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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Furanonen der Formel
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worin
R C-C-Alkyl, C ;-C-Alkoxy oder Halogen,
R, C t-C,-Alkyl, C C.-Alkoxy oder Halogen,
R2 Wasserstoff, C1-C3-Alkl,C1-C4-Alkoxy oder Halogen, R3 Wasserstoff oder Methyl sind, wobei die Gesamtzahl von C-Atomen der Substituenten R, Rt, R2 und R3 im Phenylring die Zahl 8 nicht übersteigt,
R4 Wasserstoff oder Methyl sind, während
Rs für eine der folgenden Gruppen steht :
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einer Verbindung der Formel
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zu einem Zwischenprodukt der Formel
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Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeuten.
Unter Alkyl oder als Alkylteil einer Alkylthio- oder Alkoxygruppe sind je nach Zahl der angegebenen Kohlenstoffatome folgende Gruppen zu verstehen : Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl oder tert. Butyl. Alkoxyalkoxyreste sind vor allem Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy, 1-Methoxyäthoxy und 1-Äthoxyäthoxy.
Unter Halogen ist Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Verbindungen der Formel (I) weisen ein für praktische Bedürfnisse sehr günstiges Mikrobizidspektrum zum Schutze von Kulturpflanzen auf, ohne diese durch unerwünschte Nebenwirkungen nachteilig zu beeinflussen.
Die Erfindung betrifft im engeren Sinne die Herstellung von Verbindungen der Formel (I), bei denen R Methyl, R, Methyl, Äthyl, Chlor oder Brom, R2 Wasserstoff, Halogen oder Methyl
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und Ra Wasserstoff oder Methyl bedeuten, während R4 und Rs die für Formel (I) angegebene Bedeutung haben.
Diese sollen Verbindungsgruppe (Ia) genannt werden.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung solcher Verbindungen der Verbindungsgruppe (Ia), bei denen Rs für eine Alkylthioalkylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, oder eine
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pe (Ic) genannt werden.
Die Umsetzung kann in An- oder Abwesenheit von gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten Lösungs-oder Verdünnungsmitteln durchgeführt werden. Es kommen beispielsweise folgende in Frage : aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylole, Petroläther ; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chlorbenzol, Methylenchlorid, Äthylenchlorid, Chloroform ; Äther und ätherartige Verbindungen wie Dialkyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran ; Nitrile wie Acetonitril ; N, N-dialkylierte Amide wie Dimethylformamid ; Dimethylsulfoxyd, Ketone wie Methyläthylketon und Gemische solcher Lösungsmittel untereinander.
Zur Monohaloacylierung lassen sich die entsprechenden Carbonsäuren selbst sowie ihre Ester, vorteilhaft jedoch die Säureanhydride oder die Säurehalogenide, bevorzugt die Säurechloride oder Säurebromide, einsetzen.
Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 0 und 180 C, vorzugsweise zwischen 20 und 120 C.
In manchen Fällen ist die Verwendung von säurebindenden Mitteln bzw. Kondensationsmitteln vorteilhaft. Als solche kommen tertiäre Amine wie Trialkylamine (z. B. Triäthylamin), Pyridin und Pyridinbasen, oder anorganische Basen, wie die Oxyde und Hydroxyde, Hydrogencarbonate und Carbonate von Alkali- und Erdalkalimetallen sowie Natriumacetat in Betracht.
Das von Verbindungen der Formel (II) ausgehende Herstellungsverfahren sowie der zu Verbindungen der Formel (IV) führende Acylierungsschritt können auch ohne säurebindende Mittel durchgeführt werden, wobei in einigen Fällen das Durchleiten von Stickstoff zur Vertreibung des gebildeten Halogenwasserstoffs angezeigt ist. In andern Fällen ist ein Zusatz von Dimethylformamid als Reaktionskatalysator sehr vorteilhaft.
Einzelheiten zur Herstellung. von Zwischenprodukten der Formel (II) sind z. B. aus der US-PS Nr. 3,933, 860 bekannt.
Die Verbindungen der Formel (I) besitzen im Lactonrest
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ein (*) und im Falle R4 = CH3 ein zweites (**) Asymmetriezentrum und können auf übliche Art (z. B. fraktionierte Kristallisation oder chromatographische Trennung) in optische Antipoden gespalten werden. Hiebei besitzen die verschiedenen Konfigurationen unterschiedlich starke mikrobizide Wirkung. Asymmetriezentren können auch bei einigen Substituenten R 5 auftreten. Sofern keine gezielte Synthese zur Isolierung reiner Isomeren der Formel (I) oder des eingesetzten Butyrolactons durchgeführt wird, fällt normalerweise ein Produkt als Isomerengemisch an.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, ohne dieselbe einzuschränken. Die Temperaturangaben beziehen sich auf Celsiusgrade.
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Beispiel 1 : Herstellung von
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3- [N - (1, 2, 4- Triazol-l-yl-acetyl) -N - (2, 3, 6-trimethylphenyl) ] -amino-tetrahydro" : 2-furanon (Verbindung Nr. 61) a) 135 g 2, 3, 6-Trimethylanilin und 106 g Natriumcarbonat in 750 ml Dimethylformamid wurden bei 100 langsam mit 165 g 2-Brom-4-butyrolacton versetzt und anschliessend 16 h bei
700 und 24 h bei 1000 gerührt. Nach dem Abkühlen auf +10 wurden unter Kühlen 1200 ml
Eiswasser zugegeben.
Es wurde 2 h bei 100 weitergerührt, der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser und Petroläther nachgewaschen : 3- [N- (2, 3, 6-trimethylphenyl)]-amino- -tetrahydro-2-furanon, Smp. 108 bis 1100. b) 11 g des gemäss a) erhaltenen Zwischenprodukts wurden in 60 ml abs. Toluol mit 6, 2 g
Chloracetylchlorid 4 h unter Rückfluss erhitzt, das Lösungsmittel nach dem Abkühlen ab- destilliert, und der bräunlich gefärbte Rückstand aus Äthylacetet/Petroläther (Sdp. 40 bis 600) umkristallisiert : 3- [N-Chloracetyl-N- (2, 3, 6-trimethylphenyl)]-amino-tetrahydro- - 2-furanon, Smp. 92 bis 94 . c) Zu 2, 4 g 50% niger Natriumhydrid-Dispersion in 100 ml abs.
Dioxan wurden unter Stickstoff- atmosphäre 5, 6 1,2,4-Triazol in Portionen zugegeben und bis zur Beendigung der Was- serstoffentwicklung unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf +10 wurden unter
Rühren 8 g des gemäss b) erhaltenen 3-[ N-Chloracetyl-N- (2, 3, 6-trimethylphenyl) ] -amino- - tetrahydro-2-furanons in 100 ml Dioxan zugetropft, 16 h in Stickstoffatmosphäre unter
Rückfluss erhitzt und nach dem Abkühlen vorsichtig mit 100 ml Wasser versetzt. Nach dem Eingiessen in Eiswasser wurde mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinig- ten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit.
Nach dem Lösen des Rückstandes in Äthylacetat wurde mit
Aktivkohle gekocht, heiss filtriert und das noch heisse Filtrat bis zur beginnenden Trübung mit Petroläther (Sdp. 40 bis 60 C) versetzt, dann gekühlt und das Endprodukt filtriert.
Beim Erhitzen beginnt es ab 700 sich langsam zu zersetzen.
Auf analoge Weise werden folgende Verbindungen der Formel
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(R, = 6-Stellung) hergestellt :
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> R <SEP> t <SEP> R <SEP> R, <SEP> R <SEP> Physikalische <SEP> Konstante
<tb> Nr.
<tb>
1 <SEP> CH3 <SEP> CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> 133-135
<tb> 2 <SEP> CH3 <SEP> Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> CHa <SEP> Öl
<tb> 3 <SEP> CHa <SEP> CHa <SEP> 3-CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> H <SEP> Öl
<tb> 4 <SEP> CHa <SEP> CHa <SEP> 3-CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> CHa <SEP> Harz
<tb> 5 <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> 3-C1 <SEP> H <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> 48 <SEP> (Zers. <SEP> )
<tb> 6 <SEP> CHa <SEP> CH3 <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Zers. <SEP> ab <SEP> 70
<tb> 7 <SEP> CHaO <SEP> CHa <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Öl
<tb>
Beispiel 2 : Herstellung von
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(Verbindung Nr. 111) a) Herstellung von 2- (I-Pyrazolyl) -essigsäure
Unter Stickstoffatmosphäre wurden zu 38, 7 g Natriumhydrid in 100 ml abs. Tetrahydro- furan unter Rühren und Kühlen bei 20 bis 30 inerte 1/2 50 g Pyrazol in 250 ml abs.
Tetrahydrofuran zugetropft. Es wurde weitere 3 h bei 40 gerührt, gegen 50 gekühlt und unter gutem Kühlen wurden bei 0 bis 100 während 1 h 160, 7 g Bromessigsäureäthyl- ester in 100 ml abs. Tetrahydrofuran zugetropft. Über Nacht wurde bei Raumtemperatur gerührt, dann 150 ml Äthanol zugetropft, 1 h ausgerührt und die Suspension eingedampft.
Der Rückstand wurde mit einer Lösung von 74 g NaOH-Plätzchen in 600 ml 60% igem
Methanol (wässrig) versetzt und 40 min unter Rückfluss gekocht. Dann wurde abgekühlt und die Lösung zweimal mit 200 ml Äther gewaschen. Die wässerige Phase wurde bei 50 unter Kühlen mit konz. Salzsäure kongorotsauer (zirka PH 2) gestellt und die Lösung während 24 h mit Methylenchlorid kontinuierlich extrahiert. Der Extrakt wurde einge- dampft und aus Äther-Tetrahydrofuran umkristallisiert.
Die Kristalle schmelzen bei 167 bis 169 . b) 135 g 2, 3, 6-Trimethylanilin und 106 g Natriumcarbonat in 750 ml Dimethylformamid wurden bei 100 langsam mit 165 g 2-Brom-4-butyrolacton versetzt und schliesslich 16 h bei 70 und 24 h bei 1000 gerührt. Nach dem Abkühlen auf +10 wurden unter Kühlen 1200 ml
Eiswasser zugegeben. Es wird bei 10 2 h weitergerührt, der Niederschlag abfiltriert
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chlorid versetzt und 1 h unter Rückfluss gekocht. Dann wurde auf 200 gekühlt und mit 11 g des gemäss a) erhaltenen Zwischenprodukts sowie 5, 8 g Soda versetzt.
Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde mit Eiswasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert ; die Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das verbleibende Harz wurde über einer Kieselsäure gereinigt und schliesslich aus Äther bei-50 ausgefroren. Das glasartige Diastereomerengemisch des 3-[N- (1, 2-Py-
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razol-l-yl-acethyl)-N-2,3,6-trimethylphenyl)]-amino-tetrahydro-furanons schmilzt bei 50 bis 600.
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<tb>
<tb> Verbindung <SEP> R <SEP> i <SEP> R <SEP> z <SEP> R <SEP> a <SEP> R4 <SEP> Physikalische <SEP> Konstante <SEP>
<tb> Nr.
<tb> <SEP>
8 <SEP> CH3 <SEP> 3-CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> 90 <SEP> - <SEP> 940 <SEP>
<tb> 9 <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Smp. <SEP> 72-73
<tb>
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.