AT397036B - Verfahren zur entzündungsbehandlung mit antioxidativen metallorganischen verbindungen - Google Patents
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Description
AT 397 036 B
Gebiet der Erfindung
DieErfmdung betrifft ein Verfahren zur Behandlung von Säugetieren (ausgenommen Menschen) bei entzündlichen Zuständen, insbesondere Arthritis und ähnlichen, auf aktivem Sauerstoff oder Superoxiden beruhenden Zuständen.
Hintergrund der Erfindung
Es wurde gefunden, daß manchmal Entzündungen bei Säugetieren mindestens zum Teil auf aktive Sauerstoffarten einschließlich Superoxiden zurückgeführt werden können, die mit Radikalen an der Entzündungsstelle verbunden sind. Es wurden beträchtliche Forschungen angestellt, um Sauerstofffadikale zu messen und zu bestimmen und die Mechanismen zu ergründen, wodurch Enzyme wie Superoxid-Dismutase wirksam bei der Entgegnung auf Sauerstofffadikal-Toxizität sind und auch bei der Entwicklung und Verwendung von Kupferamin-Oxidasen zur Verhinderung von Gewebeschädigungen und auch bei der Förderung bei der Erholung von geschädigtem Gewebe dienen.
Jedoch erwiesen sich die Verbindungen, die bisher als Antagonisten für Aktivsauerstoff oder Superoxid bei der Zerstörung in vivo entwickelt worden sind, nicht so wirksam wie man dies wünscht, oder sie riefen Nebenreaktionen hervor, oder sie konnten nicht in handelsüblichen Mengen bei annehmbaren Kosten hergestellt werden.
Gegenstände der Erfindung
Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung einer verbesserten Methode zur Behandlung von Säugetieren (ausgenommen Menschen) mit entzündlichen Zuständen, bei der die obgenannten Nachteile vermieden weiden.
Ein weiteres Erfindungsziel ist die Schaffung einer verbesserten Methode zur Behandlung eines Säugetieres (ausgenommenMenschen) miteinemZustand, der von Toxizität aus aktivem Sauerstoff oder Superoxid herrührt und sich in Form von chronischer oder akuter Entzündung oder anderen Störungen manifestiert.
Noch ein weiteres Eifindungsziel liegt in der Schaffung einer Behandlungsmethode, die nicht toxisch ist und keine meßbaren Nebeneffekte aufweist, aber besonders wirksam bei der Behandlung arthritischer Zustände od. dgl. ist
Zusammenfassung der Erfindung
Diese Ziele und andere, die aus folgenden Ausführungen ersichtlich werden, erreicht man erfindungsgemäß mit einer Methode zur Behandlung von auf aktivem Sauerstoff und Superoxid beruhenden entzündlichen Zuständen bei Säugetieren, die darin besteht, daß man eine wirksame, nichttoxische Dosis wahrend einer die Entzündung verbessernden Zeitdauer dem Individuum verabreicht, und zwar mindestens einen metallorganischen Komplex, welcher fähig ist, in vivo antioxydative Effekte gegen Superoxid auszuüben und wobei das Metall im Komplex Kobalt ist.
Vorzugsweise wendet man die Methode zur Behandlung akuter oder chronischer Arthritis in einer Dosiermenge von 0,1 bis 250 mg/kg Körpermasse an, aber höchstens in allen Fällen 50 % des LD50 der Verbindung, wenn man den Komplex, wie bevorzugt, oral verabreicht. Jedoch kann der Komplex oder eine Kombination der Komplexe subkutan oder sogar topisch in einem geeigneten Vehikel, wie z. B. physiologische Kochsalzlösung im Falle subkutaner Verabreichung und Dimethylsulfoxid (DMSO) im Falle einer topischen Verabreichung, eingesetzt werden, obwohl man Einreibungen, Salben u. dgl. übliche Vehikel auch verwenden kann. Für die orale Verabreichung kann der Komplex oder die Mischung der Komplexe in geeigneten Veräb-reichungsformen hergestellt werden. Beispielsweise ist die Herstellung von Dragees, Kapseln, Tabletten, Elixieren oder anderen oralen Arzneiformen möglich.
Die Dosis kann ein- bis sechsmal täglich verabreicht werden, was von der Schwere des entzündlichen Zustandes abhängt, vorzugsweise unter medizinischer Überwachung, sodaß die Dosierung oder die Anzahl der täglichen Verabreichungen begrenzt werden kann, je nach Abklingen des entzündlichen Zustandes.
Die im folgenden spezifizierten Kobalt-Komplex-Verbindungen können auch vorbeugende Eigenschaften hinsichtlich der Ausbreitung arthritischer Entzündungen haben und zeigten sich als wirksam bei der Verringerung der Schwere des aktuellen Zustandes, der sich in Individuen entwickelt, die zu entzündlichen Zuständen neigen. Die Verbindungen können auch bei der Verhinderung postischämischer Herzschädigung wirksam sein und eignen sich für geriatrische Anwendungen, die außerhalb der Antiarthritisbehandlung liegen.
Es wurde gefunden, daß der antientzündliche Effekt besonders zusammen mit niederer Toxizität bei metallorganischen Komplexen aus folgender Gruppe ausgeprägt ist:
Kobalt(m)-bis(acetyI- oder propioaceton)-ethylendiimin-Komplex.
Vorzugsweise ist der Kobalt(m)-bis(acetyl- oder propioaceton)-ethylendiimin-Komplex ein Kobalt(III)-bis(acetylaceton)-ethylendiimm-Komplex(l),msbesonderedas[Co(bis(acetylaceton)-ethylendiimin)(NH3)2]+Cl· (2)-
Es wurde gefunden, daß die genannten Komplexe zusammen mit bisher bekannten anüentzündlichen Mitteln mit -2-
AT 397 036 B
Propionsäureseitenketten, insbesondere Indomethacin, zur weiteren Linderung der arthritischen Entzündungen verwendet werden können. Kobalt(m)-bis(acetylaceton)-ethylendiimin-Komplex (Verbindung 2) [Co(BAE)(NH3)2]C1
Dieser Komplex wurde durch Modifikation des von G. Costa und Mitarbeiter in J. Organometal. chem., 1966, 6,181 -187, beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Bis(acetylaceton)ethylendiiinin(BAE,2,24 g, 10mMol)wurdein Methanol (100 ml)gelöstundmitKobaltchlorid-25 Hexahydrat (2,38 g, 10 mMol) behandelt. Die braune Lösung wurde 11/2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, um die
Oxydation des Kobalts zu bewirken (es bildete sich kein Niederschlag), behandelte mit 7 ml konz. wässeriger Ammoniaklösung und erhitzte dann 2 Stunden am Rückfluß. Der gelbbraune Feststoff, der sich beim Stehen abschied, wurde aus Äthanol/Wasser umkristallisiert (Verbindung 2). 30 Analyse:
Berechnet für C12H24O2N4C0CI: C 41,09; H6,90
Gefunden: C 40,81; H7,00
Entzündungsstudien in vivo 35 Die verwendeten Arzneien wurden unmittelbar vor dem Versuch bereitet Die Arzneien werden mit einer
Konzentration von 10"^ Mol (oder 2 x 10'^ oder 4x 10'^M)in pyrogenffeiem, sterilem Kochsalzwasser gelöst Die gelöste Arznei wird dann durch ein steriles und pyrogenfreies 0,2 Mikron Filter (Arodisc, Gelman) filtriert
Prozedur 40 8-12 CD-I weibliche Mäuse (Charles river) im Alter von 2 - 5 Monaten werden numeriert, gewogen und auf 2-3 Käfige aufgeteilt, wobei sich in jedem Käfig 3-4 Mäuse befinden. 0,2 ml pyrogenffeies Salzwasser oder die Arznei werden subkutan in wahlloser Ordnung injiziert. 30 Minuten nach Injizierung der Arznei oder des Salz wassers wird die rechte Pfote jeder Maus mit 25 Mikroliter 1 % Carragheen (Viscarin Type, Marine Kolloide) in pyrogenfreiem Salzwasser oder mit 5 Mikroliter (0,227 U) 45 Xanthinoxidase (Sigma) injiziert 1,5-2 Stunden nach Injizierung des Entzündungsstimulans in die rechte Pfote werden beide Pfoten des Tieres beim Kniegelenk amputiert und gewogen. Die nicht-injizierte linke Pfote dient als interne Kontrolle für den Schwellungsgrad der rechten Pfote jedes Tieres.
Bei einigen Versuchen wurde die Oberflächentemperatur der rechten und der linken Pfote aufgezeichnet, ehe man 50 die Amputation ausführte.
Berechnungen
Der Unterschied in mg zwischen der Masse der rechten und der linken Pfote in Konfrontieren (injiziert mit Salzwasser) bedeutet 100 % der akuten Entzündungsgegenwirkung. In Begleitung dazu wird der Unterschied 55 zwischen den Pfoten der mit der Arznei behandelten Tiere berechnet und zur Kontrolle verglichen. -3- AT 397 036 B Tabelle 1
Effekt der Co-Komplexe an Canagheen Pfotenödem in Mäusen. gemessen durch die Pfotenmasse
Anzahl der Gesamt- Weg der Ver- Durch- Pfotenmasse Produkt Versuche mäuse abreichung schnitt % Aktivi- % Inhibie- mg/kg tat rang Salzwasser +S.C. 100 0 Verbindung 2 4 14 +S.C. 25 63,1 36,9 + Subkutan
Tabelle 2
Effekt verschiedener Produkte auf Xanthinin-Qxidase Pfotenödem, gemessen durch Temneraturrednktinn
Anzahl der Gesamt- Weg der Ver- Durch- % Aktivi- % Inhibie- Produkt Versuche mäuse abreichung schnitt mg/kg tat rang Salzwasser +S.C. 100 0 Verbindung 2 2 6 +S.C. 22,7 31 69 + Subkutan
Tabelle 3 LDsrt and EDsn der erfindimgsgemäß eingesetzten Co-Komnlexe hei Xanthin-Oxidase und Caragheen Pfotenödem hei bansen
Stimulans Messung : Xanthin-Oxidase ; Temp. Canagheen Masse mg Arznei LD50 mg/kg ED50 mg/kg ED50 mg/kg Verbindung 2 75 <38 25 -4-
Claims (7)
- AT 397 036 B Oral und subkutan verabreichbare Zusammensetzungen Beispiel 1 Die Zusammensetzung von Tabletten ist wie folgt: 5 Aktiver Bestandteil Verbindung 2 25,0 mg Maisstärke 97,0 mg Polyvinylpynolidon 175,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg 10 300,0 mg Der aktive Bestandteil und die Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinylpyrrolidonlösung von etwa 15 % benetzt, worauf man granuliert und dann die feuchten Granalien bei 40 - 45 °C trocknet Das getrocknete Granulat wird gründlich mit Magnesiumstearat gemischt und die so erhaltene Mischung auf einer geeigneten 15 Tablettiermaschine verarbeitet, die mit einem solchen Preßwerkzeug versehen ist daß man Tabletten mit einer Masse von 300mg «-hält, welche 25 mg des aktiven Bestandteiles enthalten. Ein Herstellungssatz umfaßt 1.000Tabletten. 20 Beispiel 2 Dragees der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt: Aktiver Bestandteil: Verbindung 2 50,0 mg Milchzucker 94,0 mg Polyvinypyrrolidon 154,0 mg Magnesiumstearat 2,0 mg 25 300,0 mg Es werden Granalien gemäß Beispiel 1 hergestellt und aus diesen worden Drageekeme von 150 mg Gewicht gepreßt. Die Drageekeme werden mit einer Zucker und Talk enthaltenden Schicht überzogen, worauf man sie mit geeigneter Lebensmittelfarbe färbt und mit Bienenwachs poliert. 30 Beispiel 3 25 mg aktiver Bestandteil (Verbindung 2) werden in 1.000 ml destilliertem Wasser gelöst Die Lösung wird in 500 Ampullen abgefüllt. Auf diese Art erhält man Ampullen mit 2 ml Lösung, enthaltend 25 mg/ml aktiver Bestandteil. Die Ampulleninhalte werden subkutan verabreicht. 35 Beispiel 4 Gelatinekapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt: Aktiver Bestandteil Verbindung 2 25,0 mg Maisstärke 122,0 mg 40 Kolloidales Siliziumdioxid 3,0 mg 150,0 mg Die Bestandteile werden homogenisiert, und das Homogenisat wird in harte Gelatinekapseln abgefüllt 45 1.000 Kapseln zu je 150 mg (gefüllt) enthalten je 25,0 mg aktiven Bestandteil und bilden einen Fabrikationsposten. PATENTANSPRÜCHE 50 1. Verfahren zur Behandlung eines entzündlichen Zustandes in einem Säugetier (ausgenommen Menschen), bei dem zur Besserung der Entzündungsperiode eine wirksame, nichttoxische Dosis mindestens eines metallorganischen 55 Komplexes mit der Fähigkeit, in vivo auf Superoxid antioxydierende Effekte auszuüben, verabreicht wird, dadurch gekennzeichnet, daß als metallorganischer Komplex ein Kobalt(m)-bis(acetyl- oder propioaceton)ethylendiimin-Komplex eingesetzt wird. -5- AT 397 036 B
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Kobalt(III)-bis(acetyl- oder propioaceton)-ethylendiimin-Komplex ein Kobalt(in)-bis(acetylaceton)-ethylendiimin-Komplex eingesetzt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Kobalt(DI)-bis(acetylaceton)-ethylendiimin-Komplex [Co(bis(acetylaceton)-ethylendiimin)(NH3)2]Cl eingesetzt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als entzündlicher Zustand Arthritis behandelt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als entzündlicher Zustand akute Arthritis behandelt wird.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der metallorganische Komplex dem Individuum in Kombination mit einer pharmazeutisch wirksamen Menge an Indomethacin verabreicht wird.
- 7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der metallorganische Komplex dem Individuum in oraler Dosierungsform verabreicht wird. S. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der metallorganische Komplex dem Individuum in topischer Form verabreicht wird. -6-
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