다투여 용기(multi-dose container)에 제조될 수 있다.
직장 투여를 위해, 상기 약제학적 제제는 장, 에스자 결장굴곡, 및/또는 직장에서의 화합물의 방출을 위한 좌제, 연고, 관장제, 정제 또는 크림의 형태일 수 있다. 직장 좌제는 본 발명의 화합물 중 하나 이상, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 호변이성체를, 통상의 저장온도에서는 고체상으로 존재하고 직장과 같은 체내의 약물을 방출하기에 적절한 온도에서는 액상으로 존재하는 허용가능한 매체, 예를 들어 코코아 버터 또는 폴리에틸렌 글리콜과 함께 혼합함으로써 제조된다. 연질 젤라틴 유형의 제제 및 좌제를 제조할 경우, 오일을 또한 이용할 수도 있다. 물, 식염수, 수성 덱스트로오스와 관련 당 용액, 및 글리세롤을 현탁제제의 제조에 이용할 수 있으며, 상기 현탁제제는 완충화제 및 보존제뿐만 아니라 펙틴, 카보머, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 또는 카르복시메틸 셀룰로오스와 같은 현탁화제를 또한 함유할 수 있다.
전술한 대표적인 제형 이외에도, 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 담체는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 일반적으로 알려져 있으며, 그러므로 본 발명에 포함된다. 그러한 제형 및 담체는, 예를 들어, 여기에 원용되어 통합되는 "Remingtons Pharmaceutical Sciences" Mack Pub. Co., New Jersy(1991)에 기재되어 있다.
본 발명의 제제는 하기와 같이 단시간 작용, 속방성, 장시간 작용, 및 서방성을 갖도록 설계될 수 있다. 그러므로, 약제학적 제제는 또한 제어방출 또는 서방성을 갖도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 예를 들어 미셀 또는 리포좀, 또는 어떤 다른 캡슐화된 형태를 포함하거나, 연장된 저장 및/또는 전달 효과를 제공하는 연장된 방출 형태로 투여될 수 있다. 그러므로, 약제학적 제제는 펠렛 또는 실린더로 압축되어 데포 주사 또는 스텐트(stent)와 같은 이식제로서 근육 내 또는 피하에 이식될 수 있다. 그러한 이식제는 실리콘 및 생분해성 폴리머와 같은 공지의 불활성 물질을 이용할 수 있다.
치료학적으로 유효한 양이란 증상을 완화시키는 화합물의 양을 말한다. 구체적인 투여량은 질병, 나이, 체중, 일반적인 건강상태, 성, 개체의 식이, 투여간격, 투여경로, 배설속도, 및 약물의 조합에 따라 조정될 수 있다. 유효량을 함유하는 상기 제형중 어떠한 것도 통상적인 실험의 범위 내에 있으며, 그러므로 본 발명의 범위 내에 있다. 치료학적으로 유효한 양은 투여경로 및 제형에 따라 달라질 수 있다. 본 발명의 바람직한 화합물 또는 화합물들은 높은 치료계수를 나타내는제제이다. 치료계수는 LD50및 ED50간의 비율로서 나타낼 수 있는 독성효과 및 치료효과 간의 투여량 비율이다. LD50은 집단의 50%를 치사시키는 투여량이며, ED50은 집단의 50%에게 치료학적으로 효과적인 투여량이다. LD50및 ED50은 동물세포 배양물 또는 실험동물을 이용하여 표준 약제학적 방법에 의해 결정된다.
본 발명은 또한 인간 또는 인간 이외의 동물에서 MC4-R의 활성을 증진시키는 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 유효량을 상기 포유류 또는 인간 이외의 동물에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물의 유효량은, 예를 들어 하기 실시예에 기재되어 있는 분석방법에 의해, 또는 예를 들어 대조군 모델에 비하여 상승된 cAMP의 농도를 측정하는 것과 같은, G-단백질 결합 수용체의 활성화를 통한 생화학적 경로에서의 신호 전달을 탐지하는 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 그 밖의 분석방법에 의해 탐지할 수 있는 MC4-R을 활성화하는 양을 포함한다. 그러므로, "활성화"는 탐지 가능한 신호를 개시하는 화합물의 능력을 의미한다. 유효량은 또한 MC4-R을 활성화함으로써 치료가능한 MC4-R 질병의 증상을 경감시키는 양을 포함할 수 있다.
본 발명이 제공하는 방법에 의해 치료될 수 있는 MC4-R 질병, 또는 MC4-R-관련 질병은 MC4-R이 관련되거나, 장애 또는 질병상태에서 결함이 있는 생화학적 경로가 MC4-R의 억제에 의해 강화되는 여하한 생물학적 장애 또는 질병을 포함한다. 그러한 질병의 예로는 비만, 발기부전, 심혈관계 질환, 신경손상 또는 신경장애, 염증, 열, 인지장애, 제Ⅱ형 당뇨병, 다낭성 난소병, X 증후군, 비만 및 당뇨병의합병증, 및 성행위 장애가 있다. 바람직한 구현예에서, 본 발명은 에너지 섭취 및 체중을 줄이고; 혈중 인슐린 및 혈당 수치를 감소시키고; 인슐린 저항을 완화시키며; 혈청 유리 지방산 농도를 감소시키는데 효과적인 화합물, 조성물, 및 방법을 제공한다. 따라서, 본 발명은 비만 또는 제Ⅱ형 당뇨병과 연관된 장애 또는 질병을 치료하는데 특히 효과적이다.
그러므로, 본 발명의 명세서에서 "치료"는 장애 또는 질병과 관련된 증상의 완화, 또는 그러한 증상의 더 이상의 진행 또는 악화의 중지, 또는 질병 또는 장애의 억제 또는 예방을 의미한다. 예를 들어, 비만의 경우, 성공적인 치료는 증상의 완화 또는 체중의 감소로 측정될 수 있는 질병의 진행 중지, 또는 음식 또는 에너지 섭취량의 감소를 의미한다. 동일한 맥락에서, 제Ⅰ형 또는 제Ⅱ형 당뇨병의 성공적인 치료는 증상의 완화, 또는 예를 들어 고인슐린혈증 또는 고혈당증 환자에서 혈청중의 당 또는 인슐린 수치의 감소로 측정되는 질병 진행의 중지를 포함할 수 있다.
일반적으로 기술된 본 발명은 하기 실시예를 참조함으로써 보다 용이하게 이해될 것이며, 하기 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 제공된 것이지 본 발명을 제한하기 위한 것은 아니다.
하기 약어들은 실시예 전반에 걸쳐 사용된다:
ACN: 아세토니트릴
DCM: 디클로로메탄
DIEA: 디이소프로필에틸아민
DMF: 디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸설폭사이드
EDCl: 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드
HCl: 염산
HPLC: 고압력 액체 크로마토그래피
KOH: 수산화칼륨
MeOH: 메탄올
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TMOF: 트리메틸오르쏘포르메이트
실시예 1
(4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.[4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF 중의 2-(2,4-디클로로페닐)에틸아민 (20.2 mmol), 4-아지도벤조산 (22.2 mmol) 및 EDCl (22.2 mmol)에 DIEA (40.2 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을밤새 교반하고 THF를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N HCl, 브라인, NaHCO3 (포화)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 고체를 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트/헥산 (1:4)로 용출시키는 실리카 겔 상에서 정제하여 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 (93%)를 얻었다.
2 단계.(4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]-아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-카르복스아미드의 제조.
THF 중의 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드 (2.56 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 (3.07 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10분이 경과한 후에, 시클로헥실 이소시아네이트 (3.07 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물에, (S)-2-메틸피페라진 (5.12 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 가열한 후에, THF를 제거하였다. 잔류물을 1 N HCl 및 물 중에 용해시키고, 에테르로 추출하였다. 수성 층을 고체 NaHCO3로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 층들을 Na2SO4상에서 건조시키고 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 RP-prep-HPLC로 정제하여 (4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 자유 염기 (free base)로서 얻었다. 염기를 HCl 1.1 당량 (0.5N)로 처리하고, ACN/물 중에 용해시키고, 냉동건조하여 그 모노 HCl 염을 얻었다.
HPLC: 23.05분
MS: MH+ = 516
실시예 2
고체상 (solid phase) 위에서 (4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
알데히드 사스린 (Sasrin) 레진 (0.7 mmol/g, 3.5 mmol)을 TMOF로 세척하였다. 레진에, THF 중의 TMOF, 2-(2,4-디클로로페닐)에틸아민 (14.0 mmol) 및 NaH3B(CN) (20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, MeOH 및 DCM으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 아민 레진을 얻었다. DMF 중의 아민 레진에 (2.1 mmol), 4-아지도벤조산 (10.5 mmol), PyBOP (10.5 mmol) 및 DIEA (40 mmol)을 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후에, 레진을 MeOH 및 DCM으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 아미드 레진을 얻었다.
THF 중의 아미드 레진 (1.0 g, 0.7 mmol)에 트리페닐포스핀 (7 mmol)을 첨가하고, 이어서 시클로헥실 이소시아네이트를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하고, DCM 및 THF로 세척하였다. (S)-2-메틸피페라진 (20 mmol) 및 THF를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, DCM, MeOH 및 DCM으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켰다. 레진을 TFA로 2시간 동안 처리하였다. DCM으로 세척한 이후에, 조합 용액을 농축시키고, HPLC를 통하여 정제함으로써 (4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그 비스트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다.
HPLC: 23.05분
MS: MH+ = 516
실시예 3
고체상 위에서 [4-({[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}메틸)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
알데히드 사스린 (Sasrin) 레진 (0.7 mmol/g, 3.5 mmol)을 TMOF로 세척하였다. 레진에, TMOF, 2-(2,4-디클로로페닐)에틸아민 (14 mmol) 및 NaH3B(CN) (THF 중의 1M, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새도록 교반하고, MeOH 및 DCM으로 세척하고, 진공 중에서 건조시켜 아민 레진을 얻었다.
DMF 중의 아민 레진 (1.4mmol)에 4-브로모에틸벤조산 (7.0 mmol), PyBOP (7 mmol) 및 DIEA (28 mmol)를 첨가하였다. 3시간 동안 교반한 이후에, 레진을 MeOH 및 DCM, 및 DMSO로 세척하였다. DMSO 중의 레진에, 소듐 아지드 (14 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4일 동안 교반한 후, 물, MeOH, DCM, 물, MeOH, DCM으로 세척하고 건조시켰다. THF 중의 아미드 레진 (0.14 mmol)에 트리페닐포스핀 (0.382 mmol)을 첨가하고, 이어서 시클로헥실 이소시아네이트를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 5시간 동안 가열하고, DCM 및 THF로 세척하였다. (S)-2-메틸피페라진 (1 mmol) 및 THF를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새도록 가열하고, DCM, MeOH 및 DCM으로세척하고, TFA로 2시간 동안 처리하였다. DCM으로 세척한 후에, 조합된 용액을 농축시키고, HPLC를 통하여 정제함으로써, [4-({[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}-메틸)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 비스-트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다.
HPLC: 24.07분
MS: MH+ = 530
실시예 4
고정화된 (immobilized) 트리페닐포스핀 레진 상의 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]-페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
0℃ THF 중의 트리페닐포스핀 레진 현탁액 (3 mmol/g, 30 mmol)에 고체 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드 (30.0 mmol)을 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 30분이 경과한 후에, 얼음-바쓰를 제거하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 여과하고, DCM으로 세척하고, 진공에서 건조시켜서 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 얻었다.
2 단계.(4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실-비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
바이알 내 THF 중의 폴리머-결합 포스핀-이민 (1.5 mmol/g, 0.15 mmol)에 시클로헥실이소시아네이트 (0.15 mmol)를 첨가하였다. 바이알 뚜껑을 닫고, 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 시스-2,6-디메틸피페라진 (0.18 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 바이알 뚜껑을 닫고, 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 여과하고, DCM으로 세척하였다. 조합된 여과물을 농축시키고, HPLC 상에서 정제함으로써 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-카르복스아미드를 그 비스-트리플루오로아세트산 염으로서 얻었다.
HPLC: 23.79분
MS: MH+ = 530
실시예 5
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헵틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.시클로헵탄이소시아네이트의 제조.
-10℃에서 에틸 아세테이트 중의 시클로헵틸아민 (221 mmol) 및 숯 (charcoal) (촉매)의 냉각 용액에, 에틸 아세테이트 중의 미리 냉각된 디포스겐 (diphosgene) 용액 (265.0 mmol)을 첨가 깔대기를 통하여 방울로 첨가하였다. 첨가 이후에, 반응물을 가열하여 밤새도록 환류시키고, 셀라이트 플러그 (Celite plug)를 통하여 여과시켰다. 용액을 농축시켜 진한 오일을 얻고, 이를 증류시켜시클로펩탄이소시아네이트를 맑은 액체로서 얻었다 (67%).
2 단계.(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헵틸 비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF 중의 폴리머-결합 포스핀-이민 레진 (0.194 mmol)에, 시클로헵탄이소시아네이트 (194 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물에 (S)-2-메틸피페라진 (0.23 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 레진을 여과하고 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과 용액을 농축시키고, HPLC를 통하여 정제함으로써 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헵틸비닐]-아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 23.18분
MS: MH+ = 530
실시예 6
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헵틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
THF (2mL) 중의 폴리머-결합 포스핀-이민 레진 (0.21 mmol)에, 시클로헵틸이소시아네이트 (0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물에 2,6-디메틸피페라진 (0.25 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 레진을 여과하고 디클로로메탄으로 2번 세척하였다. 여과용액을 농축시키고, HPLC를 통하여 정제함으로써 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헵틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 23.70분
MS: MH+ = 544.3
실시예 7
(4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.{4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF (2 mL) 중의 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 (0.18 mmol) 용액에, 트리페닐포스핀 (0.21 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다.
2 단계.(4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2-에틸-시클로-헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-카르복스아미드의 제조.
{4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 용액에, 2-메틸시클로헥실 이소시아네이트 (0.25 mmol)을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 카르보이미드 용액의 절반에 (S)-2-메틸피페라진 (0.03 mmol)의 THF 용액을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 가열한 이후에, 잔류물을 HPLC 정제를 수행함으로써 (4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2-메틸-시클로헥실)-비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 24.43분
MS: MH+ = 530
실시예 8
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(2-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
THF 중의 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드 (2.0 mmol)의 용액에, 트리페닐포스핀 (2.2 mmol)을 가하고, 결과 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드 용액에, 2-메틸시클로헥실 이소시아네이트 (2.4 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 카르보이미드용액에, 2,6-디메틸피페라진 (2.4 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 가열한 후에, 잔류물을 HPLC 정제를 수행함으로써, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(2-메틸시클로헥실)-비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 24.00분
MS: MH+ = 544
실시예 9
[4-({1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-[4-(tert-부틸)시클로헥실]비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.4-(tert-부틸)시클로헥산이소시아네이트의 제조.
에틸 아세테이트 중의 미리 냉각된 디포스겐 용액 (168.0 mmol)을, 첨가 깔대기를 통하여 방울로 -10℃ 에틸 아세테이트 중의 4-(t-부틸)시클로헥실아민 (140.0 mmol) 및 숯 (촉매)의 냉각 용액에 첨가하였다. 첨가 이후에, 반응물을 가열하여 밤새도록 환류시키고, 셀라이트 플러그를 통하여 여과시켰다. 용액을 농축하여 진한 오일을 얻고, 이를 진공에서 증류시켜 4-(tert-부틸)시클로헥산이소시아네이트를 맑은 액체로서 얻었다 (48%).
2 단계.[4-({1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-[4-(tert-부틸)시클로헥실]비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF 중의 폴리머가 결합된 포스핀이민 레진 (0.150 mmol)에, 4-(tert-부틸)시클로헥산이소시아네이트 (0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물에 (S)-2-메틸피페라진 (0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 레진을 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과 용액을 농축하고, HPLC를 통하여 정제함으로써 [4-({1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-[4-(tert-부틸)시클로헥실]-비닐}아미노)-페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-카르복스아미드를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 26.82분
MS: MH+ = 572
실시예 10
[4-({(1Z)-2-아자-2-[4-(tert-부틸)시클로헥실]-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
THF 중의 폴리머가 결합된 포스핀이민 레진 (0.150 mmol)에, 4-(tert-부틸)시클로헥산이소시아네이트 (0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물에 2,6-디메틸피페라진 (0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 레진을 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과 용액을 농축하고, HPLC를 통하여 정제함으로써 [4-({(1Z)-2-아자-2-[4-(tert-부틸)시클로헥실]-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 27.05분
MS: MH+ = 586.5
실시예 11
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(3,3,5-트리메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.3,3,5-트리메틸시클로헥산이소시아네이트의 제조.
-10℃에서 에틸 아세테이트 중의 미리 냉각된 디포스겐 용액 (178.3 mmol)을, 첨가 깔대기를 통하여 방울로 에틸 아세테이트 중의 3,3,5-트리메틸시클로헥실아민 (148.6 mmol) 및 숯 (촉매)의 냉각 용액에 첨가하였다. 첨가 이후에, 반응물을 가열하여 밤새도록 환류시키고, 셀라이트 플러그를 통하여 여과시켰다. 용액을농축하여 진한 오일을 얻고, 이를 진공에서 증류시켜 3,3,5-트리메틸시클로헥산이소시아네이트를 맑은 액체로서 얻었다 (56%).
2 단계.(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(3,3,5-트리메틸-시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF 중의 폴리머가 결합된 포스핀이민 레진 (0.150 mmol)에, 3,3,5-트리메틸시클로헥산이소시아네이트 (0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물에 (S)-2-메틸피페라진 (0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 레진을 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과 용액을 농축하고, HPLC를 통하여 정제함으로써 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(3,3,5-트리메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 25.62분
MS: MH+ = 558.5
실시예 12
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(3,3,5-트리메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
THF 중의 폴리머가 결합된 포스핀이민 레진 (0.150 mmol)에, 3,3,5-트리메틸시클로헥산이소시아네이트 (0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물에 2,6-디메틸피페라진 (0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 레진을 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과 용액을 농축하고, HPLC를 통하여 정제함으로써 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(3,3,5-트리메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 25.74분
MS: MH+ = 572.5
실시예 13
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥-3-세닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.시클로헥-3-센-이소시아네이트의 제조.
톨루엔 중의 3-시클로헥세닐카르복실산 (1 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (1.2 mmol) 및 트리에틸아민 (2.5 mmol)을 100℃에서 9시간 동안 가열하였다.
2 단계.[4-(1,3-디아자-3-시클로헥-3-세닐프로파-1,2-디에닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
상기에서 제조된 이소시아네이트 용액에, 사스린 레진 (0.24 mmol) 상의 고정화된 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 6시간 동안 가열하고, DCM으로 세척하였다.
3 단계.(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥-3-세닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF 중의 이민 레진에, (S)-2-메틸피페라진의 THF 용액 (0.5 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 가열한 이후에, 레진을 MeOH/DCM, DCM으로 세척하고, TFA로 2시간 동안 처리하였다. 여과물을 농축하고, HPLC 정제를 수행하여 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥-3-세닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 22.70분
MS: MH+ = 514
실시예 14
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥-3-세닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
THF (2 mL) 중의 [4-(1,3-디아자-3-시클로헥-3-세닐프로파-1,2-디에닐)페닐]
-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 레진에 2,6-디메틸피페라진 (0.5 mmol)의 THF 용액을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 가열한 이후에, 레진을 MeOH/DCM (5x), DCM (2x)로 세척하고, TFA로 2시간 동안 처리하였다. 여과물을 농축시키고 HPLC 정제를 수행하여 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥-3-세닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 23.18분
MS: MH+ = 528
실시예 15
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-3,3-디메틸부-1-테닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
{4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드의 용액 (0.05 mmol)에, t-부틸이소시아네이트 (14 ㎕, 0.12 mmol)를 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 용액에 2,6-디메틸피페라진 (1 M, 0.1 mL, 0.1 mmol)의 THF 용액을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 가열한 이후에, 용액을 HPLC 정제하여 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-3,3-디메틸부-1-테닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 27.05분
MS: MH+ = 504
실시예 16
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-3-시클로헥실프로-1-페닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.[4-(1,3-디아자-4-시클로헥실부타-1,2-디에닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
{4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 용액 (0.15 mmol)에 시클로헥실메틸티오이소시아네이트 (0.18 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80℃에서 밤새도록 가열하고, 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
2 단계.(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-3-시클로헥실프로-1-페닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
[4-(1,3-디아자-4-시클로헥실부타-1,2-디에닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 용액 (0.075 mmol)에, (S)-2-메틸피페라진 (0.15 mmol)의 THF 용액을 첨가하였다. 70℃에서 2시간 동안 가열한 이후에, 용액을 HPLC 정제를 수행함으로써 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-3-시클로헥실프로-1-페닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 24.26분
MS: MH+ = 530
실시예 17
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-3-시클로헥실프로-1-페닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
[4-(1,3-디아자-4-시클로헥실부타-1,2-디에닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드의 용액 (0.075 mmol)에, 2,6-디메틸피페라진 (0.15 mmol)의 THF 용액을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열한 이후에, HPLC 정제하여 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-3-시클로헥실프로-1-페닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 24.68분
MS: MH+ = 544
실시예 18
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로옥틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.시클로옥탄이소시아네이트의 제조.
-10℃에서 에틸 아세테이트 중의 미리 냉각된 디포스겐 용액 (236 mmol)을, 첨가 깔대기를 통하여 방울로 에틸 아세테이트 중의 시클로옥틸아민 (196 mmol) 및 숯 (촉매)의 냉각 용액에 첨가하였다. 첨가 이후에, 반응물을 가열하여 밤새도록 환류시키고, 셀라이트 플러그를 통하여 여과시켰다. 용액을 농축하여 진한 오일을 얻고, 이를 진공에서 증류시켜 시클로옥탄이소시아네이트 (46%)를 맑은 액체로서 얻었다.
2 단계.(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로옥틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF 중의 폴리머가 결합된 포스핀이민 레진 (0.15 mmol)에, 시클로옥탄이소시아네이트 (0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물에 (S)-2-메틸피페라진 (0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 레진을 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과 용액을 농축하고, HPLC를 통하여 정제함으로써 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로옥틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 24.59분
MS: MH+ = 544
실시예 19
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로옥틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
THF 중의 폴리머가 결합된 포스핀이민 레진 (0.15 mmol)에, 시클로옥탄이소시아네이트 (0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물에 2,6-디메틸피페라진 (0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 레진을 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과 용액을 농축하고, HPLC를 통하여 정제함으로써 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로옥틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 24.80분
MS: MH+ = 558.5
실시예 20
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.4-메틸시클로헥산이소시아네이트의 제조.
-10℃에서 에틸 아세테이트 중의 미리 냉각된 디포스겐 용액 (530 mmol)을, 첨가 깔대기를 통하여 방울로 에틸 아세테이트 중의 4-메틸시클로헥실아민 (442mmol) 및 숯 (촉매)의 냉각 용액에 첨가하였다. 첨가 이후에, 반응물을 가열하여 밤새도록 환류시키고, 셀라이트 플러그를 통하여 여과시켰다. 용액을 농축하여 진한 오일을 얻고, 이를 진공에서 증류시켜(48%) 맑은 액체로서 얻었다.
2 단계.(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF 중의 폴리머가 결합된 포스핀이민 레진 (0.15 mmol)에, 4-메틸시클로헥산이소시아네이트 (0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물에 (S)-2-메틸피페라진 (0.18 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 레진을 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과 용액을 농축하고, HPLC를 통하여 정제함으로써 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 23.97분
MS:MH+=530.5
실시예 21
(4-([(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(4-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
THF 중의 폴리머가 결합된 포스핀이민 레진 (0.15 mmol)에, 4-메틸시클로헥산이소시아네이트 (0.15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 반응물에 2,6-디메틸피페라진 (0.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 레진을 여과하고, 디클로로메탄으로 2회 세척하였다. 여과 용액을 농축하고, HPLC를 통하여 정제함으로써 (4-([(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(4-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 (시스와 트랜스 이소머의 혼합물)를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 24.28분 (32.6%) 및 24.46분 (67.3%)
MS: MH+ = 544.5
실시예 22
[4-(1,3-디아자-3-비시클로[2.2.1]헵-2-틸프로파-1,2-디에닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
{4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 용액 (0.1 mmol)에, 비시클로[2.2.1]헵탄-2-이소티오시아네이트 (0.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 24시간 동안 가열함으로써 포스포란 이민 용액을 얻었다.
실시예 23
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-비시클로[2.2.1]헵-2-틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
실시예 22로부터 제조된 포스포란 이민 용액의 절반에, (S)-2-메틸피페라진 (0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 HPLC 정제를 수행함으로써 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2
-아자-2-비시클로[2.2.1]헵-2-틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 23.26분
MS: MH+ = 528
실시예 24
(4-{[(1Z)-2-아자-2-비시클로[2.2.1]헵-2-틸-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
상기 (실시예 22)로부터 제조된 포스포란 이민 용액의 절반에, 2,6-디메틸피페라진 (THF 중 1 M, 0.2 mL, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 농축시키고 HPLC 정제를 수행함으로써 (4-{[(1Z)-2-아자-2-비시클로[2.2.1]헵-2-틸-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 23.71분
MS: MH+ = 542
실시예 25
(4-{[2-(트랜스-2-에틸시클로헥실)(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.2-에틸-1-(히드록시이미노)시클로헥산의 제조.
물 및 에탄올 중의 2-에틸시클로헥사논 (104.3 mmol) 및 소듐 아세테이트 (125.1 mmol)의 용액에, 히드록실아민 히드로클로라이드 (156.4 mmol)를 첨가하고, 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 에탄올을 감압 하에서 제거하고, 반응 혼합물을물에 용해시켰다. 수성층을 에테르로 추출하고, 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-에틸-1-(히드록시이미노)시클로헥산 (52%)을 진한 오일로서 얻었다.
2 단계.2-에틸시클로헥실아민의 제조.
에탄올 (75 mL) 중의 2-에틸-1-(히드록시이미노)시클로헥산 (6.8 g, 48.5 mmol)의 용액에 분획으로 소듐 조각들 (약 8.0 g)을 첨가하고, 반응물을 가열하여 110℃에서 밤새도록 환류시켰다. 더욱 많은 소듐 조각들을 첨가하고, 반응물을 다시 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 (25 mL) 중의 농축 HCl (12 M, 4.0 mL)로 처리하였다. 에탄올을 진공 중에서 제거하였다. 수성층을 에테르 (10 mL)로 세척하고, 수성 수산화칼륨 (25 mL)으로 처리하고, 에테르 (3x20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인 (20 mL)으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켜 2-에틸시클로헥실아민을 회색빛 (off-white) 오일로서 얻었다.
3 단계.2-에틸시클로헥실이소시아네이트의 제조.
메탄올 중의 2-에틸시클로헥실아민의 용액 (0.61 mmol)에, HCl (디옥산 중의 4.0 M, 0.152 mL)를 첨가하고, 농축하여 잔류물을 얻었다. 포스겐 용액 (톨루엔 중의 20%, 6.0 mL)을 첨가하고, 반응물을 110℃에서 밤새도록 가열하였다. 톨루엔 및 과량의 포스겐을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻었다.
4 단계.(4-{[2-(트랜스-2-에틸시클로헥실)(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF 중의 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 (0.785 mmol) 용액에, 트리페닐포스핀 (0.785 mmol)을 첨가하였다. 용액을 10분 동안 교반하고, 상기 제조된 트랜스-2-에틸시클로헥실이소시아네이트에 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 2,6-디메틸피페라진 (0.785 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, HPLC로 정제하여 (4-{[2-(트랜스-2-에틸시클로헥실)(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 백색 분말로서 얻었다.
HPLC: 24.60분
MS: MH+ = 558.3
실시예 26
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2-시클로헥실시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.2-시클로헥실시클로헥산이소시아네이트의 제조.
메탄올 중의 2-시클로헥실시클로헥실아민 (1.0 mmol)의 용액을 HCl (디옥산 중의 4 N, 0.5 mL, 2 mmol)로 처리하고, 농축시켜 잔류물을 얻고, 이를 포스겐으로 처리하고, 110℃에서 밤새도록 가열하였다. 톨루엔 및 과량의 포스겐을 진공 중에서 제거하여 잔류물을 얻었다.
2 단계.(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2-시클로헥실시클로헥실)-비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
이소시아네이트 잔류물에, 인 시투에서 THF 중 (10 mL)의 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드 (0.6 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.6 mmol)으로부터 제조된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드의 용액을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 용액의 절반에 (S)-2-메틸피페라진 (0.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 HPLC 정제를 수행하여 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2-시클로헥실시클로헥실)-비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 27.79분
MS: MH+ = 598
실시예 27
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(2-시클로헥실시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
상기 제조된 {4-[1,3-디아자-3-(2-시클로헥실시클로헥실)프로파-1,2-디에닐]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 용액의 절반에 2,6-디메틸피페라진 (0.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, HPLC 정제하여 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(2-시클로헥실시클로헥실)비닐]-아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 28.52분
MS: MH+ = 612
실시예 28
4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.1-(히드록시이미노)-2-메톡시시클로헥산의 제조.
에탄올 및 물 중의 2-메톡시시클로헥사논 (39.0 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (72 mmol) 및 소듐 아세테이트 (48.8 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 1-(히드록시이미노)-2-메톡시시클로헥산을 얻었다.
2 단계.2-메톡시시클로헥실아민의 제조.
에탄올 (30 mL) 중의 1-(히드록시이미노)-2-메톡시시클로헥산 (1.05 mmol) 및 라니 니켈 (Raney Nickel) (0.5 g)의 혼합물을 실온에서 2일 동안 수소화 (90 psi)하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, MeOH로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4 N, 4 mmol)로 처리하고, 농축하여 2-메톡시시클로헥실아민 히드로클로라이드를 얻었다.
3 단계.2-메톡시시클로헥산이소시아네이트의 제조.
메톡시시클로헥실아민 히드로클로라이드 (0.84 mmol) 및 포스겐 용액 (톨루엔 중의 20%)의 혼합물을 110℃에서 밤새도록 가열하였다. 톨루엔 및 과량의 포스겐을 진공에서 제거하여 잔류물을 얻었다.
4 단계.4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
이소시아네이트 잔류물에, THF 중의 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드 (0.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.3 mmol)으로부터 인 시투 제조된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드의 용액을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 용액의 절반에 (S)-2-메틸피페라진 (26 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 HPLC 정제를 수행하여 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}-페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 (시스와 트랜스 이소머들의 혼합물)를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 23.10 및 23.25분
MS: MH+ = 546
실시예 29
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(2-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
상기 제조된 {4-[1,3-디아자-3-(2-메톡시시클로헥실)프로파-1,2-디에닐]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 용액의 절반에 2,6-디메틸피페라진 (28 mg, 0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, HPLC 정제하여 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(2-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 (시스와 트랜스 이소머들의 혼합물)를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 23.44 및 23.66분
MS: MH+ = 560
실시예 30
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-2-퍼히드로-2H-피라-4-닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.4-(히드록시이미노)-3,5,6-트리히드로-2H-피란의 제조.
에탄올 중의 3,5,6-트리히드로-2H-피라-4-논 (50 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (72 mmol), 및 소듐 아세테이트 (61 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 에탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 농축시켜 4-(히드록시이미노)-3,5,6-트리히드로-2H-피란 (88%)을 얻었다.
2 단계.퍼히드로-2H-피라-4-닐아민 히드로클로라이드의 제조.
에탄올 중의 4-(히드록시이미노)-3,5,6-트리히드로-2H-피란 (43.4 mmol) 및 라니 니켈 (200 mg)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 수소화 (90 psi)하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, MeOH로 세척하고, 농축시켰다. 잔류물을 MeOH 중에서 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4 N, 60 mmol)로 처리하고, 농축시켜 퍼히드로-2H-피라-4-닐아민 히드로클로라이드 (89%)를 얻었다.
3 단계.(4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-2-퍼히드로-2H-피라-4-닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
퍼히드로-2H-피란-4-일아민 히드로클로라이드 (0.5 mmol) 및 포스겐 용액 (톨루엔 중의 20%, 4 mL)의 혼합물을 110℃에서 밤새도록 가열하였다. 톨루엔 및 과량의 포스겐을 진공에서 제거하였다. 잔류물에, THF 중의 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드 (0.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.3 mmol)으로부터 인 시투 제조된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드의 용액을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 4시간 동안 가열하였다. 용액에 시스-2,6-디메틸피페라진 (0.5 mmol)을 첨가하고, 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고 HPLC 정제를 수행하여 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-2-퍼히드로-2H-피란-4-일비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 20.50분
MS: MH+ = 532.2
실시예 31
(4-{[2-(트랜스-2-페닐시클로헥실)(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.2-페닐시클로헥실옥심의 제조.
물 및 에탄올 중의 2-페닐시클로헥사논 (28.6 mmol) 및 소듐 아세테이트 (34.4 mmol) 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (43.0 mmol)를 첨가하였다. 잔류물을 70℃에서 밤새도록 가열하고, 감압 하에서 에탄올을 제거하였다. 혼합물을 물에 용해시키고, 에테르로 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-페닐시클로헥실옥심 (92%)을 솜털 모양의 백색 분말로서 얻었다.
2 단계.2-페닐시클로헥실아민의 제조.
에탄올 중의 트랜스-2-페닐시클로헥실옥심의 용액 (7.92 mmol)에 소듐 조각들 (약 3.0 g 분획)을 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 밤새도록 가열하여 환류시켰다. 더 많은 소듐 조각들을 반응물에 가하고, 다시 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 중의 농축 HCl로 처리하고, 에탄올을 진공에서 제거하였다. 수성층을 에테르로 추출하고, 수성 수산화칼륨으로 중성화하였다. 에테르 층들을 브라인으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조하고, 진공에서 농축하여 갈색 오일로서 2-페닐시클로헥실아민을 얻었다.
3 단계.트랜스-2-페닐시클로헥실이소시아네이트의 제조.
메탄올 중의 2-페닐시클로헥실아민 (2.28 mmol) 용액에, HCl (디옥산 중의4.0 M, 0.57 mL)을 첨가하였다. 용액을 농축하고 포스겐 용액 (톨루엔 중의 20%, 16.0 mL)으로 처리하였다. 반응물을 110℃에서 밤새도록 가열하고, 진공에서 농축하였다.
4 단계.(4-{[2-(트랜스-2-페닐시클로헥실)(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF 중의 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드 (0.149 mmol)의 용액에, 트리페닐포스핀 (0.149 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 상기 제조된 2-페닐시클로헥실 이소시아네이트 (약 100 mg)로 옮겼다. 반응물을 70℃에서 밤새도록 교반하였다. 2,6-디메틸피페라진 (0.149 mmol)을 첨가하고, 반응물을 70℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용액을 농축시키고, HPLC를 통하여 정제함으로써 (4-{[2-(트랜스-2-페닐시클로헥실)(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 회색 분말로서 얻었다.
HPLC: 24.86분
MS: MH+ = 606.63
실시예 32
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.4-메톡시시클로헥산이소시아네이트의 제조.
DCM 중의 4-메톡시시클로헥산카르복실산 (2.0 mmol)의 용액에, 옥살릴 클로라이드 및 2 방울의 DMF를 첨가하였다. 1시간이 경과한 이후에, DCM 및 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 산물을 10분 동안 펌핑하였다. 잔류물을 아세톤에 용해시키고, 0℃에서 물 중의 소듐 아지드 (0.3 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 클로로포름으로 희석하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 10 mL로 농축시켰다. 용액을 90℃에서 30분 동안 가열하고, 농축시키고, THF (4 mL) 중에 용해시켰다.
2 단계.{4-[1,3-디아자-3-(4-메톡시시클로헥실)프로파-1,2-디에닐]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
THF 중의 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드 (0.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.3 mmol)으로부터 인 시투 제조된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 용액에, 상기 제조된 4-메톡시시클로헥산이소시아네이트 THF 용액을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새도록 가열하였다.
3 단계.(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
2 단계로부터의 카르보디이미드 용액 (0.15 mmol)에, (S)-2-메틸피페라진 (0.25 mmol)을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, HPLC 정제를 수행함으로써 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 (시스와 트랜스 이소머들의 혼합물)를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 21.34 및 21.95분
MS: MH+ = 546
실시예 33
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-2-(4-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
{4-[1,3-디아자-3-(4-메톡시시클로헥실)프로파-1,2-디에닐]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드 용액 (0.15 mmol)에, 2,6-디메틸피페라진 (0.25 mmol)을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, HPLC 정제를 수행함으로써 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-2-(4-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 21.64 및 22.24분
MS: MH+ = 560
실시예 34
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-페닐시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
1 단계.1-(히드록시이미노)-4-페닐시클로헥산의 제조.
에탄올 및 물 중의 4-페닐시클로헥사논 (28.7 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 (36.0 mmol) 및 소듐 아세테이트 (60.95 mmol)의 혼합물을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 1-(히드록시이미노)-4-페닐시클로헥산 (97%)을 얻었다.
2 단계.4-페닐시클로헥실아민의 제조.
에탄올 중의 1-(히드록시이미노)-4-페닐시클로헥산 (17.4 mmol) 및 라니 니켈 (300 mg)의 혼합물을 50℃에서 40시간 동안 수소화 (90 psi)하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, MeOH로 세척하고, 농축하였다. 잔류물을 MeOH에 용해시키고, HCl (디옥산 중의 4 N, 20 mmol)로 처리하고, 농축하여 4-페닐시클로헥실아민 히드로클로라이드 (100%)를 얻었다.
3 단계.4-페닐시클로헥산이소시아네이트의 제조.
4-페닐시클로헥실아민 히드로클로라이드 (0.5 mmol) 및 포스겐 용액 (톨루엔 중의 20%, 4 mL)의 혼합물을 110℃에서 밤새도록 가열하였다. 톨루엔 및 과량의 포스겐을 진공 중에서 제거하여 잔류물을 얻었다.
4 단계.(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-페닐시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조.
이소시아네이트 잔류물에, THF 중의 [4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]카르복스아미드 (0.3 mmol) 및 트리페닐포스핀 (0.3 mmol)으로부터 인 시투 제조된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 용액을 첨가하였다. 용액을 70℃에서 밤새도록 가열하였다. 용액의 절반에, (S)-2-메틸피페라진 (0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축하고, HPLC 정제를 수행함으로써 (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-페닐시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 26.37분
MS: MH+ = 592
실시예 35
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-2-(4-페닐시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 제조
상기 제조된 용액 (실시예 34)의 절반에, 시스-2,6-디메틸피페라진 (0.25 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, HPLC 정제를 수행함으로써 (4-{[(1Z)-2-아자-1-(시스-3,5-디메틸피페라지닐)-2-(4-페닐시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 그의 TFA 염으로서 얻었다.
HPLC: 26.52분
MS: MH+ = 606
실시예 36
폴리스티렌-결합 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드의 제조를 위한 일반적 공정
메리필드 레진 (Merrifield resin) (1 당량)을, N-메틸피롤리디논 (NMP)에 5분 동안 적시고, 이후에 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드 2 당량 및 K2CO3(2 당량)를 첨가하였다. 결과물인 혼합물을 아르곤으로 탈기체화하고, 120℃에서 18시간 동안 흔들어 주며 가열하였다. 레진을 여과하고, DMF, H20, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하였다. 비드를 진공 하에서 밤새도록 건조시켜 레진-결합 4-히드록시-2-메톡시벤즈알데히드를 얻었다.
실시예 37
폴리스티렌-결합 아민의 제조를 위한 일반적 공정
레진-결합 4-히드록시 메톡시벤즈알데히드 (1 당량)를 (MeO)3CH 중의 일차 아민 10 당량으로 23℃에서 18시간 동안 흔들어 주며 처리하였다. 레진-결합 이민을 무수 CH2Cl2(3x)로 빨리 린스 (rinse)하였다. 레진-결합 이민은 피리딘-보란 복합체 (5 당량)를 사용하여 CH2Cl2:MeOH:AcOH (2:2:1)의 용액 중에서 23℃로 18시간 동안 흔들어 주며 즉시 환원되었다. 결과물인 레진-결합 아민을 CH2Cl2, MeOH, Et3N 및 CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에서 밤새도록 건조시켰다.
실시예 38
폴리스티렌-결합 p-아지도벤즈아미드의 제조를 위한 일반적 공정
레진-결합 아민 (1 당량), p-아지도벤조산 (10 당량) 및 무수 CH2Cl2를 대부분의 산이 용해될 때까지 흔들어 주었다. 이 혼합물에 DIC (3.3 당량)를 가하고,결과물인 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 흔들어 주었다. 이후에, 레진을 CH2Cl2및 무수 THF로 세척하고 (각각의 세척은 3회 반복), 레진-결합 벤즈아미드를 진공 하에서 밤새 건조시켰다.
실시예 39
폴리스티렌-결합-p-벤즈아미도 이미노포스포란의 제조를 위한 일반적 공정
레진-결합 p-아지도벤즈아미드 (1 당량) 및 무수 THF의 혼합물에, 23℃에서 Ph3P (10 당량)를 첨가하였다. 격렬하게 기포를 발생시켜 주고, 약 30분 후에 멈추었다. 결과물인 혼합물을 실온에서 18시간 동안 흔들어 주고, 여과하고, 무수 THF 및 CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에서 밤새 건조시켜 레진-결합 p-벤즈아미도 이미노포스포란을 얻었다.
실시예 40
폴리스티렌-결합 p-벤즈아미도 카르보디이미드의 제조를 위한 일반적 공정
레진-결합 p-벤즈아미도 이미노포스포란 (1 당량) 및 무수 THF의 혼합물을, 23℃에서 16시간 동안 흔들어 주며 이소시아네이트 (10 당량)로 처리하였다. 레진을 여과하고, 무수 THF 및 CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에서 밤새 건조시켜 레진-결합 p-벤즈아미도 카르보디이미드를 얻었다.
실시예 41
폴리스티렌-결합 p-벤즈아미도 구아니딘의 제조를 위한 일반적 공정
레진-결합 p-벤즈아미도 카르보디이미드 (1 당량) 및 무수 THF의 혼합물을,23℃에서 36시간 동안 흔들어 주며 아민 (20 당량)으로 처리하였다. 레진을 여과하고, DMF, MeOH 및 CH2Cl2로 세척하고, 진공 하에서 건조시켜 레진-결합 p-벤즈아미도 구아니딘을 얻었다. 원하는 산물을 TFA:CH2Cl2(4:1)을 사용하여 23℃에서 3시간 동안 흔들어 주어 폴리스티렌 지지체로부터 분리시켰다. 레진을 여과하고, CH2Cl2로 세척하고, 결과물인 여과물을 감압 하에서 농축하여 p-벤즈아미도 구아니딘을 TFA 염으로서 얻었다.
하기 화합물들은 상기 서술된 일반적 공정을 사용하여 합성된다:
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드. LC/MS m/z 526.7 (MH+), Rt 3.15분
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 556.8 (MH+), Rt 3.28분.
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 561.2 (MH+), Rt 3.29분.
{4-[((1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-{[(4-플루오로페닐)메틸](2-피리딜메틸)아미노}비닐)아미노]페닐}-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드. LC/MS m/z 564.7 (MH+), Rt 3.98분.
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 595.6 (MH+), Rt 3.53분.
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-에틸페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 554.8 (MH+), Rt 3.53분.
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 556.8 (MH+), Rt 3.23분.
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-(2-시클로헥-1-세닐에틸)카르복스아미드. LC/MS m/z 530.8 (MH+), Rt 2.85분.
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 544.7 (MH+), Rt 2.02분.
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 561.2 (MH+), Rt 2.10분.
{4-[((1Z)-2-아자-1{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-브로모페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 605.6 (MH+), Rt 2.20분.
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메틸페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 540.8 (MH+), Rt 2.10분.
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 561.2 (MH+), Rt 2.10분.
[4-({(1E)-2-아자-1-[({1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메틸이미다졸-4-일}메틸)아미노]-2-시클로헥실비닐}아미노)페닐]-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 614.2 (MH+), Rt 2.20분.
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 556.8 (MH+), Rt 3.27분.
(4-{[(1E)-2-아자-2-시클로헥실-1-(4메틸피페리딜)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 516.5 (MH+), Rt 3.35분.
{4-[((1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-피페라지닐비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 503.5 (MH+), Rt 3.33분.
{4-[((1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-(1,4-디아자퍼히드로에피닐)비닐)아미노]-페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 517.5 (MH+), Rt 3.36분.
(4-{[1-(2,5-트랜스-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 531.5 (MH+), Rt 3.42분.
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(2,5-디아자비시클로[4.4.0]데-2-실)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 557.6 (MH+), Rt 3.52분.
(4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 517.5 (MH+), Rt 3.36분
{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(4-에틸페닐)메틸]-아미노}-3-메틸]부-1-테닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-카르복스아미드. LC/MS m/z 583.6 (MH+), Rt 3.58분.
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}-3-메톡시페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 547.5 (MH+), Rt 3.25분.
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}-2-클로로페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 552.0 (MH+), Rt 3.32분.
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}-3-메틸페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 531.5 (MH+), Rt 3.30분.
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노)-5-클로로-2-메톡시페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드. LC/MS m/z 582.0 (MH+), Rt 3.48분.
실시예 42
실시예 43 내지 59를 위한 일반적 실험들
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형 바닥 플라스크 내의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주고, 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸] 카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 아민 히드로클로라이드 1 g에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 6 ml를 첨가하고, 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르복실산으로부터 이소시아네이트의 합성
5 ml DCM 중에 용해된 카르복실산 1 mmol에, 1 mmol의 트리에틸아민 및 1 mmol의 디페닐포스포아지데이트를 첨가하고, 반응물을 질소 하에서, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 다음으로 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 건조 THF를 첨가하여 더 이상의 정제 없이도 사용될 수 있는 이소시아네이트의 스톡 용액 (stock solution)을 제조하였다.
4 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (상기 1 단계; 1 mmol)에, 상기 2 또는 3 단계로부터의 1 mmol 이소시아네이트를 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
5 단계.구아니딘의 합성
상기 4 단계의 반응물을 실온까지 냉각시키고, 피페라진 2 당량을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하고, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
실시예 43 내지 59를 위한 일반적 실험 개요
실시예 43
(4-{트랜스-2-메틸시클로헥실)(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주고, 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸] 카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 트랜스-2-메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드 1 g (H.C. Brown et al.,Tetrahedron, 43,No. 18, 4071-4078 (1987)에 서술된 바에 따라 2-메틸시클로헥센의 수소붕산화 (hydroboration)에 의하여 합성됨)에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 6 ml를 첨가하고, 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 (S)-(+)-2-메틸피페라진을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하고, 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 7.55분
MS:MH+ = 544.5
실시예 44
(4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)-2-((1S,2S)-2-메틸시클로헥실)(1Z)-2-아자비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하고, 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸] 카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 트랜스-2-메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드 1 g (H.C. Brown et al.,Tetrahedron, 43,No. 18, 4071-4078 (1987)에 서술된 바에 따라 2-메틸시클로헥센의 수소붕산화 (hydroboration)에 의하여 합성됨)에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 6 ml를 첨가하고, 현탁액이깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 반응 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 (S)-(+)-2-메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하며 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 7.27분
MS: MH+ = 530.5
실시예 45
(4-([(1Z)-2-아자-2-(2,6-디메틸시클로헥실)-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주고, 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 2,6-디메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드 1 g (Sukanta Bhattacharyya et al,Synlett., 11,1781-1783 (1999)에 서술된 바에 따라 2,6-디메틸시클로헥사논의 환원성 아민화에 의하여 합성됨)에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 6 ml를 첨가하고, 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 시스-2,6-디메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 7.6 내지 7.9분
MS: MH+ = 55
실시예 46
(4-{[1-((3S,5S)-3,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주고, 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸] 카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 아민 히드로클로라이드 1 g에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 6 ml를 첨가하고, 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하였다. 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 반응 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 (2S, 6S)-2,6-디메틸피페라진 (E. Jon Jacobson et al.,J. Org. Chem., 60,4177-83 (1995)에 따라서 합성됨)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 7.3분
MS: MH+ = 530.3
실시예 47
(4-{[(1Z)-2-아자-2-(2,3-디메틸시클로헥실)-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주고, 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸] 카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 2,3-디메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드 1 g에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 6 ml를 첨가하였다. 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 반응 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 시스-2,6-디메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 7.97분
MS: MH+ = 558.5
실시예 48
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-(트랜스-2-메틸시클로헵틸)(1Z)-2-아자비닐]아미노}페닐)-N.[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 트랜스-2-메틸시클로헵틸아민 히드로클로라이드 1 g (H.C. Brown et al.,Tetrahedron, 43,No. 18, 4071-4078 (1987))에 서술된 바에 따라 2-메틸시클로헵텐의 수소붕산화 (hydroboration)에 의하여 합성됨)에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 6 ml를 첨가하였다. 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 (S)-(+)-2-메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 7.9분
MS: MH+ = 544.3
실시예 49
(4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)-2-((트랜스-2-메틸시클로헵틸)(1Z)-2-아자비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 트랜스-2-메틸시클로헵틸아민 히드로클로라이드 1 g (H.C. Brown et al.,Tetrahedron, 43,No. 18, 4071-4078 (1987))에 서술된 바에 따라 2-메틸시클로헵텐의 수소붕산화 (hydroboration)에 의하여 합성됨)에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 6 ml를 첨가하였다. 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 시스-2,6-디메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 24.3분
MS: MH+ = 558.5
실시예 50
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(트랜스-4-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.카르복실산으로부터 이소시아네이트의 합성
DCM 5ml 중에 용해된 트랜스-4-메틸시클로헥산카르복실산 1 mmol에, 트리에틸 아민 1 mmol 및 디페닐-포스포아지데이트 1 mmol을 첨가하였다. 결과 혼합물을 0℃ 질소 하에서 30분 동안 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 중에서 농축시키고, 건조 THF를 첨가하여 더 이상의 정제 없이도 사용될 수 있는 이소시아네이트의 스톡 용액을 제조하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 (S)-(+)-2-메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 7.59분
MS: MH+ = 530.3
실시예 51
(4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(트랜스-4-메틸시클로헥실)비닐]아미노)페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.카르복실산으로부터 이소시아네이트의 합성
DCM 5ml 중에 용해된 카르복실산 1 mmol에, 트리에틸 아민 1 mmol 및 디페닐포스포아지데이트 1 mmol을 첨가하였다. 결과 혼합물을 0℃ 질소 하에서 30분 동안 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 중에서 농축시키고, 건조 THF를 첨가하여 더 이상의 정제 없이도 사용될 수 있는 이소시아네이트의 스톡 용액을 제조하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 시스-2,6-디메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 7.92분
MS: MH+ = 544.3
실시예 52
[4-({1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.카르복실산으로부터 이소시아네이트의 합성
DCM 5ml 중에 용해된 카르복실산 1 mmol에, 트리에틸 아민 1 mmol 및 디페닐포스포아지데이트 1 mmol을 첨가하였다. 결과 혼합물을 0℃ 질소 하에서 30분 동안 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 중에서 농축시키고, 건조 THF를 첨가하여 더 이상의 정제 없이도 사용될 수 있는 이소시아네이트의 스톡 용액을 제조하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 (S)-(+)-2-메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 7.59분
MS: MH+ = 584.3
실시예 53
(4-([1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(3-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.카르복실산으로부터 이소시아네이트의 합성
DCM 5ml 중에 용해된 3-메톡시시클로헥산카르복실산 1 mmol에, 트리에틸 아민 1 mmol 및 디페닐포스포아지데이트 1 mmol을 첨가하였다. 결과 혼합물을 0℃ 질소 하에서 30분 동안 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 결과 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 중에서 농축시키고, 건조 THF를 첨가하여 더 이상의 정제 없이도 사용될 수 있는 이소시아네이트의 스톡 용액을 제조하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 (S)-(+)-2-메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 6.95분
MS: MH+ = 546.3
실시예 54
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-((2S,3S,1S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸)(1Z)-2-아자비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 (1S,2S,3S,5R)-(+)-이소피노캄페일아민 히드로클로라이드 1 g에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 6 ml를 첨가하였다. 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 2 당량의 (S)-(+)-2-메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 8.68분
MS: MH+= 570
실시예 55
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2,2-디메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 2,2-디메틸 시클로헥사민 히드로클로라이드 0.5 g에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 4.5 ml를 첨가하였다. 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 1.2 당량의 (S)-(+)-2-메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 7.93분
MS: MH+= 544
실시예 56
(4-{[(1Z)-2-아자-2-(2,2-디메틸시클로헥실)-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 2,2-디메틸 시클로헥사민 히드로클로라이드 0.5 g에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 4.5 ml를 첨가하였다. 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 1.2 당량의 2,6-디메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 8.10분
MS: MH+= 558.6
실시예 57
(4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 이소피노캄페일아민 히드로클로라이드 1 g에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 8 ml를 첨가하였다. 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 반응 산물을 실온으로 냉각시키고, 1.2 당량의 2,6-디메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 8.83분
MS: MH+= 584.6
실시예 58
(4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이 경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.아민 히드로클로라이드로부터 이소시아네이트의 합성
환류 응축기를 장착한 원형 바닥 플라스크 내의 이소피노캄페일아민 히드로클로라이드 1 g에, 톨루엔 (20%) 중의 포스겐 용액 8 ml를 첨가하였다. 현탁액이 깨끗해질 때까지 (대개 약 2 내지 8시간 이후) 가열하여 환류 (110℃)시켰다. 용액을 냉각시키고, 진공에서 농축시키고, 결과물인 이소시아네이트를 증류하거나 또는 그와 같이 사용하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 반응 산물을 실온으로 냉각시키고, 1.2 당량의 (S)-(+)-2-메틸피페라진을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의 10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 8.73분
MS: MH+ = 570.6
실시예 59
(4-{[1-((3S,5S)-3,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
1 단계.고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드의 합성
원형-바닥 플라스크 중의 1 mmol 레진 결합 트리페닐포스핀을 THF 중에 현탁시키고, 교반하며 0℃로 냉각시켰다. 다음으로, 1 mmol 아지드 ([4-(아자디아좀비닐)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드)를 서서히 작은 분획으로 첨가하여 주고, 플라스크를 환기시켜 발생된 질소를 배출시켰다. 0℃에서 30분이경과한 후에, 반응물을 실온에서 8시간 동안 교반하여 주었다. 반응 혼합물을 여과하고, 건조 DCM으로 세척하고, 레진 고정화된 {4-[아자(트리페닐리덴)메틸]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드를 진공 중에서 8시간 동안 건조시켰다.
2 단계.카르복실산으로부터 이소시아네이트의 합성
DCM 5ml 중에 용해된 트랜스-4-메틸시클로헥산카르복실산 1 mmol에, 트리에틸 아민 1 mmol 및 디페닐포스포아지데이트 1 mmol을 첨가하였다. 결과 혼합물을 0℃ 질소 하에서 30분 동안 교반하고, 50℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 진공 중에서 농축시키고, 건조 THF를 첨가하여 더 이상의 정제 없이도 사용될 수 있는 이소시아네이트의 스톡 용액을 제조하였다.
3 단계.카르보디이미드의 합성
건조 THF 중에 현탁된 레진 결합 포스핀이민 (1 mmol)에, 상기 2 단계로부터의 이소시아네이트 1 mmol을 첨가하고, 현탁액을 뚜껑이 닫힌 바이알 내에서 70℃에서 8시간 동안 교반하였다.
4 단계.구아니딘의 합성
상기 3 단계의 산물을 실온으로 냉각시키고, 1.2 당량의 (2S,6S)-2,6-디메틸피페라진 (E. Jon Jacobson et al.,J. Org. Chem.,60, 4177-83 (1995)에 기재된 바에 따라 합성됨)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 교반하며 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 결과물인 혼합물을 여과하고, THF로 세척하고, 조합된 여과물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을, 2% 트리에틸 아민을 포함하는 DCM 중의10% 메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수 있었다.
HPLC: 8.21분
MS: MH+ = 544.5
실시예 60
(아세틸옥시)메틸 (2S)-4-((E)-{[4-({[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노}카르보닐)페닐]아미노}{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트의 합성
J. Alexanderet al. J. Med. Chem., 31,318-322 (1988)에 기재된 조건을 사용하여 실시예 54에서 제조된 산물을 아실화함으로써 상기 명명된 화합물을 합성하였다.
실시예 61 내지 113
하기 표의 실시예 61 내지 113은 상기 서술된 공정 (예를 들어, 실시예 8)에 유사한 방식 또는 하기 일반 공정에 따라서 합성되었다.
카르복스아미드의 일반적 합성
THF 중의 아민 (1.0 당량) 및 4-아지도벤조산 (1.0 당량) 또는 4-니트로벤조산 (1.0 당량)의 용액에, EDCl (1.5 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다 (8 내지 12시간). THF를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 재현탁시키고, 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트/헥산 또는 클로로포름/메탄올로 용출시키는 실리카 겔 크로마토그래피에 의하여 정제하였다.
구아니딘의 일반적 합성
A. 아지도카르복스아미드로부터
THF 중의 대응되는 아지도 카르복스아미드 (1.0 당량)의 용액에, 실온에서 트리페닐포스핀 (1.0 당량)을 첨가하였다. 8시간이 경과한 이후에, 대응되는 이소시아네이트 (1.3 당량)를 첨가하고, 용액을 55 내지 80℃에서 밤새도록 가열하였다. 혼합물에 아민 (1.3 당량)을 첨가하였다. 동일한 온도에서 2시간 동안 가열한 후에, THF를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 재현탁시키고, 물로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (CH3Cl3/MeOH 90:10+0.1% Et3N 2% Et3N)에 의하여 정제하였다. 최종 산물은 역상 HPLC에 의하여 더욱 정제될 수도 있었다.
B. 니트로카르복스아미드로부터
니트로카르복스아미드를 에탄올 (또는 메탄올)에 용해시키고, 건조 질소로 정화하였다. 이 용액에, 활성화된 Pd/C (10% w/w, 0.1 당량)를 도입하고, 혼합물을 약 30분 동안 또는 LC/MS에 의하여 완성될 때까지 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공 중에서 농축시키고, 크루드 (crude)로 취하여 다음 단계를 수행하였다.
아민 (1 당량)과 소듐 카르보네이트 (3 당량)를 포함하는 0.5 M 아세톤 용액 (0℃ 얼음 바쓰)에, 티오포스겐 (3 당량)을 방울로 첨가하였다. 실온에서 2시간이경과한 후에, 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜 용매 및 과량의 티오포스겐을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조시키고, 진공에서 농축시켜 이소티오시아네이트를 얻었다. 결과물인 건조 THF (0.5 M 용액) 중의 이소티오시아네이트의 용액에, 아민 (1.5 당량)을 첨가하였다. 밤새도록 교반한 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 티오유레아 산물을 에틸 아세테이트 또는 DCM에 용해시키고, 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하였다.
건조 THF 중의 티오유레아 용액 (0.1 M)에, EDC (2 당량)를 첨가하고, 용액을 환류 하에서 (~80℃ 외부 온도) 60분 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음 바쓰에서 교반하면서 15분 동안 놓아 두었다. 아민 (2 당량)을 포함하는 DCM 용액을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 20분이 경과한 후에, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 수성층 및 조합된 유기상을 에틸 아세테이트로 후면 추출하고, 진공 중에서 농축한 후, 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (통상적으로 DCM 중 10% MeOH로 먼저 용출시키고, 2% 트리에틸 아민을 이동상에 첨가함) 및/또는 역상 프렙-HPLC로 정제하였다.
출발 물질 및 중간 물질
표에 기재된 실시예들에 해당되는 필수적 출발 물질들 및 중간 물질들은 상업적으로 구입가능하거나 또는 당업자에게 익숙한 방법들, 전술한 실시예들에서 기재된 공정들, 또는 하기 공정들에 의하여 합성될 수 있다.
비-상업적 페닐에틸아민의 제조
실시예 83, 87 및 88의 합성에 사용된 페닐에틸 아민들은 J. Weinstocket al., J. Med. Chem.1166-1176 (1987)에 기재된 바에 따라, 니트로메탄을 각각 니트로에탄, 니트로프로판 및 니트로부탄으로 대체함으로써 제조될 수 있다.
[2S 또는 R]-2-아미노-3-[2,4디클로로페닐]프로판-1-올의 제조
J. Org. Chem., 65,No. 16, pp 503 (2000)에 기재된 공정에 따라, L 또는 D 2,4 디클로로페닐알라닌으로부터 제조될 수 있다.
6-클로로-3,4-디히드로-1H-나프탈레-2-논의 제조
Journal of Amer. Chem. Soc., 119,12722-12726 (1997) 및Org Synthesis, 51,pp 109 (1971)에 따라 제조될 수 있다.
6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈레-2-닐아민의 제조
아자[6-클로로(2-1,2,3,4-테트라히드로나프틸)]디아조 메탄을,J. Org. Chem., 60,4324-4330 (1995)에 기재된 바에 따라 제조할 수 있다 (메실레이트 중간체가 실리카 겔 컬럼 상에서 정제됨이 없이 아지드로 변환되는 점을 제외하고는 서술된 공정에 따라 제조됨). 아자[6-클로로(2-1,2,3,4-테트라히드로나프틸)]디아조 메탄 (1.0 당량)을 THF 중에 용해시키고, 여기에 트리페닐포스핀 (1.0 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 5% 수산화칼륨을 붓고, THF를 첨가하여 하나의 상을 만들고, 용액을 70℃에서 또 다시 1시간 동안 교반하였다. 모든 THF를 제거하고, 수산화칼륨층을 CHCl3(3x)로 추출하였다. 조합된 유기 추출액을을 1N HCl (2x)로 세척하고, 유기상을 폐기하였다. 수성층을5% 수산화칼륨 (5ml)으로 더욱 처리하고, 그렇게 형성된 아민을 CHCl3세척액 (3x) 중에서 추출하였다. CHCl3추출액을 브라인으로 더욱 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거하여 순수 아민을 얻었다.
6-플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈레-2-논의 제조
4-플루오로페닐아세트산 (1 당량)을 SOCl2(3 당량)를 포함하는 디클로로에탄 (1.3 M) 중에 용해시키고, 혼합물을 90분 동안 환류시키고, 용매를 제거하였다. CH2Cl2중의 이러한 크루드 산물 용액을 CH2Cl2(0.4 M) 중의 AlCl3(2 당량)에 0℃에서 교반하며 60분 이내에 방울로 첨가하였다. 이후, 에틸렌을 0℃에서 45분 동안 도입한후, 이때부터 혼합물을 실온에서 1시간 동안 더 교반하고, 0℃에서 얼음물로 처리하였다. 유기상을 1 N HCl (2x), NaHCO3(포화 용액)으로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄 (triturate)하여 산물을 밝은 황색 고체로 얻었다.
6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로-나프탈레-2-닐아민의 제조
MeOH:THF의 2:1 혼합물 (0.24 M) 중의 6-플루오로테트라론 (6-플루오로-3,4-디히드로-1H-나프탈레-2-논; 1 당량) 및 암모늄 아세테이트 (5 당량)의 용액 상에, NaCNBH3(2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 HCl을, pH가 2 이하가 될 때까지 0℃에서 첨가하고, 진공 중에서 MeOH를 제거하였다. 잔류물을 물 중에서 용해시키고 CHCl3(2x)로 추출하였다. 수성 용액을 고체 KOH로 염기화하고, CHCl3(3x)로 추출하였다. 조합된 추출물을 건조 (MgSO4)시키고, 진공 중에서 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
2-(4-브로모-2-플루오로) 니트로스티렌의 제조
4-브로모-2-플루오로벤즈알데히드 1 (1 당량)을 무수 메탄올 (0.3 M) 중에 용해시키고, 니트로메탄 (1 당량)을 첨가하고, 반응물을 얼음 중에서 냉각시켰다. 과량의 DBU (11.04 mL, 73.8 mmol)를 반응물에 방울로 첨가하고, 교반을 0℃에서 25분간 계속하였다. 반응물을 180 mL의 3 M HCl (22 당량)에 부었다. 고체를 침전시키고, 여과함으로써 수집하였다. 황색 고체를 에테르 중에 재용해시키고 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축시켜 2-(4-브로모-2-플루오로)니트로스티렌을 황색 고체로서 얻었다. MS:247.9 (M+H).
2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸아민의 제조
THF (0.2 M) 중의 4-브로모-2-플루오로 스티렌 (1 당량)을 0℃로 냉각시키고, THF 중의 1.0 M BH3(5 당량)로 처리하였다. 반응물을 가열하여 밤새도록 환류시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, H2O에 이어 1 N HCl로 pH가 약 2가 달성될 때까지 중지 (quench)시켰다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 에테르 (3x)로 추출하였다. 수성층을 5% NaOH 용액으로 염기화 하였다. 다음으로, 수성층을 에테르 (3x)중으로 추출하였다. 조합된 유기층을 브라인으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 크루드 2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸아민을 얻었다. 1% 농축 암모니아를 함유한 2%-5%-10% MeOH/CH2Cl2농도 구배로 용출되는 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제함으로써 원하는 화합물을 얻었다. MS m/z 219.8 (M+H).
6-아지도-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리딘-3-카르복스아미드의 제조
6-클로로-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]피리딘-3-카르복스아미드 (1 당량) 및 소듐 아지드 (2.6 당량)를 질소 하에서 무수 DMSO (0.6 M) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 100℃에서 4일 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 물 및 브라인으로 세척하고, 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 건조해질 때까지 증발시키고, 결과 잔류물을 1:1 에틸 아세테이트/DCM 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다 (1:1 에틸 아세테이트/DCM). 주된 밴드 (Rf 0.53, 용출액: 1:1 에틸 아세테이트/DCM)와 함께 용출되는 분획을 조합시키고, 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 6-아지도-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-피리딘-3-카르복스아미드를 옅은 황색 바늘로서 얻었다. LCMS (MH+) 336.
4-아지도-N-[2-(2-플루오로 메톡시-페닐)-에틸]-벤즈아미드의 제조
1 단계.
2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드 (1 당량)를 MeOH 중에 용해시키고, 얼음 바쓰 중에서 냉각시켰다. 니트로메탄 (1 당량)을 첨가하였다. 물 중의 수산화나트륨 (1.05 당량)을 니트로메탄/알데히드 용액에 방울로 첨가하여, 온도가 15℃를넘지 않도록 하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석된 농축 HCl에 부었다. 산물을 EtOAc로 추출하고, 물, 브라인으로 세척하고, 건조 (Na2SO4)시켰다. 용매를 제거하여 황색 오일을 얻고, 이를 90% MeCN/H2O 중에서 동결건조시켜 산물인 2-플루오로-4-메톡시-1-(2-니트로-비닐)벤젠을 얻었으며, 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
2 단계.
LiAlH4(3.5 당량)을 THF 중에 현탁시키고, 환류시켰다. 2-플루오로-4-메톡시-1-(2-니트로-비닐)-벤젠 (1 당량)을 THF 중에 용해시키고, LiAlH4에 방울로 첨가하였다. 반응물을 밤새도록 환류시켰다. 반응물을 얼음 바쓰에서 냉각시키고, H2SO4를 방울로 첨가하였다. 반응물을 에테르로 추출하였다. 에테르 분획을 폐기하였다. 수성층을 5% 수산화나트륨으로 pH 12로 조정하고, 에테르 (3x)로 추출하였다. 조합된 에테르 분획을 브라인으로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거하여 2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)에틸아민을 오일로서 얻었으며, 이를 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
3 단계.
4-아지도벤조산 (1.5 당량)을 THF 중에 용해시켰다. EDC (1.5 당량), DIEA (1.5 당량) 및 DMAP (0.1 당량)을 첨가하고, 2-(2-플루오로-4-메톡시-페닐)-에틸아민 (1 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. EtOAc를 첨가하고, 반응물을 10% 시트르산, 10% 소듐 바이카르보네이트 및 브라인으로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 20% EtOAc/DCM 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제함으로써 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다.
7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀의 제조
1 단계.
2-(3-메톡시-페닐)-에틸아민 (1 당량)을, 질소 하의 3 넥 원형 바닥 플라스크중에서 무수 DCM (0.88 M) 중에 용해시키고, 얼음 바쓰 중에서 교반하였다. 토실 클로라이드 (1.25 당량)를 N2하의 무수 DCM 중에 용해시키고, 10분 동안에 걸쳐 교반 중의 용액에 첨가하였다 (주의! 발열반응). 침전이 형성되고, DIEA (1.2 당량)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음으로, 반응물을 소듐 설페이트 상에서 건조시키기 전에 10% 시트르산, 10% 소듐 카르보네이트 및 브라인으로 세척하였다. 감압 하에서 유기상을 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 이러한 크루드 물질을 100% DCM 유동 용매를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제함으로써 산물 술폰아미드를 회수하였다. (MH+) 306.1.
2 단계.
술폰아미드 (1 당량)를 아세톤 중에 용해시키고, K2CO3(6.9 당량)과 함께 원형 바닥 플라스크 중에서 교반하였다. 78℃로 가열 및 환류시키고, 에틸 브로모아세테이트 (1.5 당량)를 첨가하고, 반응이 밤새도록 계속되게 하였다. K2CO3를 여과 제거하고, 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이러한 무색 오일에 50% 에탄올 (0.4M) 중에 용해된 NaOH (4.4 당량)을 첨가하고, 가열하여 90℃에서 환류시키고, 밤새도록 반응을 계속하였다. 에탄올을 감압 하에서 제거하였다. 잔류 오일을 물로 세척하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 수성층을 농축 HCl로 산성화하고, 디에틸 에테르 (2x)로 추출하였다. 다음으로, 유기층을 조합시키고, 소듐 카르보네이트 (2x)로 추출하였다. 수성층을 조합하고, 농축 HCl로 산성화하고, 디에틸 에테르 (2x)로 추출하였다. 유기층을 조합하고 소듐 설페이트 상에서 건조시켰다. 유기 용매를 감압 하에서 제거하였다. 이러한 물질을 에틸 아세테이트/페트로륨 분위기로부터 재결정하여 알킬화 산물 [[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-아세트산을 회수하였다. (MH+) 363.9.
3 단계.
[[2-(3-메톡시-페닐)-에틸]-(톨루엔-4-술포닐)-아미노]-아세트산 (1 당량)을 무수 DCM (0.13 M) 중에 용해시키고, 질소 하의 0℃ 무수 DCM (0.13 M)에 현탁된 P205(5 당량)의 교반 중인 용액에 첨가하였다. 이러한 반응물을 반응 이전에 2일 동안 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 3% NaOH로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 결정화된 산물 8-메톡시-3-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제피-1-논을 회수하였다. 레지오-이소머 (regio-isomer) (오르쏘 씨클릭화 산물)의 형성에 주목할 필요가 있다. 이러한 물질은 20% 아세톤/페트로륨 분위기 유동 용매를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하였다. 원하는 이소머형의 순수 8-메톡시-3-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제피-1-논의 2개의 개별적 분획들이 회수되었다. 이러한 2개의 분획들은 다음 반응을 위하여 개별적으로 처리되었다. (MH+) 346.1.
4 단계.
3 단계로부터의 케톤 산물을 깨끗한 TFA에 용해시키고, 질소 하에서 교반하였다. 이러한 교반 용액에, 트리에틸실란 (2.2 당량)을 첨가하고, 반응을 실온에서 밤새도록 계속하였다. 수성 소듐 카르보네이트를 첨가하고, 용액을 에테르 (2x)로 추출하였다. 에테르층을 조합시키고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 두 반응들로부터의 크루드 물질을 조합시키고, 20% 아세톤/1% 암모니아 용액/페트로륨 분위기를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제하여 7-메톡시-3-(톨루엔-4-술포닐)-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀을 얻었다. (MH+) 178.0.
5 단계.
가스상 암모니아를, N2하의 건조 얼음/아세톤 바쓰 중의 오븐-건조 3 넥 원형 바닥 플라스크 내로 먼저 응축시켰다. 다음으로, 소듐 금속을 이렇게 격렬하게 교반 중인 액체 암모니아에 첨가하여 소듐 아미드를 형성시켰다. 용액은, 액체 암모니아가 무수물이라는 것을 확실히 하기 위하여 짙은 청색으로 유지되어야 함에 주의하여야 한다. 4 단계로부터의 술폰아미드 (1 당량)를, 건조 얼음 응축기에 연결된 오븐-건조 원형 바닥 플라스크 중의 THF (0.1 M)에 용해시켰다. 무수 액체암모니아를 격렬하게 교반하면서, 일련의 연결된 건조 얼음 응축기를 통과하여, N2의 지속적 흐름 하에서, 술폰아미드를 포함하는 원형 바닥 플라스크 내로 가로질러 증류시켰다. 증류가 완료된 후에, 응축기 및 술폰아미드가 포함된 플라스크를 분리하였다. 용액이 다시 짙은 청색이 될 때까지 소듐 금속 (2.1 당량)을 첨가하였다. NH4Cl (9.3 당량)로 중지 (quench)시키기 전에 반응을 30분 동안 더 교반하였다. 다음으로, 반응물을 디에틸 에테르로 추출하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거하여 산물 아민을 황색 오일로서 얻었다. (MH+) 353.3.
(4-아지도-페닐)-(7-메톡시-1,2,4,5-테트라히드로-벤조[d]아제피-3-닐)-메타논의 제조
7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤조[d]아제핀 (1 당량)을, 아지도벤조산 (1.5 당량), EDC (1.5 당량), DMAP (0.18 당량) 및 DIEA (1.5 당량)와 함께 THF (0.1 M) 중에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 다음으로, 반응물을 10% 시트르산, 포화 소듐 카르보네이트, 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 감압 하에서 유기 용매를 제거하였다. 다음으로, 물질을 8% 아세톤/1% 암모니아 용액/페트로륨 분위기 유동 용매를 사용한 플래쉬 크로마토그래피를 통하여 정제시켜 표제 화합물을 얻었다. (MH+) 323.2.
5-메톡시-2-인다민의 제조
1 단계.
4-메톡시페닐아세트산 (1 당량), 신선하게 증류된 티오닐 클로라이드 (5.6 당량) 및 DMF의 혼합물을 환류 하에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 건조해질 때까지 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 더 이상의 정제 없이 다음 단계를 위하여 크루드 산물을 사용하였다. 디아조메탄 용액을 얼음 바쓰에서 냉각시켰다. 에테르 중의 전 단계로부터 얻은 크루드 산물의 용액을 서서히 첨가하였다. 플라스크를 칼슘 클로라이드 건조 튜브에 장착하고, 실온에서 16시간 동안 방치하였다. 혼합물을, 30℃에서 외부 가열하며, 반응 혼합물을 통하여 질소를 버블링함으로써 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 (DCM, 5% 에틸 아세테이트/DCM) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 주된 밴드와 함께 용출되는 분획을 조합시키고, 건조해질 때까지 증발시켜 1-디아조-3-(4-메톡시-페닐)프로파-2-논을 오렌지색 오일로서 얻었다. (MH+) 191.
2 단계.
무수 DCM (0.1 M) 중의 1-디아조-3-(4-메톡시페닐)프로파-2-논 (1 당량)의 용액을 질소 하에서 제조하였다. 무수 DCM (0.1 M) 중의 로듐 (Ⅱ) 아세테이트 다이머 (0.02 당량)를 질소 하에서 제조하였다. 디아조케톤 용액을 캐뉼라를 통하여 로듐 아세테이트 다이머 현탁액으로 옮기고, 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 (Whatmann No 1 필터 페이퍼), 여과물을 건조해질 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카 (용출 DCM) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의하여 정제하였다. 주된 비극성 밴드 (Rf 0.62)와 함께 용출되는 분획을 조합하고,건조해질 때까지 증발시켜 5-메톡시-2-인다논을 황색 고체로서 얻었다. (MH+) 162.
3 단계.
5-메톡시-2-인다논 (1 당량) 및 메톡시아민 히드로클로라이드 (2.5 당량)의 혼합물을 에탄올 및 피리딘의 1:1 혼합물에 용해시켰다 (0.24 M). 혼합물을 환류 하에서 30분 동안 가열하고, 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 건조해질 때까지 증발시켜서 오렌지색 오일을 얻었으며, 이를 다음 단계에서 더 이상의 정제 없이 사용하였다. 전 단계로부터의 크루드 산물을 N2하에서 무수 THF에 용해시켰다. 보란-THF 복합체 용액 (1.O M, 4.7 당량)을 첨가하고, 혼합물을 질소 하에서 3시간 동안 환류 가열하였다. 메탄올을 첨가하고, 혼합물을 건조해질 때까지 증발시켰다. HCl (3 M, 24 당량)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. NaOH 용액 (1O M, 25 당량)을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하였다. 조합된 에틸 아세테이트 추출물을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과물을 건조해질 때까지 증발시키고, 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (용출액 DCM 중의 10% 메탄올, 1% 농축 암모니아 용액)에 의하여 정제하였다. 주된 밴드 (Rf 0.31, 용출액: DCM 중의 10% 메탄올, 1% 농축 암모니아 용액, 밴드는 닌히드린으로 스프레이하고 가열함으로써 시각화됨)와 함께 용출되는 분획을 조합하고, 건조해질 때까지 증발시켜 5-메톡시-2-인다민을 옅은 갈색 오일로서 얻었다. (MH+)164.2.
실시예 61 내지 113의 표
실시예화합물명MH+
614-{[(Z)-(시클로펜틸이미노)(피페라지-1-닐)메틸]488
아미노}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]벤즈아미드
624-{[(Z)-(시클로펜틸이미노)(1,4-디아제파-1-닐)메틸]502
아미노}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]벤즈아미드
63N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-({(E)-[(3-메틸530.5
시클로헥실)이미노][(3S)-3-메틸피레라지-1-닐]메틸}
아미노)벤즈아미드
64N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-{[(E)-[(3S)-3-메틸544.5
피페라지-1-닐](트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데-2-실
이미노)메틸]아미노}벤즈아미드
65N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-[((Z)-[(3S)-3-메틸584.4
피페라지-1-닐]{[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]
이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
66N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-({(E)-[(3S)-3-메틸558
피페라지-1-닐][(2-프로필시클로헥실)이미노]메틸}
아미노)벤즈아미드
67N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-({(E)-[(3R,5S)-3,5572.3
-디메틸피페라지-1-닐][(2-프로필시클로헥실)이미노]
메틸}아미노)벤즈아미드
68N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-{[(E)-[(3S)-3-메틸568
피페라지-1-닐](트리시클로[3.3.1.1~3,7~]데-2-실
이미노)메틸]아미노}벤즈아미드
69N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-({(E)-[(3R,5S)-3,5584.3
-디메틸피페라지-1-닐][(1,7,7-트리메틸비시클로
[2.2.1]헵-2-틸)이미노]메틸}아미노)벤즈아미드
70N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-({(E)-[(3S)-3-메틸570.3
피페라지-1-닐][(1,7,7-트리메틸비시클로[2.1.1]
헵-2-틸)이미노]메틸}아미노)벤즈아미드
71N-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-({(E)-[(4-메틸498.2
시클로헥실)이미노][(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]메틸}
아미노)벤즈아미드
72N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-[((E)-[(3S)-3-메틸570.1
피페라지-1-닐]{[(1S,2R,3S,6R)-3,7,7-트리메틸
비시클로[4.1.0]헵-2-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
73N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-({(Z)-[(3R,5S)-3,5558.2
-디메틸피페라지-1-닐][(4-에틸시클로헥실)이미노]
메틸}아미노)벤즈아미드
746-({(Z)-(시클로헥실이미노)[(3S)-3-메틸피페라지517
-1-닐]메틸}아미노)-N-[2(2,4-디클로로페닐)에틸]
피리딘-3-카르복스아미드
75N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-({(E)-[(4-에틸544.2
시클로헥실)이미노][(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]메틸}
아미노)벤즈아미드
764-({(Z)-(시클로헥실이미노)[(3S)-3-메틸피페라지530.2
-1-닐]메틸}아미노)-N-[2(2,4-디클로로페닐)-1
-메틸에틸]벤즈아미드
77N-{2-[2,4-비스(메틸옥시)페닐]에틸}-4-({(Z)-[(4-메틸522.4
시클로헥실)이미노][(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]메틸}
아미노)벤즈아미드
78N-[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸에틸]-4-({(Z)-[(4-메틸544.2
시클로헥실)이미노][(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]메틸}
아미노)벤즈아미드
79N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-{[(Z)-[(3R,5S)636.2
-3,5-디메틸피페라지-1-닐]({(1S,2S)-2-[(페닐메틸)
옥시]시클로헥실}이미노)메틸]아미노}벤즈아미드
80N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-6-({(E)-[(4-메틸531.2
시클로헥실)이미노][(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]메틸}
아미노)피리딘-3-카르복스아미드
814-({(Z)-(시클로헥실이미노)[(3S)-3-메틸피페라지476
-1-닐]메틸}아미노)-N-[2(2,4-디메틸페닐)에틸]
벤즈아미드
82N-{2-[2,4-비스(메틸옥시)페닐]에틸}-4-[((Z)-[(3S)562.2
-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸
비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
83N-[2-(2,4-디클로로페닐)-1-메틸에틸]-4-[((Z)-[(3S)584.2
-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸
비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
84N-[2-(2,4-디메틸페닐)에틸]-4-[((E)-[(3S)-3-메틸530
피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로
[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
85N-[2-(2,4-디메틸페닐)에틸]-4-[((E)-3,5-디메틸544
피페라지-1-닐){[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로
[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
86N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-6-[((E)-[(3S)-3-메틸571.2
피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로
[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]피리딘
-3-카르복스아미드
87N-{1-[(2,4-디클로로페닐)메틸]프로필}-4-[((Z)-[(3S)598.2
-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸
비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
88N-{1-[(2,4-디클로로페닐)메틸]부틸}-4-[((Z)-[(3S)612.2
-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸
비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
894-[((Z)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3R,5R)516.3
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]-N-[(2S)-2-페닐프로필]벤즈아미드
904-[((Z)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3R,5R)516.3
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]-N-[(2R)-2-페닐프로필]벤즈아미드
91N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-[((E)-(3,5-디메틸584.7
피페라지-1-닐){[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로
[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
92N-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]-4-[((E)-[(3S)-3-메틸538.2
피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로
[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
93N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-4-{[(E)-{[(1S,2S,3S,5R)598.7
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}(3,4,5
-트리메틸피페라지-1-닐)메틸]아미노}벤즈아미드
94N-{2-[2-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]에틸)}-4-[((Z)550.2
-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6
-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]
벤즈아미드
95N-[(1S)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(히드록시메틸)에틸]600.4
-4-[((E)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]벤즈아미드
96N-[(1R)-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(히드록시메틸)에틸]600.5
-4-[((E)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]벤즈아미드
97N-(6-클로로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈레-2-닐)-4562.3
-[((Z)-[(3S)3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]벤즈아미드
98N-[2-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-4-({(E)-[(4-메틸494.6
시클로헥실)이미노][(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]메틸}
아미노)벤즈아미드
99N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-N-메틸-4-[((E)-[(3S)584.7
-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸
비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
100N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]-2-플루오로-4-[((E)588.6
-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]벤즈아미드
101N-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라히드로나프탈레-2-닐)546
-4-[((E)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]벤즈아미드
102N-[6-(메틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로나프탈레-2-닐]558
-4-[((Z)-[(3S)3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]벤즈아미드
103N-{2-[2-플루오로-4-(메틸옥시)페닐]에틸}-4-({(Z)524.2
-{[(1S,2S)-2-메틸시클로헵틸]이미노}[(3S)-3-메틸
피페라지-1-닐]메틸}아미노)벤즈아미드
104N-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸]-4-[((E)-[(3S)598
-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸
비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
105N-{2-[4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}588
-4-[((E)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]벤즈아미드
106N-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]-4614
-[((E)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]벤즈아미드
107N-[2-(2-플루오로-4-메틸페닐)에틸]-4-({(Z)508.3
-{[(1S,2S)-2-메틸시클로헵틸]이미노}[(3S)-3
-메틸피페라지-1-닐]메틸}아미노)벤즈아미드
108N-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸]-4-[((Z)-[(3S)612.2
-3-메틸피페라지-1-닐]{[4-(트리플루오로메틸)
시클로헥실]이미노}메틸)아미노]벤즈아미드
109N-[5-(메틸옥시)-2,3-디히드로-1H-인데-2-닐]-4544.3
-[((Z)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]벤즈아미드
1104-[((Z)-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라지-1-닐]564.3
{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]
헵-3-틸]이미노}메틸)아미노]-N-{2-[2-플루오로
-4-(메틸옥시)페닐]에틸}벤즈아미드
111N-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸]-4-[((Z)612
-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라지-1-닐]{[(1S,2S,3S,5R)
-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노}메틸)
아미노]벤즈아미드
112N-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸]-4-({(Z)-[(4558
-메틸시클로헥실)이미노][(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]
메틸}아미노)벤즈아미드
113N-[2-(4-브로모-2-플루오로페닐)에틸]-4-({(Z)558
-(시클로헵틸이미노)[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]
메틸}아미노)벤즈아미드
실시예 114 내지 118
하기 표에 열거된 실시예 114 내지 118은 상기 서술된 일반 공정을 사용하여 제조된 것이다.
실시예 114 내지 118의 표
실시예화합물MH+
1144-[((1E)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]528.3
{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]
헵-3-틸]아미노}메틸리덴)아미노]-N-[(2R)-1,2,3,4
-테트라히드로나프탈레-2-닐]벤즈아미드
115N-[(2R)-5-(메틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로558.7
나프탈레-2-닐]-4-[((1E)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]
{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]
헵-3-틸]아미노}메틸리덴)아미노]벤즈아미드
116N-[(2S)-7-(메틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로558.8
나프탈레-2-닐]-4-[((1E)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]
{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]
헵-3-틸]아미노}메틸리덴)아미노]벤즈아미드
1174-({(1E)-(시클로헵틸아미노)[(3S)-3-메틸피페라지488.6
-1-닐]메틸리덴}아미노)-N-[(2R)-1,2,3,4
-테트라히드로나프탈레-2-닐]벤즈아미드
118N-[(2S)-5-(메틸옥시)-1,2,3,4-테트라히드로558.7
나프탈레-2-닐]-4-[((1E)-[(3S)-3-메틸피페라지-1-닐]
{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]
실시예 119
테스트 화합물들의 EC50수치를 MC4-R을 발현하는 세포들을 테스트 화합물로 처리하고, 세포들을 용균시키고, 세포내 cAMP 농도를 Amersham-Pharmacia RPA-559 cAMP Scintillation Proximity Assay (SPA) 키트를 사용하여 측정함으로써 결정하였다. 하기 화합물들을 합성하여 이러한 분석 방법에 따라서 테스트하였다. 하기 열거된 화합물들은 -log EC50수치가 약 3 이상이었다. 실시예 61 내지 118의 표제 화합물들 또한 약 3 이상의 -log EC50수치를 나타내었다. 이러한 이유로, 하기 열거된 각각의 화합물들 및 실시예 61 내지 118의 각각의 표제 화합물들은 개별적으로 바람직하며, 군으로서도 바람직하다. 더욱이, 이러한 화합물들 각각에 대한 R1내지 R10에 대응되는 기들 또한 바람직하다. 이러한 화합물들의 명명은 CmemInovation Software, Inc.으로부터의 Nomenclator (v.3.0 & v.5.0)를 사용하여 제공되었다. 하기 화합물들은 단순히 예시적인 것들에 불과하며, 본 발명을 제한하는 것으로서 해석되어서는 아니될 것이다.
{4-[((1Z)-2-아자-2-시클로펜틸-1-피페라지닐비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((5S)-2,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-3-메틸부-1-테닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-(3-옥소피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-모르폴리-4-닐비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-피페라지닐비닐)아미노]페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로펜틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-2-시클로펜틸-1-(1,4-디아자퍼히드로에피닐)비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({(1Z)-1-[(2-아미노-2-메틸프로필)아미노]-2-아자-2-시클로헥실비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵-2-틸)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥-3-세닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-옥소시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-2-시클로헥실-1-(3-히드록시피페리디닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}-2-클로로페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-(1,4-디아자퍼히드로에피닐)비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3R)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드,(4-{[((1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-피페라지닐비닐)아미노]메틸}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로펜틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(2,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로펜틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-2-시클로헵틸-1-피페라지닐비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디플루오로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-2-(2,4-디클로로페닐)-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-(3-이미노-1-옥소(2,5,6,7,8,8a-헥사히드로-2,7-디아자인돌리지-7-닐))비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸}카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥-3-세닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-비시클로[2.2.1]헵-2-틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-2-시클로헥실-1-(4-메틸피페리딜)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}-5-클로로-2-메톡시페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({(1E)-1-[(3-아미노시클로헥실)아미노]-2-아자-2-시클로헥실비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((5S)-2,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}-3-메틸페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}메틸)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[((1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-(1,4-디아자퍼히드로에피닐)비닐)아미노]메틸}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({(1E)-1-[((lS,2R)-2-아미노시클로헥실)아미노]-2-아자-2-시클로헥실비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헵틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-에틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(2-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3,4-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,3-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3R,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-3-시클로헥실프로-1-페닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-(3-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-(4-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(2,6-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}-3-메톡시페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-(2-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-(4-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-(1E)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-[4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,6-디아자비시클로[4.3.0]노-3-닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-(3,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-비시클로[2.2.1]헵-2-틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페리딜)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}-5-클로로-2-메톡시페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S)-3-메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-(2-인돌-2-일에틸)카르복스아미드, [4-({[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}메틸)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({[(1Z)-2-아자-1-(2,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}메틸)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로헵틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({1-[(3S)-3-(메틸에틸)피페라지닐](1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(2-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-3-시클로헥실프로-1-페닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-시클로옥틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(3-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸l카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-((2S, 1R)-2-메틸시클로헥실)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-((1R,2R)-2-메틸시클로헥실)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-((1R,2R)-2-메틸시클로헵틸)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-(2,2-디메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S,5S)-3,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-(4-메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({1-[(3S)-3-(2-메틸티오에틸)피페라지닐](1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}-3-메톡시페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(2-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(4-메톡시시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1E)-2-아자-1-{[2-(디에틸아미노)에틸]아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-인다-2-닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(4-플루오로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-[2-(메틸에틸)페닐]비닐}아미노)페닐]-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-3-메틸부-1-테닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({(1E)-2-아자-1-[({5-[(디메틸아미노)메틸](2-퓨릴)}메틸)아미노]-2-시클로헥실비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(2,5-디아자비시클로[4.4.0]데-2-실)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-시클로헥실비닐]아미노}페닐)-N-(2-인돌-3-릴에틸)카르복스아미드, [4-({(1E)-2-아자-2-[4-(tert-부틸)시클로헥실]-1-피페라지닐비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({1-[(3S)-3-(2-메틸프로필)피페라지닐](1Z)-2-아자-2-시클로헥실비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-(3,3,5-트리메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)(1Z)-2-아자-2-시클로옥틸비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-2-(2,6-디메틸시클로헥실)-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-2-(2,3-디메틸시클로헥실)-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-((1R,2R)-2-메틸시클로헵틸)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-((1R,2R)-2-에틸시클로헥실)-1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)-2-아자비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-2-(2,2-디메틸시클로헥실)-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-(2-프로필시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({(1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-[4-(2-퓨릴카르보닐)피페라지닐]비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}헥-1-세닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(4-메틸페닐)메틸]아미노}-3-메틸부-1-테닐)아미노]페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아다만-2-틸-2-아자비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-[2-(메틸에틸)페닐]비닐}아미노)페닐]-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-((1R,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-((2S,3S,1R,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸)-2-아자비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-((1S,5S,2R,3R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸)-2-아자비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-(2-(2-티에닐)에틸)카르복스아미드, [4-({(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-[4-(tert-부틸)시클로헥실]비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)-2-아자-2-(3,3,5-트리메틸시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-1-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라지닐)-2-아자-2-(2-프로필시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-(3-페닐피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(1,2,3,4-테트라히드로나프틸)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1Z)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-인다-2-닐비닐]아미노}페닐)-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(4-에틸페닐)메틸]아미노}-3-메틸부-1-테닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아다만-2-틸-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {6-[((1Z)-2-아자-1-{[2(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노](3-피리딜)}-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({(1E)-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-아자-2-[4-(tert-부틸)시클로헥실]비닐}아미노)페닐]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, [4-({(1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-[(이미다졸-2-릴메틸)벤질아미노]비닐}아미노)페닐]-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드, (4{[(1E)-1-((3S)-3-메틸피페라지닐)-2-아자-2-(4-페닐시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-브로모페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(3-클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2-클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐l-N-[2-(2-플루오로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-(2-시클로헥-1-세닐에틸)카르복스아미드, (4-{[(1E)-2-아자-1-(3,5-디메틸피페라지닐)-2-(4-페닐시클로헥실)비닐]아미노}페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(4-메틸페닐)메틸]아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐)-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4[((1Z)-2-아자-1-{[(2,4-디클로로페닐)메틸][2-(디메틸아미노)에틸]아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(4-클로로페닐)메틸]아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(2-클로로페닐)메틸]아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(3-클로로페닐)메틸]아미노)-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-메틸-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드, {4[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메틸페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-히드록시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-2-시클로헥실-1-{[(4-플루오로페닐)메틸](2-피리딜메틸)아미노}비닐)아미노}페닐}-N-(2-페닐에틸)카르복스아미드, [4-({(1E)-2-아자-1-[({1-[(4-클로로페닐)메틸]-5-메틸이미다졸-4-릴}메틸)아미노]-2-시클로헥실비닐}아미노)페닐]-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(4-에틸페닐)메틸]아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1E)-2-아자-2-시클로헥실-1-{[1-벤질(4-피페리딜)]아미노}비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, 3-{4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-(2-페닐에틸)프로판아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(3-메틸페닐)메틸]아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(2,5-디메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(3-메톡시페닐)메틸]아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸][(4-에틸페닐)메틸]아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸](4-퀴놀릴메틸)아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-[2-(4-메톡시페닐)에틸]카르복스아미드, (4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐l-N-(2,2-디페닐에틸)카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐}-N-(2,2-디페닐에틸)카르복스아미드, {4-[((1Z)-2-아자-1-{[2-(디메틸아미노)에틸]벤질아미노}-2-시클로헥실비닐)아미노]페닐)-N-(2페닐에틸)-N-벤질카르복스아미드, 및 (아세틸옥시)메틸 (2S)-4-((E)-{[4-({[2-(2,4-디클로로페닐)에틸]아미노}카르보닐)페닐]아미노}{[(1S,2S,3S,5R)-2,6,6-트리메틸비시클로[3.1.1]헵-3-틸]이미노)메틸)-2-메틸피페라진-1-카르복실레이트.
실시예 120
에너지 흡수, 체중, 과인슐린증, 및 글루코오즈 수준에 대한 MC4-R 효능제의 인 비보 연구
에너지 섭취, 체중, 과인슐린증, 및 글루코오즈 수준에 대한 MC4-R 효능제의 효과를 관찰하기 위하여 인 비보 연구를 수행하였다. 모든 연구들은 초기 비만 발병, 인슐린 내성 및 렙틴 결핍에 기인하는 당뇨병 증상을 보이는 9 내지 10주 된 수컷 ob/ob 생쥐에 대하여 수행되었다. 생쥐들은 연구 이전에 설비 내에서 1주일 동안 길들여졌으며, 개별적으로 가두었다. 매체 (vehicle)-처리 (콘트롤) 및 약물 처리된 생쥐들을 항상 병행하여 연구하였다. 여러 날에 걸친 연구에서, 생쥐 (군당 8 내지 15마리)들은 기준 체중, 글루코오즈의 단식 수준, 인슐린, 혈지방 및 에너지 소비에 대하여 모니터링 되었으며, 3 mg/kg의 MC4-R 효능제 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복스이미도일)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드를 하루 두 번 4주 동안 주사하였다. 음식 및 물 섭취량뿐만이 아니라 체중도 매일 모니터링 하였다. 글루코오즈의 단식 수준, 인슐린 및 지방을 측정하기 위하여, 동물들을 연구가 끝날 때까지 밤새 단식시켰다. 에너지 소비 (휴지 대사율, 예를 들어, O2소비 및 CO2생산)는 음식이 공급된 동물들에 대한 연구 말기에, 밀봉 챔버 (air tight chamber) 내에서 모니터링 되었다. O2소비 및 CO2생산은 Oxymax 시스템 (Columbus Instruments)을 사용하여 측정되었다. 구강 글루코오즈 내성 테스트 (Oral glucose tolerance test; OGTT - 당뇨병 및 글루코오즈 내성에 대한 통상적인 테스트)를 연구 말기에 밤새도록 단식시킨 생쥐들에 대하여 수행하였다. 혈중 글루코오즈 및 구강 글루코오즈 내성을 글루코오즈 모니터 (Onetouch, Lifescan사 판매)를 사용하여 측정하였다. 비-에스테르화된 자유 지방산 효소 분석 (non-esterified free fatty acids enzymatic assay)을 사용하여 자유 지방산을 측정하였다 (Waco Chemicals). 혈청 인슐린 수준을 면역분석에 의하여 측정하였다 (Alpco).
결과
음식 섭취에 대한 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복스이미도일)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드의 효과를 도 1에 나타내었다. 도 1은 4주 동안의 연구에 걸쳐 그램/생쥐/일로 나타낸 총 음식 섭취량을 나타낸다. 음식은 매일 아침 모니터링 되었다. 축적 음식 섭취량은 연구 동안 생쥐가 소비한 총 그램수를 나타낸다. 각각의 군 (매체 또는 약물)은 15마리의 생쥐로 이루어졌다. 도 1에 나타낸 바와 같이, 4주 동안 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복스이미도일)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로-페닐)-에틸]-벤즈아미드로 IP 처리된 생쥐들에서, 음식 섭취량에 있어서의 현저한 감소가 나타났다.
체중에 대한 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복스이미도일)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드의 효과를 도 2에 나타내었다. 도 2는 4주 연구에 걸쳐 그램/쥐로 나타낸 체중 감소량을 보여준다. 생쥐들은 매일 아침 체중을 측정하였다. 연구 말기에, 약물 처리된 생쥐들은 매체 처리된 생쥐들에 비하여 19% 체중이 덜 나갔다. 각각의 군 (매체 또는 약물)은 15마리의 생쥐로 이루어졌다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 4주 동안 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸피페라진-1-카르복스이미도일)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]벤즈아미드로 IP 처리된 생쥐들에서 현저한 체중 감소가 나타났다.
혈중 글루코오즈에 대한 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복스이미도일)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드의 효과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 글루코오즈의 mg/혈액의 dl로 나타낸 혈중 글루코오즈 수준을 보여준다. 생쥐들은 밤새도록 단식시키고, 글루코오즈 수준은 다음날 아침 8시에 측정되었다. 매체 처리된 생쥐들은 혈중 글루코오즈의 증가를 나타내며, 이는 이러한 생쥐주에서의 급속한 당뇨병의 진전과 부합되는 것이고, 반면에 약물 처리된 생쥐들에서는 당뇨병이 상당히 (47% 감소) 늦추어졌다. 각각의 군 (매체 또는 약물)은 8마리의 생쥐로 이루어졌다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 4주 동안 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복스이미도일)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드로 IP 처리된 생쥐들에서 단식 글루코오즈 수준의 현저한 감소가 나타났다.
4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복스이미도일)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드의 구강 글루코오즈 내성 테스트 (OGTT) 도중의 글루코오즈 수준에 대한 효과를 도 4에 나타내었다. 도 4는 연구 말기에 밤새도록 단식된 생쥐들에 대하여 수행된 OGTT를 나타낸다. 혈중 글루코오즈는 글루코오즈의 mg/혈액의 dl로 나타내었다. 글루코오즈 수준은 다음날 아침에 측정되었다: 구강 글루코오즈 투여 (2 mg/kg) 90분 전 및 25, 60 및 120분 후. 구강 투여된 글루코오즈는, 식사와 비슷하게, 혈중 글루코오즈를 빠르게 상승시켰으며, 이러한 외부 글루코오즈에 대한 반응은 신체가 얼마나 잘 글루코오즈 항상성을 조절하는지를 보여주는 척도가 된다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 매체 처리된 생쥐는 그들의 당뇨병 상태와 부합되게 글루코오즈가 상승되는 반응을 보였으나, 반면에 약물 처리된 생쥐들은 훨씬 더 향상된 글루코오즈 처리 능력 (곡선 아래 영역의 45% 감소로 도시됨)을 보여 주었다. 각각의 군 (매체 또는 약물)은 15마리의 생쥐로 이루어졌다.
자유 지방산 (Free Fatty Acid; FFA) 수준에 대한 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복스이미도일)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸-벤즈아미드의 효과를 도 5에 나타내었다. 도 5는 FFA의 mmol/혈청의 L로 FFA를 나타내었다. 생쥐들은 밤새도록 단식시켰으며, 자유 지방산 수준을 다음날 아침 8시에 측정하였다. 도 5에 나타낸 바와 같이, 매체 처리된 생쥐들은 그들의 당뇨병 상태와 부합되게, 연구에 걸쳐 상승된 FFA 수준을 보였으나, 반면에 약물 처리된 생쥐들의 당뇨병은 50%라는 극적인 감소를 보였다. 각각의 군 (매체 또는 약물)은 8마리의 생쥐로 이루어졌다.
혈청 인슐린 수준에 대한 4-[(N-시클로헥실-3,5-디메틸-피페라진-1-카르복스이미도일)-아미노]-N-[2-(2,4-디클로로페닐)-에틸]-벤즈아미드의 효과를 도 6에 나타내었다. 혈청 인슐린 수준은 밤새도록 단식시킨 ob/ob 생쥐들에서 1 및 3 mg/kg의 단일 IP 투여 1시간 후에 측정되었다. 도 6에서, 혈청 인슐린 수준은 인슐린의ng/혈청의 ml로 나타내었다. 도 6에 도시된 바와 같이, 약물 처리된 생쥐들은 매체 처리된 생쥐들에 비하여 각각 27% 및 55%의 투여 의존 감소량을 나타내었다. 각각의 군 (매체 또는 약물)은 6 마리의 생쥐로 이루어졌다.

Claims (18)

  1. 화학식 1a 또는 1b의 화합물, 그의 프로드럭, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성체, 그의 수화물, 그의 수소화물, 또는 그의 용매화물:
    [화학식 1a]
    [화학식 1b]
    상기 화학식 1a 또는 1b에서,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
    R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
    R3는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
    R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
    R5는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이거나;
    R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 형성하고;
    R6, R7, R8, 및 R9은 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 및 치환 또는 비치환된 알콕시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및 헤테로아릴아미노카르보닐기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이며;
    R10은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴, 및 아릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 알케닐, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로시클릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 R3는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 알케닐, 알킬, 및 아릴기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 R4및 R5는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는비치환된 헤테로시클릴기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 R4및 R5는 그들이 결합된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릴기를 형성하며, 상기 포화 헤테로 시클릴기는 R4및 R5가 결합된 N 이외에 O, S, 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 화학식 2a 또는 2b의 화합물, 그의 프로드럭, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 입체이성질체, 그의 호변이성체, 그의 수화물, 그의 수소화물, 또는 그의 용매화물:
    [화학식 2a]
    [화학식 2b]
    상기 화학식 2a 또는 2b에서,
    R1은 H, 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
    R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬알킬, 알케닐, 알키닐, 및 알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
    R3는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
    R4는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이고;
    R5는 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 및 시클로알킬알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이거나;
    R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴기를 형성하고;
    R6, R7, R8, 및 R9은 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 H, Cl, I, F, Br, OH, NH2, CN, NO2, 및 치환 또는 비치환된 알콕시, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 시클로알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로시클릴아미노카르보닐, 및 헤테로아릴아미노카르보닐기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 것이고;
    상기 R6는 W가 질소원자라면 존재하지 않을 수도 있고;
    상기 R7은 X가 질소원자라면 존재하지 않을 수도 있고;
    상기 R8은 Z가 질소원자라면 존재하지 않을 수도 있고;
    상기 R9은 Y가 질소원자라면 존재하지 않을 수도 있으며;
    R10은 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 아릴,및 아릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택된 것이다.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 R2는 치환 또는 비치환된 아릴알킬, 알케닐, 헤테로아릴알킬, 및 헤테로시클릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, 상기 R3는 치환 또는 비치환된 시클로알킬, 알케닐, 알킬, 및 아릴기로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 7 항에 있어서, 상기 R4및 R5는 서로 동일하거나 다를 수 있으며, 각각 치환 또는 비치환된 알킬, 아릴알킬, 및 헤테로아릴알킬기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 7 항에 있어서, 상기 R4및 R5는 그들이 결합된 질소와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴기를 형성하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 R4및 R5는 그들이 결합된 N 원자와 함께 치환 또는 비치환된 포화 헤테로시클릴기를 형성하며, 상기 포화 헤테로 시클릴기는 R4및 R5가 결합된 N 이외에 O, S, 및 N으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  14. 치료가 필요한 개체에게 제 1 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 MC4-R 매개 질병을 치료하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 질병은 비만 또는 제Ⅱ형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 7 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 조성물.
  17. 치료가 필요한 개체에게 제 7 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는 MC4-R 매개 질병을 치료하는 방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 질병은 비만 또는 제Ⅱ형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
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