CN114903874A - 维生素d3口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种维生素D3口溶膜剂及其制备方法，所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂。本发明辅料的用量小，药物的含量均匀度能够得到保证，药物的稳定性好，在pH6.0～7.8的环境下，加入一定含量的麦芽糊精、羟丙基‑β‑环糊精、葡糖基‑β‑环糊精或磺丁基‑β‑环糊精的一种或多种，和处方中其它组分相互配合，可有效改善膜剂的稳定性以及有效增强药物在长期放置过程中的稳定性，并有效解决药物的含量均匀度问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素D3口溶膜剂。
背景技术
维生素D3是一种脂溶性维生素，用于预防和治疗维生素D缺乏症，如佝偻病等。全球人群普遍存在维生素D不足或缺乏，约占总人口的50％～80％，尤其是婴幼儿。中国营养学会发布的《6月龄内婴儿母乳喂养指南(2016)》中指出：母乳中维生素D含量低，母乳喂养儿不能通过母乳获得足量的维生素D，婴儿出生两周后就需要每日补充维生素D。婴幼儿吞咽困难，传统的软胶囊需剪开后滴入口腔中，剂量不易控制。将维生素D 制成膜剂，有望取代部分滴剂，与滴剂相比，口溶膜剂量准确，可以有效防止过量摄入而引起的不良反应；且生产工艺简单，绿色环保；服用和携带方便，适合老人和儿童，适合长期给药。
但维生素D3制备成口溶膜剂主要有以下两个难点：1)维生素D3不溶于水，且剂量极低，单次剂量通常为10μg或20μg，因此将药物均匀分散在水溶性膜载体中是重点和难点；2)维生素D3稳定性差，极易氧化，制剂在长期放置过程中常出现药物含量明显降低、氧化杂质含量明显增加的现象，尤其在高温、光照和酸性条件下稳定性更差。
中国专利CN200910305447.9采用喷雾干燥法将维生素D3油包埋在酪蛋白酸钠和麦芽糊精中，制成微胶囊，提高药物的水溶性和稳定性；
中国专利CN200810155562.8采用复凝聚法将维生素D3的液体石蜡溶液与阿拉伯胶混合制成初乳，加入明胶形成微囊，经甲醛溶液固化，再加入微晶纤维素制得粒径约 100μm的干微囊颗粒，提高药物稳定性；毕微等(沈阳药科大学学报,2008,25(10)) 采用冷冻干燥法将维生素D3与羟丙基-β-环糊精(质量比为1:1000)制得包合物，增强药物稳定性和溶解度。这些方法都具有生产工艺复杂、且不能保证药物的含量均匀度的缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种维生素D3口溶膜剂及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床的需要。
本发明所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：
将所述的维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
所述的维生素D3溶液为维生素D3和甘油、吐温或丙二醇的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为0.5～5％；
以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比为：
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的15％～50％，优选为20％～35％。
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的15％～50％，指的是：
磷酸盐缓冲液中，所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料总重量为 15％～50％；
所述的磷酸盐缓冲液的pH值在6.0～7.8的范围内，优选pH6.8～7.4；
所述的糊精为麦芽糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精的一种或多种；
所述的高分子成膜材料可为本领域常规的可用于成膜的水溶性高分子材料，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠 (CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯(PEO)、海藻酸钠、普鲁兰多糖、白芨胶、玉米淀粉和卡拉胶中的一种或多种，优选为羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、普鲁兰多糖和玉米淀粉中的一种或多种；
优选的为羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的混合物，重量比为：
羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇＝1:0.5～1:2；
所述其他辅料为本领域常规辅料，优选包括甜味剂、香精、抗氧剂、崩解剂、增塑剂和着色剂的一种或多种。
磷酸缓冲盐的配制方法如下：
0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000mL。
0.2mol/L氢氧化钠溶液：取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至1000mL。
取250mL 0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中规定量的0.2mol/L氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至1000mL，摇匀，即得。
磷酸盐缓冲液
| pH值 | 5.5 | 6.0 | 6.2 | 6.4 | 6.6 | 6.8 |
| 0.2mol/L氢氧化钠溶液(mL) | 9.0 | 28.0 | 40.5 | 58.0 | 82.0 | 112.0 |
| pH值 | 7.0 | 7.2 | 7.4 | 7.6 | 7.8 | 8.0 |
| 0.2mol/L氢氧化钠溶液(mL) | 145.5 | 173.5 | 195.5 | 212.0 | 222.5 | 230.5 |
所述浆料可通过本领域常规方法制得，优选地通过下述方法制得：将除所述高分子成膜材料以外的原辅料加入含有所述高分子成膜材料的水料浆中，搅拌均匀即可。
本发明中，所述的浆料一般为均匀的浆液。所述浆料在进行涂布制膜前，一般进行静置消泡。
浆料涂布制膜的方法为公知的，例如可采用本领域常规涂膜机进行涂布后，干燥、分切。
涂布制膜过程中，铺膜厚度可为0.3～0.5mm，例如0.4mm。所述工艺干燥的温度可为50～95℃。所述涂布制膜过程中，涂膜速度可为40～200cm/min，例如50cm/min。
本发明的有益效果是：
试验证明，本发明获得的维生素D3口溶膜剂，辅料的用量小，药物的含量均匀度能够得到保证，药物的稳定性好，放置过程中，维生素D3不会含量明显下降、氧化杂质含量明显减少，同时，发明人偶然发现，在pH6.0～7.8的环境下，加入一定含量的麦芽糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精的一种或多种，和处方中其它组分相互配合，可有效改善膜剂的稳定性以及有效增强药物在长期放置过程中的稳定性，并有效解决药物的含量均匀度问题。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例和对比例中所采用的原料和辅料均为常规市售可得。
效果实施例中稳定性考察、溶出曲线的测试等均按照美国药典论坛中公布的实验条件和检测方法进行。
附图说明
图1为溶出曲线图1。
具体实施方式
实施例1
以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比见表1；
所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：
将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
所述的维生素D3溶液为维生素D3和丙二醇的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为1％；
所述的磷酸盐缓冲液的pH值在7.4；
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的30％；
表1
| 维生素D3 | 0.01 |
| 羟丙基甲基纤维素HPMC | 42.99 |
| 聚乙烯醇PVA | 42 |
| 羟丙基-β-环糊精 | 5 |
| 甜菊糖苷 | 5 |
| 二氧化钛 | 4 |
| 草莓香精 | 1 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照处方比例，将HPMC和PVA溶解于pH7.4的磷酸盐缓冲液中，配成料浆；
2、将维生素D3溶解于丙二醇中，制成1％的溶液，与羟丙基-β-环糊精、甜菊糖苷、二氧化钛、草莓香精一同加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为60℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按10μg/片的规格进行分切包装。
实施例2
以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比见表2；
所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：
将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
所述的维生素D3溶液为维生素D3和丙二醇的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为1％；
所述的磷酸盐缓冲液的pH值在7.4；
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的30％；
表2
| 维生素D3 | 0.01 |
| 羟丙基甲基纤维素HPMC | 40.49 |
| 聚乙烯醇PVA | 39.5 |
| 羟丙基-β-环糊精 | 10 |
| 甜菊糖苷 | 5 |
| 二氧化钛 | 4 |
| 草莓香精 | 1 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照处方比例，将HPMC和PVA溶解于pH7.4的磷酸盐缓冲液中，配成料浆；
2、将维生素D3溶解于丙二醇中，制成1％的溶液，与羟丙基-β-环糊精、甜菊糖苷、二氧化钛、草莓香精一同加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为60℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按10μg/片的规格进行分切包装。
实施例3
以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比见表3；
所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：
将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
所述的维生素D3溶液为维生素D3和丙二醇的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为1％；
所述的磷酸盐缓冲液的pH值在7.4；
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的30％；
表3
| 维生素D3 | 0.01 |
| 羟丙基甲基纤维素HPMC | 35.49 |
| 聚乙烯醇PVA | 34.5 |
| 羟丙基-β-环糊精 | 20 |
| 甜菊糖苷 | 5 |
| 二氧化钛 | 4 |
| 草莓香精 | 1 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照处方比例，将HPMC和PVA溶解于pH7.4的磷酸盐缓冲液中，配成料浆；
2、将维生素D3溶解于丙二醇中，制成1％的溶液，与羟丙基-β-环糊精、甜菊糖苷、二氧化钛、草莓香精一同加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为60℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按10μg/片的规格进行分切包装。
实施例4
以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比见表4；
所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：
将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
所述的维生素D3溶液为维生素D3和丙二醇的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为1％；
所述的磷酸盐缓冲液的pH值在7.4；
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的30％；
表4
| 维生素D3 | 0.01 |
| 羟丙基甲基纤维素HPMC | 30.49 |
| 聚乙烯醇PVA | 29.5 |
| 羟丙基-β-环糊精 | 30 |
| 甜菊糖苷 | 5 |
| 二氧化钛 | 4 |
| 草莓香精 | 1 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照处方比例，将HPMC和PVA溶解于pH7.4的磷酸盐缓冲液中，配成料浆；
2、将维生素D3溶解于丙二醇中，制成1％的溶液，与羟丙基-β-环糊精、甜菊糖苷、二氧化钛、草莓香精一同加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为60℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按10μg/片的规格进行分切包装。
实施例5
以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比见表5；
所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：
将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
所述的维生素D3溶液为维生素D3和丙二醇的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为1％；
所述的磷酸盐缓冲液的pH值在7.4；
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的30％；
表5
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：按照处方比例，将HPMC和PVA溶解于pH7.4的磷酸盐缓冲液中，配成料浆；
2、将维生素D3溶解于丙二醇中，制成1％的溶液，与羟丙基-β-环糊精、甜菊糖苷、二氧化钛、草莓香精一同加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为60℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按10μg/片的规格进行分切包装。
实施例6
以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比见表6；
所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：
将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
所述的维生素D3溶液为维生素D3和丙二醇的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为0.5％；
所述的磷酸盐缓冲液的pH值在6.8；
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的25％；
表6
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将36.97gHPC和38gCMC-Na溶解于pH6.8的磷酸盐缓冲液中，配成料浆。
2、将维生素D3溶解于丙二醇制成0.5％的溶液，与羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、木糖醇、二氧化钛、葡萄香精一同加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为60℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按10μg/片的规格进行分切包装。
实施例7
以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比见表7；
所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：
将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
所述的维生素D3溶液为维生素D3和甘油的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为2％；
所述的磷酸盐缓冲液的pH值在7.0；
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的20％；
表7
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将33.95gPVA和34g PVP溶解于pH7.0的磷酸盐缓冲液中，配成料浆。
2、将维生素D3溶解于甘油制成2％的溶液，与麦芽糊精、三氯蔗糖、二氧化钛、草莓香精加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为60℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按10μg/片的规格进行分切包装。
实施例8
以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比见表8；
所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：
将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
所述的维生素D3溶液为维生素D3和吐温的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为5％；
所述的磷酸盐缓冲液的pH值在7.2；
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的35％；
表8
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将29.92g普鲁兰多糖和25gPEO溶解于pH7.2的磷酸盐缓冲液中，配成料浆。
2、将维生素D3溶解于吐温制成5％的溶液，与磺丁基-β-环糊精、麦芽糖醇、二氧化钛、甜橙香精、PVPP一同加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为60℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按10μg/片的规格进行分切包装。
实施例9
以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比见表9；
所述的维生素D3口溶膜剂，是这样制备的：
将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
所述的维生素D3溶液为维生素D3和甘油的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为2％；
所述的磷酸盐缓冲液的pH值在7.4；
以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的20％；
表9
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将33.9gHPMC和15g海藻酸钠溶解于pH7.4的磷酸盐缓冲液中，配成料浆。
2、将维生素D3溶解于甘油制成2％的溶液，与麦芽糊精、羟丙基-β-环糊精、阿斯巴甜、二氧化钛、苹果香精、PEG400加入上述水浆料中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.4mm，干燥温度为60℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按10μg/片的规格进行分切包装。
对比实施例1
将实施例1处方中的羟丙基-β-环糊精用HPMC代替，其他处方工艺不变。
对比实施例2
将实施例7中pH7.0磷酸盐缓冲液用pH5.5的磷酸盐缓冲液代替，其他处方工艺不变。
对比实施例3
将实施例7中pH7.0磷酸盐缓冲液用pH8.0的磷酸盐缓冲液代替，其他处方工艺不变。
对比实施例4
将实施例8处方中的磺丁基-β-环糊精用普鲁兰多糖代替，其他处方工艺不变。
对比实施例5
将实施例6制备工艺中“将维生素D3溶解于丙二醇制成1％的溶液，与羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、木糖醇、二氧化钛、葡萄香精一同加入上述水浆料中，搅拌均匀”，改为“将维生素D3粉末与羟丙基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、木糖醇、二氧化钛、葡萄香精一同加入上述水浆料中，充分搅拌”，其他处方工艺不变。
效果实施例1含量均匀度
取实施例6和对比实施例5的膜，剪成宽约0.5cm的小片，置10ml量瓶中，加流动相适量，浸泡并时时充分振摇，使维生素D3完全溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，放置，取上清液经0.22μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，照高效液相色谱法测定含量，平行10份，计算含量均匀度。结果见表10。
表10的结果表明，将维生素D3溶解于丙二醇后再加入水浆料中，可得到含量均匀的膜，而将维生素D3粉末直接加入水浆料中所得的膜含量均匀度较差。
表10含量均匀度
| 考察项目 | 含量(％) | SD(％) | 含量均匀度 |
| 实施例6 | 100.1 | 1.7 | A+1.8S＝3.2 |
| 对比实施例5 | 100.9 | 14.5 | A+1.8S＝26.9 |
效果实施例2溶出曲线
取实施例6～9的膜各6片，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.1％辛苯聚醇-9水溶液100ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，经0.5、1、2、3和5min时，各取溶液1ml滤过，精密量取续滤液20uL，照高效液相色谱法测定；计算出不同时间的溶出量。溶出曲线见图1。
图1的结果表明，本发明的维生素D3口溶膜，溶出迅速，2min基本溶出完全。
效果实施例3处方中含不同比例糊精的样品物理性能考察
取实施例1～5和对比实施例1的膜，观察膜的强度和韧性。结果见表11。
表11处方中含不同比例糊精的样品物理性能观察结果
由表11可知，羟丙基-β-环糊精的比例在0～40％范围内，随羟丙基-β-环糊精的用量增加，膜的强度和韧性逐渐减小。对比实施例1和实施例1～3的膜物理性能较好，实施例4～5膜的物理性能也基本可以满足使用的要求。
效果实施例4处方中含不同比例糊精的样品稳定性考察
取实施例1～5和对比实施例1的膜，去除外包装，进行高温试验，考察样品的稳定性。
将膜置培养皿中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中维生素D3的含量。结果见表12。试验结果表明：(1)对比处方高温稳定性极差。具体地， 60℃下放置5天后，对比处方含量降低约50％；60℃下放置10天后，对比处方含量降低高达约70％。而本发明处方1-5中加入5％～40％的羟丙基-β-环糊精后，60℃下放置10 天后，药物含量的下降低于10％，远远优于对比处方。(2)羟丙基-β-环糊精的比例在 5～40％范围内，随羟丙基-β-环糊精的用量增加，药物在高温环境下的稳定性增强。
表12处方中含不同比例糊精的样品稳定性考察结果
效果实施例5不同处方样品稳定性考察
取对比实施例2～4和实施例6～9的膜，去除外包装，进行高温试验，考察样品的稳定性。
将膜置培养皿中，在60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测膜中维生素D3的含量和2分钟溶出度。试验结果表明，对比实施例2～4生产的维生素D3口溶膜，60℃条件下放置10天，含量明显下降，2分钟溶出度明显减少，结果见表13-15。本发明制备的实施例6～实施例9的维生素D3口溶膜，各项指标无明显变化、产品质量稳定，结果见表16～19。
表13对比实施例2稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 2分钟溶出度(％) | 99.7 | 79.5 | 75.2 |
| 含量(％) | 100.2 | 78.9 | 76.4 |
表14对比实施例3稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 2分钟溶出度(％) | 99.6 | 85.5 | 79.3 |
| 含量(％) | 101.3 | 88.2 | 78.1 |
表15对比实施例4稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 2分钟溶出度(％) | 102.3 | 53.3 | 33.6 |
| 含量(％) | 101.8 | 55.2 | 34.5 |
表16实施例6稳定性考察结果
表17实施例7稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 2分钟溶出度(％) | 99.3 | 100.3 | 99.9 |
| 含量(％) | 102.5 | 99.8 | 99.5 |
表18实施例8稳定性考察结果
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 2分钟溶出度(％) | 101.8 | 98.5 | 98.3 |
| 含量(％) | 100.9 | 98.3 | 97.5 |
表19实施例9稳定性考察结果：
| 考察项目 | 原始 | 60℃5天 | 60℃10天 |
| 2分钟溶出度(％) | 101.5 | 100.8 | 101.2 |
| 含量(％) | 102.8 | 100.6 | 100.3 |
表12-19的结果表明，本发明的维生素D3口溶膜，高温60℃储存10天含量下降不超过10％，且糊精比例增加，稳定性增强。与对比实施例1～对比实施例5相比，高温放置后，稳定性明显增强。
本发明中，所述的维生素D3口腔膜剂，服用时不需要水或其它液体，以干手撕开包装袋，取出药膜，放在口腔中至完全溶解。不应折叠本品，不应咀嚼或吞咽本品。用药后10min内应避免进食或饮水。
Claims (12)
1.维生素D3口溶膜剂，其特征在于，是这样制备的：
将维生素D3溶液、高分子成膜材料、糊精、辅料和磷酸盐缓冲液混合，获得浆料，涂布制膜，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂。
2.根据权利要求1所述的维生素D3口溶膜剂，其特征在于，所述的维生素D3溶液为维生素D3和甘油、吐温或丙二醇的混合物，其中，维生素D3的重量浓度为0.5～5％。
3.根据权利要求2所述的维生素D3口溶膜剂，其特征在于，所述的磷酸盐缓冲液的pH值在6.0～7.8。
4.根据权利要求3所述的维生素D3口溶膜剂，其特征在于，所述的磷酸盐缓冲液的pH值在pH6.8～7.4。
5.根据权利要求4所述的维生素D3口溶膜剂，其特征在于，以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的15％～50％。
6.根据权利要求4所述的维生素D3口溶膜剂，其特征在于，以所述的维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料总重量为基准，重量浓度为磷酸盐缓冲液的20％～35％。
7.根据权利要求1～4任一项所述的维生素D3口溶膜剂，其特征在于，以维生素D3、高分子成膜材料、糊精和辅料的总重量为基准，各个组份的重量百分比为：
8.根据权利要求1～4任一项所述的维生素D3口溶膜剂，其特征在于，所述的糊精为麦芽糊精、羟丙基-β-环糊精、葡糖基-β-环糊精和磺丁基-β-环糊精的一种或多种。
9.根据权利要求1～4任一项所述的维生素D3口溶膜剂，其特征在于，所述的高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧化乙烯(PEO)、海藻酸钠、普鲁兰多糖、白芨胶、玉米淀粉和卡拉胶中的一种或多种。
10.根据权利要求1～4任一项所述的维生素D3口溶膜剂，其特征在于，所述的高分子成膜材料选自羟丙基甲基纤维素和聚乙烯醇的混合物，重量比为：
羟丙基甲基纤维素：聚乙烯醇＝1:0.5～1:2。
11.所述其他辅料包括甜味剂、香精、抗氧剂、崩解剂、增塑剂和着色剂的一种或多种。
12.根据权利要求1～11任一项所述的维生素D3口溶膜剂的制备方法，，其特征在于，包括如下步骤：
将除所述高分子成膜材料以外的原辅料加入含有所述高分子成膜材料的水料浆中，搅拌均匀；
所述浆料在进行涂布制膜前，一般进行静置消泡；
浆料涂布制膜采用涂膜机进行涂布后，干燥、分切，即可获得所述的维生素D3口溶膜剂；
涂布制膜过程中，铺膜厚度为0.3～0.5mm，所述工艺干燥的温度可为50～95℃，所述涂布制膜过程中，涂膜速度为40～200cm/min。
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