WO2019020662A1 - Zubereitung enthaltend ein kontrastmittel, und verfahren zum herstellen - Google Patents

Zubereitung enthaltend ein kontrastmittel, und verfahren zum herstellen Download PDF

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WO2019020662A1
WO2019020662A1 PCT/EP2018/070102 EP2018070102W WO2019020662A1 WO 2019020662 A1 WO2019020662 A1 WO 2019020662A1 EP 2018070102 W EP2018070102 W EP 2018070102W WO 2019020662 A1 WO2019020662 A1 WO 2019020662A1
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gadolinium
free
dota
macrocyclic chelate
preparation
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PCT/EP2018/070102
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French (fr)
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József Gungl
Klaus Gerdes
Roswitha BRAUNRATH
Christina Abrahamsberg
Stefan Welzig
Beate Kaelz
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Sanochemia Pharmazeutika Ag
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    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner

Definitions

  • the invention relates to a preparation having the features of the preamble of independent claim 1 and to a method for producing the preparation according to the invention comprising a complex of a macrocyclic chelate, such as DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid) with gadolinium and additionally a base such as L-lysine or meglumine.
  • a macrocyclic chelate such as DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1, 4, 7, 10-tetraacetic acid
  • gadolinium gadolinium
  • a base such as L-lysine or meglumine
  • the preparation preparable according to the invention can be used as
  • Contrast agent can be used for magnetic resonance imaging. Such preparations are known.
  • DOTAREM contains as MR contrast agent a complex of gadolinium and DOTA ("gadoteric acid”) as well as free DOTA.
  • a complex of a lanthanide in particular gadolinium, a macrocyclic chelate, such as DOTA (1, 4, 7, 10-tetraazacylododecane-N, NN x ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ x -tetraessigklare), free DOTA and a base, such as meglumine.
  • DOTA 1, 4, 7, 10-tetraazacylododecane-N, NN x ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ x -tetraessigklad
  • free DOTA and a base, such as meglumine.
  • the preparation obtainable according to WO 2009/103744 A2 contains DOTA as free macrocyclic chelate in a mol / mol amount
  • macrocyclic chelates such as DOTA, not in equimolar amounts, but either with an excess of lanthanide or with an excess of macrocyclic chelate.
  • Formulation of gadoteric meglumine comprising the steps of: a) mixing a predetermined amount of gadolinium oxide, DOTA and meglumine in water; b) adjusting the pH of the mixture to a pH between 6.5 and 8.0 by adding DOTA or any suitable acid, wherein the amount of free DOTA is in the range of 0.002% to 0.5% and the content of free
  • Gadolinium is less than 0.02%, known.
  • the invention is based on the object to provide an improved preparation of the type mentioned.
  • the invention is further based on the object to provide a simple and industrially feasible method for producing the preparation according to the invention. This object is achieved by a method comprising the steps mentioned in the independent claim directed to the method.
  • the macrocyclic chelate which is part of the present
  • DOTA DOTA, NOTA, D03A, BT-D03A,
  • HPD03A HPD03A, PCTA, DOTAGA and derivatives thereof, and is especially DOTA.
  • the chemical formulas of these chelates are known to the person skilled in the art and are reproduced, for example, in WO 2007/042 504 A on pages 20 to 23 and in WO 2003/011 115 A on pages 8 to 11.
  • the lanthanide is gadolinium in the context of the invention.
  • the preparation according to the invention has the advantage that it is ensured in any case that the preparation does not contain a free, ie non-macrocyclic chelated, complexed lanthanide, for example gadolinium.
  • the process according to the invention has the advantage that it can be prepared without great effort, with good yields and without adverse effects
  • the process according to the invention makes it possible to use it also with equimolar amounts of gadolinium and with macrocyclic chelate, such as DOTA, ie Produce gadoteric acid, with good yields in
  • the gadolinium is advantageously added in oxide form, but the invention also takes other possible forms of
  • Gadolinium in particular those known in the art
  • Gadolinium salts into consideration.
  • Gadolinium and macrocyclic chelate such as DOTA also with DOTA and gadolinium oxide, it is advantageous that complexing starts well at a pH in the acidic range, for example at pH 2. Complexing then proceeds rapidly and completely in the presence of the base, such as meglumine, at a pH in a less acidic range, such as pH 4 to 6.
  • the inventive method can in different
  • Embodiments are performed. Hereinafter, by way of example, three variants for producing a
  • inventive preparation containing a complex of eg Gadolinium and a macrocyclic chelate (eg DOTA) as MR contrast agent, described:
  • mol / mol amount such as "mol / mol amount between 0.4% and 1.0%”, each refer to the content of free macrocyclic chelate, such as DOTA, based on the amount of in the Preparation contained as an active ingredient
  • a liquid pharmaceutical preparation containing the complex of the macrocyclic chelate with gadolinium and free macrocyclic chelate by mixing a solution of the chelate and gadolinium so as to obtain the complexation of gadolinium by the macrocyclic chelate, the amounts of chelate and gadolinium thus be chosen that not all the gadolinium is complexed.
  • the solution can be optional for
  • Adjusting the pH meglumine can be added. Based on the available analytical data, the amount of macrocyclic chelate required to firstly complex the free gadolinium is added to the resulting formulation
  • a liquid pharmaceutical preparation containing the complex of the macrocyclic chelate with gadolinium and free macrocyclic chelate by mixing a solution of the chelate and gadolinium so as to obtain the complexation of gadolinium by the macrocyclic chelate, the amounts of chelate and gadolinium thus be chosen that the total amount of chelated and gadolinium is complexed.
  • meglumine can be added to the solution to adjust the pH.
  • the pH of the pharmaceutical formulation may be adjusted to a pH between 6.0 and 8.0, preferably 7.0 to 7.5, especially 6.9 to 7.3.
  • a liquid pharmaceutical preparation containing the complex of the macrocyclic chelate with gadolinium and free macrocyclic chelate by mixing a solution of chelate and gadolinium so as to obtain the complexation of the gadolinium by the macrocyclic chelate, the amounts of chelate and gadolinium thus be chosen that not the whole Chelate is complexed.
  • meglumine may be added to the solution to shift the pH.
  • Formulation is the amount of gadolinium necessary to achieve the target concentration of the free macrocyclic chelate in the final, liquid, pharmaceutical formulation. This should be higher than 0.4 mol / mol%, but more preferably in the range between 0.45 mol / mol% and 1.0 mol / mol%.
  • Reaction vessel introduced and set a temperature between 70 and 80 ° C.
  • a substoichiometric amount, a stoichiometric amount or a hyperstoichiometric amount of DOTA is used in the
  • gadolinium oxide is added cautiously and in small quantities.
  • the defined amount of meglumine is added.
  • Target concentration of free DOTA is chosen between 0.45 mol / mol% and 1.0 mol / mol%.
  • the target value for free DOTA is in the optimum case between 4600 and 6000 ppm, preferably 4700 - 5400 ppm, with a value around 4900 ppm as
  • the determination of free DOTA is carried out by HPLC with a mobile phase, for example at pH 4.
  • the target concentration of free gadolinium is -S-10 ppm.
  • the determination of free gadolinium is carried out by titration in a buffer solution having a pH of 6.3 (the pH of the analytical solution is between 6.0 and 6.4).
  • Free DOTA Target: 4900 ppm, the value must be higher than 4700 ppm.
  • pH 6.9 to 7.3, with a value of 7.00 to 7.20 being preferred.
  • the calculated level of water for injection is added to adjust the final volume of the total solution.
  • the final total solution is filled in a clean room of class C with laminar flow in containers (vials).
  • Gadolinium-DOTA total solution with a share of max. 1.0%, more preferably 0.45% to 1%, of free DOTA.
  • IPK in-process controls
  • the in-process controls mentioned determinations of the levels of free gadolinium and free DOTA in the pharmaceutical Solution can be found among others at the following
  • the analysis of the solution is preferably carried out at a pH of 6.3 by complexometric titration.
  • the analysis of the solution is carried out by HPLC, preferred variant of the implementation is the use of a mobile phase with a pH of 4.0, so that the entire measuring system is conditioned to this pH.
  • the resulting total solution can be tested for critical parameters before filling.
  • the finished product is finally sterilized by autoclaving.
  • the process according to the invention comprises the above-mentioned variant 2 (equimolar amounts of DOTA and gadolinium) for producing gadoteric acid
  • the preparation of the total solution is carried out in a class C clean room.
  • Apparatus for the reaction autoclaved at more than 121 ° C for at least 30 minutes is the defined amount of water for injection into a
  • Reaction vessel introduced and set a temperature between 70 ° C and 80 ° C.
  • the stoichiometric amount of DOTA is dissolved in the water provided for injection.
  • gadolinium oxide is added cautiously and in small quantities.
  • the defined amount of meglumine is added.
  • the target concentration of free DOTA in the example is at most 5490 ppm.
  • the target value for free DOTA is preferably 4900 ppm.
  • the target concentration of free gadolinium is -S-10 ppm.
  • the determination of free gadolinium is carried out by titration in a buffer solution having a pH of 6.3 (the pH of the analytical solution is between 6.0 and 6.4).
  • the solution is stirred for an additional 15 minutes and additional testing for free DOTA and free gadolinium is performed.
  • This step can be repeated up to five times to obtain the desired level of free DOTA and free gadolinium.
  • Free DOTA Target: 4900 ppm, the value must be higher than 4700 ppm.
  • the solution Before adjusting the pH by adding meglumine, the solution is cooled to a temperature below 25 ° C. After an informative pH measurement, meglumine is in small amounts
  • the calculated level of water for injection is added to adjust the final volume of the total solution.
  • the final total solution is filled in a class C clean room with laminar flow.
  • Free DOTA maximum 5490 ppm
  • the value must be higher than 4700 ppm. pH: 7.00 to 7.20, especially 6.9 to 7.3.
  • the final total solution is filled into vials sterile. Immediately after filling, the vials are sealed and sterilized in an autoclave.
  • this includes
  • Step 2 It is submitted to water for injection.
  • Step 3 The water is heated to 70 ° C to 80 ° C.
  • the total amount of DOTA is dissolved with stirring in the water introduced, wherein the amount of DOTA to be added under
  • Gadolinium oxide added in portions in an amount (calculated taking into account the purity of the gadolinium oxide used), which is equimolar with the amount of DOTA
  • step 5 The suspension obtained after step 5 is stirred for 1 hour at 80 ° C, whereby a clear to slightly cloudy suspension is obtained.
  • step 7 The suspension obtained after step 7 is stirred for 1 hour +/- 10 minutes until a clear to slightly cloudy solution is obtained.
  • Step 9 The appearance of the solution obtained after step 8 is checked, with a clear to slightly cloudy solution.
  • Another solution is obtained from the solution obtained after steps 8/9 and the pH, free gadolinium and free DOTA are determined, the content of free gadolinium being below 10 ppm and the content of free DOTA being below 5490 ppm.
  • the free gadolinium content and free DOTA content are adjusted by adding the required amount of gadolinium or DOTA to the solution with stirring for 30 minutes.
  • step 11 On the solution obtained after step 13, the determination in step 11 is repeated.
  • step 13 is repeated if the contents mentioned in step 12 are exceeded.
  • the pH is adjusted to 7.00 to 7.20 by adding meglumine in portions at 25 ° C with stirring
  • the solution obtained after the above steps is ad in water. adjusted to the final volume and sterile filled.
  • Adjustment step to be adjusted.
  • the concentration of free gadolinium was consistently zero and the concentration of excess free DOTA was adjusted to a value of 5052 ppm calculated on the complex.
  • the reaction mixture was made up to a total volume of 200 ml and filtered and autoclaved.
  • Adjustment steps are adjusted.
  • the concentration of free gadolinium was consistently zero and the Concentration of excess free DOTA was adjusted to a value of 4720 ppm calculated on the complex.
  • Reaction batch was to a total volume of 200 ml
  • topping up to the total volume is a critical step, with well defined initial amounts often requiring only a small change in final volume adjustment, which may not require readjusting the amount of free DOTA.
  • topping up to the total volume is a critical step, with well defined initial amounts often requiring only a small change in final volume adjustment, which may not require readjusting the amount of free DOTA.
  • an appropriate adjustment was made, if necessary, prior to autoclaving.
  • An aqueous pharmaceutical preparation contains a complex of gadolinium and a macrocyclic chelate, especially DOTA, as a contrast agent for magnetic resonance imaging.

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Abstract

Eine wässerige pharmazeutische Zubereitung enthält einen Komplex aus Gadolinium und einem makrocyclischen Chelat, insbesondere DOTA, als Kontrastmittel für die Magnetresonanzbildgebung. Weiters sind vorteilhafte Verfahren zum Herstellen der das Kontrastmittel enthaltenden Zubereitung beschrieben.

Description

ZUBEREITUNG ENTHALTEND EIN KONTRASTMITTEL, UND VERFAHREN ZUM HERSTELLEN
Die Erfindung betrifft eine Zubereitung mit den Merkmalen des Oberbegriffes des unabhängigen Anspruchs 1 und ein Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Zubereitung, die einen Komplex aus einem makrozyklischen Chelat, wie DOTA (1,4,7,10- Tetraazacyclododecan-1, 4, 7, 10-tetraessigsäure) , mit Gadolinium und zusätzlich eine Base, wie L-Lysin oder Meglumin, enthält.
Die erfindungsgemäß herstellbare Zubereitung kann als
Kontrastmittel für die Magnetresonanzabbildung verwendet werden. Derartige Zubereitungen sind bekannt.
Beispielsweise ist eine Zubereitung, die von GUERBET
(Frankreich) unter dem Markennamen „DOTAREM" vermarktet wird, bekannt. DOTAREM enthält als MR-Kontrastmittel einen Komplex aus Gadolinium und DOTA („Gadotersäure" ) sowie freie DOTA.
Bekannt sind auch verschiedene Verfahren zum Herstellen von Zubereitungen enthaltend einen Komplex aus einem Lanthanoid, insbesondere Gadolinium, einem makrocyclischen Chelat, wie DOTA (1, 4, 7, 10-Tetraazacylododecan-N,N Nx λ,Νλ λ x-tetraessigsäure) , freie DOTA und eine Base, wie Meglumin.
Beispielhaft wird auf WO 2009/103744 A2 und WO 2016/015066 AI verwiesen .
Die gemäß WO 2009/103744 A2 erhältliche Zubereitung enthält DOTA als freies makrocyclisches Chelat in einer mol/mol-Menge
zwischen 0,002 und 0,4 %.
Die aus WO 2009/103744 A2 und aus WO 2016/015066 AI bekannten Verfahren setzen das Lanthanoid, wie Gadolinium, und das
makrocyclische Chelat, wie DOTA, nicht in äquimolaren Mengen, sondern entweder mit einem Überschuss an Lanthanoid oder mit einem Überschuss an makrocyclischem Chelat ein. In WO
2009/103744 A2 wird ein Verfahren, bei dem das Lanthanoid und das makrocyclische Chelat in äquimolaren (= stöchiometrischen) Mengen eingesetzt werden, als industriell nicht anwendbar hingestellt (WO 2009/103744 A2, Seite 5) .
Aus DE 10 2015 013 939 AI und aus WO 2017/046694 AI ist ein Verfahren zum Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen
Formulierung von Gadotersäure-Meglumin, umfassend die Schritte: a) Mischen einer vorbestimmten Menge von Gadoliniumoxid, DOTA und Meglumin in Wasser, b) Einstellung des pH-Wertes des Gemisches auf einen pH-Wert zwischen 6,5 und 8,0 durch Zugabe von DOTA oder jeder geeigneten Säure, wobei die Menge an freiem DOTA im Bereich von 0,002 % bis 0,5 % liegt und der Gehalt an freiem
Gadolinium weniger als 0,02 % beträgt, bekannt.
Allerdings schließt das aus WO 2017/046694 AI bekannte Verfahren nicht aus, dass bis zu 200 ppm freies Gadolinium vorliegen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine verbesserte Zubereitung der eingangs genannten Gattung zur Verfügung zu stellen .
Diese Aufgabe wird mit einer Zubereitung gelöst, welche die Merkmale des unabhängigen Anspruchs 1 aufweist.
Der Erfindung liegt weiters die Aufgabe zu Grunde, ein einfach und industriell ausführbares Verfahren zum Herstellen der erfindungsgemäßen Zubereitung zur Verfügung zu stellen. Gelöst wird diese Aufgabe mit einem Verfahren, das die im unabhängigen, auf das Verfahren gerichteten Anspruch genannten Schritte umfasst.
Bevorzugte und vorteilhafte Ausführungsformen der
erfindungsgemäßen Zubereitung einerseits und des
erfindungsgemäßen Verfahrens anderseits sind Gegenstände der abhängigen Ansprüche.
Das makrocyclische Chelat, das im Rahmen der vorliegenden
Erfindung verwendbar ist, ist vorteilhafterweise aus den
folgenden Chelaten ausgewählt: DOTA, NOTA, D03A, BT-D03A,
HPD03A, PCTA, DOTAGA und Derivaten davon, und ist ganz besonders DOTA. Die chemischen Formeln dieser Chelate sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in WO 2007/042 504 A auf den Seiten 20 bis 23 und in WO 2003/011 115 A auf den Seiten 8 bis 11 wiedergegeben .
Im Rahmen der Erfindung ist das Lanthanoid Gadolinium in
Betracht gezogen.
Die erfindungsgemäße Zubereitung hat wegen ihres Gehaltes an freiem makrocyclischen Chelat, wie DOTA, den Vorteil, dass auf jeden Fall sichergestellt ist, dass die Zubereitung kein freies, also nicht mit makrocyclischem Chelat komplexiertes Lanthanoid, beispielsweise Gadolinium, enthält.
Das erfindungsgemäße Verfahren hat den Vorteil, dass es ohne großen Aufwand, mit guten Ausbeuten und ohne nachteilige
Nebenprodukte durchgeführt werden kann.
Insbesondere erlaubt es das erfindungsgemäße Verfahren in einer möglichen Ausführungsform, dass es auch mit äquimolaren Mengen an Gadolinium und an makrocyclischem Chelat, wie DOTA, also beim Herstellen von Gadotersäure, mit guten Ausbeuten in
industriellem Maßstab durchgeführt werden kann.
Das Gadolinium wird vorteilhafterweise in Oxidform zugegeben, aber die Erfindung zieht auch andere mögliche Formen von
Gadolinium, insbesondere die dem Fachmann bekannten
Gadoliniumsalze, in Betracht.
Überraschend ist beim Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Ausführungsform mit im Reaktionsansatz stöchiometrischen (äquimolaren) Mengen an Gadolinium und makrocyclischem Chelat, wie DOTA, dass das Komplexieren (Bilden des Komplexes aus
Gadolinium und makrocyclischem Chelat, wie DOTA) in einem
Schritt vollständig abläuft.
Weiters ist es beim Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens in der Ausführungsform mit im Reaktionsansatz stöchiometrischen (äquimolaren) Mengen an Gadolinium und makrocyclischem Chelat, wie DOTA, dass das Komplexieren (Bilden des Komplexes aus
Gadolinium und makrocyclischem Chelat, wie DOTA) , auch mit DOTA und Gadoliniumoxid, vorteilhaft, dass das Komplexieren beim einem pH-Wert im sauren Bereich, beispielsweise bei pH 2, gut anläuft. Das Komplexieren erfolgt dann in Gegenwart der Base, wie Meglumin, bei einem pH-Wert in einem weniger sauren Bereich, wie pH 4 bis 6, rasch und vollständig.
Im Gegensatz hierzu erfolgt im Stand der Technik, wenn im
Reaktionsansatz ein Überschuss an DOTA vorliegt, zwar ein rasches Lösen von Gadoliniumoxid, aber eine nur unvollständige Komplexbildung .
Das erfindungsgemäße Verfahren kann in unterschiedlichen
Ausführungsformen durchgeführt werden. Nachstehend werden beispielhaft drei Varianten für das Herstellen einer
erfindungsgemäßen Zubereitung, enthaltend einen Komplex aus z.B. Gadolinium und einem makrocyclischen Chelat (z.B. DOTA) als MR- Kontrastmittel , beschrieben:
Die hier verwendeten Mengenangaben „mol/mol%" und die
Prozentangaben „mol/mol-Menge", wie beispielsweise „mol/mol- Menge zwischen 0,4% und 1,0%", beziehen sich jeweils auf den Gehalt an freiem makrocyclischen Chelat, wie DOTA, bezogen auf die Menge des in der Zubereitung als Wirkstoff enthaltenen
Komplexes aus Gadolinium und einem makrocyclischen Chelat.
Variante 1
( substöchiometrische Menge an makrocyclischem Chelat (z.B.
DOTA) ) :
Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung, die den Komplex des makrocyclischen Chelats mit Gadolinium und freies makrocyclisches Chelat enthält, durch Mischen einer Lösung des Chelats und Gadolinium, um so die Komplexierung des Gadoliniums durch das makrocyclische Chelat zu erhalten, wobei die Mengen an Chelat und Gadolinium so gewählt werden, dass nicht das gesamte Gadolinium komplexiert wird. Zur Lösung kann optional zum
Einstellen des pH-Wertes Meglumin zugegeben werden. Anhand der vorliegenden Analysedaten wird zur erhaltenen Formulierung die Menge an makrocyclischem Chelat beigemengt, die notwendig ist, um erstens die Komplexierung des freien Gadoliniums
abzuschließen, und zweitens, um die Zielkonzentration des freien makrocyclischen Chelats in der fertigen, flüssigen,
pharmazeutischen Formulierung zu erreichen. Diese soll höher sein als 0,4 mol/mol%, bevorzugter Weise in dem Bereich zwischen 0,45 mol/mol% und 1,0 mol/mol% gewählt werden.
Falls erforderlich, kann der pH-Wert der pharmazeutischen
Formulierung auf einen pH-Wert zwischen 6,0 und 8,0, bevorzugt auf 7,0 bis 7,5, insbesondere auf 6,9 bis 7,3, eingestellt werden . Variante 2
(stöchiometrische Mengen an Gadolinium und makrocyclischem
Chelat (z.B. DOTA) ) :
Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung, die den Komplex des makrocyclischen Chelats mit Gadolinium und freies makrocyclisches Chelat enthält, durch Mischen einer Lösung des Chelats und Gadolinium, um so die Komplexierung des Gadoliniums durch das makrocyclische Chelat zu erhalten, wobei die Mengen an Chelat und Gadolinium so gewählt werden, dass die gesamte Menge an Chelat und Gadolinium komplexiert wird. Zur Lösung kann optional zum Einstellen des pH-Wertes Meglumin zugegeben werden.
Anhand der vorliegenden Analysedaten wird zur erhaltenen
Formulierung die Menge an makrocyclischem Chelat beigemengt, die notwendig ist, um die Zielkonzentration des freien
makrocyclischen Chelats in der fertigen, flüssigen,
pharmazeutischen Formulierung zu erreichen. Diese soll höher sein als 0,4 mol/mol%, bevorzugter weise aber in dem Bereich zwischen 0,45 mol/mol% und 1,0 mol/mol% gewählt werden. Falls erforderlich, kann der pH-Wert der pharmazeutischen Formulierung auf einen pH-Wert zwischen 6,0 und 8,0, bevorzugt auf 7,0 bis 7,5, insbesondere auf 6,9 bis 7,3, eingestellt werden.
Variante 3
( substöchiometrische Menge an Gadolinium) :
Herstellen einer flüssigen pharmazeutischen Zubereitung, die den Komplex des makrocyclischen Chelats mit Gadolinium und freies makrocyclisches Chelat enthält, durch Mischen einer Lösung von Chelat und Gadolinium, um so die Komplexierung des Gadoliniums durch das makrocyclische Chelat zu erhalten, wobei die Mengen an Chelat und Gadolinium so gewählt werden, dass nicht das gesamte Chelat komplexiert wird. Zur Lösung kann optional zur Verschiebung des pH-Wertes Meglumin zugegeben werden.
Anhand der vorliegenden Analysedaten wird zur erhaltenen
Formulierung die Menge an Gadolinium beigemengt, die notwendig ist, um die Zielkonzentration des freien makrocyclischen Chelats in der fertigen, flüssigen, pharmazeutischen Formulierung zu erreichen. Diese soll höher sein als 0,4 mol/mol%, bevorzugter Weise aber in dem Bereich zwischen 0,45 mol/mol% und 1,0 mol/mol% gewählt werden.
Falls erforderlich, kann der pH-Wert der pharmazeutischen
Formulierung auf einen pH-Wert zwischen 6,0 und 8,0, bevorzugt auf 7,0 bis 7,5, insbesondere auf 6,9 bis 7,3, eingestellt werden .
Beschreibung für das Herstellen einer Gadotersäure enthaltenden Gesamtlösung in industriellem Maßstab:
Das Herstellen der Gesamtlösung wird in einem Reinraum der
Klasse C ausgeführt.
Vorbereitungsarbeiten :
Vor dem Beginn des Herstellens der Gesamtlösung werden die
Geräte für die Reaktion wenigstens 30 Minuten bei mehr als 121°C autoklaviert . Für das Herstellen der Verbindung wird die
definierte Menge an Wasser für die Injektion in den
Reaktionskessel eingeführt und eine Temperatur zwischen 70 und 80°C eingestellt.
Zugabe von DOTA:
Eine substöchiometrische Menge, eine stöchiometrische Menge oder eine hyperstöchiometrische Menge von DOTA wird in dem
vorgelegten Wasser für Injektion aufgelöst. Zugabe von Gadoliniumoxid:
Die definierte Menge von Gadoliniumoxid wird vorsichtig und in kleinen Mengen zugegeben.
Zugabe von Meglumin:
Die definierte Menge an Meglumin wird zugesetzt.
Einstellen von freier DOTA und freiem Gadolinium Die
Zielkonzentration von freier DOTA wird zwischen 0,45 mol/mol% und 1,0 mol/mol% gewählt. Der Zielwert für freie DOTA liegt im optimalen Fall zwischen 4600 und 6000 ppm, beträgt bevorzugt 4700 - 5400 ppm, wobei ein Wert um 4900 ppm als
Berechnungsgrundlage herangezogen wird.
Das Bestimmen von freier DOTA wird durch HPLC mit einer mobilen Phase beispielsweise bei pH 4 ausgeführt. Die Zielkonzentration von freiem Gadolinium liegt bei -S 10 ppm.
Das Bestimmen von freiem Gadolinium wird durch Titrieren in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 6,3 (der pH-Wert der analytischen Lösung liegt zwischen 6,0 und 6,4) ausgeführt.
Abhängig von den Ergebnissen der In-Prozess-Kontrolle kann das Zugeben von DOTA oder von Gadoliniumoxid erforderlich werden.
Kontrollen und Annahmekriterien (nach jeder Zugabe von DOTA oder Gadoliniumoxid) :
Freies Gadolinium: Ziel: -S 10 ppm.
Freie DOTA: Ziel: 4900 ppm, der Wert muss höher als 4700 ppm sein .
Einstellung des pH-Wertes:
Vor dem Einstellen des pH-Wertes durch Zugabe von Meglumin ist es vorteilhaft, wenn die Lösung auf eine Temperatur unter 25°C gekühlt wird. Nach einer informativen pH-Messung wird Meglumin in kleinen Mengen zugegeben, wobei gerührt und der pH-Wert kontinuierlich kontrolliert wird.
Kontrollen und Annahmekriterien:
pH-Wert: 6,9 bis 7,3, wobei ein Wert von 7,00 bis 7,20 bevorzugt ist .
Einstellen des Endvolumens:
Basierend auf der Dichte der Lösung wird der berechnete Gehalt an Wasser für die Injektion zugegeben, um das Endvolumen der Gesamtlösung einzustellen.
Abfüllen der Gesamtlösung:
Die endgültige Gesamtlösung wird in einem Reinraum der Klasse C mit laminarer Strömung in Gebinde (Phiolen) abgefüllt.
Nach dem Vorbereiten der Geräte, jedoch vor dem Abfüllen der Gesamtlösung, wird in dieser freie DOTA und der pH-Wert
überprüft .
Die angeschlossenen Zeichnungen mit Fig. 1 und 2 zeigen
beispielhaft ein Flussdiagramm einer möglichen Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens (Variante 2 mit
stöchiometrischen Mengen) .
In dem Flussdiagramm werden die einzelnen Verfahrensschritte zum Herstellen der pharmazeutischen Formulierung in Form einer
Gadolinium-DOTA Gesamtlösung mit einem Anteil von max . 1, 0 %, bevorzugter Weise 0,45 % bis 1 %, freier DOTA dargestellt. Das jeweils eingesetzte Material, die Prozessschritte, die
kontrollierten Parameter und mögliche In-Prozess Kontrollen (IPK) werden angegeben.
Die In-Prozess Kontrollen genannten Bestimmungen der Gehalte an freiem Gadolinium und an freier DOTA in der pharmazeutischen Lösung können unter anderem bei den folgenden
Einstellungsparametern durchgeführt werden:
- Bestimmen des Gehaltes an freiem Gadolinium in der
Gesamtlösung :
Die Analyse der Lösung erfolgt bevorzugt bei einem pH-Wert von 6,3 durch komplexometrische Titration.
- Bestimmen des Gehaltes an freier DOTA in der Gesamtlösung:
Die Analyse der Lösung erfolgt mittels HPLC, bevorzugte Variante der Durchführung ist die Verwendung einer mobilen Phase mit einem pH-Wert von 4,0, damit das gesamte Messsystem auf diesen pH-Wert konditioniert wird. Die erhaltene Gesamtlösung kann vor der Abfüllung auf kritische Parameter geprüft werden.
Anschließend erfolgt eine Sterilfiltration und das Abfüllen der Lösung .
Das Fertigprodukt wird durch Autoklavieren endsterilisiert.
In einer möglichen Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren der oben erwähnten Variante 2 (äquimolare Mengen an DOTA und Gadolinium) zum Herstellen von Gadotersäure
beispielsweise die folgenden, nacheinander auszuführenden
Verfahrensschritte :
Das erfindungsgemäße Verfahren der Variante 2 ist in
industriellem Maßstab sehr vorteilhaft, da durch
stöchiometrische Berechnung der erforderlichen Einwaagen der Ausgangsmaterialien als Ausgangspunkt für die chemische in-situ Reaktion im Produktionskessel dieses Verhältnis optimal ist und die Anzahl der Anpassungsschritte signifikant reduziert werden kann .
Nachstehend werden die Schritte des in den Fig. 1 und 2
wiedergegebenen Beispiels für das Herstellen einer Gadotersäure enthaltenden Gesamtlösung in industriellem Maßstab in mehr Einzelheiten erläutert:
Das Herstellen der Gesamtlösung wird in einem Reinraum der Klasse C ausgeführt.
Vor dem Beginn des Herstellens der Gesamtlösung werden die
Geräte für die Reaktion wenigstens 30 Minuten bei mehr als 121°C autoklaviert . Für das Herstellen der Gesamtlösung wird die definierte Menge an Wasser für die Injektion in einen
Reaktionskessel eingeführt und eine Temperatur zwischen 70°C und 80°C eingestellt.
Zugabe von DOTA:
Die stöchiometrische Menge von DOTA wird in dem vorgelegten Wasser für Injektion aufgelöst.
Zugabe von Gadoliniumoxid:
Die definierte (stöchiometrische) Menge an Gadoliniumoxid wird vorsichtig und in kleinen Mengen zugegeben.
Zugabe von Meglumin:
Die definierte Menge an Meglumin wird zugesetzt.
Einstellen von freier DOTA und freiem Gadolinium:
Die Zielkonzentration von freier DOTA beträgt im Beispiel höchstens 5490 ppm.
Der Zielwert für freie DOTA beträgt bevorzugt 4900 ppm.
Das Bestimmen von freier DOTA wird durch HPLC mit einer mobilen Phase bei pH 4 ausgeführt.
Die Zielkonzentration von freiem Gadolinium liegt bei -S 10 ppm. Das Bestimmen von freiem Gadolinium wird durch Titrieren in einer Pufferlösung mit einem pH-Wert von 6,3 (der pH-Wert der analytischen Lösung liegt zwischen 6,0 und 6,4) ausgeführt.
Abhängig von den Ergebnissen der In-Prozess-Kontrolle kann Zugeben von DOTA oder von Gadoliniumoxid erforderlich werden.
Die Berechnungen der Mengen von DOTA und Gadoliniumoxid, die zuzugeben sind, sind in der nachstehenden Tabelle 1
wiedergegeben .
Tabelle 1: Berechnung von DOTA oder Gadoliniumoxidzugabe
Freies Freie Berechnung
Gadolinium DOTA
> 10 ppm > 200 ppm Keine Berechnung. Weiteres Mischen für 15 Minuten und zusätzliche In- Prozess-Kontrolle.
Im Falle eines erneuten
Ergebnisses ist die Zugabe von DOTA, basierend auf dem Gehalt an freiem Gadolinium erforderlich.
> 10 ppm < 200 ppm Berechnung von DOTA-Zugabe bis zu einer Konzentration von 4900 ppm freie DOTA, basierend auf dem Gehalt an freiem Gadolinium.
< 10 ppm < 4600 ppm Berechnung von DOTA-Zugabe bis zu einer Konzentration von 4900 ppm freie DOTA, basierend auf dem Gehalt an freier DOTA.
< 10 ppm > 5400 ppm Berechnung von
Gadoliniumoxidzugabe bis zu einer Konzentration von 4900 ppm freie
DOTA, basierend auf dem Gehalt an freier DOTA.
Wenn der Gehalt an freiem Gadolinium > 10 ppm liegt und die Menge an freier DOTA > 200 ppm liegt, wird die Lösung für weitere 15 Minuten gerührt und zusätzliche Prüfung auf freie DOTA und freies Gadolinium ausgeführt.
Nach jeder Zugabe von entweder DOTA oder Gadoliniumoxid wird der Gehalt an freier DOTA und an freiem Gadolinium geprüft.
Dieser Schritt kann bis zu fünfmal wiederholt werden, um den gewünschten Gehalt an freier DOTA und an freiem Gadolinium zu erhalten .
Kontrollen und Annahmekriterien (nach jeder Zugabe von DOTA oder Gadoliniumoxid) :
Freies Gadolinium: Ziel: -S 10 ppm.
Freie DOTA: Ziel: 4900 ppm, der Wert muss höher als 4700 ppm sein.
Einstellung des pH-Wertes:
Vor dem Einstellen des pH-Wertes durch Zugabe von Meglumin wird die Lösung auf eine Temperatur unter 25°C gekühlt. Nach einer informativen pH-Messung wird Meglumin in kleinen Mengen
zugegeben, wobei gerührt und der pH-Wert kontinuierlich
kontrolliert wird.
Kontrollen und Annahmekriterien:
pH-Wert: 6,9 bis 7,3, wobei ein Wert von 7,00 bis 7,20 bevorzugt ist . Einstellen des Endvolumens:
Basierend auf der Dichte der Lösung wird der berechnete Gehalt an Wasser für die Injektion zugegeben, um das Endvolumen der Gesamtlösung einzustellen.
Beschreibung des Abfüllens der Gesamtlösung
Die endgültige Gesamtlösung wird in einem Reinraum der Klasse C mit laminarer Strömung abgefüllt.
Nach dem Vorbereiten der Geräte, jedoch vor dem Abfüllen der Gesamtlösung, wird in dieser freie DOTA und der pH-Wert
überprüft .
Kontrollen und Annahmewerte:
Freie DOTA: maximal 5490 ppm,
Ziel: 4900 ppm,
Der Wert muss höher als 4700 ppm sein. pH-Wert: 7,00 bis 7,20, insbesondere 6,9 bis 7,3.
Die endgültige Gesamtlösung wird steril in Phiolen abgefüllt. Unmittelbar nach dem Abfüllen werden die Fläschchen verschlossen und in einem Autoklaven sterilisiert.
In einer möglichen Durchführungsform umfasst das
erfindungsgemäße Verfahren der oben erwähnten Variante 2
(äquimolare Mengen an DOTA und Gadolinium) zum Herstellen von Gadotersäure beispielsweise die folgenden, nacheinander
auszuführenden Schritte:
Schritt 1:
Es wird Wasser für die Injektion vorgelegt. Schritt 2 :
Das Wasser wird auf 70°C bis 80°C erwärmt. Schritt 3:
Die Gesamtmenge an DOTA wird unter Rühren im vorgelegten Wasser gelöst, wobei die zuzugebende Menge an DOTA unter
Berücksichtigen der Reinheit von DOTA berechnet wird.
Schritt 4:
Es wird auf vollständiges Lösen von DOTA überprüft. Schritt 5:
Innerhalb von beispielsweise 10 Minuten wird unter Rühren
Gadoliniumoxid portionsweise in einer Menge (berechnet unter Berücksichtigen der Reinheit des eingesetzten Gadoliniumoxids) zugegeben, die mit der Menge an DOTA äquimolar ist
(stöchiometrische Mengen an DOTA und Gadolinium) , wobei eine Temperatur von 80°C nicht überschritten wird.
Schritt 6:
Die nach Schritt 5 erhaltene Suspension wird 1 Stunde bei 80°C gerührt, wobei eine klare bis leicht trübe Suspension erhalten wird .
Schritt 7:
Unter Rühren und bei 70 °C bis 80 °C wird, um den pH-Wert auf den gewünschten höheren Wert einzustellen, die gesamte Menge an Meglumin rasch zugegeben.
Schritt 8:
Die nach Schritt 7 erhaltene Suspension wird 1 Stunde +/- 10 Minuten gerührt, bis eine klare bis leicht trübe Lösung erhalten wird .
Schritt 9: Das Aussehen der nach Schritt 8 erhaltenen Lösung wird überprüft, wobei eine klare bis leicht trübe Lösung vorliegen soll .
Schritt 10 (fakultativ) :
Von der nach den Schritten 8/9 erhaltenen Lösung wird eine Probe gezogen, an der die Dichte der nach den Schritten 8/9 erhaltenen Lösung bestimmt wird.
Schritt 11:
Von der nach den Schritten 8/9 erhaltenen Lösung wird eine weitere Probe gezogen und der pH-Wert, freies Gadolinium und freie DOTA bestimmt, wobei der Gehalt an freiem Gadolinium unter lOppm und der Gehalt an freier DOTA unter 5490 ppm liegen soll.
Schritt 12:
Falls der Gehalt an freiem Gadolinium > 10 ppm und an freier DOTA > 200 ppm ist, wird weitere 15 Minuten gerührt.
Schritt 13:
Falls diese Werte nicht vorliegen, wird der Gehalt an freiem Gadolinium und an freier DOTA eingestellt, indem der Lösung unter Rühren während 30 Minuten die erforderlichen Mengen an Gadolinium oder DOTA zugegeben werden.
Schritt 14:
An der nach Schritt 13 erhaltenen Lösung wird die Bestimmung gemäß Schritt 11 wiederholt.
Schritt 15:
Gegebenenfalls wird Schritt 13 wiederholt, wenn die in Schritt 12 genannten Gehalte überschritten sind. Schritt 16:
Nach 15 Minuten wird von der Lösung eine Probe für das Bestimmen des pH-Wertes, Soll-Wert 7,00 bis 7,20, gezogen.
Schritt 17:
Wenn erforderlich, wird der pH-Wert durch portionsweises Zugeben von Meglumin bei 25° C unter Rühren auf 7,00 bis 7,20
eingestellt .
Schritt 18:
Die nach den vorgenannten Schritten erhaltene Lösung wird mit Wasser ad inj . auf das Endvolumen eingestellt und steril verfüllt .
Beispiel 1 für das Verfahren nach Variante 2:
In ca. 160 ml Wasser mit einer Temperatur von 75-80 °C wurden 43,44 g DOTA (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) suspendiert, bzw. gelöst. Es wurden 18,23 g Gadoliniumoxid (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) zugegeben und der Ansatz bei 75-80 °C für mind. 1 Stunde gerührt. Die
entstandene Lösung wurde mit 19,53 g Meglumin versetzt und bei 75-80 °C für weitere 4 Stunde gerührt. Danach wurde der Gehalt an freiem DOTA, freiem Gadolinium bestimmt. Der Wert an freier DOTA lag bei 3882 ppm. Der finale Gehalt an überschüssigem freiem DOTA konnte entsprechend mit einem Justierungsschritt angepasst werden. Die Konzentration an freiem Gadolinium war durchgehend gleich Null und die Konzentration an überschüssigem freiem DOTA wurde auf einen Wert von 5020 ppm, berechnet auf den Komplex, eingestellt. Der Reaktionsansatz wurde auf ein
Gesamtvolumen von 200 ml aufgefüllt und filtriert und
autoklaviert . Beispiel 2 für das Verfahren nach Variante 2:
In ca. 160 ml Wasser mit einer Temperatur von 75-80 °C wurden 44,10 g DOTA (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) suspendiert, bzw. gelöst. Es wurden 18,23 g Gadoliniumoxid (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) zugegeben und der Ansatz bei 75-80 °C für mind. 1 Stunde gerührt. Die
entstandene Lösung wurde mit 19,52 g Meglumin versetzt und bei 75-80 °C für mind. eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde der Gehalt an freiem DOTA, freiem Gadolinium bestimmt. Der Wert an freier DOTA lag bei 15752 ppm. Der finale Gehalt an
überschüssigem freiem DOTA konnte entsprechend mit einem
Justierungsschritt angepasst werden. Die Konzentration an freiem Gadolinium war durchgehend gleich Null und die Konzentration an überschüssigem freiem DOTA wurde auf einen Wert von 5052 ppm, berechnet auf den Komplex, eingestellt. Der Reaktionsansatz wurde auf ein Gesamtvolumen von 200 ml aufgefüllt und filtriert und autoklaviert .
Beispiel 3 für das Verfahren nach Variante 2:
In ca. 160 ml Wasser mit einer Temperatur von 75-80 °C wurden 42,90 g DOTA (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) suspendiert, bzw. gelöst. Es wurden 18,23 g Gadoliniumoxid (die Einwaage wurde entsprechend um die Reinheit und den Wassergehalt kalkuliert) zugegeben und der Ansatz bei 75-80 °C für mind. 1 Stunde gerührt. Die
entstandene Lösung wurde mit 19,52 g Meglumin versetzt und bei 75-80 °C für mind. eine weitere Stunde gerührt. Danach wurde der Gehalt an freiem DOTA, freiem Gadolinium bestimmt. Der Wert an freier DOTA lag bei 3047 ppm. Der finale Gehalt an
überschüssigem freiem DOTA konnte entsprechend mit zwei
Justierungsschritten angepasst werden. Die Konzentration an freiem Gadolinium war durchgehend gleich Null und die Konzentration an überschüssigem freiem DOTA wurde auf einen Wert von 4720 ppm, berechnet auf den Komplex, eingestellt. Der
Reaktionsansatz wurde auf ein Gesamtvolumen von 200 ml
aufgefüllt und filtriert und autoklaviert .
Wie in den Beispielen gezeigt, kann beim erfindungsgemäßen
Verfahren der finale Gehalt an überschüssigem DOTA auf ca. 4900 ppm eingestellt werden.
Im Falle von industriellen Mengen ist das Auffüllen auf das Gesamtvolumen ein kritischer Schritt, wobei mit gut definierten Ausgangsmengen das Einstellen des Endvolumens oft nur eine geringe Änderung erfordert, wodurch ein Nachjustieren der freien DOTA-Menge nicht erforderlich sein kann. Im Labormaßstab wurde eine entsprechende Justierung, falls erforderlich war, vor dem Autoklavieren durchgeführt.
Zusammenfassend kann ein Ausführungsbeispiel der Erfindung wie folgt beschrieben werden:
Eine wässerige pharmazeutische Zubereitung enthält einen Komplex aus Gadolinium und einem makrocyclischen Chelat, insbesondere DOTA, als Kontrastmittel für die Magnetresonanzbildgebung.
Weiters sind vorteilhafte Verfahren zum Herstellen der das Kontrastmittel enthaltenden Zubereitung beschrieben.

Claims

Ansprüche :
1. Flüssige, insbesondere wässerige, Zubereitung, enthaltend als Kontrastmittel, insbesondere als Kontrastmittel für Magnetresonanz, einen Komplex aus Gadolinium und einem makrocyclischen Chelat, wobei die Zubereitung freies
makrocyclisches Chelat enthält, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung das freie makrocyclische Chelat in einer mol/mol-Menge zwischen 0,4 % und 1,0 % enthält.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung das freie makrocyclische Chelat in einer mol/mol-Menge zwischen 0,45 und 1,0 %, vorzugsweise zwischen 0,45 und 0,5 % enthält.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Zubereitung das freie makrocyclische Chelat in einer mol/mol-Menge von 0,45 % enthält.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, dass das makrocyclische Chelat DOTA ist.
5. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, dass der pH-Wert der Zubereitung auf einem Wert zwischen 6,00 und 8,00, vorzugsweise auf einen Wert zwischen 7,00 und 7,50, insbesondere auf einen Wert zwischen 6,9 und 7,3, eingestellt ist.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, dass die Zubereitung eine Base, insbesondere eine organische Base, vorzugsweise Meglumin, enthält.
7. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, dass die Zubereitung weniger als 10 ppm freies Gadolinium enthält.
8. Verfahren zum Herstellen einer Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, gekennzeichnet durch folgende,
aufeinander folgende Verfahrensschritte:
a) Lösen von makrocyclischem Chelat in Wasser,
b) Zugeben von Gadolinium,
c) gegebenenfalls Zugeben einer Base,
d) Ausführen des Komplexierens des Gadoliniums mit dem makrocyclischem Chelat, vorzugsweise in Gegenwart der Base, e) Bestimmen der Gehalte an freiem Gadolinium und an freiem makrocyclischem Chelat in der nach Schritt d) erhaltenen Lösung,
f) gegebenenfalls Einstellen der Gehalte an freiem
Gadolinium und/oder an freiem makrocyclischem Chelat auf die vorgegebenen Werte,
g) Einstellen des pH-Wertes und
h) Verdünnen der nach Schritt g) erhaltenen Lösung auf das vorgegebene Endvolumen.
9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Gadolinium als Oxid verwendet wird.
10. Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass als makrocyclisches Chelat DOTA verwendet wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch
gekennzeichnet, dass in der wässerigen Zubereitung das Komplexieren durch weiteres Zugeben einer Base
vervollständigt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 11, dadurch
gekennzeichnet, dass in Schritt c) eine organische Base, vorzugsweise Meglumin, zugegeben wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, dass zum Einstellen des pH-Wertes in Schritt g) eine organische Base, vorzugsweise Meglumin, verwendet wird .
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, dass der pH-Wert in Schritt g) auf einen Wert zwischen 6,00 und 8,00, insbesondere zwischen 7,0 und 7,5, bevorzugt auf einen Wert zwischen 6,9 und 7,3,
eingestellt wird.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, dass in den Schritten a) und b) das
Gadolinium und das makrocyclische Chelat in äquimolaren Mengen eingesetzt werden.
16. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, dass in den Schritten a) und b) das
Gadolinium und das makrocyclische Chelat in voneinander unterschiedlichen molaren Mengen eingesetzt werden.
17. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, dass in Schritt f) der Gehalt an freiem makrocyclischem Chelat auf eine mol/mol-Menge über 0,4 %, insbesondere auf eine mol/mol-Menge zwischen 0,45 und 0,7 %, vorzugsweise zwischen 0,45 und 0,5 %, eingestellt wird, indem entweder makrocyclisches Chelat oder Gadolinium zugegeben wird.
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