AT521001A1 - Herstellungsverfahren für ein Kontrastmittel - Google Patents

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AT521001A1 ATA50162/2018A AT501622018A AT521001A1 AT 521001 A1 AT521001 A1 AT 521001A1 AT 501622018 A AT501622018 A AT 501622018A AT 521001 A1 AT521001 A1 AT 521001A1
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Abstract

Ein Verfahren zum Herstellen einer ein Kontrastmittel enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung, die als Kontrastmittel einen Komplex aus einem Lanthanid, insbesondere Gadolinium, und einem makrocyclischen Chelat, insbesondere DOTA, enthält, wird beschrieben.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung, die einen Komplex aus einem makrozyklischen Chelat, wie DOTA (1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10tetraessigsäure), mit einem Lanthanid, wie Gadolinium, und zusätzlich eine Base, wie L-Lysin oder Meglumin, enthält.
Die erfindungsgemäß herstellbare Zubereitung kann als Kontrastmittel, insbesondere für die Magnetresonanz („MR), verwendet werden. Derartige Zubereitungen sind bekannt.
Beispielsweise ist eine Zubereitung, die von GUERBET (Frankreich) unter dem Markennamen „DOTAREM vermarktet wird, bekannt. DOTAREM enthält als MR-Kontrastmittel einen Komplex aus Gadolinium und DOTA („Gadotersäure) sowie freie DOTA.
Bekannt sind auch verschiedene Verfahren zum Herstellen von Zubereitungen enthaltend einen Komplex aus einem Lanthanid, insbesondere Gadolinium, einem makrocyclischen Chelat, wie DOTA (= 1,4,7,10-Tetraazacylododecan-N,N',N'',N'''-tetraessigsäure), freie DOTA und eine Base, wie Meglumin.
Beispielhaft wird auf WO 2009/103744 A2 und WO 2016/015066 A1 verwiesen.
Die gemäß WO 2009/103744 A2 erhältliche Zubereitung enthält DOTA als freies makrocyclisches Chelat in einer mol/mol-Menge zwischen 0,002 und 0,4 %.
Die aus WO 2009/103744 A2 und aus WO 2016/015066 A1 bekannten
Verfahren setzen das Lanthanid, wie Gadolinium, und das makrocyclische Chelat, wie DOTA, nicht in äquimolaren Mengen, sondern entweder mit einem Überschuss an Lanthanid oder mit einem Überschuss an makrocyclischem Chelat ein. In
WO 2009/103744 A2 wird ein Verfahren, bei dem das Lanthanid und das makrocyclische Chelat in äquimolaren (= stöchiometrischen) / 21
Mengen eingesetzt werden, als industriell nicht anwendbar hingestellt (WO 2009/103744 A2, Seite 5).
Aus DE 10 2015 013 939 A1 und aus WO 2017/046694 A1 ist ein
Verfahren zum Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Formulierung von Gadotersäure-Meglumin, umfassend die Schritte:
a) Mischen einer vorbestimmten Menge von Gadoliniumoxid, DOTA und Meglumin in Wasser,
b) Einstellung des pH-Wertes des Gemisches auf einen pH-Wert zwischen 6,5 und 8,0 durch Zugabe von DOTA oder einer Säure, wobei die Menge an freiem DOTA im Bereich von 0,002 bis 0,5% liegt und der Gehalt an freiem Gadolinium weniger als 0,02 % beträgt, bekannt.
Allerdings schließt das aus WO 2017/046694 A1 bekannte Verfahren nicht aus, dass in der Formulierung bis zu 200 ppm freies Gadolinium vorliegen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, ein einfach und industriell ausführbares Verfahren zum Herstellen der als Kontrastmittel einsetzbaren Zubereitung zur Verfügung zu stellen.
Gelöst wird diese Aufgabe mit einem Verfahren, das die im unabhängigen Anspruch genannten Schritte umfasst.
Bevorzugte und vorteilhafte Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Gegenstände der abhängigen Ansprüche.
Das makrocyclische Chelat, das im Rahmen der vorliegenden / 21
Erfindung verwendbar ist, ist vorteilhafterweise aus den folgenden Chelaten ausgewählt: DOTA, NOTA, DO3A, BT-DO3A, HPDO3A, PCTA, DOTAGA und Derivaten davon, und ist besonders bevorzugt DOTA. Die chemischen Formeln dieser Chelate sind bekannt und beispielsweise in WO 2007/042 504 auf den Seiten 20 bis 23 und in WO 2003/011 115 auf den Seiten 8 bis 11 wiedergegeben.
Im Rahmen der Erfindung sind alle Lanthanide, insbesondere Gadolinium, Europium und Dysprosium, und bevorzugt Gadolinium in Betracht gezogen.
Die erfindungsgemäß erhältliche Zubereitung hat wegen ihres Gehaltes an freiem makrocyclischen Chelat, wie DOTA, den Vorteil, dass auf jeden Fall sichergestellt ist, dass die Zubereitung freies, also nicht mit makrocyclischem Chelat komplexiertes, Lanthanid, beispielsweise Gadolinium, nicht, oder höchstens in einer Menge unter 20 ppm, enthält.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass es ohne großen Aufwand, mit guten Ausbeuten und ohne nachteilige Nebenprodukte durchgeführt werden kann.
Insbesondere erlaubt es das erfindungsgemäße Verfahren in einer möglichen Ausführungsform, dass es mit äquimolaren Mengen an Lanthanid, wie Gadolinium, und an makrocyclischem Chelat, wie DOTA, also beim Herstellen von Gadotersäure, mit guten Ausbeuten und in industriellem Maßstab durchgeführt werden kann.
Das Lanthanid kann vorteilhafterweise in Oxidform (insbesondere als Gadoliniumoxid) zugegeben werden, aber die Erfindung zieht auch andere mögliche Formen von Lanthanid, insbesondere Lanthanidsalze, in Betracht.
Überraschend ist beim Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens / 21 in der Ausführungsform mit im Reaktionsansatz stöchiometrischen (äquimolaren) ebenso wie bei nicht-stöchiometrischen Mengen an Lanthanid, insbesondere Gadolinium, und makrocyclischem Chelat, wie DOTA, dass das Komplexieren (Bilden des Komplexes aus dem Lanthanid, wie Gadolinium, und makrocyclischem Chelat, wie DOTA) in einem Schritt vollständig abläuft.
Dies gilt auch, wenn im Reaktionsansatz die Mengen an makrocyclischem Chelat und Lanthanid so gewählt sind, dass zunächst nicht das gesamte Lanthanid vom makrocyclischen Chelat komplexiert wird.
Weiters ist es beim Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens mit im Reaktionsansatz stöchiometrischen (äquimolaren) oder nicht-stöchiometrischen Mengen an Lanthanid, insbesondere Gadolinium, und makrocyclischem Chelat, wie DOTA, vorteilhaft, dass das Komplexieren (Bilden des Komplexes aus dem Lanthanid, wie Gadolinium, und makrocyclischem Chelat, wie DOTA) bei einem pH-Wert im sauren (pH-Wert < 4,5) Bereich, beispielsweise bei einem pH-Wert zwischen 2,0 bis 4,0, gut anläuft. Das Komplexieren schreitet dann in Gegenwart der Base, wie Meglumin, bei einem pH-Wert in einem weniger sauren Bereich, beispielsweise bei einem pH-Wert von 4,0 bis 8,0, rasch und vollständig fort.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in unterschiedlichen Ausführungsformen durchgeführt werden.
Die in den Beispielen und im Nachstehenden verwendeten Prozentangaben beziehen sich auf die stöchiometrische Menge, die zu 100 % im Gehalt des Komplexes aus Lanthanid und makrocyclischem Chelat im Fertigprodukt führt. Somit bedeutet 100 % die theoretische Einwaagemenge, die zu 100 % Gehalt an Komplex im fertigen Produkt führt.
/ 21
Es bedeutet also beispielsweise „98 % DOTA, dass DOTA bezogen auf die eingesetzte Mol-Menge von Gadolinium(-oxid) in einer Mol-Menge von 98 % vorliegt. Sinngemäß bedeutet beispielsweise „99,8 % Meglumin, dass Meglumin bezogen auf die eingesetzte Mol-Menge von Gadolinium(-oxid) in einer Mol-Menge von 99,8 % vorliegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens verläuft das Herstellen der pharmazeutischen Zubereitung, insbesondere der Schritt des Komplexierens von Lanthanid mit einem makrocyclischen Chelat mit Regelung der pHWerte im Zuge des Herstellungsverfahrens besonders günstig, wenn das Verhältnis der eingesetzten Ausgangsstoffe richtig gewählt wird.
Es hat sich gezeigt, dass ein Unterschuss von Lanthanid (beispielsweise in Form von Gadoliniumoxid) das Herstellen mit Regelung der pH-Werte erschwert und ein zu großer Unterschuss an Lanthanid ein erfolgreiches Herstellen nahezu unmöglich macht.
In einer bevorzugten Ausführungsform hat das erfindungsgemäße Verfahren, nämlich das Herstellen des Komplexes aus Lanthanid und makrocyclischem Chelat, insbesondere des Gadolinium-DOTAKomplexes (Gatodersäure), auch im Falle von unterschiedlichen Mengenverhältnissen (unter- bis überstöchiometrische Verhältnisse) der Ausgangsmaterialien den Vorteil, dass es über die pH-Wert-Regelung mit guten Ausbeuten ausgeführt werden kann.
Eine gewerblich erfolgreich anwendbare und damit effektive und in der Praxis mit guten Ergebnissen durchführbare Herstellung der Zubereitung (beispielsweise der Komplex Gadolinium-DOTA mit dem erfindungsgemäßen Verfahren) kann bei den nachstehend genannten, beispielhaften Mengenverhältnissen zu gut reproduzierbaren Ergebnissen führen:
/ 21
- Gadoliniumoxid: 100 %
- DOTA: 95 bis 100 %, wobei ein Bereich von 97 bis 98 % bevorzugt ist
- Meglumin: 99,5 bis 100 %, wobei ein Bereich von 99,7 bis 99,8 % bevorzugt ist.
Bei einer Ausgangsmenge von 100 % Lanthanid (beispielsweise in Form von Gadoliniumoxid), hat es sich bei dem erfindungsgemäßen Verfahren als vorteilhaft herausgestellt, wenn das Verhältnis von DOTA zu Meglumin bei 98 zu 99,8 % liegt.
Überraschenderweise hat sich bei dem Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens gezeigt, dass eine Ausführungsform, bei welcher das Herstellen über die Regelung des pH-Wertes im Reaktionsgemisch gesteuert wird, vorteilhaft ist, wenn die Menge an Meglumin so gewählt wird, dass Meglumin gegenüber dem Lanthanid (beispielsweise in Form von Gadoliniumoxid) unterstöchiometrisch ist, aber gegenüber dem makrocyclischen Chelat (wie DOTA) einen stöchiometrischen Überschuss von etwa 2 % hat.
Nachstehend wird ein Beispiel für das Herstellen einer flüssigen, erfindungsgemäßen Zubereitung, enthaltend einen Komplex aus einem Lanthanid (z.B.Gadolinium) und einem makrocyclischen Chelat (z.B. DOTA) als MR-Kontrastmittel, beschrieben:
Zum Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung, die den Komplex des makrocyclischen Chelats mit einem Lanthanid und freies makrocyclisches Chelat enthält, wird eine Lösung, enthaltend das Chelat und das Lanthanid, gerührt, um so das Lanthanid durch das makrocyclische Chelat zu komplexieren. Dabei wird die Menge an Chelat und die an Lanthanid so gewählt, dass nicht das gesamte Lanthanid komplexiert wird / 21 (überstöchiometrische Menge an Lanthanid). Zur Lösung wird zum Einstellen des pH-Wertes Meglumin zugegeben.
Durch Zugabe von DOTA wird der pH-Wert des Gemisches auf einen pH-Wert unter 5,5 eingestellt.
In einem weiteren Schritt wird der pH-Wert der Lösung mit einer Base, bevorzugt mit Meglumin, auf 6,8 bis 7,5 eingestellt.
In der fertigen Zubereitung liegt die mol/mol-Menge an freiem Chelat (beispielsweise DOTA) im Bereich von 0,001 bis 0,5 %.
Bei einem (optimalen) 1:1 Verhältnis von Gadolinium und Meglumin in der Lösung liegt der angestrebte Anteil an freier DOTA bei Erreichen des pH-Wertes von 5,0 bis 5,5 durch die pH-Wertkontrollierte Zugabe von DOTA vor. Das Verhältnis kann durch eine Indikatorreaktion unterstützend geprüft werden. Somit kann am Ende des Herstellens der Zubereitung allenfalls (bevorzugt) ein Schnelltest zum Einsatz kommen. Dies kann eine Indikatorreaktion sein.
Die Indikatorreaktion kann wie folgt ausgeführt werden, wobei die Aussage der Indikatorreaktion erst unter einem pH-Wert der Lösung von 5,5 von Bedeutung ist:
0,1 ml Probe aus dem Reaktionsgemisch werden mit 80 pl einer Xylenolorangelndikatorlösung und 40 ml Wasser versetzt. Hat die Lösung eine rosa Farbe, deutet das darauf hin, dass in der Reaktion noch kein Gleichgewicht erreicht wurde. Durch den Anteil an Meglumin wird der pH-Wert im Reaktionsgemisch zu einem niedrigeren pH-Wert gesenkt, um den angestrebten Anteil an freier DOTA zu erreichen.
Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens sind:
/ 21
- Sehr einfacher, großtechnischer-industrieller Prozess.
- Leichte und schnelle Prozessführung.
- Die Herstellung verläuft über eine gezielte Einstellung des pH-Wertes ohne aufwändige Inprozess-Kontrollen.
- Das Herstellen kann in einem Kessel durchgeführt werden.
- Die technischen Herausforderungen, wie z.B Wassergehalt der Ausgangsstoffe, oder das Problem des Vorliegens von möglichem freien Gadolinium im Bereich über 20 ppm werden überbrückt, wodurch eine höhere Produktsicherheit gewährleistet ist.
Nachstehend werden die Schritte des in der Zeichnung wiedergegebenen Beispiels für das Herstellen einer Gadotersäure enthaltenden Gesamtlösung in industriellem Maßstab in mehr Einzelheiten erläutert:
Das Herstellen der Gesamtlösung wird in einem Reinraum der Klasse C ausgeführt.
Vor dem Beginn des Herstellens der Gesamtlösung werden die erforderlichen Geräte und weitere Teile der Abfüllung, vorzugsweise wenigstens 30 Minuten lang bei mehr als 121°C, autoklaviert. Für das Herstellen der Gesamtlösung wird die definierte Menge an Wasser für die Injektion in einen Reaktionskessel eingeführt und eine Temperatur über 70°C, bevorzugt zwischen 70°C und 80°C, eingestellt.
Schritt 1:
Bereitstellen von Wasser für die Injektion und Einstellen der Temperatur des Wassers für die Injektion auf 70°C bis 80°C.
Schritt 2:
Zugeben von DOTA, 97 %, bezogen auf die wasserfreie Substanz.
Schritt 3:
/ 21
Zugeben von Gadoliniumoxid, 100 %, bezogen auf die reine Substanz. Rühren des Reaktionsgemisches (Lösung).
Schritt 4:
Zugeben von Meglumin, 99,8 %, bezogen auf die theoretische Einsatzmenge.
Schritt 5:
Zugeben von DOTA bis zu einem pH-Wert der Lösung von weniger als 5,5. Insbesondere sollte der pH-Wert zwischen 4,5 und 5,0, bevorzugt zwischen 4,6 und 4,8, liegen.
Schritt 6:
Falls erforderlich (fakultativ), Zugeben von DOTA in einer Menge von 500 bis 700 ppm, bevorzugt 700 ppm, berechnet auf die Endkonzentration des Komplexes in der fertigen pharmazeutischen Zubereitung.
Schritt 7:
Einstellen des pH-Wertes mit Meglumin auf einen Wert zwischen 7,0 und 7,5.
Schritt 8:
Einstellen des Endvolumens mit Wasser für die Injektion.
Die endgültige Gesamtlösung wird filtriert, insbesondere kann die Lösung steril filtriert werden, und anschließend in Flaschen mit entsprechendem Füllvolumen abgefüllt.
Unmittelbar nach dem Abfüllen werden die Flaschen verschlossen und in einem Autoklaven endsterilisiert.
Nachstehend werden Beispiele für das erfindungsgemäße Verfahren angegeben:
/ 21
Beispiel 1: Mengen DOTA: 97,0 %, Meglumin: 99,8 %:
In ca. 300 ml Wasser mit einer Temperatur von 75°C bis 80°C werden 104,22 g DOTA (die Einwaage ist entsprechend dem Wassergehalt korrigiert und auf 97,0 % berechnet) gelöst. Es werden 45,59 g Gadoliniumoxid (die Einwaage wurde entsprechend der Reinheit korrigiert) zugegeben und der Ansatz wird bei mind. 75°C für mind. eine Stunde gerührt. Anschließend wird die Lösung mit 48,71 g Meglumin versetzt und bei mind. 75°C für mindestens eine Stunde gerührt. Der pH-Wert der Lösung liegt bei ca. 7. Durch Zugabe einer definierten Menge an DOTA wird der pH-Wert der Lösung auf ca. 6 (beispielsweise pH = 6,3) eingestellt. In kleinen Portionen wird der Lösung DOTA beigemengt mit dem Ziel, den pH-Wert auf unter 5,5 einzustellen, vorzugsweise auf unter 5,0. Nach Erreichen des pH-Wertes von 4,9 wird zur Lösung noch DOTA entsprechend 660 ppm zugegeben. Der pH-Wert von 4,4 wird dann mit Meglumin auf 7,1 eingestellt. Der Reaktionsansatz wird auf ein Gesamtvolumen von 500 ml aufgefüllt, filtriert und autoklaviert.
Beispiel 2: Mengen DOTA: 98,0 %, Meglumin: 99,7 %:
In ca. 300 ml Wasser mit einer Temperatur von 75°C bis 80°C werden 106,20 g DOTA (die Einwaage ist entsprechend dem Wassergehalt korrigiert und auf 98,0 % berechnet) gelöst. Es werden 45,59 g Gadoliniumoxid (die Einwaage ist entsprechend der Reinheit korrigiert) zugegeben und der Ansatz wird bei mind.
75°C für mind. eine Stunde gerührt. Anschließend wird die Lösung mit 48,66 g Meglumin versetzt und bei mind. 75°C für mindestens eine Stunde gerührt. Der pH-Wert der Lösung liegt bei ca. 7. Durch Zugabe einer definierten Menge an DOTA wird der pH-Wert der Lösung auf ca. 6 (pH = 6,1) eingestellt. In kleinen Portionen wird der Lösung DOTA beigemengt mit dem Ziel, den pHWert auf unter 5,5 einzustellen, vorzugsweise auf unter 5,0. Nach Erreichen des pH-Wertes von 4,4 wird zur Lösung noch DOTA / 21 entsprechend 620 ppm zugegeben. Der pH-Wert von 3,9 wird dann mit Meglumin auf 7,1 eingestellt. Der Reaktionsansatz wird auf ein Gesamtvolumen von 500 ml aufgefüllt, filtriert und autoklaviert.
Beispiel 3: Mengen DOTA: 98,0 %, Meglumin: 99,5 %:
In ca. 300 ml Wasser mit einer Temperatur von 75°C bis 80°C werden 106,20 g DOTA (die Einwaage ist entsprechend dem Wassergehalt korrigiert und auf 98,0 % berechnet) gelöst. Es wurden 45,59 g Gadoliniumoxid (die Einwaage ist entsprechend der Reinheit korrigiert) zugegeben und der Ansatz bei mind. 75°C für mind. eine Stunde gerührt. Anschließend wird die Lösung mit 48,56 g Meglumin versetzt und bei mind. 75°C für mindestens eine Stunde gerührt. Der pH-Wert der Lösung liegt bei ca. 7. Durch Zugabe einer definierten Menge an DOTA wird der pH-Wert der Lösung auf ca. 6 (pH = 5,9) eingestellt. In kleinen Portionen wird der Lösung DOTA beigemengt mit dem Ziel, den pH-Wert auf unter 5,5 einzustellen, vorzugsweise auf unter 5,0. Nach Erreichen des pH-Wertes von 4,7 wird zur Lösung noch DOTA entsprechend 910 ppm zugegeben. Der pH-Wert von 4,1 wird dann mit Meglumin auf 7,1 eingestellt. Der Reaktionsansatz wird auf ein Gesamtvolumen von 500 ml aufgefüllt, filtriert und autoklaviert.
Beispielnummer Ansatznummer Freie Dota Menge im autoklavierten Fertigprodukt (ppm)
Beispiel 1 E-17-0087-G 934
Beispiel 2 E-17-0086-G 797
Beispiel 3 E-17-0077-G 460
/ 21
Die weiter oben genannte Indikatorreaktion zum Bestimmen des Verhältnisses von DOTA und Meglumin und zur Prüfung des Gleichgewichtes in der Lösung kann in allen Fällen unterstützend durchgeführt werden, somit können Schwankungen bei den Ausgangsanteilen der drei Ausgangsstoffe - gemischt in einem Ansatzkessel - gut nachverfolgt werden.
Wie in den Beispielen gezeigt, kann beim erfindungsgemäßen Verfahren der endgültige Gehalt an überschüssigem DOTA auf ca. 200 bis 2000 ppm eingestellt werden.
Im Falle von industriellen Mengen ist das Auffüllen auf das Gesamtvolumen ein Schritt, bei dem mit gut definierten Ausgangsmengen das Einstellen des Endvolumens oft nur eine geringe Änderung erfordert, wodurch ein Nachjustieren der Menge an freier DOTA entfällt.
Im Labormaßstab kann eine entsprechende Justierung, falls erforderlich, vor dem Autoklavieren durchgeführt werden.
Zusammenfassend kann ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wie folgt beschrieben werden:
Ein Verfahren zum Herstellen einer ein Kontrastmittel enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung, die als Kontrastmittel einen Komplex aus einem Lanthanid, insbesondere Gadolinium, und einem makrocyclischen Chelat, insbesondere DOTA, enthält, wird beschrieben.

Claims (14)

  1. Patentansprüche:
    1. Verfahren zum Herstellen einer flüssigen, insbesondere wässerigen, Zubereitung, enthaltend als Kontrastmittel, insbesondere als Kontrastmittel für Magnetresonanz, einen Komplex aus einem Lanthanid und einem makrocyclischen Chelat, wobei die Zubereitung freies makrocyclisches Chelat enthält, gekennzeichnet durch folgende, aufeinander folgende Verfahrensschritte:
    a) Lösen von makrocyclischem Chelat in Wasser,
    b) Zugeben eines Lanthanids,
    c) Zugeben einer Base,
    d) Ausführen des Komplexierens des Lanthanids mit dem makrocyclischem Chelat, vorzugsweise in Gegenwart der Base bei einem pH-Wert über 5,5, insbesondere bei einem pH-Wert zwischen 6,5 und 8,0,
    e) Einstellen des pH-Wertes der nach Schritt d) erhaltenen Lösung auf einen Wert unter 5,0,
    f) Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert über 6,5, bevorzugt über 7,0, insbesondere auf einen pH-Wert zwischen 7,0 und 7,5 und
    g) Verdünnen der nach Schritt g) erhaltenen Lösung auf das vorgegebene Endvolumen.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lanthanid Gadolinium verwendet wird.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Lanthanid als Oxid, insbesondere Gadolinium als Gadoliniumoxid, verwendet wird.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als makrocyclisches Chelat DOTA verwendet wird.
    14 / 21
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt c) eine organische Base, vorzugsweise Meglumin, zugegeben wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Base, vorzugsweise Meglumin, in Schritt c) bezogen auf das eingesetzte Lanthanid, wie Gadolinium, im Unterschuss zugegeben wird.
  7. 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass zum Einstellen des pH-Wertes in Schritt
    e) DOTA verwendet wird, wobei bevorzugt auf einen pH-Wert zwischen 4,5 und 5,5, insbesondere auf einen Wert zwischen 4,6 und 4,7, eingestellt wird.
  8. 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert in Schritt f) auf einen Wert zwischen 6,5 und 8,0, insbesondere auf einen Wert zwischen 6,8 und 7,5, bevorzugt auf einen Wert zwischen 6,9 und 7,3, eingestellt wird.
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Einstellen des pH-Wertes in Schritt
    f) mit einer Base, insbesondere mit Meglumin, ausgeführt wird.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass Lanthanid und das makrocyclische Chelat in voneinander verschiedenen oder in gleichen molaren Mengen eingesetzt werden.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das makrocyclische Chelat, vorzugsweise DOTA, bezogen auf das eingesetzte Lanthanid, wie Gadolinium, im Unterschuss eingesetzt wird.
    15 / 21
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass nach Schritt e) Chelat, insbesondere DOTA, insbesondere bis zu einem Gehalt von 500 bis 799 ppm, zugesetzt wird.
  13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, dass die Base, insbesondere Meglumin, bezogen auf das eingesetzte Lanthanid im stöchiometrischen Unterschuss und bezogen auf das eingesetzte makrocyclische Chelat im stöchiometrischen Überschuss vorliegt.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass das Lanthanid beim Ausführen von Schritt d) von Anspruch 1 bezogen auf das makrocyclische Chelat im stöchiometrischen Überschuss vorliegt.
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