BE545917A

BE545917A -

Info

Publication number: BE545917A
Authority: BE

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
   t   La présente invention est relative à la préparation 
 EMI1.1 
 de 2:/-diamin.o-5-'-chlorophényl-b-éthylpyrimidine(FOrmule I) qui est connue sous le nom de pyriméthamine et qui possède des propriétés antipaludiques intéressantes. 



   Ce composé peut être préparé par un grand nombre de procédés de synthèse différents, parmi lesquels les plus satis- faisants comprennent la condensation de guanidine (formule II) 
 EMI1.2 
 avec un bêta-alcoxy-bêta-éthyl-alpha--chlorophénylacrylonitrile (formule III), dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur- tel que-méthyle ou éthyle). 
 EMI1.3 
 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



     L'alcoxyacrylonitrile   (III) est un éther énolique d'un cétonitrile qui existe sous les formes tautomères représentées p- les formules   (iVa)   et   (IVb)   et qui est formé par alkylation de cet dernière. 
 EMI2.1 
 



   L'alkylation du cétonitrile   (IVb)   en alcoxyacrylonitrile (III) peut être effectuée par traitement au diazométhane ou par chauffage avec un orthoester (voir, par exemple, les brevets anglais n s 715.813 et 716. 190). On connaît également divers autres procédés, et tous ces procédés   ot   différents avantages et inconvénients, et en particulier, ils offrent l'inconvénient qu'aucun d'eux ne convient tout à fait à un procédé continu puisqu'ils nécessitent tous la séparations d'intermédiaires. 



   Un but de la présente invention est d'apporter un 
 EMI2.2 
 procédé de préparation d'un bêta-alcoxy-bêta-6t'iyl-alpha-.U- chlorophényl-acrylonitrile de la formule   .(III)   qui permette de préparer la pyriméthamine par un procédé continu sans devoir séparer des intermédiaires. 



   Le sulfate de   méthyle.  est un agent d'alkylation courant et peu coûteux, mais on n'a jamais essayé de l'appliquer à   la.   réaction ci-dessus. On a constaté cependant que son utilisation est liée à de nombreux facteurs qui limitent fortement les conditions dans lesquelles il peut être utilisé, particulièrement en ce qui concerne le choix du solvant et du pH de la réaction. 



   On   atrouvé   à présent que le cétonitrile (IVa ou   IVb)   peut être avantageusement alkylé en   méthoxyacrylonitrile   de formule   (III) .(dans   laquelle R= Me) au moyen de sulfate de méthyle      

 <Desc/Clms Page number 3> 

 et d'une base dans des conditions particulières. Des conditions particulièrement appropriées sont celles qui règnent si la réaction est effectuée en présence d'un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium ou de   potassium)   comme base et dans un solvant constitué d'une partie   prédo-   minante de dioxane et d'une partie secondaire d'eau. Des mélanges appropriés de dioxane et d'eau contiennent entre 15 et 5% en vo- lume d'eau, la valeur préférée étant 10% environ. 



   Les meilleurs résultats sont atteints en utilisant un excès d'agents de réaction, spécialement de bicarbonate et on a trouvé désirable qu'il y ait au moins 3 équivalents de bicarbonate de sodium et 2 équivalents de sulfate de méthyle,. et les résultats optima sont atteints pour des quantités allant jusqu'à 5 équiva- lents de bicarbonate de sodium et 4 équivalents de sulfate de méthyle. Ces chiffres sont calculés d'après l'équation: 
 EMI3.1 
 Il est préférable d'effectuer la réaction avec chauffage, ce qui abrège le temps nécessaire pour la réaction. Par un chauffage vigoureux à la vapeur, on atteint des températures internes de 80 à 90 C, ces températures relativement basses étant dues au dégagement vigoureux d'anhydride carbonique.

   Le gaz qui   s'échappe   entraîne une partie des solvants et refroidit ainsi le mélange de réaction, ce qui rend donc nécessaire un conden- seur à reflux pour maintenir à la fois le volume et la compo- sition du solvant. L'agitation du mélange est désirable. 



   Au cours de la réaction, le pH du mélange demeure entre 5,5 et 6,5. Si la réaction dure trop longtemps., il peut en résulter un milieu acide (probablement dû à l'hydrolyse du sulfate de méthyle et de métal alcalin) et ceci nuit au rendement. 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 



   Pour la production à grande échelle, le procédé de la présente invention présente certains avantages techniques. Le cétonitrile (IVa) est préparé par une condensation de Claison de 
 EMI4.1 
 2-chlorophénylacétonitrile et d'un ester de l'acide propionique: 
 EMI4.2 
 ci >-CH9CN + R'OCOEt R-101a (IVa) -C>- R'OH (a Suivant la manière de procéder habituelle, le sodium métallique'se transforme en alcoolate et celui-ci se trouve en excès de   50%:   c'est-à-dire qu'à la fin de l'opération de Claison, il se trouve environ 1,5 équivalent d'alcali. Or, si cet alcali est neutralisé par introduction d'anhydride carbonique et si l'al- cool est chassé par distillation, il est possible de procéder directement à la méthylation en ajoutant 2,5 équivalents de bicarbonate et les autres agents de réaction en proportion.

   A la fin de la méthylation, on peut ajouter de l'eau et du toluène ou du benzène et retirer les sels dans la couche aqueuse. La distillation du toluène ou du benzène dessèche alors la couche non aqueuse qui peut être utilisée directement pour la réaction avec la guanidine. Donc, aucun transfert de matière ni aucune séparation d'intermédiaire ne sont nécessaires. 



  EXEMPLE¯ 
Dans un ballon de 3 litres muni d'un grand agitateur   mécanique   en forme de croissant, d'un condenseur à reflux et d'un thermomètre, on introduit 210,5 g d'alpha-p-chlorophényl-bêta- cétovaléronitrile (nominalement 1 mole, mais en fait de   0,8-0,9   mole, puisqu'on utilise une préparation brute). On ajoute 300 cm3 de sulfate de méthyle (3 moles), 327,5g (4 moles moins        8,5   g) de bicarbonate de sodium solide et une solution de 80 cm3 d'eau dans 720 cm3 de dioxane. On place le ballon sur un bain de vapeur, on ouvre l'arrivée de vapeur et on met l'agitateur en marche. En 10 minutes la température interne s'élève à 79 C, et par après, elle monte lentelent à 87 C, 110 minutes après 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 le démarrage.

   Après 2,5 heures, on ajoute 800 cm3de benzène et 800 cm3 d'eau et on refroidit le ballon. 



   En séparant et en lavant les couches de benzène à l'eau, on élimine les sels et la plus grande partie du dioxane. 



  Une titration grossière des deux premières couches aqueuses indique la présence d'environ 0,5 mole de bicarbonate. 



   On e xtrait la couche de benzène par de l'hydroxyde de sodium à 10% ce qui   n'enlève   qu'une petite quantité de valéro- nitrile qui n'a pas réagi (moins de 2%). On évapore ensuite la couche de benzène sous vide et on dissout   l'huile   résiduelle dans de   l'éthanol   absolu et on la chauffe pendant   4   heures avec une solution de 1,1 mole de guanidine dans le même solvant.   'Le   mélan- ge de réaction dépose 134 g de   pyriméthamine   de bonne qualité qu'on recueille après refroidissement. 



   On sait que la conversion en pyriméthamine de l'éther énolique suivant la formule (III) est essentiellement quantitative. 



  Puisque la détermination de l'éther énolique est loin d'être aisée par des procédés directs, la conversion en pyriméthamine est   utili@ée   comme essai indirect. 



     REVENDICATIO   S 
1.- Procédé de préparation de   bêta-méthoxy-bêta-     éthyl-alpha-p-chlorophénylacrylonitrile   caractérisé en ce qu'on 
 EMI5.1 
 fait réagir 1' alpha -p-chlorophényl-bêta-cétovaléronitrile avec du sulfate de méthyle en présence d'un bicarbonate de métal alcalin dans un solvant constitué d'une partie prédominante de dioxane et d'une partie secondaire d'eau.

Claims

2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que le sulfate de méthyle est présent dans la proportion d'au moins 2 équivalents et le bicarbonate de métal alcalin est présent dans la proportion d'au moins 3 équivalents.

3. - Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que le sulfate de méthyle est présent dans une proportion bicarbonate de allant jusque 4 équivalents et le/métal alcalin dans une <Desc/Clms Page number 6> proportion allant jusqu'à 5 équivalents.

4. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que le solvant contient 5 à 15% en volume d'eau.

5. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que la réaction est effectuée avec chauffage.

6. - Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications précédentes, caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium.

7.- Procédé de préparation de bêta-méthoxy-bêta-éthyl- EMI6.1 alpha g-chlorophénylacrylonitrile, en substance comme décrit ci-dessus.

$.- Bêta-méthoxy-bêta-6thyl-alpha-n--chloroDh(-'nylacry- lonitrile préparé par un procédé décrit ci-dessus.