DE3715525C2 - Pharmazeutische Präparate enthaltend antioxydative metallorganische Verbindungen zur Entzündungsbehandlung - Google Patents
Pharmazeutische Präparate enthaltend antioxydative metallorganische Verbindungen zur EntzündungsbehandlungInfo
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Description
Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die
einen metallorganischen Komplex enthalten, und ihre
Verwendung zur Behandlung entzündlicher Zustände bei
Säugetieren oder Menschen.
Es wurde gefunden, daß manchmal Entzündungen bei
Säugetieren oder Menschen mindestens zum Teil auf aktive
Sauerstoffarten einschließlich Superoxiden zurückgeführt
werden können, die mit Radikalen an der Entzündungsstelle
verbunden sind. Es wurden beträchtliche Forschungen
angestellt, um Sauerstoffradikale zu messen und zu
bestimmen und die Mechanismen zu ergründen, wodurch
Enzyme wie Superoxid-Dismutase wirksam bei der Entgegnung
auf Sauerstoffradikal-Toxizität sind und auch bei der
Entwicklung und Verwendung von Kupferamin-Oxidasen zur
Verhinderung von Gewebeschädigungen und auch fördernd auf
die Regeneration von geschädigtem Gewebe wirken.
Jedoch erwiesen sich die Verbindungen, die bisher als
Antagonisten für Aktivsauerstoff oder Superoxid bei der
Zerstörung in vivo entwickelt worden sind, nicht so
wirksam wie man dies wünscht oder sie riefen
Nebenreaktionen hervor oder sie konnten nicht in
handelsüblichen Mengen mit annehmbaren Kosten hergestellt
werden.
Die EP 115 130 A1 beschreibt die Behandlung von
entzündlichen Erkrankungen mit Metallkomplexen aus einem
mehrwertigen Schwermetallion, gebunden an einen
organischen mehrwertigen Liganden, wobei das Verhältnis
Metallion zu organischem Liganden 1 : 1 beträgt. Als
entzündliche Krankheiten nennt diese Schrift auch
Arthritis.
Aus der GB-PS 841 710 ist es bekannt,
1,1-Dimethylphenoceniumsalze zur Behandlung von
Eisenmangelerscheinungen und Anämien beim Menschen und
bei Tieren einzusetzen.
Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung verbesserter
pharmazeutischer Präparate zur Behandlung von Säugetieren
oder Menschen mit entzündlichen Zuständen, die die oben
genannten Nachteile der bekannten Verbindungen vermeiden.
Ferner sollen diese Präparate zur Behandlung von
Zuständen geeignet sein, die von Toxizität aus aktivem
Sauerstoff oder Superoxid herrühren und sich in Form von
chronischen oder akuten Entzündungen oder anderen
Störungen manifestieren. Diese Präparate sollen nicht
toxisch sein und keine meßbaren Nebenwirkungen aufweisen,
aber besonders wirksam bei der Behandlung arthritischer
Zustände sein.
Gelöst wird diese Aufgabe durch den Gegenstand des Anspruchs 1.
Diese metallorganischen Komplexe besitzen in vivo
antioxidative Wirkungen gegen Superoxid.
Vorzugsweise verwendet man die pharmazeutischen Produkte
zur Behandlung akuter oder chronischer Arthritis, und
zwar in einer Dosismenge entsprechend 0,1 bis 250 mg/kg
Körpergewicht des metallorganischen Komplexes, aber
höchstens in allen Fällen 50% des LD50 der Verbindung,
wenn man das den Komplex enthaltende pharmazeutische
Produkt, wie bevorzugt, oral verabreicht. Jedoch kann das
den Komplex oder eine Kombination der Komplexe enthaltende
pharmazeutische Präparat auch subkutan oder sogar topisch
in einer entsprechend geeigneten Präparateform, wie
in physiologischer Kochsalzlösung im Falle subkutaner
Verabreichung und in Dimethylsulfoxid (DMSO) im Falle einer
topischen Verabreichung eingesetzt werden, obwohl man
Einreibungen, Salben und übliche Formen auch verwenden
kann.
Für die orale Verabreichung kann der Komplex oder die
Mischung der Komplexe in geeigneten Verabreichungsformen
hergestellt werden. Beispielsweise ist die Herstellung von
Dragees, Kapseln, Tabletten, Elixieren oder anderen oralen
Arzneiformen möglich.
Die Dosis kann ein bis sechsmal täglich verabreicht werden,
was von der Schwere des entzündlichen Zustandes abhängt,
vorzugsweise unter medizinischer Überwachung, so daß die
Dosierung oder die Anzahl der täglichen Verabreichungen
begrenzt werden kann je nach Abklingen des entzündlichen
Zustandes.
Die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten
enthaltenen Verbindungen können auch vorbeugende
Eigenschaften hinsichtlich der Ausbreitung arthritischer
Entzündungen haben und zeigen sich als wirksam bei der
Verringerung der Schwere des aktuellen Zustandes, der sich
in Individuen entwickelt, die zu entzündlichen Zuständen
neigen. Die Wirkstoffe können auch bei der Verhinderung
postischämischer Herzschädigung wirksam sein und eignen
sich für geriatrische Anwendungen, die außerhalb der
Antiarthritisbehandlung liegen.
Vorzugsweise ist der
Kobalt(III)-bis(acetyl
aceton)-ethylendiamin-Komplex, das
[Co(bis(acetylaceton)-ethylendiamin) (NH3)2]⁺Cl⁻.
Es wurde gefunden, daß die obengenannten Komplexe zusammen
mit bisher bekannten antientzündlichen Mitteln mit
Propionsäureseitenketten, insbesondere Indomethacin, zur
weiteren Linderung der arthritischen Entzündungen verwendet
werden können.
Dieser Komplex wurde durch Modifikation des von G. Costa
und Mitarbeiter in J.Organometal.Chem., 1966, 6, 181-187,
beschriebenen Verfahrens hergestellt.
Bis(acetylaceton)-ethylendiamin (BAE, 2,24 g, 10 mMol)
wurde in Methanol (100 ml) gelöst und mit Kobaltchlorid-
Hexahydrat (2,38 g, 10 mMol) behandelt. Die braune Lösung
wurde 1 1/2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, um die
Oxydation des Kobalts zu bewirken (es bildete sich kein
Niederschlag), behandelte mit 7 ml konz. wässeriger
Ammoniaklösung und erhitzte dann 2 Stunden am Rückfluß. Der
gelbbraune Feststoff, der sich beim Stehen abschied, wurde
aus Äthanol/Wasser umkristallisiert (Verbindung 23).
Analyse:
Berechnet für C12H24O2N4CoCl: C 41,09; H 6,90;
Gefunden: C 40,81; H 7,00.
Berechnet für C12H24O2N4CoCl: C 41,09; H 6,90;
Gefunden: C 40,81; H 7,00.
Die verwendeten Wirkstoffe wurden unmittelbar vor dem
Versuch bereitet. Die Wirkstoffe werden mit einer
Konzentration von 10⁻2 Mol (oder 2 × 10⁻2 oder
4 × 10⁻2M) in pyrogenfreiem, sterilen Kochsalzwasser
gelöst. Der gelöste Wirkstoff wird dann durch ein steriles
und pyrogenfreies 0,2 Mikron Filter (Arodisc, Gelman)
filtriert.
8-12 CD-1 weibliche Mäuse (Charles river) im Alter von
2-5 Monaten werden numeriert, gewogen und auf 2-3
Käfige aufgeteilt, wobei sich in jedem Käfig 3-4 Mäuse
befinden 0,2 ml pyrogenfreies Salzwasser oder der
Wirkstoff werden subkutan in wahlloser Ordnung injiziert.
30 Minuten nach Injizierung des Wirkstoffs bzw. des
Salzwassers wird die rechte Pfote jeder Maus mit 25
Mikroliter 1% Carragheen (Viscarin Type, Marine Kolloide)
in pyrogenfreiem Salzwasser oder mit 5 Mikroliter (0,227 U)
Xanthinoxidase (Sigma) injiziert.
1,5-2 Stunden nach Injizierung des Entzündungsstimulans
in die rechte Pfote werden beide Pfoten des Tiers beim
Kniegelenk amputiert und gewogen. Die nicht-injizierte
linke Pfote dient als interne Kontrolle für den
Schwellungsgrad der rechten Pfote jedes Tieres.
Bei einigen Versuchen wurde die Oberflächentemperatur der
rechten und der linken Pfote aufgezeichnet, ehe man die
Amputation ausführte.
Der Unterschied in mg zwischen dem Gewicht der rechten und
der linken Pfote in Kontrolltieren (injiziert mit
Salzwasser) bedeutet 100% der akuten
Entzündungsgegenwirkung. In Begleitung dazu wird der
Unterschied zwischen den Pfoten der mit dem Wirkstoff
behandelten Tiere berechnet und zur Kontrolle verglichen.
Effekt verschiedener Produkte an Carragheen
Pfotenödem in Mäusen, gemessen durch das
Pfotengewicht
Effekt verschiedener Produkte an Carragheen
Pfotenödem in Mäusen, gemessen durch das
Pfotengewicht
Effekt verschiedener Produkte auf Xanthin-
Oxidase Pfotenödem, gemessen durch Temperatur
reduktion
Effekt verschiedener Produkte auf Xanthin-
Oxidase Pfotenödem, gemessen durch Temperatur
reduktion
LD50 und ED50 von verschiedenen Arzneien
bei Xanthin-Oxidase und Carragheen Pfotenödem
bei Mäusen
LD50 und ED50 von verschiedenen Arzneien
bei Xanthin-Oxidase und Carragheen Pfotenödem
bei Mäusen
Die Zusammensetzung von Tabletten ist wie folgt:
| Aktiver Bestandteil (Verbindung 23) | 25,0 mg |
| Maisstärke | 97,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 175,0 mg |
| Magnesiumstearat | 3,0 mg |
| 300,0 mg |
Der aktive Bestandteil und die Maisstärke werden mit einer
wässerigen Polyvinylpyrrolidonlösung von etwa 15% benetzt,
worauf man granuliert und dann die feuchten Granalien bei
40-45°C trocknet. Das getrocknete Granulat wird
gründlich mit Magnesiumstearat gemischt und die so
erhaltene Mischung auf einer geeigneten Tablettiermaschine
verarbeitet, die mit einem solchen Preßwerkzeug versehen
ist, daß man Tabletten im Gewicht von 300 mg erhält, welche
25 mg des aktiven Bestandteiles enthalten. Ein
Herstellungssatz umfaßt 1000 Tabletten.
Dragees der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt.
| Aktiver Bestandteil (Verbindung 23) | 50,0 mg |
| Milchzucker | 94,0 mg |
| Polyvinylpyrrolidon | 154,0 mg |
| Magnesiumstearat | 2,0 mg |
| 300,0 mg |
Es werden Granalien gemäß Beispiel 1 hergestellt und aus
diesen werden Drageekerne von 150 mg Gewicht gepreßt. Die
Drageekerne werden mit einer Zucker und Talk enthaltenden
Schicht überzogen, worauf man sie mit geeigneter
Lebensmittelfarbe färbt und mit Bienenwachs poliert.
25 mg aktiver Bestandteil
werden in 1000 ml destilliertem Wasser
gelöst. Die Lösung wird in 500 Ampullen abgefüllt. Auf diese
Art erhält man Ampullen mit 2 ml Lösung, enthaltend 25
mg/ml aktiver Bestandteil. Die Ampulleninhalte werden
subkutan verabreicht.
Gelatinekapseln der folgenden Zusammensetzung werden
hergestellt:
| Aktiver Bestandteil | 25,0 mg |
| Maisstärke | 122,0 mg |
| Kolloidales Siliciumdioxid | 3,0 mg |
| 150,0 mg |
Die Bestandteile werden homogenisiert und das Homogenisat
wird in harte Gelatinekapseln abgefüllt. 1000 Kapseln zu
je 150 mg (gefüllt) enthalten je 25,0 mg aktiven
Bestandteil und bilden einen Fabrikationsposten.
Claims (3)
1. Pharmazeutisches Präparat, das einen
metallorganischen Komplex enthält, dadurch
gekennzeichnet, daß der metallorganische Komplex ein
Cobalt(III)bis(acetylaceton)ethylendiamin-Komplex ist.
2. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß der Cobalt(III)-
bis(acetylaceton)ethylendiamin-Komplex ein
[Co(bis(acetylaceton)ethylendiamin) (NH3)2]Cl ist.
3. Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1 oder 2,
dadurch gekennzeichnet, daß es den metallorganischen
Komplex in Kombination mit einer pharmazeutisch wirksamen
Menge Indomethacin enthält.
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