CN113925976A - 一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法。钆特酸葡甲胺注射液包括钆特酸葡甲胺和注射用水。钆特酸葡甲胺注射液的制备方法，包括以下步骤：将钆特酸葡甲胺溶解于注射用水，过滤，灌装，封口，灭菌，即得。本发明的钆特酸葡甲胺注射液，具有良好的稳定性。其制备方法简便易行，便于操作和控制，安全、环保，能耗小，非常适合产业化批量生产。

Description

一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法。

背景技术

通常，原料药不能直接用于临床，必须制备成具有一定形状和性质的剂型(也称为药物制剂)，才能充分发挥临床疗效，减少不良反应，并便于使用、携带、运输和贮存等。常见的药物制剂类别，包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、混悬剂、软膏剂等。

由于药物制剂在临床上直接用于人体，因而其产品质量要求十分严格，需要满足安全、有效、稳定等相关规定；其中，稳定是保证药物安全和有效的基础。在将原料药制成各种药物制剂时，制剂的稳定性，一般都是首先要解决的问题，也是所有问题的重中之重。这是因为，若药物制剂不稳定而发生分解、变质等将直接导致疗效降低甚至产生毒副作用，进而危及患者的身体健康和生命安全。由此可见，药物制剂的稳定性，是评价其产品质量的一项非常重要的指标，也是确定其产品使用期限的主要依据。

药物制剂的稳定性，是一个非常复杂的问题，可能同时伴随发生化学稳定性、物理稳定性等多种问题；而且，其影响因素众多，从原料药的纯度、杂质含量到制剂的工艺步骤、工艺条件(如：pH值、温度、时间等)都有可能产生较大的影响。如果任何一方面发生问题，不仅会影响药物制剂的外观，导致产品质量下降甚至不合格，有的降解产物或杂质产物还可能增加药物的毒副作用(参见：《药剂学》，刘蜀宝主编，河南科学技术出版社，2007年07年第1版)。因此，需要严格控制药物制剂的稳定性。

钆特酸葡甲胺，化学名称是：1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸钆葡甲胺，是一类核磁诊断药物(造影剂)，临床上主要使用其注射液，患者的耐受性好，少有临床不良反应发生，属于低风险药物制剂，已被广泛用于心血管疾病、血管肿瘤等疾病的多种诊断技术中。

目前，国内普遍使用的钆特酸葡甲胺注射液是法国加柏公司的进口产品，价格比较昂贵，而且还存在着提价、断供的可能或风险。据其专利申请公开的资料CN 101977633 A(申请人：法国加柏公司)显示，钆特酸葡甲胺水溶液制剂是按照如下方法制成的：步骤1：在40升注射用水中，将20.100kg的DOTA和9.135kg的氧化钆在6以下的pH进行络合，形成水溶性酸式络合物；步骤2：测定游离钆；步骤3：用氧化钆或DOTA对溶液进行调整；步骤4：溶液冷却至30℃；步骤5：酸式络合物与甲基葡胺成盐，并且在20℃将pH调整至6.8-7.4，补足注射用水；步骤6：最后，过滤，灭菌，即得。

然而，该制剂的产品质量，特别是其有效成分、杂质的含量，受制于各步骤的反应程度，往往比较难以操作和控制，很可能造成各批次产品之间的质量差异会较大，不利于制剂产品的质量控制和产业化生产，也不利于保障制剂产品的质量稳定性。

发明内容

针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种钆特酸葡甲胺注射液及其制备方法；从性状、有效成分含量、杂质含量等方面来看，本发明的钆特酸葡甲胺注射液对高温、光照、冻融等表现出良好的稳定性，其制备方法简便易行，便于操作和控制，安全、环保，能耗小，很适合产业化批量生产，有助于更好的保障钆特酸葡甲胺注射液产品的质量稳定性。

本发明提供的技术方案如下：

本发明的钆特酸葡甲胺注射液，包括钆特酸葡甲胺和注射用水；按每毫升钆特酸葡甲胺注射液计，钆特酸葡甲胺的含量为370～420mg。

本发明中，所述注射用水为符合《中国药典》注射用水项下规定的注射用水。

本发明中，按每毫升钆特酸葡甲胺注射液计，钆特酸葡甲胺的含量为380～400mg；优选为385～395mg；进一步更优选为390±2mg。

本发明中，所述钆特酸葡甲胺注射液的pH值为6.85～7.25；优选为6.90～7.10。

本发明中，除非特别说明，pH值一般是指钆特酸葡甲胺注射液的初始pH值，即钆特酸葡甲胺注射液不经高温、光照、冻融试验的pH值。

本发明中，所述的钆特酸葡甲胺注射液至少满足下列①和②中的一项：

①、钆特酸含量为26.53％～29.33％g/mL，优选为27.0％～28.5％g/mL；

②、葡甲胺含量为9.27％～10.25％g/mL，优选为9.5％～9.85％g/mL；

优选的，所述的钆特酸葡甲胺注射液同时满足①和②。

本发明中，所述的钆特酸葡甲胺注射液至少满足下列a和b中的一项：

a、游离钆含量为≤0.005％g/mL，优选为≤0.001％g/mL；

b、游离酸含量为0.005％～0.05％g/mL，优选为0.005％～0.01％g/mL，更优选为0.0052％～0.0075％g/mL；

优选的，所述的钆特酸葡甲胺注射液同时满足a和b。

本发明还提供了上述钆特酸葡甲胺注射液的制备方法，包括以下步骤：将钆特酸葡甲胺溶解于注射用水，过滤，灌装，封口，灭菌，即得所述钆特酸葡甲胺注射液。

本发明中，较佳地，所述钆特酸葡甲胺注射液的制备方法，包括以下步骤：将钆特酸葡甲胺溶解于部分注射用水，过滤，补足注射用水，混匀，灌装，封口，灭菌，即得所述钆特酸葡甲胺注射液；其中，部分注射用水的用量为足以使钆特酸葡甲胺溶解；优选的，按每克所述钆特酸葡甲胺计，部分注射用水的用量为1～2.5mL。

分两次加入所述注射用水，有助于缩短所述过滤的时间。本发明研究发现，25℃～30℃条件下钆特酸葡甲胺在水中的溶解度＞1g/mL。因此，1mL的注射用水(部分注射用水)可以满足溶解1克钆特酸葡甲胺的要求。

本发明中，所述的制备方法至少满足下列工艺条件i～v中的一项：

i、溶解的温度为15～95℃，优选为30～85℃，例如为30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等；

ii、溶解的时间为5～30min，优选为5～15min，例如为8min、10min或12min等；

iii、采用搅拌的方式进行溶解；

iv、采用滤膜进行过滤，所述滤膜的孔径为≤0.45μm，优选为≤0.22μm；

v、采用湿热灭菌法进行灭菌；

优选的，所述的制备方法同时满足i、ii和iv。

适当提高所述溶解的温度和/或辅以所述搅拌的操作，有助于缩短所述钆特酸葡甲胺注射液的配制时间，更好的保障产品质量(参见：《中国药典》2010年版一部，附录ⅠU注射剂)。

本发明中，滤膜的材质可以采用本领域的常规材质，例如，PES、PVDF、PTFE等高分子材料；其中，所述滤膜的孔径为≤0.45μm，此时能够除去颗粒和大多数细菌微生物(通常，细菌直径在0.5μm～5μm之间)，当孔径≤0.22μm时，可以达到GMP(Good ManufacturingPractices，药品生产质量管理规范)或者药典规定的除菌99.99％的要求；药品生产中采用的除菌滤膜孔径一般不超过0.22μm(参见：《中国药典》2010年版一部，附录ⅩⅥ灭菌法)。

本发明中，可以采用本领域常用的湿热灭菌法进行灭菌，该法灭菌能力强，为热力灭菌中最有效、应用最广泛的一种灭菌方法，通常采用121℃×15min等灭菌条件(参见：《中国药典》2010年版一部，附录ⅩⅥ灭菌法)。

本发明中，所述灌装的容器可以采用中硼硅西林瓶，所述的封口可以采用覆膜橡胶塞封口。

本发明中，所述的钆特酸葡甲胺至少满足下列要求I～IV中的一项：

I、HPLC纯度为≥99.0wt％，优选为HPLC纯度≥99.5wt％；

II、游离钆的含量为≤0.02wt％，优选为≤0.002wt％；

III、游离酸的含量为≤0.05wt％，优选为≤0.01wt％；

IV、单个杂质含量为≤0.1wt％，优选为≤0.05wt％；

优选的，所述的钆特酸葡甲胺同时满足I、II和III。

本发明进一步提供了一种钆特酸葡甲胺注射液，它是由上述钆特酸葡甲胺注射液的制备方法制成。

关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。

其中，

符号“％”表示百分比，系指重量的比例；但溶液的百分比，除另有规定外，系指溶液100mL中含有溶质若干克；例如，％(g/g)(也可以用wt％表示)、％(g/mL)等，参见：《中国药典》2010年版二部的凡例。

本发明的有益效果，主要包括以下方面：

(1)试验结果表明，本发明钆特酸葡甲胺注射液，在特定pH值范围内，从性状、有效成分含量、杂质含量等方面来看，对高温、光照、冻融均表现出良好的稳定性，有利于其产品的储存和保藏，能够更好地保障其产品在使用期限内不变质、不失效；

a、经受高温、光照或冻融试验之后，仍然为无色澄明液体；

b、经受高温、光照或冻融试验之后，钆特酸含量的降低幅度在0.2％g/mL以内，葡甲胺含量的降低幅度在0.12％g/mL以内，有效成分含量的下降幅度较小；

c、经受高温、光照或冻融试验之后，总杂的含量保持在0.1％g/mL以下，波动变化不大；

(2)本发明制备方法，以高纯度、低杂质的钆特酸葡甲胺为原料制备钆特酸葡甲胺注射液，与以钆特酸加葡甲胺为原料的制备方法相比，大大降低了操作和控制的难度，同时也有利于产品的有效成分、游离钆、游离酸、其它杂质的含量控制，切实保障不同批次产品的质量稳定性；而且，工艺条件温和，便于操作和控制，安全、环保，能耗小，非常适合产业化批量生产。

具体实施方式

下面通过实施例的方式对本发明作进一步详细说明，但并不表示因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之内。

本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，可以通过购买市售商品获得或已知方法制备得到。例如，钆特酸葡甲胺可以从以下公司获得：盐城朗德化学品科技有限公司、武汉维斯尔曼生物工程有限公司、威智医药有限公司等。

HPLC(High Performance Liquid Chromatography)，高效液相色谱。

PES(Polyethersulfone)，聚醚砜。

实施例1

将78g钆特酸葡甲胺(HPLC纯度为99.5wt％，单个杂质含量≤0.05wt％，游离钆≤0.002wt％，DOTA≤0.01wt％)加入到100mL注射用水中，40℃下搅拌(转速400～500rpm)10min，使钆特酸葡甲胺完全溶解，然后用0.22μm的PES滤膜进行过滤，往滤液中补加注射用水至200mL，混匀，灌装到中硼硅西林瓶，覆膜橡胶塞封口，湿热灭菌法(121℃)灭菌15min，得到钆特酸葡甲胺注射液。

实施例2

将78g钆特酸葡甲胺(HPLC纯度为99.5wt％，单个杂质含量≤0.05wt％，游离钆≤0.002wt％，DOTA≤0.01wt％)加入到100mL注射用水中，60℃下搅拌(转速400～500rpm)8min，使钆特酸葡甲胺完全溶解，然后用0.22μm的PES滤膜进行过滤，往滤液中补加注射用水至200mL，混匀，灌装到中硼硅西林瓶，覆膜橡胶塞封口，湿热灭菌法(121℃)灭菌15min，得到钆特酸葡甲胺注射液。

实施例3

将78g钆特酸葡甲胺(HPLC纯度为99.5wt％，单个杂质含量≤0.05wt％，游离钆≤0.002wt％，DOTA≤0.01wt％)加入到100mL注射用水中，80℃下搅拌(转速400～500rpm)8min，使钆特酸葡甲胺完全溶解，然后用0.22μm的PES滤膜进行过滤，往滤液中补加注射用水至200mL，混匀，灌装到中硼硅西林瓶，覆膜橡胶塞封口，湿热灭菌法(121℃)灭菌15min，得到钆特酸葡甲胺注射液。

实施例4

将78g钆特酸葡甲胺(HPLC纯度为99.5wt％，单个杂质含量≤0.05wt％，游离钆≤0.002wt％，DOTA≤0.01wt％)加入到100mL注射用水中，40℃下搅拌(转速400～500rpm)10min，使钆特酸葡甲胺完全溶解，之后加入0.052g DOTA，然后用0.22μm的PES滤膜进行过滤，往滤液中补加注射用水至200mL，混匀，灌装到中硼硅西林瓶，覆膜橡胶塞封口，湿热灭菌法(121℃)灭菌15min，得到钆特酸葡甲胺注射液。

实施例5

将78g钆特酸葡甲胺(HPLC纯度为99.5wt％，单个杂质含量≤0.05wt％，游离钆≤0.002wt％，DOTA≤0.01wt％)加入到100mL注射用水中，40℃下搅拌(转速400～500rpm)10min，使钆特酸葡甲胺完全溶解，之后加入0.80g葡甲胺，然后用0.22μm的PES滤膜进行过滤，往滤液中补加注射用水至200mL，混匀，灌装到中硼硅西林瓶，覆膜橡胶塞封口，湿热灭菌法(121℃)灭菌15min，得到钆特酸葡甲胺注射液。

实施例6～8

按照实施例1相同的原料配比和工艺条件，分别放大2.5倍、7.5倍、10倍，来制备钆特酸葡甲胺注射液；结果表明，得到的产品质量及其稳定性与实施例1基本相当。

效果试验例1、产品质量评价试验

对实施例1～5所得的钆特酸葡甲胺注射液，分别进行以下项目的检测，用来评价产品质量：

(1)性状，《中国药典》2010年版二部附录IX B澄清度检查法。

(2)相对密度，20℃测定。

(3)pH值，《中国药典》2010年版二部附录VI H，pH值测定法。

(4)吸光度，《中国药典》2010年版二部附录IV A，紫外-可见分光光度法。

(5)钆特酸含量(m/v)，按照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录IV A)测定，扫描间隔为0.1nm，狭缝宽度为0.5nm，用慢速在265～285nm波长范围内进行扫描，记录273nm波长处的吸光度，按下式计算，即得。

钆特酸(g/100mL)＝AE·T/AT

其中，

AE：供试品溶液一阶导数光谱在273nm的吸光度值；

T：钆特酸对照液中钆特酸的百分含量(以g/100mL表示)；

AT：对照品溶液一阶导数在273nm的吸光度值。

(6)葡甲胺含量(m/v)，按照旋光度测定法(《中国药典》2010年版二部附录VI E)，用1dm的旋光管测定，用测得的旋光度值与-4.016相乘，即得葡甲胺的百分含量(m/v)。

(7)游离钆含量(m/v)，精密量取样品20ml，置250ml锥形瓶中，加水30ml，用醋酸或0.1mol/L醋酸钠溶液调节pH值至6.8，加醋酸盐缓冲液(取0.1mol/L醋酸100ml，加0.1mol/L醋酸钠200ml，混匀，调节pH值至4.8～5.2)10ml，吡啶1滴与0.1％二甲酚橙溶液10滴，溶液应显黄色；如果显红色，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.01mol/L)滴定至溶液自红色转变为黄色。

(8)游离酸(DOTA)含量(m/v)，按照电位滴定法(《中国药典》2010年版二部附录VIIA)，以铜电极为指示电极，饱和甘汞电极为参比电极，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.002mol/L)滴定，并将滴定结果用空白试验校正。

(9)杂质含量(m/v)，高效液相色谱法(HPLC)。

(10)渗透压摩尔浓度(Osmol/kg)，按照《中国药典》中的渗透压摩尔浓度测定法进行测定。

检测结果，见表1。

表1、产品质量评价试验结果

说明：未检出，表示其含量低于检测限，意味着游离钆含量＜0.001％g/mL。

上述结果表明，本发明实施例1～5所得的钆特酸葡甲胺注射液，能够满足产品质量要求，符合进口药品注册标准JX20100015以及中国药典的相关规定。

效果试验例2、稳定性评价试验

对实施例1～5所得的钆特酸葡甲胺注射液，分别进行高温(60℃，10天)、光照(总照度≥1.2×10⁶Lux·hr，连续照射时间10天)、冻融(-18℃两天、40℃两天，3个循环)的稳定性试验，再对试验后的试样进行检测，用来评价产品的稳定性。

检测结果，见表2。

表2、稳定性评价试验结果

说明：几乎澄清，是指溶液的浊度介于0.5号至1号浊度标准液的浊度之间。

上述结果表明：

(1)本发明实施例1～3所得的钆特酸葡甲胺注射液，具有良好的稳定性，经受高温、光照或冻融之后，仍然为无色澄明液体，满足产品质量要求，符合进口药品注册标准JX20100015以及中国药典的相关规定，有利于其产品的储存和保藏，能够更好地保障其产品在使用期限内不变质、不失效；

实施例4、5所得的钆特酸葡甲胺注射液，经受高温、光照或冻融之后，颜色出现不同程度的改变和加深：浅黄色、黄色、深黄色等，同时也出现了一定程度的浑浊，标志着产品质量的下降，其注射液的稳定性较差；

(2)本发明实施例1～3所得的钆特酸葡甲胺注射液，经受高温、光照或冻融前后，有效成分含量的下降幅度较小，其中，钆特酸含量的降低幅度在0.2％g/mL以内，葡甲胺含量的降低幅度在0.12％g/mL以内；

实施例4所得的钆特酸葡甲胺注射液，经受高温、光照或冻融前后，有效成分含量的下降幅度较大，其中，钆特酸含量的降低幅度达到0.78％～0.87％g/mL，葡甲胺含量的降低幅度达到0.32％～0.38％g/mL，是实施例1～3有效成分含量降低幅度的2.67倍以上；

实施例5所得的钆特酸葡甲胺注射液，经受高温、光照或冻融前后，有效成分含量的下降幅度较大，其中，钆特酸含量的降低幅度达到0.5％～0.58％g/mL，葡甲胺含量的降低幅度达到0.28％～0.33％g/mL，是实施例1～3有效成分含量降低幅度的2.33倍以上；

(3)本发明实施例1～3所得的钆特酸葡甲胺注射液，以及实施例4、5所得的钆特酸葡甲胺注射液，经受高温、光照或冻融前后，游离钆含量均保持在很低的水平范围内，游离酸(DOTA)含量有所变动，但仍在进口药品注册标准JX20100015规定的0.005％～0.050％g/mL范围内；

(4)本发明实施例1～3所得的钆特酸葡甲胺注射液，经受高温、光照或冻融前后，最大未知单杂的含量保持在0.02％g/mL以下的低水平范围内，总杂的含量保持在0.1％g/mL以下，波动变化不大；

实施例4、5所得的钆特酸葡甲胺注射液，经受高温、光照或冻融之后，最大未知单杂的含量明显增加，特别是光照之后，最大未知单杂含量大幅度增至初始含量的3.9倍以上，总杂含量增至初始含量的6.2倍以上，这意味着该注射液产品的安全风险增加，有可能对患者的用药安全造成较大妨害；

经受高温、光照或冻融前后，钆特酸葡甲胺注射液的最大未知单杂以及总杂的变化，与其颜色、浑浊程度、有效成分含量的变化趋势是一致的，这都表明了本发明实施例1～3所得钆特酸葡甲胺注射液的稳定性要显著优于实施例4、5所得钆特酸葡甲胺注射液的稳定性。

Claims (10)

1.一种钆特酸葡甲胺注射液，其特征在于，所述钆特酸葡甲胺注射液包括钆特酸葡甲胺和注射用水；按每毫升钆特酸葡甲胺注射液计，钆特酸葡甲胺的含量为370～420mg。

2.根据权利要求1所述的钆特酸葡甲胺注射液，其特征在于，按每毫升钆特酸葡甲胺注射液计，钆特酸葡甲胺的含量为380～400mg；优选为385～395mg；更优选为390±2mg。

3.根据权利要求1或2所述的钆特酸葡甲胺注射液，其特征在于，所述钆特酸葡甲胺注射液的pH值为6.85～7.25；优选为6.90～7.10。

4.根据权利要求1或2所述的钆特酸葡甲胺注射液，其特征在于，所述的钆特酸葡甲胺注射液至少满足下列①和②中的一项：

①、钆特酸含量为26.53％～29.33％g/mL，优选为27.0％～28.5％g/mL；

②、葡甲胺含量为9.27％～10.25％g/mL，优选为9.5％～9.85％g/mL；

优选的，所述的钆特酸葡甲胺注射液同时满足①和②。

5.根据权利要求1或4所述的钆特酸葡甲胺注射液，其特征在于，所述的钆特酸葡甲胺注射液至少满足下列a和b中的一项：

a、游离钆含量为≤0.005％g/mL，优选为≤0.001％g/mL；

b、游离酸含量为0.005％～0.05％g/mL，优选为0.005％～0.01％g/mL，更优选为0.0052％～0.0075％g/mL；

优选的，所述的钆特酸葡甲胺注射液同时满足a和b。

6.权利要求1～5任意一项所述钆特酸葡甲胺注射液的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将钆特酸葡甲胺溶解于注射用水，过滤，灌装，封口，灭菌，即得所述钆特酸葡甲胺注射液。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将钆特酸葡甲胺溶解于部分注射用水，过滤，补足注射用水，混匀，灌装，封口，灭菌，即得所述钆特酸葡甲胺注射液；其中，部分注射用水的用量为足以使钆特酸葡甲胺溶解；优选的，按每克所述钆特酸葡甲胺计，部分注射用水的用量为1～2.5mL。

8.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述的制备方法至少满足下列工艺条件i～v中的一项：

i、溶解的温度为15～95℃，优选为30～85℃；

ii、溶解的时间为5～30min，优选为5～15min；

iii、采用搅拌的方式进行溶解；

iv、采用滤膜进行过滤，所述滤膜的孔径为≤0.45μm，优选为≤0.22μm；

v、采用湿热灭菌法进行灭菌；

优选的，所述的制备方法同时满足i、ii和iv。

9.根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述的钆特酸葡甲胺至少满足下列要求I～IV中的一项：

I、HPLC纯度为≥99.0wt％，优选为HPLC纯度≥99.5wt％；

II、游离钆的含量为≤0.02wt％，优选为≤0.002wt％；

III、游离酸的含量为≤0.05wt％，优选为≤0.01wt％；

IV、单个杂质含量为≤0.1wt％，优选为≤0.05wt％；

优选的，所述的钆特酸葡甲胺同时满足I、II和III。

10.一种钆特酸葡甲胺注射液，其特征在于，所述钆特酸葡甲胺注射液是由权利要求6～9任意一项所述的制备方法制成。