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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter 2- (2-Amino-4-thiazol- yl)-2-hydroxyiminoessigsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
EMI1.2
bare Estergruppe bedeutet, oder R3 die Nitrilgruppe, oder eine Carbamoylgruppe -CONH2, bedeutet und R'und R'', die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen darstellen, dadurch gekennzeichnet, dass man in Gegenwart einer Base ein Produkt der Formel
EMI1.3
syn Isomeres, behandelt, worin RE ein Wasserstoffatom oder alk bedeutet, wobei alk eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, u. zw.
a) entweder, wenn RE alk bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
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worin Hal ein Halogenatom und R', R''und Rs die obige Bedeutung haben, um eine Verbindung der Formel
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zu erhalten, welche Verbindung gemäss Formel (XVI) man mit einer Base und dann mit einer Säure behandelt, damit man das erwartete Produkt der Formel (III) erhält, b) oder wenn RE alk bedeutet, mit einer Verbindung der Formel
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worin Hal, R'und R''die obige Bedeutung haben und alkl eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen ist, um eine Verbindung der Formel
EMI2.2
zu erhalten, welche Verbindung man mit einer Base und dann mit einer Säure behandelt, damit man eine Verbindung der Formel
EMI2.3
erhält, von welcher Verbindung der Formel (XII)
man zuerst ein reaktives Derivat darstellt und dann mit Ammoniak behandelt, damit man die Verbindung der Formel
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erhält, welche Verbindung der Formel (XIII) man mit einer Base und dann mit einer Säure behandelt, damit man eine Verbindung der Formel
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worin R2, R'und R''die obige Bedeutung haben und Verbindungen der obigen For- mel (III) entsprechen, in welchen R3 eine Carbamoylgruppen CONH2 bedeutet, c) oder, wenn RE ein Wasserstoffatom bedeutet, mit zwei Äquivalenten von Verbindungen der Formel
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damit man eine Verbindung der Formel
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erhält, welche Verbindung der Formel (XV) man mit einer Base und danach mit einer Säure behandelt, damit man eine Verbindung der Formel
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erhält, worin R2,
R I und R 11 die obige Bedeutung haben und welche Verbindungen der obigen Formel (III) entsprechen, in denen Rs eine Nitrilgruppe darstellt,
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d) oder wenn RE ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einer Verbindung der obigen Formel (V), damit man die gewünschte Verbindung der Formel (III) erhält.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform des obgenannten Verfahrens ist die verwendete starke Base tert. Kaliumbutylat, Natriumhydrid oder alkoholische Kalilauge. Das verwendete Halogenid ist vorzugsweise das Bromid, aber man kann auch das Chlorid oder Jodid verwenden.
Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens erfolgt die Einwirkung des Produktes der Formel (V') auf das Produkt gemäss Formel (X') in der RE alk bedeutet in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat. Man kann jedoch auch andere Basen, wie Natronlauge, Kalilauge oder Triäthylamin verwenden.
Das bevorzugt verwendete Halogenid ist das Bromid, aber man kann auch das Chlorid oder Jodid verwenden.
EMI4.1
wart eines einzigen Äquivalentes einer Base, wie Natronlauge, Kalilauge oder Bariumhydroxyd arbeiten, vorzugsweise bei der Temperatur eines Eiswasserbades während 1 h.
Die danach verwendete Säure ist vorzugsweise wässerige Salzsäure. Man kann aber auch verdünnte Schwefelsäure oder Essigsäure verwenden.
Das reaktive Derivat der Säure der Formel (XII), das man bevorzugt verwendet, ist das Mischanhydrid, welches man in situ durch Einwirkung von Isobutylchlorameisensäureester herstellt. Man kann aber auch andere reaktive Derivate, wie aktive Ester verwenden, die man herstellte durch Einwirkung von Hydroxysuccinimid, p- oder o-Nitrophenol oder 2, 4-Dinitrophenol oder das symmetrische Anhydrid, gebildet durch Einwirkung eines Carbodiimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid.
Die Verseifung und die Wiederansäuerung des Produktes der Formel (XIII) erfolgen unter üblichen Bedingungen. Man verwendet z. B. eine Base, wie Natronlauge, und säuert wieder mit Salzsäure an.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens erfolgt die Addition des Produktes der Formel (XIV) an das Produkt der Formel (X') in der RE Wasserstoff bedeutet in Gegenwart einer Base, wie Kaliumcarbonat. Man kann jedoch auch andere Basen, wie Natronlauge, Kalilauge oder Triäthylamin verwenden.
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z. B. Natronlauge und sodann Salzsäure verwenden.
Die Base, in deren Gegenwart man die Kondensation des Produktes der Formel (V) mit dem Produkt der Formel (X') in dem R alk bedeutet ausführt, ist vorzugsweise Kaliumcarbonat. Man kann aber auch andere Basen, wie Natronlauge, Kalilauge oder Triäthylamin verwenden.
Die Verseifung des Produktes der Formel (XVI) zwecks Erhalt der Produkte der Formel (III) erfolgt derart, dass die Gruppierung COR''i, welche R 3 darstellen kann, nicht verseifen. Man kann z. B. als Base methanolische Kalilauge und zur Wiederansäuerung Salzsäure verwenden.
Die neuen erfindungsgemässen Zwischenprodukte dienen zur Herstellung von Cephalosporinderivaten der Formel
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worin Rl entweder eine Gruppe -C02R'I, worin R', eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, ein Wasserstoffatom oder eine Äquivalent eines Alkali-, Erdalkalimetalles, von Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet, oder es bedeutet Rl eine Nitrilgruppe, oder Rl bedeutet eine Carbamoylgruppe CONH2, A bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Äquivalent eines Alkali-, Erdalkalimetalles, von Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase, R'und R'', die gleich oder verschieden sein können, bedeuten ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, die Gruppe
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welche sich in syn Stellung befindet,
wobei für den Fall, wo Rl eine Gruppe C02R'l bedeutet und RI, ein Wasserstoffatom darstellt, A ein Wasserstoffatom bedeutet, und falls R, eine Gruppe COR't bedeutet, worin RIl ein Äquivalent eines Alkali-, Erdalkalimetalles, von Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase bedeutet, dann bedeutet A das gleiche Äquivlanet eines Alkali-, Erdalkalimetalles, von Magnesium, von Ammonium, oder einer organischen Aminbase.
Unter Vertretern für R'kann man die folgenden nennen : Methyl, Äthyl, Propyl und Isopropyl.
Als bevorzugte Vertreter für RIl kann man auch ein Äquivalent von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium oder Magnesium, unter den organischen Aminbasen des Trimethylamin, das Diäthylamin, das Triäthylamin, das Methylamin, das Propylamin, das N, N-Dimethyläthanolamin, das tris (Hydroxymethyl) aminomethan, Arginin oder Lysin nennen.
A kann eines dieser Äquivalente von Alkali-, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammonium,
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man ein Produkt der Formel
EMI5.3
worin A'ein Wasserstoffatom oder eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Estergruppe bedeutet, mit einer Säure der Formel
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oder einem funktionellen Derivat dieser Säure, wobei in der Formel (III) R2 eine durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Gruppe oder eine Chloracetylgruppe, Rs entweder eine Gruppe CO2 R''t) worin R'', eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen, oder eine
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durch saure Hydrolyse oder durch Hydrogenolyse leicht abtrennbare Estergruppe bedeutet, oder Ra bedeutet eine Nitrilgruppe,
oder eine Carbamoylgruppe -CONH2 und R'und R''haben die obige Bedeutung und die Gruppe
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befindet sich in der syn Stellung, behandelt, damit man ein Produkt der Formel
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erhält, worin R2, Ra, R', R''und A'die obige Bedeutung haben, das man mit einem oder mehreren Mitteln aus der Gruppe saure Hydrolysiermittel, Hydrogenolysemittel und Thioharnstoff je nach den Vertretern für R2, R''t und A'behandelt, damit man ein Produkt gemäss Formel
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erhält, worin R.. entweder eine Gruppe CO2R''2 und R" 2 eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, worin R, bedeutet die Nitrilgruppe, oder R bedeutet eine Carbamoylgruppe -CONH2 und R'und R''haben die obige Bedeutung,
und einem Produkt der Formel (I) entspricht, in welchem Rl die Bedeutung von R4 hat und A bedeutet ein Wasserstoffatom, welches Produkt der Formel (Ia) man gegebenenfalls nach üblichen Methoden in ein Salz überführt, damit man die Produkte der Formel
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erhält, worin Rs entweder eine Gruppe CO2R''3 und RI Is eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder ein Äquivalent eines Alkalimetalles, Erdalkalimetalles, von Magnesium, von Ammonium, oder einer organischen Aminbase bedeutet, oder eine Nitrilgruppe, oder eine Carbamoylgruppe CONH2 ist und A''bedeutet ein Äquivalent eines Alkali-, Erdalkalimetalles, von Magnesium, Ammonium oder einer organischen Aminbase, wobei, falls Rs eine Gruppe CO2R''3 ist, in welcher R''3 ein Äquivalent eines Alkali-, Erdalkalimetalles, von Magnesium, Ammonium,
oder einer organischen Aminbase darstellt, A" das gleiche Äquivalent eines Alkali-, Erdalkalimetalles, von Magnesium, Ammonium oder organischen Aminbase darstellt, R'und R''haben die obige Bedeutung, und entspricht einem Produkt der Formel (I), worin R1 den Wert von Rs und A jenen von A''hat.
Die Produkte der allgemeinen Formel (I) besitzen sehr gute antibiotische Aktivität, einerseits gegen grampositive (+) Bakterien, wie gegen Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere gegen penicillinresistente Staphylokokken und anderseits gegen gramnegative (-) Bakterien, insbesondere gegen Colibakterien, Klebsiella, Salmonellen und Proteus.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), in der R' und R'' je Wasserstoff und R : eine Gruppe-CO ?. R'', bedeutet, worin R''i die obige Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Stufe a) verfährt, ausgehend von einer Verbindung der Formel (X'), in der RE eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen darstellt, und einer Verbindung (V), in der R'und R''je Wasserstoff und Ra die Gruppe C02 R I I 1 bedeuten.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (III), in der R'und R''je Wasserstoff und Ra die Gruppe -CO2R"1 bedeuten, worin R''1 die obige Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, dass man nach Stufe d) verfährt, ausgehend von einer Verbindung der Formel (X), in der RE Wasserstoff ist, und einer Verbindung der Formel (V), in der R'und R" je Wasserstoff und R, die Gruppe COzR''i bedeuten.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne jedoch hierauf beschränkt zu sein.
Beispiel 1 :2-(2-Tritylaimino-4-thiazolyl)-2-carbäthoxy-methyl-oxyiminoessigsäure, syn Isomeres
Man bringt unter Argon 10, 5 cm3 einer molaren Lösung von Kalium-tert. butylat in Tetrahydrofuran ein und setzt in 10 min bei 20 C eine Suspension von 2, 15 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)- - 2-hydroxyimino-essigsäure, syn Isomeres, in 35 cm3 trockenem Tetrahydrofuran und 2,5 cm3 einer 4 M Lösung von Wasser in Tetrahydrofuran zu. Die Temperatur steigt dabei auf 27 C. Man rührt 1 h, setzt tropfenweise 5 cm3 einer Lösung zu, die man erhalten hat, indem man 1, 1 cm3 Bromessig- säureäthylester eine genügende Menge an Tetrahydrofuran zusetzte, damit man 10 cm3 erhielt.
Man rührt 1 h und setzt dann neuerlich 1 cm3 einer molaren Lösung von Kalium tert. butylat in Tetrahydrofuran zu, rührt noch 1 h, saugt das Unlösliche ab, spült mit Tetrahydrofuran, verjagt das Lösungsmittel, nimmt mit 50 cm3 Äthylacetat, 15 cm3 normaler Salzsäure und 15 cm3 Wasser auf, rührt, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert mit Äthylacetat, trocknet, dampft zur Trockne ein, versetzt mit 20 cm3 Äthylacetat und das Produkt kristallisiert aus. Man friert, saugt die Kristalle ab, spült mit möglichst geringer Menge Äthylacetat und verreibt mit Äther, trocknet und erhält 1, 3 g Reinprodukt.
Man konzentriert das Filtrat, nimmt mit Äthylacetat auf, verteilt, friert, saugt die Kristalle ab, spült mit Äthylacetat, verreibt mit Äther und erhält eine zweite Schüttung von 185 mg Reinprodukt, also insgesamt 1, 485 g Produkt.
Man erhält eine Probe für die Analyse, indem man 3, 14 g des wie oben erhaltenen Produktes in 30 cm3 Äthylacetat in der Nähe der Rückflusstemperatur erwärmt. Die Auflösung ist partiell.
Man kühlt in Eiswasser, saugt die Kristalle ab, spült, verreibt mit Äther und trocknet, wobei man 2,77 g an gereinigtem Produkt erhält.
Analyse : C 2eH 2s0sN, S
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 23% <SEP> 4, <SEP> 89% <SEP> 8, <SEP> 15% <SEP> 6, <SEP> 22% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 1% <SEP> 4, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> 8, <SEP> 0 <SEP> % <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> %
<tb>
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6, 76 p. p. m.Anwendungsbeispiel :
Stufe A : 7- [2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-carbäthoxy-methyl-oxyimino-acetamido]-3-acetoxy- methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn Isomeres.
Man mischt unter Argon 1, 55 g des in Beispiel 1 erhaltenen Produktes mit 22 cm3 Methylenchlorid, kühlt in Eis und setzt eine Lösung, enthaltend 345 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 1, 5 cm3 Methylenchlorid, zu. Man rührt 1 h, wobei man in Eiswasser kühlt, saugt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, spült mit Methylenchlorid und trocknet, wobei man 270 mg erhält.
Das Filtrat wird in einem Methanol-Eisbad gekühlt und man setzt in einem Zug eine Lösung von 410 mg 7-Aminocephalosporansäure in 7, 5 cm3 trockenem Methylenchlorid und 0, 42 cm3 Triäthyl- amin zu. Man lässt unter spontaner Selbsterwärmung 3 h lang stehen, setzt 7, 5 cm3 Wasser und 7, 75 cm3 normale Salzsäure zu, rührt, saugt Unlösliches ab, dekantiert das Filtrat, reextrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet und engt das Filtrat ein. Den Rückstand nimmt man mit 7, 5 cm3 Äthylacetat auf, rührt 1 h in Eiswasser, saugt die Kristalle ab, spült und erhält 600 mg des erwarteten Produktes.
Man verjagt die Lösungsmittel des Filtrates und erhält 1, 34 g Rückstand. Diesen Rückstand löst man in 6 cm3 Äthylacetat, setzt 0, 15 cm3 reines Diäthylamin zu, verdünnt fortschreitend unter Rühren mit 35 cm3 Äther und erhält einen unlöslichen Gummi, der sich in Kristalle umwandelt.
Man saugt ab, spült mit einer Lösung von 15% Äthylacetat in Äther, verreibt mit Äther und trocknet. Man isoliert 983 mg gereinigtes Diäthylaminsalz.
Dieses Salz löst man in 10 cm3 Methylenchlorid, versetzt mit 1,3 cm3 normaler Salzsäure (PH = 2), rührt, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert die wässerige Phase mit Methylenchlorid, trocknet, verjagt die Lösungsmittel, nimmt mit Äther auf, saugt Unlösliches ab und erhält so weitere 818 mg an erwartetem Produkt.
Die als Ausgangsmaterial in Beispiel 1 verwendete 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxy-
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Man löst 0, 8 g Thioharnstoff in 2, 4 cm3 Äthanol und 4, 8 cm3 Wasser. Man setzt innerhalb 5 min die Lösung von 2 g 4-Chlor-2-hydroxyiminoacetylessigsäureäthylester zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Man verjagt die Hautmenge des Äthanols im Teilvakuum und neutralisiert auf PH 6 unter Zugabe von festen saurem Natriumcarbonat. Man friert, saugt ab, wäscht mit Wasser, und trocknet im Vakuum bei 40 C. Man erhält 1, 32 g an erwartetem Produkt, Fp. = 232 C.
Analyse : C HgONS
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<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 39, <SEP> 06% <SEP> 4, <SEP> 21% <SEP> 19, <SEP> 52% <SEP> 14, <SEP> 9% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 38, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> 4, <SEP> 4 <SEP> % <SEP> 19, <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 14, <SEP> 6% <SEP>
<tb>
B) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester, syn Isomeres.
Man fügt 43, 2 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäureäthylester, syn Isomeres, hergestellt in Stufe A, zu 120 cm3 trockenem Dimethylformamid.
Man kühlt auf -35OC, setzt 32 cm3 Triäthylamin und dann in 30 min fraktionsweise 60 g Tritylchlorid zu. Man lässt die Temperatur ansteigen, beobachtet totale Auflösung und dann eine
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Man rührt in einem Eis-Wasserbad, saugt ab, spült mit normaler Salzsäure und verreibt mit Äther.
Man erhält so 69,3 g Chlorhydrat.
Die freie Base erhält man, indem man das Produkt in 5 Vol.-Teilen Methanol, enthaltend 120% Triäthylamin, auflöst und dann behutsam mit 5 Volumina Wasser ausfällt.
Analyse : C26H23O3N3S; 1/4 H20
EMI8.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 6% <SEP> 5, <SEP> 1% <SEP> 9, <SEP> 1% <SEP> 6, <SEP> 9% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 67, <SEP> 5% <SEP> 5, <SEP> 1% <SEP> 8, <SEP> 8% <SEP> 6, <SEP> 8% <SEP>
<tb>
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C) 2- (2-Trtylamino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoessigsäure, syn Isomeres.
Man fügt 11, 5 g des in der Stufe B) erhaltenen Produktes zu 30 cm3 Dioxan und 25 cm3 2 n Natronlauge. Man rührt 1 h am Wasserbad bei 50 C. Man friert 10 min, saugt ab, spült mit 50%igem wässerigen Dioxan, mit einer Mischung Dioxan-Äther (1 : 1) und mit Äther. Nach Trocknung erhält man 11, 05 g Natriumsalz. Die entsprechende Säure erhält man, indem man das'Salz in wässeriges Methanol aufnimmt, das Salzsäure enthält.
Anwendungsbeispiel :
Stufe B : 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboäthoxymethyl-oxyiminol-acetamido]-3-acetoxy- -methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn Isomeres.
Man suspendiert 0, 818 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 4 cm3 50%iger wässeriger
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Man dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit Äthanol auf, verjagt das Lösungsmittel und nimmt abschliessend mit Wasser auf, friert 15 min lang, saugt Unlösliches ab, spült mit Wasser, trocknet und erhält 229 mg erwartetes Produkt.
Analyse : CteHiONsSz
EMI9.2
<tb>
<tb> C <SEP> H
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 26% <SEP> 4, <SEP> 01% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 43, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> %
<tb>
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: (a) TriplettBeispiel 2:2-tert.Butoxy-carbonyl-methuyl-oxyimono-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure, syn Isomeres. a) Man mischt unter Argon 8, 59 g 2-Hdroxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazlyl)-essigsäure in 10 cm3 Dioxan, enthaltend 4 Mol Wasser/l, mit 80 cm3 Dioxan und rührt 15 min lang.
ss) Getrennt davon bereitet man eine Lösung von 5, 134 g Kalium-tert. butylat in 40 cm3 Di- oxan, rührt 10 min bei Raumtemperatur unter Argon und erhält eine homogene Suspension. Man setzt sodann in 15 min bei 23 bis 25 C die unter a) bereitete Suspension zu, wobei man leicht kühlt und mit 25 cm3 Dioxan spült.
Man rührt 1 h bei 23 bis 25 C. Man fügt dann in 15 min bei 28 bis 29 C eine Lösung von 4, 919 g Bromessigsäure-tert. butylester in 15 cm3 Dioxan zu. Man rührt 1 h bei 26 bis 28 C und setzt dann in 10 min Intervallen zuerst 0, 471 g Kalium-tert. butylat und dann eine Lösung von 0, 772 g Bromessigsäure-tert. butylester in 2 cm3 Dioxan zu. Man rührt 45 min bei 250C unter Argon, stellt den PH-Wert durch Zugabe von 0, 5 cm3 Essigsäure von 6 ein, dampft dann zur Trockne ein und erhält dabei 19, 4 g eines Harzes.
Man nimmt es mit 100 cm3 Methylenchlorid und 100 cm3 Wasser auf, säuert auf PH 2 bis 3 mittels 25 cm3 normaler Salzsäure an, dekantiert, wäscht mit destilliertem Wasser, filtriert, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet, spült mit Methylenchlorid und dampft im Vakuum zur Trockne ein. So erhält man 12, 3 g Produkt. Man nimmt dieses in 31 cm3 Äthylacetat auf, löst die Kristallisation aus und rührt 1 h bei Raumtemperatur und dann 2 h bei 0 und 5 C. Man saugt ab und spült bei dieser Temperatur mit Äthylacetat. Man trocknet im Vakuum und erhält 5, 04 g des erwarteten Produktes.
Das Produkt wird wie folgt gereinigt : 3, 273 g löst man in 60 cm3 Methyläthylketon, gesättigt mit Wasser, am Rückfluss. Man setzt 0, 33 g Aktivkohle in der Wärme zu, saugt ab und spült zweimal mit 3 cm3 siedendem, wassergesättigtem Methyläthylketon. Man konzentriert das Filtrat im Vakuum, wobei man 36 cm3 Lsungsmittel auffängt. Das Produkt kristallisiert. Man friert 1 h bei 0,-5 C unter Rühren, saugt ab und spült mit wassergesättigtem Methyläthylketon. Man trocknet im Vakuum und erhält 2, 68 g reines, erwartetes Produkt, Fp. = 190 C.
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Analyse : C..
H 290S N3 S
EMI10.1
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 28% <SEP> 5, <SEP> 38% <SEP> 7, <SEP> 73% <SEP> 5, <SEP> 9% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 7, <SEP> 7 <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 6% <SEP>
<tb>
EMI10.2
p. p. m.ringes).
Anwendungsbeispiel :
Stufe A : 7-[ 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl) -2-tert. butoxy-carbonyl-methyl-oxyimino-acetamido] - - 3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carbonsäuretert. butylester, syn Isomeres.
Man mischt 2, 174 g 2-tert. Butoxy-carbonylmethyl-oxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-essig- säure, syn Isomeres, hergestellt in Beispiel 2, 1, 313 g tert. Butylester der 7-Amino-cephalosporansäure und 35 cm3 Methylenchlorid. Man rührt bei 20 C 5 min lang und setzt dann bei 20 bis 22 C in 5 min 8, 8 cm3 Dicyclohexylcarbodiimid als Lösung von 2, 06 g in 20 cm3 zu. Man rührt 2 h unter Argon, wobei der Dicyclohexylharnstoff ausfällt. Man fügt 4 Tropfen Essigsäure zu, rührt 5 min lang. Man saugt den Dicyclohexylharnstoff ab, spült mit Methylenchlorid und sammelt dabei 523 mg. Die Lösung destilliert man im Vakuum, nimmt mit Äther auf, saugt neuerlich Dicyclohexylharnstoff ab (204 mg), fügt zum Filtrat 30 cm3 Äther, wäscht mit wässeriger Salzsäurelösung und dann mit Wasser.
Die organische Lösung wird dann mit einer wässerigen Lösung von saurem Natriumcarbonat gewaschen. Man erhält in unlöslicher Form 0, 438 g Natriumsalz des 2-tert. But- oxy-carbonyl-methoxy-imino-2- (2-tritylamino-3-thiazolyl)-essigsaure. Man wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, reextrahiert die Waschwässer mit Äther, trocknet die organische Phase, behandelt mit Aktivkohle, saugt ab, spült mit Äther und destilliert im Vakuum zur Trockne. So erhält man 3, 16 g Produkt.
Man chromatographiert dieses Produkt an Silikagel, wobei man mit einer Mischung Äther-Benzol (1 : 1) eluiert und erhält eine Hauptfraktion von Rf = 0, 5 (1, 15 g) und eine zweite homogene Fraktion von Rf = 0, 5, enthaltend 0, 937 g des erwarteten Produktes.
Anwendungsbeispiel :
Stufe B : 7- [2- (2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxy-carbonyl-methyl-oxyimino-acetamido]-3-acetoxy- methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn Isomeres.
Man mischt unter Argon bei 20 bis 22 C, 11, 5 cm3 Trifluoressigsäure und 1, 15 g 7-[ 2-(2-Tri-
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butoxy-carbonyl-methyl-oxyimino-acetamido]-3-acetoxy-methyl-ceph-3-em-- 4-carbonsäure-tert. butylester.
Man rührt 10 min bei 20 bis 22 C und dampft dann im Vakuum auf ein Volumen von 3 cm3 ein. Man nimmt mit 35 cm3 Isopropyläther unter Kühlung in einem Eisbad auf, wobei ein Produkt ausfällt. Man rührt 10 min bei Raumtemperatur, saugt ab und spült mit Isopropyläther. Man trocknet das Trifluoracetat im Vakuum und erhält 0, 557 g des Produktes.
Man gibt 0, 526 g des erhaltenen Trifluoracetats zu 2, 5 cm3 Äthanol und rührt bei Raumtemperatur bis zur Auflösung (PH = 1 bis 2). Dann setzt man 0, 47 cm3 einer zweimolaren Lösung von Pyridin in Äthanol zu.
Man beobachtet die Fällung des freien Amins und rührt 5 min bei 20 bis 25 C unter Argon ; man saugt bei Raumtemperatur ab, spült mit einer Mischung aus Äther-Äthanol und dann mit Äther. Man trocknet und erhält 0, 261 g eines gelben Produktes.
Man konzentriert die Mutterlaugen und nimmt in Äther auf. Man erhält so eine zweite Schüttung von 0, 084 g des Produktes. Man vereinigt die beiden Fraktionen und verreibt sie mit einer Mischung Äther-Äthanol und sodann mit Äther. Man trocknet und erhält 0, 316 g des erwarteten Produktes.
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Stufe A : 2- {[ (Cyanomethyl) oxy]-iminol-2- (2-tritylamino-thiazol-4-yl) -essigsäurecyanomethyl- ester, syn Isomeres.
Man mischt unter inerter Atmosphäre 12, 9 g 2- [ (Hydroxy)-imino]-2- (2-tritylamino-thiazol-
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-4-yl)-essigsäure (syn Isomeres), 9, 12 g neutrales Kaliumcarbonat, 60 cm3 trockenes Dimethylformamid und 7, 6 cm3 Chloracetonitril. Man rührt und lässt dann 65 h verschlossen stehen. Dann giesst man es in eine Mischung von 750 cm3 Wasser, 130 cm3 normaler Salzsäure und 150 cm3 Äthyl- acetat, rührt, saugt Unlösliches ab, spült mit Äthylacetat und dann mit Wasser, worauf man dekantiert.
Man wäscht mit 100 cm3 Wasser, reextrahiert mit dreimal 100 cm3 Äthylacetat, trocknet die organische Phase, saugt ab, spült, dampft zur Trockne ein und erhält einen Rückstand, den man in einer Säule aus Silikagel chromatographiert, wobei man mit Äther eluiert. Man verjagt den Äther und erhält 8, 69 g des erwarteten Produktes in Form eines Öls.
RMN : CDCIs 60 MHz
Proton des Thiazols : 6, 8 p. p. m.
Proton des Trityls : 7, 37 p. p. m.
EMI11.1
tanem Erwärmen stehen und setzt dann 10, 5 cm3 2 normale Salzsäure zu, verjagt das Dioxan und nahezu alles Wasser.
Man versetzt mit 20 cm3 Wasser und 30 cm3 Äther, rührt 15 min lang, saugt die Kristalle ab, spült mit Wasser und mit Äther, trocknet und erhält 4, 32 g des erwarteten Produktes. Fp. unter Zersetzung etwa 180 C.
RMN : CDCI3 60 MHz
EMI11.2
Man rührt unter inerter Atmosphäre 1, 875 g 2-{[(Cyanomethyl)-oxy]-imino}-2-(2-tritylamino- -thiazol-4-yl)-essigsäure, syn Isomeres, hergestellt in Stufe B des Beispiels 3 und 1, 312 g tert. Bu-
EMI11.3
Methylenchlorid zu. Man rührt, lässt bei Raumtemperatur 1 3/4 h stehen. Man saugt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, wobei man 457 mg sammelt.
Man konzentriert das Filtrat zur Trockne und erhält einen Rückstand, den man an Silicagel chromatographiert, wobei man mit Methylenchlorid und dann mit Äther eluiert.
Man sammelt die reichen Fraktionen, verjagt den Äther und nimmt dann in Äther auf. Man löst die Kristallisation aus, wobei das Produkt im Eisschrank langsam auskristallisiert. Man saugt ab, spült mit Äther bei 0 C durch Verreiben und trocknet. Man isoliert 776 mg des erwarteten Produktes. Fp. = 1800C unter Zersetzung.
RMN : 60 MHz CDCIs 4, 9 p. p. m. : O-CHz-CN
G, 8 p. p. m. Proton des Thiazolringes 7, 31 p. p. m. : Proton des Trityls
Anwendungsbeispiel :
EMI11.4
Isopropyläther. Man rührt, saugt ab, trocknet und isoliert 523 mg des erwarteten Produktes.
6, 86 p. p. m. : Proton des Thiazolringes.
<Desc/Clms Page number 12>
EMI12.1
EMI12.2
<tb>
<tb> 17C <SEP> H <SEP> Na
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 64% <SEP> 3, <SEP> 01% <SEP> 4, <SEP> 57% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 40, <SEP> 2 <SEP> % <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> 4, <SEP> 5 <SEP> %
<tb>
Beispiel 4: 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-[[{(aminocarbonyl)-methyl]-oxy}-imino}}-essigsäure, syn Isomeres.
Stufe A :2-(2-Tritylamino-4-thazolyl)-2-[[{[(äthyl-carboxy)-methyl]-oxy]-imno]-essigsäure- äthylester, syn Isomeres.
Man gibt unter Argon 9, 88 g Chlorhydrat des 2-(2-Tritylamino-4-thiazol-4-yl)-2-(hydroxy- -imino)-essigsäureäthylester in 25 cm3 trockenem Diäthylformamid und fügt 8, 28 g reines Kaliumcarbonat zu. Man rührt das Milieu 15 min lang, kühlt dann 10 min in einem Methanol-Eisbad und setzt dann tropfenweise in 5 min 11, 2 cm3 Bromessigsäureäthylester zu und lässt unter spontaner Erwärmung und Rühren unter inerter Atmosphäre stehen. Dann giesst man in eine Mischung von 400 cm3 Wasser und 80 cm3 Äthylacetat, rührt, dekantiert, wäscht mit zweimal 80 cm3 Wasser, reextrahiert mit 80 cm3 und 50 cm3 Äthylacetat. Man trocknet die organische Phase, saugt ab, spült und dampt zur Trockne ein.
Man nimmt in Äther auf, rührt und das erwartete Produkt kristallisiert. Man saugt ab, spült mit Ähter, trocknet und isoliert 7, 54 g des erwarteten Produktes, Fp. 154 C.
EMI12.3
p. p. m. : 0-CH2-C02Analyse : Ca. H 29 Os N 3 S
EMI12.4
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 28% <SEP> 5, <SEP> 38% <SEP> 7, <SEP> 73% <SEP> 5, <SEP> 90% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 66, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 4 <SEP> % <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> %
<tb>
Stufe B :2-(2-Tritylamino-4-thazolyl)-äthylacetat-2-iminoessigsäure, syn Isomeres.
Man mischt unter inerter Atmosphäre in einem Eiswasserbad 4, 077 g des in Stufe A erhaltenen Produktes mit 11,3 cm3 Dioxan. Nach Abkühlung setzt man im Verlauf von 20 min 8,25 cm3 normale Natronlaugelösung zu. Man lässt das Milieu 1 h in der Kälte stehen, verjagt das Dioxan bei 25 C und setzt dann 9, 75 cm3 normale Salzsäurelösung zu. Man fügt 40 cm3 Äthylacetat zu, wäscht und reextrahiert mit Äthylacetat. Man trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat, saugt ab, verjagt die Lösungsmittel, nimmt in Äther auf, löst die Kristallisation aus, rührt die gebildeten Kristalle eine halbe Stunde, saugt ab, spült mit Äther, trocknet und erhält 3, 462 g des erwarteten Produktes vom Fp. 200 C.
Das Reinprodukt für die Analyse erhält man wie folgt :
Man löst 400 mg des erhaltenen Produktes in 1 cm3 Dioxan, verdünnt mit 10 cm3 Isopropyl- äther, rührt, lässt in einem Eiswasserbad kristallisieren, saugt ab, spült mit einer Isopropylätherlösung, welche 10% Dioxan enthält, verreibt anschliessend in Isopropyläther und isoliert 320 mg an gereinigtem Produkt.
RMN : 60 MHz CDCIs
4,71 p. p. m. : -0-CH2 -C02 6, 46 p. p. m. : Proton des Thiazolringes.
Stufe C; 2(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-[[{[(aminocarbonyl)-methyl]-oxy]-imino]]-essigsäure- äthylester, syn-Isomeres.
Man bringt unter inerter Atmosphäre in einem Methanol-Trockeneisbad eine Mischung aus 3, 609 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-äthylacetea-2-iminoessigsäure (hergestellt in Stufe B) in 28 cm3 trockenem Tetrahydrofuran, 21 cm3 trockenem Methylenchlorid und 0,77 cm3 reinem N-methylmorpholin ein.
<Desc/Clms Page number 13>
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0, 91 cm3 Chlorameisensäureisobutylester zu.
Man rührt 3 min bei dieser Temperatur und kühlt dann auf -35OC, worauf man gasförmigen Ammoniak im Überschuss zusetzt. Man rührt 15 min bei-30 C und dann 1 h bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockne ein, nimmt in Äthanol auf, rührt 20 min, saugt die gebildeten Kristalle ab, spült mit Äthanol und trocknet.
Man erhält 3, 33 g des erwarteten Produktes, Fp. 180 C.
RMN CDCl3 60 MHz 4, 76 p. p. m. :-0-CH2-C02
6, 63 p. p. m. : Proton des Thiazolringes
Analyse : C26 H26 O, N, S
EMI13.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 35% <SEP> 5, <SEP> 09% <SEP> 6, <SEP> 23% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 65, <SEP> 5 <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 1 <SEP> % <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> % <SEP>
<tb>
Stufe D : 2- (2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-EI [ (aminocarbonyl)-methyl]-oxyl-iminoj-essigsäure, syn Isomeres.
Man fügt 3, 5 g des in Stufe C erhaltenen Produktes in 24 cm3 Dioxan zu 6, 8 cm3 2 n Natronlauge. Man rührt bei Raumtemperatur und beobachtet die Auflösung und dann nach 45 minütiger Berührung die Kristallisation des Natriumsalzes. Man rührt unter abgeschlossener Atmosphäre 3 h 15 min. Man saugt das Natriumsalz ab, spült mit einer Mischung Dioxan-Wasser (70 : 30), dann mit Äther, trocknet und isoliert 1, 81 g des Natriumsalzes. Man löst dieses Salz in 5, 3 cm3 Dimethylsulfoxyd, fügt 5 cm3 normale Salzsäurelösung zu, beobachtet eine Ausfällung und dann eine Kristallisation. Man verdünnt mit 70 cm3 Wasser, rührt 20 min, saugt ab, spült mit Wasser, trocknet und erhält 1, 3 g an erwartetem Produkt. Fp. 200 C.
RMN CDCl3 60 MHz
EMI13.3
p. p. m. : -0-CH2-CO6, 66 p. p. m. : Proton des Thiazolringes.
Anwendungsbeispiel :
EMI13.4
Man mischt unter inerter Atmosphäre 488 mg des in Stufe D des Beispiels erhaltenen Produktes und 328 mg tert. Butylester der 7-Aminocephalosporansäure in 3 cm3 trockenem Methylenchlorid.
Man setzt dann bei Raumtemperatur eine Lösung von 240 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 3 cm3 trockenem Methylenchlorid zu. Nach Auflösung beobachtet man das Auftreten von Kristallen, rührt 2 h, saugt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab, spült mit Methylenchlroid, trocknet und erhält 130 mg.
Man dampft zur Trockne ein und chromatographiert in einer Silikagelsäule, wobei man mit einer Mischung aus Äthylacetat-Äthanol-Wasser (70 : 20 : 10) eluiert, und sammelt die das erwartete Produkt enthaltenden Fraktionen. Man verjagt die Lösungsmittel, nimmt in 1 cm3 Äthanol auf und verdünnt dann mit 8 cm3 Isopropyläther, wobei das Produkt ausfällt. Man saugt es ab, spült mit einer Lösung Isopropyläther-Äthanol (89 : 11), verreibt mit Isopropyläther, trocknet und erhält 324 mg an erwartetem Produkt.
RMN CDCl3 60 MHz
6, 68 p. p. m. : Proton des Thiazolringes.
Anwendungsbeispiel :
EMI13.5
: 3-Acetoxymethyl-7- 2-[ {[ (amino-carbonyl) -methyl] -oxy} -iminoTI-2- (2-amino-thiazol-acetats.
Man löst 357 mg des im Anwendungsbeispiel, Stufe A erhaltenen Produktes in 1, 1 cm3 Trifluoressigsäure. Man lässt 25 min in abgeschlossener Atmosphäre stehen und fällt durch Zugabe von 11 cm3 Isopropyläther aus, saugt ab, spült mit Isopropyläther, trocknet und erhält 275 mg Trifluoracetat des gesuchten Produktes.
<Desc/Clms Page number 14>
Beispiel 5 : 2- (2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-{[(1-tert.butoxycarbonyl-1-methyl-äthyl)-oxy]- - imino}-essigsäure, syn Isomeres.
Stufe A : 2- (2-Tritylamino-thiazol-4-yl) -2- {[ (l-tert. butoxy-carbonyl-l-methyl-äthyl) -oxy] - - imino}-essigsäureäthylester, syn Isomeres.
Man mischt 9, 88 g Chlorhydrat des (2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-[(hydroxy)-imino]-äthylacetats und 8, 28 g neutrales Kaliumcarbonat in 25 cm3 trockenem Dimethylformamid. Man kühlt 10 min in einem Bad von-10 C und setzt in 3 min 19 cm3 rohen 2-Brom-2-methyl-propionsäure- - tert. butylester zu. Man lässt die Temperatur ansteigen und rührt 16 h lang. Man beobachtet
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trocknet, saugt ab, engt ein, sammelt ein Öl, zu welchem man 240 cm3 Petroläther fügt, kühlt, löst die Kristallisation aus, saugt nach einer halben Stunde ab und erhält 10, 8 g des erwarteten Produktes. Fp. : 134 C.
RMN 60 MHz, CDCIs
6,71 p. p. m. : Proton des Thiazolringes, 7, 28 p. p. m. : Proton des Trityls
Analyse : C H 3, Os N 3 S
EMI14.2
<tb>
<tb> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 09% <SEP> 6, <SEP> 22% <SEP> 7, <SEP> 01% <SEP> 5, <SEP> 35% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> 68, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> % <SEP> 6, <SEP> 9 <SEP> % <SEP> 5, <SEP> 3 <SEP> % <SEP>
<tb>
Stufe B : 2- (2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-{[1-tert.butoxycarbonyl-1-methyl-äthyl)-oxy]- - }-essigsäure, syn Isomeres.
Man mischt 1, 2 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 2 cm2 1 n methanolischer Kalilauge mit 4 cm3 Methanol. Man erwärmt 2 h am Rückfluss, kühlt ab, beobachtet die Kristallisation des Ausgangsproduktes, von welchem man 390 mg rückgewinnt. Somit wurden 810 mg des Produktes verseift. Man engt das Filtrat zur Trockne ein, versetzt mit 1 cm3 Dimethylformamid und 2 cm3 normaler Salzsäurelösung (PH = 2). Man rührt, fügt 10 cm3 Wasser, etwas Methylenchlorid zu, rührt, dekantiert, wäscht mit Wasser, reextrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase, saugt ab, worauf man das Filtrat bis zum Erhalt eines Öls konzentriert.
Man fügt 4 cm3 Chloroform und verdünnt mit 30 cm3 Äther. Man löst die Kristallisation aus, saugt die Kristalle nach halbstündigem Rühren ab, spült mit Äther, trocknet und isoliert 472 mg erwartetes Produkt.
Fp. : 190 C.
RMN DMSO, 60 MHz
6, 76 p. p. m. : Proton des Thiazols 7, 33 p. p. m. : Proton des Trityls.
Anwendungsbeispiel :
EMI14.3
ester, syn Isomeres.
Man mischt 1, 715 g des in Stufe B hergestellten Produktes und 984 mg tert. Butylester der
EMI14.4
chlorid. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur. Man beobachtet die Kristallisation des Dicyclohexylharnstoffes, saugt ihn ab und erhält dabei 268 mg. Man dampft das Filtrat zur Trockne ein, nimmt in Äther auf, gibt etwas Essigsäure zu (bis zu PH 4). Man rührt 20 min, saugt Unlösliches ab, spült mit Äther und erhält 79 mg Dicyclohexylharnstoff (insgesamt 347 mg).
Man dampft die ätherische Phase zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand in einer Silikagelsäule, wobei man mit Äther eluiert. Man erhält zuerst eine Mischung und dann 463 mg reines erwartetes Produkt.
Rf = 0, 7 (Eluiermittel Äther).
<Desc/Clms Page number 15>
EMI15.1
Trifluoressigsäure und lässt nach der Auflösung 15 min stehen. Man verdünnt unter Rühren mit 43 cm3 Isopropyläther, saugt Unlösliches ab, verjagt das Lösungsmittel, verdünnt neuerlich mit 50 cm3 Isopropyläther, saugt gebildetes Unlösliches ab, spült mit Isopropyläther und erhält schliesslich 173 mg Trifluoracetat des erwarteten Produktes.
Rf = 0, 5 (Eluiermittel Aceton mit 10% Wasser).
Beispiel 6 :2-(2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(1-methyl-1-methyl-äthoxyimino)-essigsäure, syn Isomeres.
Man rührt 20 min bei Raumtemperatur 12, 9 g 2- [ (Hydroxy)-imino]-2- (2-trityl-amino-thiazol-
EMI15.2
propen. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält das erwartete Produkt, das man in diesem Zustand verwendet.
Anwendungsbeispiel :
EMI15.3
syn Isomeres, die man nach dem Verfahren gemäss Stufe A aus 47, 25 g 2- (2-Tritylamino-thiazol- -4-yl)-2-hydroxyiminoessigsäure erhalten hat, in 230 cm3 Methylenchlorid. Man setzt 12, 5 g Dicyclohexylcarbodiimid zu und rührt 1 h bei Raumtemperatur. Man saugt den gebildeten Dicyclohexylharnstoff ab und spült ihn mit ein wenig Methylenchlorid und erhält 9, 82 g. Man fügt dem Filtrat die Lösung von 13, 6 g 7-Amino-cephalosporansäure in 70 cm3 Methylenchlorid und 14 cm3 Triäthyl- amin. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur. Man wäscht im Kolben mit 350 cm3 normaler Salzsäure, dekantiert, wäscht mit Wasser, trocknet und dampt zur Trockne ein. Man löst den Rückstand in 100 cm3 Äthylacetat und löst die Kristallisation aus.
Man lässt 30 min kristallisieren, saugt ab und gewinnt 5, 5 g des Ausgangsmaterials zurück. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft und den Rückstand rührt man 30 min mit 200 cm3 Isopropyläther. Nach dem Absaugen und Trocknen erhält man 37, 35 g rohes Kondensat. Zwecks Reinigung arbeitet man wie folgt :
Man löst das Produkt in 148 cm3 Äthylacetat, versetzt mit 5, 5 cm3 Diäthylamin und fällt unter lebhaftem Rühren mit 650 cm3 Äther. Man saugt ab, wäscht mit Äther, trocknet und erhält 26, 35 g an erwartetem Produkt. Man dampft das Filtrat dann zur Trockne ein, nimmt in 50 cm3 Äther auf und erhält eine zweite Schüttung von 2, 8 g, die mit der ersten Schüttung laut C. C. M. ident sind.
Das Diäthylaminsalz wird so verwendet und erweist :
RMN CPCls 60 MHz
EMI15.4
EMI15.5
Man gibt 4, 15 g des in Stufe A des obigen Anwendungsbeispieles erhaltenen Diäthylaminsalzes zu 40 cm3 Methylenchlorid und 55 cm3 0, 1 n Salzsäure.
Man rührt 10 min bei Raumtemperatur, dekantiert, wäscht die organische Phase mit zweimal 25 cm3 Wasser, worauf man diese Phase trocknet, absaugt und mit Methylenchlorid spült.
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<Desc/Clms Page number 16>
nimmt mit Isopropyläther auf, verteilt und verdampft das Lösungsmittel im Vakuum. Nach neuerlicher Aufnahme in Isopropyläther saugt man ab und spült. Nach Trocknung erhält man 4, 41 g an erwartetem Produkt.
RMN CDCIs 60 MHz
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a = 1, 53 p. p. m. b = 2, 01 p. p. m. c = 3, 26 p. p. m. d = 6, 78 p. p. m.
(e) = 7, 33 p. p. m.
Anwendungsbeispiel :
EMI16.2
Man fügt 2,775 g des in der vorhergehenden Stufe B erhaltenen Produktes zu 14 cm3 Aceton und 4, 5 cm3 normale Salzsäure. Man rührt 2 h bei Raumtemperatur und verjagt dann das Aceton im Vakuum.
Man versetzt mit 20 cm3 Äthylacetat, rührt und dekantiert. Man wäscht die organische Phase mit viermal 10 cm3 leicht salzigem Wasser. Die Waschwässer extrahiert man mit 5 cm3 Äthylacetat.
Die organischen Phasen werden vereinigt und getrocknet. Man saugt ab, spült mit Äthylacetat und verdampft dann das Lösungsmittel im Vakuum. Den Rückstand nimmt man in Äther auf und lässt kristallisieren. Man verteilt, saugt ab und spült mit Äther. Nach Trocknung erhält man 1, 88 g an erwartetem Produkt.
RMN CDCIa 60 MHz 6, 88 p. p. m. : Proton des Thiazolringes
7, 33 p. p. m. : Proton von Phenylringen
Rf = 0, 5 (Eluiermittel : Äther mit 20% Aceton).
Anwendungsbeispiel :
EMI16.3
Man fügt 0,85 g des in Stufe C erhaltenen Produktes zu 4 cm3 Dimethylformamid und 0,8 cm3 Bromessigsäure-tert. butylester.
Nachdem man 5 min in einem Eisbad gerührt hat, setzt man 1, 7 g Silberoxyd zu.
Man rührt 1 h, nachdem man das Bad weggenommen hat. Man saugt ab und spült mit Äthylacetat. Zum Filtrat gibt man 80 cm3 Wasser, dekantiert, extrahiert die wässerige Phase mit zweimal 20 cm3 Äthylacetat ; die organischen Phasen werden zweimal mit 50 cm3 Salzwasser gewaschen.
Die organischen Phasen werden in Gegenwart von 80 mg Aktivkohle getrocknet. Man saugt ab und spült mit Äthylacetat. Das Lösungsmittel verjagt man im Vakuum und den Rückstand nimmt man in Isopropyläther auf. Man verteilt, saugt ab und spült mit Isopropyläther. Nach Trocknung erhält man 0, 724 g an erwartetem Produkt.
Rf = 0,34 (Methylenchlorid mit 5% Äther).
<Desc/Clms Page number 17>
Anwendungsbeispiel : Stufe E : 3-Acetoxymethyl-7- { [ 2- (2-amino-thiazol-4-yl)-2-carboxyl-methyl-oxy-imino]-acetyl}- - amino-ceph-3-em-4-carbonsäure, syn Isomeres, in Form des Trifluoracetats.
Man kühlt in einem Methanol-Eisbad 5 cm3 Trifluoressigsäure und gibt zu ihr, nachdem
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Isopropyläther hinzu, rührt 5 min und spült mit Isopropyläther. Nach Trocknung erhält man 0, 277 g des erwarteten Trifluoracetats, welches mit dem Produkt von Anwendungsbeispiel 2 identisch ist.
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