KR101466602B1 - 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법 - Google Patents
메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 자세하게는, 가돌리늄, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 및 메글루민을 1:1:1의 당량비로 반응시키는 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법이다. 본 발명에 따르면, 간편한 방법에 의해, 유리 가돌리늄이 없으면서, 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물을 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
자기공명영상(MRI, magnetic resonance imaging)은 자기장 안에서 수소 원자의 스핀이 이완되는 현상을 이용하여, 인간 또는 동물의 신체기관을 비침습적이며 실시간으로 영상화할 수 있는 뛰어난 영상 진단 장비 중의 하나이다. 이러한 MRI를 보다 다양하고 정밀하게 활용하기 위하여, 외부 물질을 주입하여 영상대조도를 증가시키는데, 이 때 사용되는 물질을 조영제라고 한다.
자기공명영상에 사용되는 조영제로서, 희토금속인 가돌리늄의 착물이 주로 사용된다. 가돌리늄 이온은 7개의 짝짓지 않은 전자들을 가지고 있어 강한 교류 전자기장을 유도하고, 근처 물분자의 양성자 스핀에 영향을 주어 이완시간(relaxation time)을 감소시켜, 이상 조직의 영상을 선명하게 나타나게 하나, 가돌리늄 이온은 독성이 있어서 안정도가 매우 큰 배위 착화합물 형태로 사용된다.
즉, 배위 수가 많은 배위자(킬레이트, chelate)가 사용되는데, 8자리 배위자인 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(1,4,7,10- tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetracetic acid: DOTA)나 디에틸렌트리아민페타아세트산(diethylenetriaminepentaacetic acid: DPTA)가 대표적인 예이다.
조영제로 사용되는 가돌리늄의 킬레이트 착물에 관한 종래기술로서, 미국등록특허 제4,647,447호에서는 DOTA와 산화가돌리늄(Gd2O3)을 반응시켜 생성한 가돌리늄의 착물을 개시하고 있다. 그런데, 상기 미국등록특허 제4,647,447호는 DOTA와 가돌리늄이온을 화학양론적으로 반응시켜 착물을 형성하는 구성을 개시하고 있으나, DOTA는 인습성이 높은 원료로 당량에 맞는 투입량을 반응 초기부터 확인하여 투입하는 것이 용이하지 않아, 체내 독성을 야기하는 유리 가돌리늄을 생성할 수 있는 문제가 있다.
또한, 한국등록특허 제10-1063060호에서는, 란타나이드, 특히 가돌리늄과 DOTA, NOTA 등의 거대고리 킬레이트의 착물의 메글루민 염을 포함하는 조영제의 약학적 제제를 제조하는 공정을 개시하고 있으나, 이 공정은 상기 약학적 제제 내에 자유 가돌리늄을 소거하기 위한 특정양의 자유 거대고리 킬레이트를 함유하도록 하기 위해, 자유 거대고리 킬레이트와 자유 가돌리늄의 농도를 측정하고 이를 조정하거나, 또는 잔여 자유 가돌리늄, 또는 킬레이트를 제거하는 복잡한 분석 단계를 거친다는 문제가 있다. 또한, 이러한 공정 중에 상기의 세 가지 성분 이외에 염을 투입하게 되면, 반응 완료 이후에 염을 제거하는 추가 공정이 요구되며, 사용한 염을 제거하는 공정을 실시하지 않으면, 조제액의 삼투압 값에 영향을 줄 수 있다. 주사제의 경우 삼투압이 중요 품질 관리 요인 중 하나이다.
이에, 본 발명자들은, 간편한 방법을 통해, 유리 가돌리늄에 의한 독성의 문제를 야기하지 않는, 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은, 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법을 제공하는 것이다.
이러한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 가돌리늄, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 및 메글루민을 1:1:1의 당량비로 반응시키는 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법으로서,
가돌리늄과 DOTA를 상기 당량비로 반응시키는데 필요한 각 투입 당량의 100%:80~95%의 양으로 정제수에 가하여, 1차 킬레이트 반응을 실시하는 단계(제1단계);
상기 제1단계에서 생성된 결과물에, 메글루민을 상기 당량비로 반응시키는데 필요한 투입 당량의 100%를 가하는 단계(제2단계); 및
상기 제2단계에서 생성된 결과물에, pH가 7.2~7.7이 되도록, DOTA를 가하여 2차 킬레이트 반응을 실시하는 단계(제3단계);
를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 조영제 조성물의 제조방법에 있어서, 상기 가돌리늄의 공급 원료는, 산화가돌리늄(Gd2O3)인 것이 바람직하다.
또한, 상기 제1단계에서, 상기 가돌리늄과 DOTA를 상기 당량비로 반응시키는데 필요한 각 투입 당량의 100%:93~95%의 양을 정제수에 가하는 것이 바람직하다.
또한, 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 상기 조영제 조성물의 제조방법에 의해 제조되는 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
본 발명의 조영제 조성물에 있어서, 메글루민 가도테레이트(gadoterate meglumine)는, 가도테릭산(Hydrogen(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10- tetraacetato(4))gadolinate(1-), C16H25GdN4O8)과 메글루민(1-Deoxy-1- (methylamino)-D-glucitol, C7H17NO5)의 복합체이다.
본 발명의 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물은, 가돌리늄, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 및 메글루민을 1:1:1의 당량으로 반응시켜 제조하며, 하기 세 단계에 걸쳐 제조되는 것을 특징으로 한다.
산화가돌리늄, DOTA, 메글루민을 이용하여 가장 간단한 조제 방법을 강구하기 위해 상기의 성분을 모두 같이 반응시킨 결과, 산화가돌리늄 및 DOTA를 0.5:1의 몰비로 반응시 DOTA의 인습성으로 인한 문제점과는 별개로 상기 성분 중 DOTA와 메글루민은 녹으나, 산화가돌리늄 일부는 녹지 않아 침전물로 존재하는 문제점이 관찰되었다. 다음으로, 반응 공정을 두 단계로 나누어서 실시하고자. 상기의 투입 성분 중 1개 성분, 또는 2개 성분을 먼저 반응시킨 후에 나머지의 2개 성분, 또는 1개 성분을 반응시킨 결과 대부분에서 산화가돌리늄 침전이 관찰이 되었다. 그러나 산화가돌리늄, DOTA를 먼저 반응시킨 후 메글루민을 반응시킨 반응에서만 침전이 관찰되지 않았다. 이 반응으로 산화가돌리늄과 DOTA를 0.5:1의 몰비로 반응시키는데 필요한 투입량을 산화가돌리늄>DOTA(100%:80%), 산화가돌리늄<DOTA(80%:100%)으로 반응을 시작하여 적정 당량이 되도록 잔량의 산화가돌리늄 또는 DOTA를 메글루민 투입 전에 첨가하면서, 확인한 결과 pH는 일정한 구간(pH1.7~1.85)으로 큰 변화가 없었다. 이 반응과 다르게 DOTA, 산화가돌리늄 킬레이트 반응 중간에 메글루민을 투입하여 킬레이트 반응을 두 구간으로 나누어서 반응시켜 성상, pH를 확인하였다. 산화가돌리늄과 DOTA를 0.5:1의 몰비로 반응시키는데 필요한 투입량을 DOTA>산화가돌리늄(100%:80%) 또는 DOTA<산화가돌리늄(80%:100%)으로 반응을 시작하여 적정 당량이 되도록 잔량의 산화가돌리늄 또는 DOTA를 메글루민 투입 후에 첨가하며, pH를 관찰하였다. 메글루민 투입 이후에 잔량의 산화가돌리늄을 투입하는 경우는 침전물이 생성되어 문제가 있었으나, 잔량의 DOTA를 투입한 경우에는 침전물의 생성이 없었으며, 일정한 구간에서는 pH 변화가 없으나 가돌리늄과 DOTA가 1:1 당량으로 반응이 완료되는 시점 부근에서는 pH 변화가 있었다. 따라서, 킬레이트 반응 중간에 메글루민을 투입하여 추가 DOTA를 투입한 반응에서만 추가된 량에 따른 pH 변화가 있는 도 1의 반응 공정을 실시하여 도 2와 같은 결과를 얻었으며, 이를 바탕으로 가돌리늄, DOTA, 및 메글루민을 1:1:1 당량으로 반응시켜 메글루민 가도테레이트를 포함한 조영제를 얻을 수 있다.
즉, 본 발명은, 도 1의 순서도에서와 같이, 가돌리늄과 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA)을 1:1의 당량으로 반응시키는데 필요한 투입 당량의 100%:80~95%의 양으로, 정제수에 가하여, 1차 킬레이트 반응을 실시하고 나서(제1단계), 상기 제1단계에서 생성된 결과물에, 메글루민을 상기 당량으로 반응시키는데 필요한 투입 당량의 100%를 가하여 반응시킨 후(제2단계), 상기 제2단계에서 생성된 결과물에, pH가 7.2~7.7이 되도록, DOTA를 가하여 2차 킬레이트 반응을 실시하는 단계(제3단계)를 포함한다.
상기 가돌리늄(Gd3 +)의 공급 원료로서, 산화가돌리늄(Gd2O3)을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명은, DOTA와 가돌리늄의 킬레이트 반응을 1차, 및 2차에 걸쳐 실시하며, 1차 킬레이트 반응시의 DOTA 사용량을 가돌리늄과 1:1 당량으로 반응하는데 필요한 투입량의 80~95%만을 투입하고, 2차 킬레이트 반응시에 조영제 조성물의 pH가 7.2~7.7의 범위 이내가 될 때까지 DOTA를 가함으로써, 킬레이트와 착물을 형성하지 않은 유리 가돌리늄이 존재하지 않으면서, 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물을 제공할 수 있게 된다.
상기 1차 킬레이트 반응시에, 가돌리늄과 DOTA를 1:1의 당량으로 반응시키기 위해 필요한 투입 당량의 100%:80%(예컨대, 가돌리늄 0.5M(산화가돌리늄으로서 0.25M):DOTA 0.4M)로 투입하는 것과 같이, DOTA 투입량 보다 산화가돌리늄의 투입 당량을 적게 하여 투입하고, 2차 킬레이트 반응을 통해 산화가돌리늄을 투입하면 산화가돌리늄이 용해되지 않고 침전되는 문제가 발생하여 바람직하지 않다.
또한, 상기 1차 킬레이트 반응시에, 산화가돌리늄은 당량 반응에 필요한 투입당량의 100%를 모두 투입하며, DOTA는 투입 당량의 일부만, 특히, DOTA를 가돌리늄과 1:1의 당량으로 반응하는데 필요한 투입 당량의 80~95%만을 투입하는 것이 바람직하고, 93~95%로 투입하는 것이 보다 바람직하다.
만일, 1차 킬레이트 반응시의 DOTA 투입 당량이, 가돌리늄과 화학양론적으로 반응하는데 필요한 투입 당량의 80% 미만이면, 생성된 용액의 pH가 급격히 높아지며 침전물이 없어지지 않는 문제가 있어 바람직하지 못하다. 또한, 95%를 초과하면, DOTA의 수분값이 원료 lot에 따라 다르고, 원료의 기밀 상태, 보관조건에 따라 통상 2~5%의 변동폭을 갖고 있어, DOTA수분값을 측정할 때와 보관중에 변한 DOTA 수분값의 변동폭을 완충하지 못해, 초기에 DOTA의 투입 당량이 100%를 초과하게 될 수 있다. 이처럼, DOTA가 초기에 100%를 초과하여 투입되면, 도타와 가돌리늄의 1:1 당량 반응을 최종적으로 완료하기 위해 제 3단계에서 산화가돌리늄의 추가 투입을 필요로 하게 되는데, 산화가돌리늄의 추가 투입은 침전물 생성의 원인이 되므로, 1차 킬레이트 반응시에 DOTA를 95% 초과하여 투입하는 것은 바람직하지 않다. 본 발명에서는, 1차 킬레이트 반응과 2차 킬레이트 반응 사이에, 메글루민을 가함으로써, 1차 킬레이트 반응 직후에 pH 1.70~pH 1.85였던 조영제 조성물의 pH가 pH 8.50 이상으로 높아져 약알칼리성을 띄게 됨으로써, 산성을 띄는 DOTA의 추가 투입에 따라 pH가 낮아지면서, 유리 가돌리늄이 존재하지 않는 pH 범위를 선택하는 것을 가능하게 하며, 1차 킬레이트 반응에 의해 생성된 가돌리늄과 DOTA의 킬레이트 착물이 보다 안정적으로 존재하게 된다. 통상 산화가돌리늄은 낮은 pH에서 반응이 일어나나, 메글루민 투입으로 pH가 높아진 후에도 DOTA와 미처 반응하지 못한 산화가돌리늄은 추가된 DOTA와 충분히 킬레이트반응이 완료될 수 있다.
다음으로, 본 발명자들은, 2차 킬레이트 반응시에, 추가 DOTA를 투입하면서, pH의 변화를 관찰한 결과, 도 2 및 표 1에서 확인되는 바와 같이, DOTA의 투입당량이 80~98%까지는 pH변화 폭이 크지 않으나, DOTA의 투입 당량이 98%를 초과할 때 pH 변화 폭이 유의적으로 크게 나타났다. DOTA의 투입 당량이 100% 부근이 되었을 때, pH가 6.4~8.1, 보다 바람직하게는, pH 7.2~7.7에 도달하였고, 이 pH 7.2~7.7 범위에서는 유리 가돌리늄이 존재하지 않는 점을 확인하였다. 또한, 이 pH 구간은 중성으로 일반적으로 인체와 부작용 및 주사 쇼크가 적어, pH 조절제로 따로 조정할 필요가 없는 구간이다. 아울러, 하기 [표 1] 에서 확인되는 바와 같이, pH 7.2~7.7 범위에서 유리 DOTA가 0.039w/v% 이하로 존재하여 유리 킬레이트로 인한 독성을 최소화할 수 있었다.
| DOTA 투입 당량(%)* | pH(3 step) | 유리 DOTA (w/v%) |
|
| 1 | 80.3% | 9.20 | (미측정) |
| 2 | 90.3% | 9.05 | (미측정) |
| 3 | 95.3% | 8.91 | (미측정) |
| 4 | 96.3% | 8.84 | (미측정) |
| 5 | 97.3% | 8.73 | (미측정) |
| 6 | 98.3% | 8.84 | (미측정) |
| 7 | 99.3% | 8.45 | 0% |
| 8 | 99.765% | 8.20 | 0% |
| 9 | 99.839% | 8.07 | 0% |
| 10 | 99.957% | 7.85 | 0% |
| 11 | 100.034% | 7.64 | 0.007% |
| 12 | 100.111% | 7.46 | 0.023% |
| 13 | 100.188% | 7.20 | 0.039% |
| 14 | 100.265% | 6.38 | 0.055% |
결국, 본 발명에 있어서, 2차 킬레이트 반응시에, 조영제 조성물의 pH가 7.2~7.7의 범위 내가 될 때까지 DOTA를 가함으로써, 킬레이트와 착물을 형성하지 않는 유리 가돌리늄이 존재하지 않고, 또한, 제1단계에서 사용된 가돌리늄이 모두 DOTA와 킬레이트 결합을 형성한 착물의 상태로 존재하는 조영제 조성물이 제조될 수 있다.
본 발명의 제조방법에 의해 제조된 조영제 조성물은, 뇌신경계 및 척추의 자기공명영상(MRI) 조영제, 또는 체부의 자기공명영상 조영제로 사용될 수 있다.
본 발명의 조영제 조성물은, 통상적으로 의약분야에서 사용되는 경로를 통해 투여될 수 있으며, 비경구 투여가 바람직하고, 특히, 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명의 조영제 조성물은, 진단에 적절한 영상을 얻기에 통상 약학적으로 허용되는 양으로 투여되며, 성인 및 소아(영유아 포함)에 대하여, 바람직하게는 0.01mmol/kg~1mmol/kg, 보다 바람직하게는 0.05mmol/kg~0.5mmol/kg, 가장 바람직하게는 0.05mmol/kg~0.2mmol/kg(0.1mL/kg~0.4mL/kg)을 정맥투여한다. 성인에 한하여 연수막 종약의 진단 및 단독 전이병소 확인과 같은 예외적인 경우나, 또는, 혈관조영시 영상결과에 따라, 0.05mmol/kg~0.2mmol/kg(0.1mL/kg~0.4mL/kg)을 추가로 정맥투여할 수 있다.
본 발명에 따르면, 정제 공정, 또는 복잡한 분석 방법을 통하지 않고, 간편한 방법을 통해, 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 인습성이 높은 DOTA로 가돌리늄과 동일한 당량의 투입 당량을 반응 초기에 결정하여 정확하게 투입할 수 없는 문제를 해결하면서, DOTA와 킬레이트 착물을 형성하지 않는 유리 가돌리늄이 존재하지 않아, 유리 가돌리늄으로 인해 체내 독성의 문제가 야기되지 않는, 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법을 나타내는 순서도이다.
도 2는 2차 킬레이트 반응시의 추가 DOTA투입에 따른 pH변화를 나타내는 그래프이다.
도 2는 2차 킬레이트 반응시의 추가 DOTA투입에 따른 pH변화를 나타내는 그래프이다.
이하, 본 발명을, 바람직한 실시예를 통하여 상세히 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해질 수 있도록 그리고 당업자에게 본 발명의 사상이 충분히 전달될 수 있도록 하기 위해 제공되는 것이다.
조영제 조성물의 제조
<실시예 1>
정제수 9L에 산화가돌리늄 0.906kg(0.25M)과 DOTA 1.620kg(0.4M)를 가하여, 80~90℃에서 2~5시간동안 100rpm으로 교반하여 1차 킬레이트 반응을 진행하였다. 이후, 메글루민 0.976kg(0.5M)을 가하여 90℃에서 2~5시간동안 100rpm으로 교반하면서 반응시켰다.
그리고 나서, 상기 반응 혼합물에 90℃ 온도 하에서 DOTA를 투입하여 교반하면서, DOTA 투입량에 따른 pH범위를 확인하고, pH가 7.2~7.7일 때, DOTA 추가 투입을 중단하였다. 조제액을 25℃±5로 냉각시키면서 조제 중에 증발한 수분을 보정하기 위해 정제수를 넣어 최종적으로 조제액을 10L로 맞춘다.
<비교예 1>~<비교예 4>
실시예 1과 동일하게 제조하되, 각 투입 성분의 양 등을 실시예 1과 달리하여, 비교예 1 내지 비교예 3의 조영제 조성물을 제조하였다.
또한, 실시예 1에서, 메글루민 첨가 단계와 2차 킬레이트 반응 단계의 순서를 바꾸어, 비교예 4의 조영제 조성물을 제조하였다.
실시예 1과, 비교예 1 내지 비교예 4의 조영제 조성물 제조시 각 단계별로 사용된 성분과 그 사용량, 및 관찰결과를 정리하면 다음과 같다.
|
구분 |
제1단계
1차 킬레이트 반응 |
제2단계
|
제3단계
(2차 킬레이트 반응) |
비고
|
|||
| 산화가돌리늄 | DOTA | 메글루민 | NaOH | 산화가돌리늄 | DOTA | ||
| 실시예 1 | 0.906kg (0.25M) (100%*) |
1.620kg (0.4M) (80%) |
0.976kg (0.5M) (100%) |
- | - | 추가 투입 →pH7.2~7.7시 투입 중단 |
- |
| 비교예 1 | 0.906kg (0.25M) (100%) |
1.417kg (0.35M) (70%) |
0.976kg (0.5M) (100%) |
- | - | 추가 투입 | 침전 형성 |
| 비교예 2 | 0.725kg (0.20M) (80%) |
2.025kg (0.5M) (100%) |
0.976kg (0.5M) (100%) |
- | 추가 투입 | - | 산화가돌리늄 용해 안 됨/ 침전 발생 |
| 비교예 3 | 0.906kg (0.25) (100%) |
1.620kg (0.4M) (80%) |
- | 20g (0.05M) |
- | 추가 투입 | NaOH첨가 직후 침전 발생 |
|
구분 |
1차 킬레이트 반응 |
2차 킬레이트 반응 |
메글루민 첨가 |
||||
| 산화가돌리늄 | DOTA | DOTA | 메글루민 | 비고 | |||
| 비교예 4 | 0.906kg (0.25) (100%) |
1.620kg (0.4M) (80%) |
추가 투입 |
0.976kg (0.5M) (100%) |
- |
||
| 주: * 상기 괄호 안의 %는, 가돌리늄:DOTA:메글루민이 1:1:1의 당량으로 반응하는데 필요한 투입 당량에 대하여, 각 단계에서의 투입 당량을 백분율로 기재한 것임 | |||||||
위의 표 2에서 확인되는 바와 같이, 1차 킬레이트 반응시에 DOTA 투입 당량의 80% 미만을 투입한 비교예 1의 경우, 침전이 형성되는 문제가 있었다. 또한, 비교예 2에서와 같이, 1차 킬레이트 반응시에 DOTA를 필요한 투입 당량의 100%를 투입하고, 산화가돌리늄을 투입 당량의 80%로 투입한 후, 2차 킬레이트 반응시에 산화가돌리늄을 추가투입한 경우, 산화가돌리늄이 용해가 안 되고 침전이 발생되는 문제가 있었고, 비교예 3에서와 같이, 메글루민 대신 수산화나트륨을 첨가하는 경우, NaOH 첨가 직후 침전이 생성되어, 침전 제거를 위해 2~3시간 교반을 필요로 하였으며, 주성분 이외의 부원료를 사용하는 것이 되어, 이러한 부원료의 제거 공정이 필요한 문제가 있었다.
또한, 비교예 4와 관련하여, DOTA를 가돌리늄과 1:1 당량으로 반응시킬 수 있는 투입 당량의 100%를 투입하여 반응을 시작하는 것은, 실질적으로 DOTA의 인습성으로 인해 수분값이 변동되어 어렵기 때문에, DOTA를 추가로 투입하면서 DOTA와 가돌리늄이 1:1의 당량비로 반응이 완료되어 가돌리늄이 모두 DOTA와 결합을 형성됨을 확인하여야 한다. 그러나, 비교예 4의 반응시 추가되는 도타량에 따른 pH 변화는 거의 없고 일정하므로, 이를 확인하기 위해서는 유리 가돌리늄을 측정하는 복잡한 전위차 측정 방법을 실시하여야 하는 문제가 있다.
한편, 실시예 1에서와 같이, 가돌리늄과 DOTA를 1:1의 당량비로 반응시키기 위해 필요한 투입 당량의 100%:80%로 하여 1차 킬레이트 반응시키고 나서, 메글루민을 첨가하여 pH를 약알칼리성으로 변화시킨 후, 추가 DOTA를 투입하여 2차 킬레이트 반응을 시키면서 pH만을 확인하는 간편한 방법에 의해, 유리 가돌리늄이 존재하지 않는 상태이면서, 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물을 제조할 수 있었다.
Claims (4)
- 가돌리늄, 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산(DOTA), 및 메글루민을 1:1:1의 당량비로 반응시키는 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법으로서,
가돌리늄과 DOTA를 상기 당량비로 반응시키는데 필요한 각 투입 당량의 100%: 80~95%의 양으로 정제수에 가하여, 1차 킬레이트 반응을 실시하는 단계(제1단계);
상기 제1단계에서 생성된 결과물에, 메글루민을 상기 당량비로 반응시키는데 필요한 투입 당량의 100%를 가하는 단계(제2단계); 및
상기 제2단계에서 생성된 결과물에, pH가 7.2~7.7이 되도록, DOTA를 가하여 2차 킬레이트 반응을 실시하는 단계(제3단계);
를 포함하는 것을 특징으로 하는 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 가돌리늄은 산화가돌리늄 형태로 공급되는 것을 특징으로 하는 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법. - 제 1 항에 있어서,
상기 제1단계에서, 상기 가돌리늄과 DOTA를 상기 당량비로 반응시키는데 필요한 각 투입 당량의 100%:93~95%의 양을 정제수에 가하는 것을 특징으로 하는 메글루민 가도테레이트를 포함하는 조영제 조성물의 제조방법. - 삭제
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Legal Events
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