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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten der allgemeinen Formel
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darstellen, worin n für 1, 2 oder 3 steht, R für eine einfache oder mehrfache Substitution durch Wasserstoff oder Alkyl-, Aralkyl- oder Arylreste steht, wobei die Aralkyl-und Arylreste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein können, und, wenn R1 und R2 gemeinsam eine Alkylenkette bilden, der resultierende Ring durch einen oder mehrere R7-Reste, wie sie oben definiert worden
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Arylreste darstellen, wobei die Aralkyl- und Arylreste durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein können und m für 1, 2 oder 3 steht, sowie deren Säureadditionssalzen. R kann sich in der gleichen Stellung befinden wie X.
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ist dies vorzugsweise ein Niedrigalkylrest, der geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, z. B. Methyl, Äthyl, n- und iso-Propyl und n-, s- und t-Butyl; bei R7 kann es sich um eine gem.-Dimethylgruppe handeln und wenn R7 einen einzelnen Rest darstellt, kann er am gleichen Koh-
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um einen Aralkylrest handelt, dann ist dies vorzugsweise ein Arylniedrigalkylrest, in dem der Niedrigalkylteil die oben für einen Niedrigalkylrest angegebene Beschaffenheit haben kann. Bei dem Arylteil handelt es sich vorzugsweise um einen Phenylrest.
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vorzugsweise ein Phenyl- oder ein substituierter Phenylrest (substituiert durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl). Zu andern verwendbaren Arylresten gehört jedoch auch der Naphthylrest.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei denen einer derReste R1 und R2 für Methyl und der andere für Wasserstoff steht. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, bei denen m für 2 steht. Verbindungen, bei denen R und R für Wasserstoff und Methyl stehen, sind ebenfalls bevorzugt. In einer bevor- zugten Ausführungsform betrifft daher die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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X für CSNR3R4 steht, wobei R3 und R4 die in Verbindung mit Formel (I) genannten Bedeutungen haben. Vorzugsweise steht X für CSNH2 oder CSNHCH3 bei den Verbindungen der Formel (II).
Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
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und deren Säureadditionssalzen, wobei X die in Verbindung mit Formel (1) genannten Bedeutungen hat. Vorzugsweise steht X für CSNH.
Die Verbindungen der Formel ( !) können mit anorganischen Säuren, z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, oder mit organischen Säuren, z. B. Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Weinsäure, Säureadditionssalze bilden, Auch die Herstellung dieser Säureadditionssalze gehört zur Erfindung.
Bei den Verbindungen der Formel (I) ist das Kohlenstoffatom, an das der Rest X gebunden ist, asymmetrisch. Infolgedessen können die Verbindungen in optisch aktiven d-und l-Formen vorliegen. Die Herstellung dieser optisch aktiven Formen und der Racemate gehört natürlich auch zur Erfindung. Die optisch aktiven Formen können auf üblicheweise getrennt werden durch Bildung eines Säuresalzes mit einer optisch aktiven Säure.
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verbindung bemerkenswerte Wirksamkeit bei diesem Test. Einige Nitrile der Formel (t*), bei denen X'für CN steht, sind in diesem Test ebenfalls wirksam. Verbindungen der Formel (t'), bei denen X'für CN steht, stellen ebenfalls Zwischenprodukte für die Thioamide der Formel a) dar, bei denen X für CSNR3R4 steht.
Die Verbindungen der Formel (I) können auf folgende Weise hergestellt werden.
Im Rahmen einer allgemeinen Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) wird eine entsprechende Verbindung der Formel (I'), in der X'für Wasserstoff steht, auf bekannte Weise behandelt, um diegewünschteGruppeXoderX1einzuführen.
Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I'), bei denen X'für C02R5 steht, besteht in der Carboxylierung einer entsprechenden Verbindung, bei der X' für Wasserstoff steht, um eine
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die oben genannte Bedeutung hat, verestert. Die Carboxylierung kann dadurch erreicht werden, dass man ein Metallsalz der Verbindung der Formel (I'), worin X'für COOH steht, herstellt, indem man eine entsprechende Verbindung, in der X' für Wasserstoff steht, mit einem Metallalkyl behandelt. Bei dem Metallalkyl kann es sich um ein Alkyl eines monovalenten Metalles handeln, z. B. um ME 10, worin M für Natrium, Kalium oder Lithium steht und Ri Alkyl, Aryl oder Aralkyl bedeutet, oder es handelt sich um einAlkyl eines divalenten Metalles M (Ri0) 2' worin M für Calcium oder Magnesium steht.
Anschliessend folgt eine Behandlung des Produktes in situ mit Kohlendioxyd, wobei man einfach C02 Gas in die Reaktionsmischung einperlen lässt. Die Verbindung der Formel (I'), bei der X'für C02H steht erhält man durch Behandlung des Produktes, das ein Metallsalz einer Verbindung der Formel (I'), in dex X' für COOH steht, ist, mit Säure, z. B.
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Bromwasserstoffsäure.Wasserstoff darstellen und X'für Wasserstoff steht, carboxyliert wird, die Carboxylierung entweder an der Methylgruppe R1 oder in der gewünschten X'-Stellung eintreten kann. Gewöhnlich wird ein Gemisch aus dem gewünschten und dem unerwünschten Produkt gebildet, das gewünschte Produkt kann jedoch bei der nachfolgenden Aufarbeitung abgetrennt werden.
Die Veresterung einer Verbindung der Formel ( !'), bei der X'für CO 2H steht, kann unter Verwendung einer Hydroxylverbindung R@ OH, worin R5 die oben genannte Bedeutung ausser Wasserstoff hat, nach üblichen Verfahrensweisen erfolgen, z. B. in Anwesenheit eines sauren Katalysators, wie z. B. etwas konz. Schwefelsäure oder nach Sättigung mit Chlorwasserstoffgas oder einer Lewis-Säure, z. B. Bortrifluorid, gewünschtenfalls unter Erwärmen, oder durch Behandlung des Silbersalzes (X1 =COOAg) mit einem Jodid R5J, worin R5 ausser Wasserstoff die oben genannte Bedeutung hat.
Die Esterausbeute kann dadurch verbessert werden, dass man nach der COg-Behandlung weiteres Metallalkyl zugibt und anschliessend wieder C02 einleitet. Vermutlich ergibt die weitere Umsetzung mit Metallalkyl und CO 2 das Metallsalz der bis-Säure der Formel
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und R5 die oben genannte Bedeutung hat. Bei dem Produkt handelt es sich gewöhnlich um ein Gemisch der gewünschtenVerbindungderFormel (I'),worinX'fürCO2R5steht,unddesentsprechendenbis-Estersder Formel
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Diese bis-Ester eignen sich für die Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I'), bei denen X'für C02H steht.
Es wurde gefunden, dass diese Mischung aus mono-und bis-Esterndirektindieentsprechende Verbindung der Formel (I'), wo X' für CO2 H steht, umgewandelt werden kann, durch Verseifung mit einem Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxyd, wobei man ein Gemisch aus dem Metallsalz der Mono-
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steht erhält. Behandlung dieser Mischung mit einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, ergibt die gewünschte Säure der Formel (t'), bei der X'fürCO H steht, da die Disäure spontan decarboxyliert und die Monosäure bildet.
Das Produkt aus der Umsetzung mit Haloformiat kann mit einer weiteren Menge Metallalkylundanschliessend mit einer weiteren Menge Haloformiat umgesetzt werden, um so mehr bis-Ester (V) herzustellen.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der Formel (in), bei denen X'für C02H steht, besteht in der Decarboxylierung einer Verbindung der Formel
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der Dicarbonsäure der Formel (V), worin R5 Wasserstoff darstellt, erreicht werden. Gewöhnlich wird die Dicarbonsäure in situ hergestellt, durch Hydrolyse des entsprechenden Diesters, worin R5 ausser Wasser- stoff die oben genannten Bedeutungen hat. Die Hydrolyse und Decarboxylierung kann durch Erhitzen mit einer verdünnten Mineralsäure, z. B. Hel oder Schwefelsäure, bewirkt werden oder der Diester kann mit Alkali, z. B. Natrium-oder Kaliumhydroxyd, verseift werden.
Das resultierende Salz wird dann angesäuert und durch Erhitzen decarboxyliert.
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dienlich wird eine Verbindung der Formel (I'), wo X' für CO2R5 steht, worin R5 Niedrigalkyl, insbesonde- re Methyl oder Äthyl bedeutet, mit Ammoniak behandelt. Alternativ können substituierte Amine der Formel (I'), wobei X' für CONR'R' steht und einer der Reste R und R eine andere Bedeutung als Wasserstoff
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nannten Bedeutungen ausser Wasserstoff hat, behandelt. Die substituierten Amide können einfach aus demSäu- rechlorid der Formel (I'), wo X' für COCl steht, durch Behandlung mit einem primären oder sekundären Amin R3NH2 oder R R NH hergestellt werden.
Ein Beispiel für ein primäres Amin, das bei den obigen Reaktionen verwendet werden kann, ist Methylamin und Dimethylamin, ist ein sekundäres Amin, das bei der Umsetzung mit dem Säurechlorid verwendet werden kann.
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serstoff oder Niedrigalkyl bedeutet, in Anwesenheit eines Alkalimetallalkoholats.
Vorzugsweise verwendet man 1 Mol Äquivalent Alkalimetallalkoholat pro Mol Ester der Formel (I). Das Alkalimetallalkoholat kann von einem Niedrigalkanol mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. von Methanol oder Äthanol stammen. Das Alkalimetall ist vorzugsweise Natrium.
Der Ester der Formel al) ist vorzugsweise ein Niedrigalkylester.
Bei dem Amid R9 CONHR3 handelt es sich vorzugsweise um ein Amid, bei dem RUZ Wasserstoff oder Methyl bedeutet. R3 bedeutet ebenfalls vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. Bevorzugte Amide sind daher Formamid, N-Methylformamid, Acetamid und N-Methylacetamid. Salze, insbesondere Alkalimetallsalze dieser Amide können als Ausgangsmaterialien verwendet werden.
Die Umsetzung kann so durchgeführt werden, dass man die Reaktionsteilnehmer zusammen erhitzt.
Die Amide der Formel (I'), bei denen X' für CONH2 steht, können auch durch partielle Hydrolyse der entsprechenden Nitrile der Formel (t'), woX'für CN steht, hergestellt werden. Diese Hydrolyse kann auf
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Bedeutungen haben, können durch Behandlung der entsprechenden Verbindungen der Formel at ), bei denen X' für CONR3R4 steht, mit P2S5, beispielsweise durch Refluxieren in Pyridin hergestellt werden. Wie unten ausgeführt, kann Zersetzung des Nitrils stattfinden, wenn das Ausgangsmaterial eine Verbindung ist, bei der X' für CONH2 steht. Es wurde gefunden, dass diese Zersetzung dadurch vermieden werden kann, dass man die P2 S5 -Reaktion in Anwesenheit von H2 S durchführt.
Alternativ können die Thioamide hergestellt werden, indem man ein Nitril der Formel al), wo X'für CN steht, mit H S behandelt, so dass man das unsubstituier- te Thioamid erhält, wo X für CSNH steht. Substituierte Thioamide können dadurch erhalten werden, dass man diese Umsetzung in Anwesenheit eines primären Amins R NH oder eines sekundären Amins R3R4 NH, wobei R3 und R4 die oben genannten Bedeutungen ausser Wasserstoff haben, durchführt. Die. H S-Reaktion
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kann in einem geeigneten Lösungsmittel in Anwesenheit eines Katalysators, wie eines tertiären Amins, z. B. in Anwesenheit eines Trialkylamins, wie Triäthylamin, durchgeführt werden.
Substituierte Thioamide können auch durch Behandlung eines substituierten Thioamids der Formel (I). worin X für CSNH2 steht, mit einem Amin der Formel R3R4NH, wobel R3 und R4 wie oben definiert sind, einer von ihnen jedoch eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, in Anwesenheit von H2 S hergestellt werden. Das Amin kann ein Mono- oder Dialkylamin, z. B. Methylamin oder Dimethylamin sein.
Die Nitrile der Formel al), bei denen X'für CN steht, können durch Dehydratisierung der entsprechenden Amide der Formel (I'), wo X' für CONH2 steht, hergestellt werden. Eine derartige Dehydratisierung
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dung von P2 S5 beobachtet. Das Nitril kann entweder abgetrennt werden, z. B. durch Chromatographie, oder die Mischung kann mit H S zur Umwandlung des Nitrils in das entsprechende Thioamid behandelt werden.
Die Dehydratisierung kann auch durch Erhitzen des Amids in Hexamethylphosphortriamid als Lösungsmittel bewirkt werden. Es wurde gefunden, dass bei Verwendung dieses Lösungsmittels eine Verbindung der Formel (I'), wo X' für CONMe2 steht, als wichtiges Nebenprodukt hergestellt werden kann. Bei letzterer Reaktion handelt es sich vermutlich auch um eine an sich neue Reaktion.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der Thioamide der Formel (I), wo X für CSNH2 steht, betrifft die Umsetzung eines Nitrils der Formel at ), wo X'für CN steht, mit einem Thioamid der Formel R8 CSNH., wo R8 eine Alkylgruppe, z. B. eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, das mit Chlorwasserstoff gesättigt ist.
Die bei der oben erwähnten Carboxylierungsreaktion verwendeten Ausgangsverbindungen der Formel (I'), bei denen X'für Wasserstoff steht, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VI) in Anwesenheit von Hydroxylamin hergestellt werden
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in den obigen Formeln haben R1 und R2 die früher genannten Bedeutungen, R1 steht jedoch vorzugsweise für einen andern Rest als Wasserstoff und R6 und R7 haben die oben genannten Bedeutungen.
Wenn X'Wasser- stoff bedeutet, R1 Wasserstoff bedeutet und R7 Wasserstoff darstellt oder, falls R7 nicht Wasserstoff bedeutet, nicht am Kohlenstoffatom in Nachbarstellung zur Gruppe R6 steht, können Ausgangsverbindungen der Formel JI) durchreduktion der entsprechenden 5-Oxoverbindung (VII) hergestellt werden, wobei ein Reduktionsmittel verwendet wird, das die Doppelbindungen des ankondensierten Pyridinringes nicht angreift, z. B.
Hydrazin, d.h., es wird eineWoiff-Kishner-Reduktion angewendet.
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Das Ausgangsmaterial der Formel (VII), worin R2 und R6 Wasserstoff bedeuten, kann auf folgende Weise hergestellt werden :
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Die Reaktion kann in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Dimethylformamid, bei Raumtemperatur durchgeführt werden, worauf eine Destillation des Produktes erfolgt.
Verbindungen der Formel (l'), bei denen X'Wasserstoff bedeutet, Ri Wasserstoff darstellt und R2 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) (worin R Wasserstoff bedeutet oder nicht in beiden der Oxogruppe benachbarten Stellungen ist) können auf einem der folgenden Wege hergestellt werden :
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l 2 ss 7 in den vorstehenden Reaktionsgleichungen haben R, R-, R, R7 und m die oben genannten Bedeutungen und R1 hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff. Die verwendeten Reaktionsteilnehmer sind bekannte Verbindungen oder können nach Methoden hergestellt werden, die für analoge Verbindungen bekannt sind.
Andere Verbindungen zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel (T), bei denen X' für Wasserstoff steht, sind in der Literatur beschrieben, vgl. z. B. Breitmaier & Bayer, Tetrahedron Letters Nr. 38 [1970], S. 3291 bis 3294, wo Methoden für die Herstellung von Verbindungen angegeben sind, bei denen X', R1
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werden und dann kann das Produkt mit Schwefelkohlenstoff behandelt werden, so dass man das Metallsalz der Thiosäure der Formel (I') erhält. Dieses wird dann mit einem Alkylhalogenid R5Hal, worin R5 eine Alkyloder Aralkylgruppe und Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, behandelt.
Mit den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden pharmazeutische Mittel hergestellt, die eine Verbindung der Formel (t) sowie einen pharmazeutischen Träger enthalten.
Als pharmazeutischer Träger kann jeder auf dem Fachgebiet bekannte geeignete Träger für die Herstellung der pharmazeutischen Mittel verwendet werden. In einem solchen Mittel kann der Träger eine Festsubstanz, Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einer Festsubstanz und einer Flüssigkeit sein. Zu festen Mitteln gehören Puder, Tabletten und Kapseln. Bei einem festen Träger kann es sich um eine oder mehrere Substanzen handeln, die auch als Geschmacksstoffe, Gleitmittel, Solubilisiermittel, Suspendiermittel, Bindemittel oder als Mittel zum Zerfall von Tabletten wirken können ; es kann sich auch um Einkapselungsmaterial handeln. Bei Pulvern ist der Träger eine feinverteilte Festsubstanz, die im Gemisch mit dem feinverteilten Wirkstoff vorliegt.
Für Tabletten wird der Wirkstoff mit einem Träger, der die erforderlichen Bindemitteleigenschaften aufweist, in geeigneten Verhältnissen vermischt und zur gewünschten Form und Grösse gepresst. Die Pulver und Tabletten enthalten vorzugsweise 5 bis 99, vorzugsweise 10 bis 80%, Wirkstoff. Geeignete feste Träger sind Magnesiumcarbonat, Magnesiumstearat, Talkum, Zucker, Lactose, Pectin, Dextrin, Stärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxy-methylcellulose, ein niedrig schmelzendes Wachs und Kakaobutter. Der Begriff "Zusammensetzung" bzw. "Mittel" soll die Formulierung eines Wirk-
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stoffes mit Einkapselungsmaterial als Träger, so dass man eine Kapsel erhält, in der der Wirkstoff mit oder ohne andere Träger) von Träger umgeben ist, der daher mit ihm in Verbindung steht, einschliessen.
Ebenso gehören Cachets dazu. Zu Mitteln in steriler flüssiger Form gehören sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirups und Elixiere. Der W : rkstoff kann in einem pharmazeutisch verträglichen sterilen flüssigen Träger, wie sterilem Wasser, sterilem organischem Lösungsmittel oder einer Mischung aus beiden, aufgelöst oder suspendiert sein. Der Wirkstoff kann oft in einem geeigneten organischen Lösungsmittel gelöst werden, beispielsweise ist wässeriges Propylenglykol, das 10 bis 75 Gew.-% von dem Glykol enthält, im allgemeinen geeignet. In andern Fällen können Mittel dadurch hergestellt werden, dass man den fein verteilten Wirkstoff in wässeriger Stärke oder Natriumcarboxy-methylcelluloselösung oder in einem geeigneten Öl, z. B. in Arachisöl dispergiert.
Das pharmazeutische Mittel liegt vorzugsweise in Form von Dosiseinheiten vor, wobei das Mittel in Dosiseinheiten unterteilt ist, die passende Mengen Wirkstoff enthalten ; die Dosiseinheit kann ein abgepacktes Mittel sein, wobei die Packung spezifische Mengen des Mittels enthält, z. B. kann es sich um abgepackte Pulver oder Fläschchen oder Ampullen handeln. Die Dosiseinheit kann selbst eine Kapsel, ein Cachet oder eine Tablette sein oder es kann sich um eine passende Zahl einer dieser Zubereitungen in abgepackter Form handeln. Die Wirkstoffmenge in einer Dosiseinheit eines Mittels kann 5 mg oder weniger bis 500 oder mehr betragen, je nach den speziellen Erfordernissen und der Wirksamkeitdes Wirkstoffes.
Die neuen Mittel gegen Uleera werden oral, entweder in Form eines flüssigen oder festen Mittels verabreicht. Diese Mittel können einen oder mehrere antacide Bestandteile, z. B. Aluminiumhydroxyd, Magnesiumhydroxyd oder Wismuthcarbonat, Aluminiumglycinat, Calciumcarbonat, Magnesiumtrisilikat, Na-
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Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Veranschaulichung der Erfindung, alle Temperaturen sind in C angegeben.
Beispiel 1 : A) 2-Phenyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin
2- (3'-Phenyl-3'-oxopropyl) -cyclohexanon wird nach der Methode von W. Hahn und J. Epsztain (Roczniki Chem. 37 [1963], S. 403 bis 412) hergestellt : Eine Mischung ausss-Dimethylaminopropiophenon (27 g) und Cyclohexanon (37, 5 g) wird 5 h lang unter Stickstoff am Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wird im Vakuum dann entfernt. Man destilliert den öligen Rückstand und erhält 2- (3'-Phenyl-3'-oxopropyl)-cyclohexanon (14 g), das nach der Methode von Hahn und Epsztain zu der in der Überschrift genannten Verbindung cyclisiert wird, indem man das Diketon (12 g) in Äthanol (65 ml) auflöst, mit Hydroxylaminhydrochlorid (9 g) behandelt und 1 h lang unter Rückfluss erhitzt.
Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser (300 ml) gegossen, mit Äther (2 x 50 ml) extrahiert, die Extrakte werden verworfen. Die wässerige Lösung wird mit K CO basisch gemacht und mit Äther (3 x 50 ml) extrahiert, Man trocknet die vereinigten Ätherextrakte und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der Ölrückstand wird destilliert und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (7 g), Kp. = 134 bis 138 /15 mm.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 86, <SEP> 00 <SEP> H <SEP> 7,2 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 85,40 <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 9%.
<tb>
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Brombenzol (40 g) und Lithium (2,78 g) in trockenem Äther (160 ml)]. Die Reaktionsmischung wird 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt und mit trockenem C02 -Gas behandelt bis die Farbe verschwunden ist.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird in Äthanol, das mit trockenem HCI-Gas gesättigt ist, aufgelöst (250 ml), die Festsubstanz wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert, dabei er-
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Methanol (200 ml) gelöst und die Lösung wird mit trockenem HCl-Gas behandelt, dabei wird 4 h lang am Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in Wasser (50 ml), macht mit 2 n NaOH basisch und extrahiert in Chloroform (3 x 100 ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, zur Trockne eingedampft und die zurückbleibende Festsubstanz wird aus Petroläther umkristallisiert, dabei erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln (11 g), Fp. = 75.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> Ci7 <SEP> H <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 4 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 14%. <SEP>
<tb>
C) 2-Phenyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid
Methyl-2-phenyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat (4g) wird in mitAmmoniak gesättigtem Me- thanol (90 ml) gelöst und 4 Tage lang bei 100 in einem Bombenrohr erhitzt.
Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergibt eine ölige Festsubstanz, die bei der Umkristallisation aus Äthylacetat die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln ergibt (1, 5 g), Fp. = 145 .
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C16H16N2O: <SEP> C <SEP> 76,2 <SEP> H <SEP> 6,4 <SEP> N11,1%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 76, <SEP> 4 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 5 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 1%, <SEP>
<tb>
D) 2-Phenyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
8g 2-Phenyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid werden in Pyridin (20 ml) gelöst, mit P 2 S5
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die Waschflüssigkeit.
Die wässerige Lösung wird basisch gemacht, mit Chloroform extrahiert (3 x 50 ml), die vereinigten Extrakte werden getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man chromatographiert den Öl- rückstand an Silicagel, eluiert mit Chloroform und erhält 8-Cyano-2-phenyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (1, 2 g) als farblose Nadeln aus Äther, Fp. = 1000 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C16H14N2: <SEP> C <SEP> 82,0 <SEP> H <SEP> 6,0 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 9% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 82,0 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 7%.
<tb>
Weiteres Eluieren mit Chloroform ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung (l, l g) als farblose Nadeln aus Äther, Fp. = 1540 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C16H16N2S: <SEP> C71, <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> C <SEP> N10, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 1 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 2%. <SEP>
<tb>
Beispiel 2 : A) 2-Phenyl-8-cyano-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin
2-Phenyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-earboxamid (6 g) wird in Hexamethylphosphortriamid (24 ml) gelöst und die Lösung wird bei 220 2h lang erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung giesst man auf Wasser (50 ml), extrahiert mit Chloroform (3 x 100 ml), wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser (3 x100 ml), trocknet und dampft zur Trockne ein.
Der Ölrückstand wird an Silicagel chromatographiert, mit Chloroform
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> : <SEP> C <SEP> 82,0 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 82, <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 6,0 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 9%. <SEP>
<tb>
Weitere Eluierung mit Chloroform ergibt 1, 1 g N, N-Dimethyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid, das aus Äther in Form farbloser Nadeln umkristallisiert, Fp. 1400.
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<tb>
<tb>
Berechnet <SEP> für <SEP> C18H20N2O: <SEP> C77,11 <SEP> H <SEP> 7,19 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 99% <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 77, <SEP> 17 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 22 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 24%. <SEP>
<tb>
B) 2-Phenyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
2 g 2-Phenyl-S-cyano-5, 6,7, 8- ; -tetrahydrochinolin werden in 5 ml Pyridin und 1, 3 ml Triäthylamin gelöst und die Lösung 6 h lang mit H2 S-Gas behandelt und die Reaktionsmischung 12 h lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wird entfernt und das restliche Öl in verdünnter Hel gelöst, zwei- mal mit je 50 ml Äther extrahiert und die Extrakte verworfen. Die wässerige Lösung wird basisch gemacht und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei 2-Phenyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid erhalten wird, das in 5 ml Äthanol gelöst und mit 25 ml Äther verdünnt wird, worauf die Lösung mit HCl-Gas gesättigt wird. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der verbleibende Feststoff aus Methanol-Äther umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wird, Fp. 211 .
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<tb>
<tb>
Berechnet <SEP> für <SEP> C16H16N2S.HCl: <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 04 <SEP> H <SEP> 5,62 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 19% <SEP>
<tb> gefunden: <SEP> C63,41 <SEP> H <SEP> 5,70 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 94%. <SEP>
<tb>
Beispiel 3 : A) 5,6, 7, 8-Tetrahydrochinolin
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Dimethylformamid während 5 min zugegeben werden.
Sobald die exotherme Reaktion abgeklungen ist, wird der Kolben für die absteigende Destillation eingerichtet und die Reaktionsmischung bei 100 unter einem Vakuum von 15 mm erhitzt, das Destillat wird aufgefangen und verworfen. Die Temperatur wird auf 160 bis 170 0 erhöht, wobei das Destillat aufgefangen und in verdünnter Hel (75 ml) aufgelöst und mit Äther (2 x 50 ml) extrahiert wird. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden verworfen. Die wässerige Lösung wird basisch gemacht und mit Äther (3 x 150 ml) extrahiert, die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man destilliert den Ölrückstand und erhält 5-Oxo-5H, 6, 7,8-trihydrochinolin (21 g), Kp. = 133 bis 134 /15 mm, das in Diäthylenglykol (190 ml) aufgelöst und mit Hydrazinhydrat (14 g) und Natriumhydroxyd (14 g) behandelt wird.
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Man erhitzt die Reaktionsmischung 30 min lang am Rückfluss und dann 3 1/2 h lang unter einem Dean und Stark-Wasserabscheider. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser (100 ml) gegossen, mit Äther (3 x100 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man destilliert den Ölrückstand und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als farbloses Öl (10 g), Kp. = 100 bis 1050/15 mm.
B) Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat
Eine Lösung von 5,6, 7, 8-Tetrahydrochinolin (14g) in trockenem Äther (100 ml) gibt man tropfenweise während 1/2 h zu einer ätherischen Lösung von Phenyllithium hergestellt aus Brombenzol (42 g) und Lithium (3,7 g) in trockenem Äther (300 ml)] und rührt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit trockenem C02 -Gas gesättigt, im Vakuum eingedampft und der Rückstand wird mit Methanol, das vorher mit trockener HCI gesättigt worden ist (500 ml) behandelt, dann wird die Lösung 12 h lang am Rückfluss erhitzt.
Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in Wasser (50 ml), extrahiert mit Äther (3 x 150 ml) und verwirft die Extrakte. Die wässerige Lösung wird basisch gemacht und mit Äther (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten ätherischen Extrakte werden getrocknet, im Vakuum eingedampft, der Ölrückstand wird destilliert und ergibt Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat als farbloses Öl (13g), Kp. = 92 /0, 05 mm.
Das Hydrochlorid wird durch Sättigung einer ätherischen Lösung mit trockenem HCl-Gas und Umkristallisieren der resultierenden Festsubstanz aus Methanol/Äther hergestellt, dabei erhält man das Hydrochlorid der in der Überschrift genannten Verbindung als farblose Nadeln, Fp. = 1730 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C11 <SEP> Hi3 <SEP> N02. <SEP> HCl <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 2% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58, <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 3 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 3%. <SEP>
<tb>
C) 5,6, 7, 8-Tetrahydrochinolin-8-carboxamid
9 g Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat werden in Methanol, das vorher mit Ammoniak (270 ml) gesättigt worden ist, gelöst und in einer Bombe 5 Tage lang bei 1000 erhitzt.
Man entfernt das Lösungsmittel und verreibt den Ölrückstand mit heissem Petroläther (40 bis 60 ). Die erhaltene Festsubstanz wird abfiltriert, dann aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln, Fp. = 1320 (5 g) ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> Ng <SEP> 0 <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 6,9 <SEP> N <SEP> 15, <SEP> 9% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 7 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> N <SEP> 16, <SEP> 0%. <SEP>
<tb>
D) 5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
Eine Lösung von 5,6, 7, 8-Tetrahydrochinolin-8-carboxamid (1, 2 g) in Pyridin (15 ml) wird mitPS (0,8 g) behandelt und die Mischung wird 30 min lang am Rückfluss erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel im
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ergibt, farblose Nadeln, Fp. = 1600 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C10 <SEP> H12 <SEP> N2S, <SEP> 1/4 <SEP> H20 <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,6 <SEP> H <SEP> 6,4 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 9% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 59, <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 0%. <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> sind <SEP> folgende <SEP> :öl, <SEP> 5 <SEP> bis <SEP> 2,3 <SEP> breites <SEP> Multiplet <SEP> 4 <SEP> Protonen <SEP> CH2 <SEP> -6 <SEP> und <SEP> 7
<tb> 62, <SEP> 7 <SEP> Multiplet <SEP> 2 <SEP> Protonen <SEP> CH2 <SEP> -5 <SEP>
<tb> 54,15 <SEP> Triplet <SEP> (J <SEP> = <SEP> 7Hz) <SEP> 1 <SEP> Proton <SEP> CH-8
<tb> Ö7, <SEP> 08 <SEP> Quartet <SEP> 1 <SEP> Proton <SEP> H-3
<tb>
<Desc/Clms Page number 10>
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<tb>
<tb> 07, <SEP> 44 <SEP> Quartet <SEP> 1 <SEP> Proton <SEP> H-4
<tb> 08, <SEP> 29 <SEP> Quartet <SEP> 1 <SEP> Proton <SEP> H-2
<tb> 6 <SEP> 9, <SEP> 25 <SEP> und <SEP> 9,
45 <SEP> breites <SEP> Doublet <SEP> 2 <SEP> Protonen <SEP> NH2
<tb>
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C14H20N2O: <SEP> c <SEP> 72,38 <SEP> H <SEP> 8,68 <SEP> N <SEP> 12,06%;
<tb> gefunden: <SEP> C <SEP> 72,06 <SEP> H <SEP> 8,71 <SEP> N11, <SEP> 62%.
<tb>
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C14H20N2S: <SEP> C <SEP> 67, <SEP> 70 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 23% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 18 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 25 <SEP> N11, <SEP> 14%. <SEP>
<tb>
Beispiel5 :5,6,7,8-Tetrahydrochinolin 3-Methoxyacrolein wird aus 1,1,3,3-Tetramethoxypropan (Helv. Chim. Acta, 42 [1959], S. 851) hergestellt und nach der Methode von Breitmaier und Gassenmann (Chem. Ber, 104 [1971], S. 665bis 667) in 3-Aminoaerolein umgewandelt.
5, 6,7,8-Tetrahydrochinolin wrid aus 3-Aminoacrolein nach Breitmaier und Bayer (Tet. Letters, 38 [1970], S. 3291) hergestellt. Eine Mischung aus 3-Aminoaerolein (7, 3 g, 0, 1 Mol) und Cyclohexanon (12 g, 0, 12 Mol) wird mit Triäthylamin (5 ml) und Piperidiniumacetat (0, 1 g) behandelt und die Mischung wirdin einem Ölbad 24 h lang auf 1200 erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Äther (100 ml) gelöst, mit Wasser und 2 n HCI (2 x20 ml) gewaschen, die sauren Waschflüssigkeiten werden vereinigt, mit Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äther extrahiert.
Man trocknet die vereinigten Extrakte, dampft ein, destilliert den Rückstand und erhält die in der Überschrift genannte Verbindung als hellgelbes Öl (4, 5 g, 35%), Kp. = 1000/15 mm.
Beispiel 6 : A) 2-Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin
4-Diäthylaminopropan-2-on,hergestelltausAcetonunddiäthylamin (J.C.S.[1937],S.53),wirdmitCy clohexanon nach der in C. A. 72,132478h, beschriebenen allgemeinenMethodeumgesetzt und ergibt2-(3'-Methyl-3'-oxopropyl)-cyclohexanon als farbloses Öl, Kp. = 150 /20 mm.
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus 2- (31-Methyl-3'-oxopropyl)-cyclohexanon nach der
<Desc/Clms Page number 11>
in den Beispielen 1 und 4 A) beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt und als farbloses Öl isoliert, Kp. = 116 bis 1200/18 mm (60% Ausbeute).
B) 2-Methyl-5 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid
Umsetzung von 2-Methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin mit Phenyllithium und Kohlendioxyd und anschliessende Veresterung nach der in den Beispielen 1 B) und 3 B) beschriebenen allgemeinen Methode ergibt ein nicht trennbares Gemisch von Methyl-2-methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat und Methyl- - 5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-2-acetat, das ohne Reinigung in ein Gemisch von 2-Methyl-5,6, 7,8-tetrahydro- chinolin-8-carboxamid und 5,6, 7, 8-Tetrahydrochinolin-2-acetamid überführt wird, indem man mit Ammoniak nach der in Beispiel 1 C) beschriebenen Methode umsetzt.
Fraktionierte Umkristallisation aus Diisopropyläther ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung als farblose Nadeln, Fp. = 114 (Gesamtausbeute 30%) ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N20 <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,45 <SEP> H <SEP> 7,42 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 72% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,31 <SEP> H <SEP> 7,45 <SEP> N <SEP> 14,7%.
<tb>
C) 2-Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
2-Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid wird mit P2 S5 behandelt und ergibt 2-Methyl-
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lose Nadeln aus Äthylacetat (28%), Fp. = 980 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C11H14N2S: <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 04 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 84 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 58% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> c <SEP> 64,32 <SEP> H <SEP> 6,93 <SEP> N13,52%.
<tb>
Beispiel 7 : A) 3-Methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus im Handel erhältlichem 3-Amino-2-methylacrolein und Cyclohexanon nach der Methode von Breitmaier und Bayer (Tet. Letters, 38 [1970], S. 3291 bfs 3294) hergestellt und als blassgelbes Öl isoliert, Kp. = 1200/15 mm (30% Ausbeute).
B) Methyl-3-methyl-S, 6,7,8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat
Die in der Überschrift genannte Verbindung wird aus 3-Methyl-5, 6, 7, 8 - tetrahydrochinolin nach der in Beispiel 1 B) beschriebenen allgemeinen Methode hergestellt und als hellgelbes Öl isoliert, Kp. = 120 / 0, 25 mm (80% Ausbeute). Das Hydrochlorid wird auf üblichem Wege hergestellt [vgl.
Beispiel 6 B)] und als farblose Nadeln aus Äthanol/Äther isoliert, Fp. = 1460 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C12H15NO2HCl: <SEP> C <SEP> 59,60 <SEP> H <SEP> 6,7 <SEP> N <SEP> 5, <SEP> 8% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 9 <SEP> H <SEP> 6,7 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 0%. <SEP>
<tb>
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- 8-carboxylat nach der in Beispiel 1 C) beschriebenen Methode hergestellt und als farblose Nadeln aus Hexan isoliert, Fp. = 1180 (50% Ausbeute) ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 11 <SEP> H14 <SEP> N2 <SEP> 0 <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,5 <SEP> H <SEP> 7,4 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> :
<SEP> C <SEP> 69, <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 8%.
<tb>
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 04 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 84 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 58% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63,71 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 85 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 38%. <SEP>
<tb>
Das Hydrochlorid wird durch Auflösen der in der Überschrift genannten Verbindung in der kleinsten Menge Isopropanol und Zugabe einer mit trockenem HCl-Gas gesättigten Ätherlösung hergestellt. Das Hydrochlorid fällt als farblose Nadeln aus, Fp. = 2190 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H14 <SEP> N2 <SEP> SOl <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 42 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 33 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 42%. <SEP>
<tb>
Beispiel 8: Methyl-3-methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat n-Butylbromid (285 ml) gibt man in trockenem Äther (500 ml) zu sauberem Lithiumdraht (42 g, 6 Mol) in trockenem Äther (11) unter Stickstoff und mit einer solchen Geschwindigkeit, dass eine Innentemperatur von-150 aufrechterhalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Reaktionsmischung gerührt bis die Temperatur auf 100 angestiegen ist (ungefähr 2 h). Man berechnet die Butyllithium-Konzentration durch Ein-
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stellen gegen n/10 HCl und die 3-Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolinmenge, die in der nächsten Stufe benötigt wird, wird so eingestellt, dass ein 1, 2 Mol Überschuss Butyllithium vorliegt.
Man behandelt eine Lösung von 3-Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin (147 g, 1 Mol) in trockenem Äther (700 ml) unter Rühren mit einer frisch hergestellten Butyllithiumlösung (860 ml einer 1, 4 molaren Lösung, d. s. 1, 2 Mol) unter Stickstoff. Die Reaktionsmischung wird nochmals 15 min lang gerührt und ein langsamer trockener C02 -Gas strom wird in die Reaktionsmischung eingeleitet bis sie farblos ist. Man verdünnt die Reaktionsmischung mit Wasser (1, 21), filtriert, trennt die wässerige Phase ab und extrahiert mit Äther (3 x500 ml). Die vereinigten ätherischen Extrakte werden aufgearbeitet und ergeben zurückgewonnenes 3-Methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin (40 g), Kp. = 116 bis 120 /15 mm.
Die wässerige Schicht wird zur Trockne eingedampft und die zurückbleibende Festsubstanz mit einer Methanollösung, die vorher mit trockenem HCI-Gas gesättigt worden ist (1, 5 1) behandelt und bei Raumtemperatur 12 h lang stehengelassen. Man entfernt die flüchtigen Bestandteile im Vakuum. Das zurückbleibende Öl wird in Wasser (l l) wieder gelöst, mit Äther extrahiert (3 x250 ml) und die Extrakte werden verworfen.
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portionsweise mit einer Butyllithiumlösung in Hexan (0, 04 Mol) unter Stickstoff behandelt und die Mischung wird 30 min lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Man leitet einen langsamen C02 -Gasstrom ein bis die Reaktionsmischung farblos ist, dann gibt man weitere 0, 02 Mol Butyllithiumlösung in Hexan hinzu.
Man lässt die Mischung 30 min lang stehen und behandelt dann mit trockenem CO-Gas, wie oben. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser (20 ml) verdünnt, die wässerige Schicht wird zweimal mit Äther (3 x50 ml) extra- hiert und die vereinigten Extrakte werden zur Rückgewinnung von nicht umgesetztem 3-Methyl-5, 6, 7, 8-te- trahydrochinolin zurückbehalten. Man dampft die wässerige Phase im Vakuum zur Trockne ein, behandelt die erhaltene Festsubstanz mit Methanol, das vorher mit trockenem HCI-Gas behandelt worden ist (50 ml), und lässt 3 h lang bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Ölrückstand in Wasser (20 ml) gelöst und mit Äther (3 x25 ml) extrahiert, die Extrakte werden verworfen.
Die wässerige Phase
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amid (11,6g, 0,26 Mol) und Natriummethylat (aus 2,99g, 0,13 Mol Natrium) wird unter Rühren in einem Ölbad 1 h lang bei 1200 erhitzt. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck (15 mm Hg) 3 h lang bei 1000 weiter erhitzt. Man verdünnt die abgekühlte Reaktionsmischung mit 2n HCI, so dass man eine saure Lösung erhält, die mit Äthylacetat (2 x50 ml) extrahiert wird, die vereinigten Extrakte werden verworfen.
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Chloroform (3 xlOO ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und eingedampft und ergeben ein blassgelbes Öl, das beim Verreiben mit n-Hexan fest wird.
Umkristallisation aus Äthylacetat ergibt die inder Überschrift genannte Verbindung als farblose Kuben (18,6 g, 88%), Fp. = 1100 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C11H14N20 <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 7,4 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 4 <SEP> N14, <SEP> 4%. <SEP>
<tb>
Beispiel 11 : 3-Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid
Ein Gemisch aus Methyl-3-methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat (25 g, 0, 13 Mol), Formamid (11, 6 g, 0,26 Mol) und Natriummethylat (aus 2,99 g, 0, 13 Mol Natrium) wird auf einem Dampfbad 1 h lang erhitzt, dabei lässt man Stickstoff durch die Mischung perlen, um den bei der Reaktion erzeugten Ameisensäuremethylester zu vertreiben. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird mit 2 n HCI verdünnt, wie in Beispiel 10 beschrieben, aufgearbeitet und ergibt die in der Überschrift genannte Verbindung in 90%iger Ausbeu-
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Beispiel 12 : 3-Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid Eine Lösung von 3-Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (27, 9 g, 0, 14 Mol) in trockenem
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sung mit Chloroform (3 x100 ml). Die vereinigten Extrakte werden mit Salz lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Man verreibt den Ölrückstand mit Benzol, filtriert die Festsubstanz ab und kri-
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stallisiert aus Benzol um, wobei man die in der Überschrift genannte Verbindung als blassgelbe Nadeln erhält, Fp. = 149 (21, 8g, 87%). Das Hydrochlorid wird, wie bereits in Beispiel 18 beschrieben, hergestelltund
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Man beschickt einen 3-Halskolben mit 3-Methyltetrahydrochinolin (45 g, 0, 29 Mol) und Äther (400 ml) und rührt. Phenyllithiumlösung (330 ml einer 1 molaren Lösung, 0, 3 Mol in Äther) wird so rasch zugegeben, dass die Lösung schwach am Rückfluss kocht, man refluxiert 2 h lang, kühlt in einem Eisbad und lässt CO durch die Lösung perlen bis keine weitere Änderung stattfindet.
Man gibt Wasser (700 ml) hinzu, um die Festsubstanz aufzulösen, trennt die wässerige Schicht ab und wäscht sie dreimal mit Äther. Die wässerige Schicht wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit einer gesättigten methanolischen HCI-Lösung (l l) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und löst den Rückstand in Wasser. Die wässerige Lösung wird dreimal mit Äther gewaschen, mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht und mit Äther extrahiert (es fällt auch ein schwerer weisser Niederschlag aus, das stört jedoch nicht die Extraktion). Die Ätherschicht wird mit Wasser und dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, man erhält 25 g (44%), GLC = 88% rein.
Beispiel 14 : Methyl-3-methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat
Eine Lösung von 15% n-Butyllithium in Hexan (51 ml, zirka 0, 12 Mol) gibt man in Portionen zu einer
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von Chlorameisensäuremethylester (9, 45 g, 0, 1 Mol) in Äther (100 ml). Die Mischung wird 1 h lang bei 500 gerührt, sie wird mit Wasser (20 ml) verdünnt und dann mit 2 n HCl so lange behandelt bis sie sauer ist.
Man trennt die ätherische Lösung ab und wäscht mit 2 n HCI (2 x25 ml). Die vereinigten Waschlösungen werden
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auf PH 9, 0 ein und extrahiert mit Chloroform (3 x50 ml), trocknet die vereinigten Extrakte, dampft ein und erhält ein blassgelbes Öl (16g), das bei der GLC-Untersuchung (3% SE30) ein Gemisch aus nicht umgesetztem Tetrahydrochinolin (45%), der in der Überschrift genannten Verbindung (23%) und dem 8, 8-Dicarbonsäure- ester (20%) offenbart. Die Mischung wird mit 10% igem Natriumhydroxyd (75 ml) behandelt und unter Rühren 4 h lang am Rückfluss erhitzt, abgekühlt und mit Äther (3 x50 ml) extrahiert.
Man trocknet die vereinig-
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worden ist (50 ml), behandelt und 5 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Man entfernt das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Wasser (20 ml) und extrahiert mit Äther (2 x50 ml). Die wässerige Lösung wird
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ben, wird in siedendem Isopropylalkohol (25 ml) gelöst, filtriert und stehengelassen, um auf 400 abzukühlen, Man gibt einen Überschuss an ätherischer Chlorwasserstofflösung hinzu und anschliessend so viel Äther, dass eine Trübung verursacht wird.
Beim Abkühlen wird die in der Überschrift genannte Verbindung in Form von feinen farblosen Nadeln isoliert (0, 95 g), Fp. = 2440 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C11H14N2S.HCl: <SEP> C <SEP> 54,4 <SEP> H <SEP> 6,2 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 5% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 2 <SEP> N11, <SEP> 4%. <SEP>
<tb>
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Dieses IR-Spektrum ist mit demjenigen des Produktes des Beispiels 7 D) identisch.
Kristallform B
3-Methyl-5, 6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid (1 g), hergestellt wie in Beispiel 7 D) beschrieben, wird in siedendem Isopropylalkohol (15 ml) gelöst und ein kleiner Überschuss an ätherischer Chlorwasserstofflösung wird ohne Kühlen zugesetzt. Man erhält die in der Überschrift genannte Verbirdung in Form von feinen farblosen Nadeln (950 mg), Fp. = 2440 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S. <SEP> HCl <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 42 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 58 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 29 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 34%. <SEP>
<tb>
IR-Spektrum : 11 max Nujol Mull 3260 (breit), 3220 (breit), 3050,2630 (breit), 1655-1630 (drei scharfe Banden), 1555 cm,
Kristallform B - alternative Methode 3-Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid (0, 5 g) wird in Methanol (1 ml) gelöst und mit einer mit Chlorwasserstoff gesättigten Methanollösung (1 ml) behandelt und die Lösung wird zum Sieden
<Desc/Clms Page number 14>
erhitzt. Während der Verdampfung des Methanols gibt man Äthylacetat bis zur Trübung hinzu.
Beim Abkühlen wirddieinderÜberschriftgenannteVerbindunginFormvonfeinenfarblosenNadelnisoliert (0,4g),Fp.= 2440 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> c11H14N2S.HCl: <SEP> C <SEP> 54,42 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 23 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 54% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 54, <SEP> 11 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 18 <SEP> N <SEP> 11,31%
<tb>
Kristallform A konnte nicht durch Kristallisieren aus Isopropylalkohol/Äther oder Methanol/Äthylacetat in KristallformB umgewandelt werden. FormA kehrte bei 2-bis 3-tägigemStehen in Form B zurück. Form A konnte auch durch 6stündiges Erhitzen bei 400 unter Vakuum in Form B umgewandelt werden.
Beispiel 16 : 3-Methyl-6,. 6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid
Kristallform A
3-Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxamid (1 g), hergestellt wie in Beispiel 7 C) beschrieben, wird in siedendem Diisopropyläther (80 ml) gelöst, filtriert und abkühlen gelassen.
Man isoliert die in der Überschrift genannte Verbindung als feine farblose Kuben (0,85 g), Fp. = 1180 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C11H14N20 <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 7,4 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,6 <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 8%.
<tb>
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EMI14.4
<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> 0 <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,50 <SEP> H <SEP> 7,40 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 70% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 81 <SEP> H <SEP> 7,40 <SEP> N14, <SEP> 45%. <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C@H@N@O. <SEP> HCl: <SEP> C <SEP> 59,87 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 12 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 64% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 81 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 11 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 34%. <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C12H16N2S: <SEP> 65,41 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 32 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 72% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 65,12 <SEP> H <SEP> 7,26 <SEP> N12,56%.
<tb>
Beispiel 18 : 3-Methyl-5, 6,7, 3-tetrahydrochinolin-8- (N, N-dimethyl)-thiocarboxamid
3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid (1g) wird in einer Mischung aus Äthanol (100 ml), das zuvor mit Schwefelwasserstoff gesättigt worden ist, und 33% Dimethylamin in Äthanol (50 ml) gelöst, die Mischung wird in einer rostfreien Stahlbombe 3 Tage lang bei 1200 erhitzt.
Man entfernt die flüchtigen Materialien im Vakuum und kristallisiert den festen Rückstand aus Äthylacetat um, dabei erhält man die in der Überschrift genannte Verbindung als blassgelbe Nadeln (0,5 g, 44%), Fp. = 1350 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> S <SEP> : <SEP> C <SEP> 66,62 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 74 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 95% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 66, <SEP> 50 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 82 <SEP> N11, <SEP> 75%. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 15>
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umwandelt und weiter mit Hydroxylamin umsetzt, nach der Methode von Gill et al (JACS 74 [1952], S. 4923), und es wird als farbloses Öl isoliert, Kp. = 110 bis 1150/0, 5 mm in 40% Gesamtausbeute.
Eine Lösung von sym.-Oetahydroaeridin (5 g, 0, 026 Mol) in trockenem Äther (50 ml) wird tropfenweise
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wässerige Phase wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Methanol, das vorher mit trockener HCl gesättigt worden ist, (50 ml) behandelt und die Lösung 3 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Man entfernt das Lösungsmittel im Vakuum, verdünnt den Rückstand mit Wasser (20 ml) und extrahiert mit Äther.
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Na2- sym.-octahydroacridin-4-earboxylat (1 g, 15%).
Eine Lösung von Methyl-sym.-octahydroacridin-4-carboxylat (5 g) in Methanol, das zuvor mit Ammoniak gesättigt worden ist, (80 ml) wird bei 1400 3 Tage lang in einer rostfreien Stahlbombe erhitzt. Man entfernt das Lösungsmittel und kristallisiert den festen Rückstand aus Diisopropyläther um, wobei man sym.-Oc- tahydroacridin-4-carboxamid als farblose Nadeln erhält (2,6 g, 57%), Fp. = 1590 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> Ci <SEP> H <SEP> N <SEP> 0 <SEP> : <SEP> C <SEP> 73, <SEP> 01 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 88 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 17% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 98 <SEP> H <SEP> 8, <SEP> 04 <SEP> N12, <SEP> 01%. <SEP>
<tb>
Eine Lösung von sym.-Octahydroacridin-4-carboxamid (1, 8 g) in Pyridin (17 ml) wird mit Schwefelwasserstoff 5 min lang behandelt. Die Reaktionsmischung wird mit Phosphorpentasulfid (1, 4 g) behandelt und 45 min lang am Rückfluss erhitzt, wobei ständig ein langsamer Schwefelwasserstoffstrom aufrechterhalten wird. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird eingedampft und der Rückstand mit 10%igem Natriumhydroxyd behandelt, bis er alkalisch ist.
Die wässerige Lösung wird mit Chloroform (3 x50 ml) extrahiert und die vereinigten Extrakte werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet, eingedampft und der feste Rückstand wird aus Diisopropyläther umkristallisiert, wobei man die in der Überschrift genannte Verbindung als blassgelbes Pulver (0,3 g) erhält, Fp. = 104 bis 1060 (verfestigt sich und schmilzt wieder bei 148).
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C14H@N2S: <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 26 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 36 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 37% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 69 <SEP> H <SEP> 7, <SEP> 54 <SEP> N10, <SEP> 98%. <SEP>
<tb>
Beispiel 20 : S-Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid-oxalat Zu einer Lösung von 3-Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid (1 g) in heissem Äthanol
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<tb>
<tb> : <SEP> 1 <SEP> g, <SEP> Fp.Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C13H16N2O4S: <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 70 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 44 <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 46% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 52, <SEP> 71 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 63 <SEP> N <SEP> 9. <SEP> 19%, <SEP>
<tb>
Beispiel 21 :
S-Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid-tartrat
Zu einer Lösung von 3-Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrocbinolin-8-thiocarboxamid (1. 3 g) in heissem Isopropylalkohol (130 ml) gibt man eine Lösung von 9,5 g Weinsäure in heissem Isopropylalkohol (65 ml). Die Lösung wird filtriert und abkühlen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle des Tartrats werden abfiltriert, mit ein wenig kaltem Isopropylalkohol gewaschen und getrocknet.
Ausbeute 10,2 g, Fp. = 158 bis 1600 ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C15H20N2O8S: <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 55 <SEP> H <SEP> 5,65 <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 8 <SEP> 6% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 0 <SEP> 50, <SEP> 56 <SEP> H <SEP> 5,67 <SEP> N7, <SEP> 90%. <SEP>
<tb>
Beispiel 22 : 3-Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
EMI15.9
werden in Dimethylformamid (50 ml) gelöst, die Lösung wird mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt und dann auf einem Dampfbad 4 h lang erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird auf Wasser (200 ml) gegossen, mit Äthylacetat (2 x 200 ml) gewaschen, die Extrakte werden verworfen. Die wässerige Lösung wird mit 46% igem Natriumhydroxyd auf PH 10,0 eingestellt und mit Methylenchlorid (2 x200 ml) extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden getrocknet (Natriumsulfat), im Vakuum eingedampft und der Ölrückstand
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<Desc/Clms Page number 16>
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Eine 15% lge n-ButylUthiumlösung in Hexan (16 ml, zirka 0, 04 Mol) gibt man in Portionen zu einer Lösung von 3-Methylcyclohepteno[b]pyridin (5 g, 0, 03 Mol) in Äther (50 ml) unter Stickstoff, die Mischung lässt man bei Raumtemperatur 30 min lang stehen. Man behandelt die Mischung mit 002 -Gas bis die rote Farbe verschwunden ist und entfernt das Lösungsmittelim Vakuum. Der Rückstand wird in Wasser (25 ml) gelöst und mit Äther (3 x50 ml) extrahiert. Die wässerige Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit Methanol, das zuvor mit HCl-Gas gesättigt worden ist, (100 ml) behandelt und bei Raumtemperatur 12 h lang stehengelassen.
Man entfernt das Lösungsmittel und löst den Ölrückstand in Wasser (50 ml), extrahiert mit Äther (3 x50 ml), stellt die wässerige Lösung mit Natriumcarbonat auf PH 9,0 ein und extrahiertmit Äther (3 x50 ml). Die vereinigten Extrakte werden getrocknet, im Vakuum eingedampft und ergeben Methyl- -3-methylcyclohepteno[b]pyridin-9-carboxylat als blassgelbes Öl (0, 8 g, 11%), GLC :. RT = 6,1/4 min (F11, 10% SE30, R =150 ).
IR-Spektrum:vmax Film 1740; 1460; 1440, 1120 bis 1200 (breit) cm-1,
Dieses Produkt kann nach dem oben beschriebenen Verfahren in 3-Methylcyclohepteno[b]pyridin-9-thiocarboxamid übergeführt werden.
Beispiel 24 : A) Methyl-3-methylcyclopenteno[b]pyridin-7-carboxylat
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und 3-Amino-2-methylacrolein1050/15 mm.
Eine Lösung von 3-Methyleyclopenteno[b]pyridin (10 g, 0, 078 Mol) in Äther (150 ml) wird miteiner 15%igen n-Butyllithiumlösung in Hexan (30 ml, zirka 0, 08 Mol) behandelt, und die Mischung wird mit 002 -Gas behandelt. Das Lithiumsalz der 3-Methylcyclopenteno[b]pyridin-8-carbonsäure wird isoliert und
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Das Methylcarboxylatprodukt von Beispiel 24 A) wurde mit Ammoniakgas gesättigtem Methanol, wie in Beispiel 7 C) beschrieben, behandelt, wobei 3-Methylcyclopenten[b]pyridin-7-carboxamid erhalten wurde, Fp. 1590. Dieses wurde durch das allgemeine Verfahren von Beispiel 12 in die Titelverbindung übergeführt, Fp. 64 bis 660. Diese wurde in das Hydrochlorid übergeführt, das einen Fp. von 198 bis 2020 aufwies.
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<tb>
<tb>
Berechnet <SEP> für <SEP> C10H11N2S <SEP> . <SEP> HCl <SEP> . <SEP> 11/2H2O <SEP> : <SEP> C <SEP> 46,95 <SEP> H <SEP> 6,3 <SEP> N <SEP> 10,95%;
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 46,7 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 95 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 91%. <SEP>
<tb>
Beispiel 25 : A) Methyl-3,7, 7-trimethyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat
3, 7,7-Trimethyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin (17,5 g, 0,1 Mol) wird in trockenem Äther (200 ml) gelöst und mit einer Lösung von n-Butyllithium in Hexan (15%ige Lösung, 56 ml) unter Stickstoff behandelt. Man lässt die Reaktionsmischung bei Raumtemperatur 30 min lang stehen und behandelt dann mit C02 -Gas bis die intensiv rote Farbe verschwunden ist. Man entfernt das Lösungsmittel, löst die zurückbleibende ölige Festsubstanz in Wasser (20 ml), extrahiert dann mit Äther (3 x50 ml) und behält die ätherischen Extrakte zurück, um nicht umgesetztes Ausgangsmaterial zurückzugewinnen.
Die wässerige Lösung wird zur Trockne eingedampft, der Rückstand wird mit Methanol, das zuvor mit trockener Hel gesättigt worden ist (LOO ml), behandelt und die Lösung wird beiRaumtemperatur 8 h lang stehengelassen. Das Lösungsmittel wird entfernt, der Ölrückstand in Wasser (50 ml) gelöst, mit Äther (3 x50 ml) extrahiert und die Extrakte werden verworfen.
Man stellt die wässerige Lösung mit Natriumcarbonat auf PH 9, 0 ein, extrahiert mit Äther (3 #50 ml), trocknet die vereinigten Extrakte, dampft im Vakuum ein und erhält die in der Überschrift genannte Verbin-
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Das Pikrat der in der Überschrift genannten Verbindung wird hergestellt, indem man die freie Base (100 mg) in Äthanol (1 ml) löst und eine gesättigte Lösung von Pikrinsäure in Äthanol (5 ml) zugibt unddas Pikrat auskristallisieren lässt.
Das Pikrat wird abfiltriert, im kleinsten Volumen Äthanol gelöst und durch
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> NO2. <SEP> Pikrat. <SEP> 3/4 <SEP> H2O: <SEP> C50, <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 0 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 8% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 50, <SEP> 2 <SEP> H <SEP> 4,7 <SEP> N <SEP> 12, <SEP> 1%. <SEP>
<tb>
<Desc/Clms Page number 17>
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schrieben, wurde entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 11 in das 8-Carboxamid übergeführt. Das Produkt wurde mit Phosphorpentasulfid und H S in Pyridin entsprechend dem allgemeinen Verfahren von Beispiel 12 behandelt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde, die in das Hydrochlorid übergeführt wurde.
Das Hydrochlorid der Titelverbindung wurde aus Isopropanol als 1. 1/4-Hydrat umkristalli- siert, Fp. 162 .
Beispiel 26 : 3-Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
Zu einer Lösung von 3-Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin (10 g, 0, 068 Mol) in trockenem Hexan (50 ml) gibt man 50 ml einer 15%/oigen Lösung von n-Butyllithium in Hexan (0,09 Mol) tropfenweise unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre. Die dunkelrote Lösung wird 15 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Schwefelkohlenstoff (10 ml) behandelt.Die resultierendeblassgelbeSuspension wirdin Wasser (100 ml) gegossen, die wässerige Lösung wird mit Äther (3 x100 ml) gewaschen.
Die wässerige Lösung des Lithiumsalzes der 3-Methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-dithiocarbonsäu- re wird heftig gerührt und mit Methyljodid (40 ml) versetzt. Man rührt die Lösung 2 1/2 h lang bei Raumtemperatur, extrahiert mit Äther (3 x 75 ml), trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft ein. Methyl-3-methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-dithiocarboxylat bleibt als rotes Öl zurück.
Das Öl wird in Methanol, das zuvor mit Ammoniak gesättigt worden ist, (200 ml) gelöst, die Lösung lässt man 16 h lang stehen. Man verdampft das Lösungsmittel, löst den Rückstand in Äther (100 ml), wäschtdie Ätherlösung mit Wasser und verwirft die wässerige Schicht. Die Lösung wird dann mit 2 n HC1 (50 ml) und Wasser (50 ml) extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Äther gewaschen und der PH der Lösung wird mit gesättigter Natriumcarbonatlösung auf 9 eingestellt.
Man extrahiert die Lösung mit Äther (3 x50 ml), trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat, dampft ein und erhält das rohe 3-Methyl- -5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid (2,5g), Dünnschicht@hromatographie an Silicagel F254 in Äfhylaeetat : Rr = 0,4 und in Äthanol Rf = 0,8, identisch mit authentischem Material.
Beispiel 27 : 5,6, 7, 8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
5,6, 7, 8-Tetrahydrochinolin-8-carboxamid (2 g) wird am Rückfluss gekocht und mit P2 S5 (1, 4 g) in Pyridin (25 ml) 3 h lang gerührt. Man dampft die Mischung im Vakuum zur Trockne ein, gibt dann verdünntes Natriumhydroxyd zu dem Rückstand und anschliessend festes Kaliumcarbonat. Das Produkt wird in Chloroform aufgenommen, der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen und über MgSO getrocknet. Der getrocknete Extrakt wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand kolonnenchromatographisch an Silicagel mitBenzol/Äthylacetat (4 : 1) als Eluierungsmittel gereinigt. Das Nitril wird in Äthanol/Äther gelöst und mit ätherischer Hel versetzt.
Man dampft die Lösung zur Trockne ein und erhält das Hydrochlorid von8-Cyano- - 5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin als 1/4 Hydrat, 800 mg, Fp. = 1850 (unter Zersetzung),
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C10H10N2HCl <SEP> . <SEP> 1/4 <SEP> H2O: <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 5 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 8 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 10% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 8 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 7 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 0 <SEP> %.
<tb>
Dieses Produkt kann durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff in 5,6, 7, 8-Tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid übergeführt werden.
Beispiel 28 : 3-Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
Methyl-5,6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-carboxylat (5 g) wird mit 10% NaOH (40 ml) behandelt und 11/2 h lang unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung extrahiert man mit Äther, die wässerige Schicht wird mit Essigsäure auf PH 7 angesäuert, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand verreibt man mit Benzol.
Die Benzollösung wird filtriert, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand wird mit Äther verrieben, wobei man das Natriumsalz der 3-Methyl- - 5, 6,7, 8-tetrahydrochinolin-8-carbonsäure als weisses Pulver erhält, 1, 8 g ;
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<tb>
<tb> Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 11 <SEP> H12 <SEP> N02 <SEP> Na, <SEP> 1/2 <SEP> H20 <SEP> : <SEP> C <SEP> 59, <SEP> 6 <SEP> H5, <SEP> 8 <SEP> N6, <SEP> 4% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 0 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 6 <SEP> N <SEP> 6, <SEP> 4%. <SEP>
<tb>
EMI17.4
tetrahydrochino-mindertem Druck entfernt, der Rückstand in Eiswasser gekühlt und dann mit 10% NaOHbasisch gemacht. Die basische Lösung wird mit Chloroform extrahiert (dreimal) und die vereinigten Extrakte werden mit 2 n HCI zweimal extrahiert.
Die vereinigten sauren Extrakte werden mit festem Natriumcarbonat basisch gemacht
<Desc/Clms Page number 18>
und mit Chloroform extrahiert (dreimal). Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO), eingedampft und ergeben die in der Überschrift genannte Verbindung. 1,7 g.
Diese Verbindung wird durch Auflösen in Äther und Zugabe von ätherischer HCl in das Hydrochlorid überführt. Es bildet sich ein öliger Rückstand, von dem die überstehende Flüssigkeit dekantiert wird. Der Rückstand wird zweimal mit trockenem Äther verrieben und die verbleibende Festsubstanz wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert, dabei erhält man das Hydrochlorid von 8-Cyano-3-methyl-5, 6,7, 8-tetrahydrochi- nolin, Fp. = 1890.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N <SEP> HCl <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 30 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 28 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 43% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 63, <SEP> 08 <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 26 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 340/0. <SEP>
<tb>
Dieses Produkt kann durch Behandlung mit Schwefelwasserstoff in 3-Methyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin- - 8-thiocarboxamid übergeführt werden.
Beispiel30 :3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrcohinolin-8-(N-n-butyl)-thiocarboxamid
Entsprechend dem allgemeinen Verfahren gemäss Beispiel 17 wurde Methyl-3-methyl-5, 6,7, 8-tetrahy- drochinolin-8-carboxylat mit n-Butylamin behandelt, wobei 3-Methyl-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-8-(N-n-butyl)-carboxamid erhalten wurde, das mit Phosphorpentasulfid in Pyridin behandelt wurde. Dabei wurde die Titelverbindung als gelbes Öl erhalten. Das Öl wurde in einem Überschuss an mit HCl-Gas gesättigtem Äther gelöst. Der erhaltene Feststoff wurde aus Isopropanol umkristallisiert, wobei das Hydrochlorid der Titelverbindung in Form farbloser Nadeln erhalten wurde, Fp 1950 (Zers. ).
Beispiel 31 : 3, 8-Dimethyl-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin-8-thiocarboxamid
3, 8-Dimethyl-8-cyano-5, 6, 7, 8-tetrahydrochinolin wurde mit H2S in Pyridin in Anwesenheit von Tri- äthylamin entsprechend dem allgemeinen Verfahren gemäss Beispiel 2 B) behandelt und die Titelverbindung als 1/4-Hydrat isoliert und aus Benzol umkristallisiert ; dabei wurden farblose Nadeln mit einem Fp. von 1640 erhalten. Diese wurden durch Behandeln in Isopropanol mit einer Lösung von trockenem. HCl-Gas in
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277,Bei s pie I 3 3 : 1, 2, 3, 5, 6, 7-Hexahydro-dicyclopenta[b,e]pyridin-3-thiocarboxamid-hydrochlorid
Eine Mischung aus 87 g 2- (ss-Dimethylaminoäthyl) -cyclopentanon und 210 g Cyclopentanon wurde 12 h lang am Rückfluss erhitzt. Überschüssiges Cyclopentanon wurde abdestilliert und der Rückstand in 300 ml Äthanol gelöst und mit 100 g Hydroxylamin-hydrochlorid behandelt. Dann wurde die Mischung 11/2 h lang am Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Reaktionsmischung wurde in 1 l Wasser gelöst, dreimal mit je 200 ml Äther gewaschen und die wässerige Phase mit Natriumcarbonat auf einen pH-Wert von10 eingestellt und dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert.
Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet (MgSO) und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Öl verblieb, das bei 0, 2 mm destilliert wurde;dabei wurden 50 g 1,2,3,5, 6, 7-He-
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e]pyridinFp. 1880.
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> 2 <SEP> H <SEP> N20 <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 3 <SEP> H <SEP> 7,0 <SEP> N <SEP> 13, <SEP> 9% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 71, <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 7,2 <SEP> N <SEP> 14, <SEP> 3%.
<tb>
1, 9 g Carboxamid wurden durch das in Beispiel 12 beschriebene Verfahren in das Thioamid übergeführt und als blassgelber Feststoff isoliert, der durch Behandeln einer Lösung der Base (600 mg) in 5 ml Methanol mit überschüssigem ätherischen Hydrogenchlorid in das Hydrochlorid übergeführt wurde. Der erhaltene Feststoff wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert, wobei die Titelverbindung in Form farbloser Nadeln
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<tb>
<tb> berechnet <SEP> für <SEP> C12 <SEP> H14 <SEP> N2 <SEP> S.HCl: <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 6 <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 9 <SEP> N <SEP> 11, <SEP> 0% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 56, <SEP> 4 <SEP> H6, <SEP> 1 <SEP> N10, <SEP> 8%. <SEP>
<tb>
Beispiel 34 : l, 2,3, 4,5, 7,8, 9,10,11-Decahydro-dicyclohepta[b,e]pyridin-5-thiocarboxamid-hydro- ohlorid
Eine Mischung von 190 g Cyclopentanon und 72 g 2-(ss-Dimethylaminoäthyl)-cycloheptanon wurde 12 h lang auf 1700 erhitzt. Überschüssiges Cyclopentanon wurde entfernt und der Rückstand in 300 ml Äthanol gelöst, mit 100 g Hydroxylamin-hydrochlorid behandelt und die Mischung 2 h lang am Rückfluss erhitzt, abge-
<Desc/Clms Page number 19>
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lNatriumcarbonat auf einen pH-Wert von 10 eingestellt und dreimal mit je 250 ml Äther extrahiert ; die vereinigten Extrakte wurden über MgSO getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Öl verblieb, das bei 0,2 mm destilliert wurde.
Dabei wurden 30 g 1, 2,3, 4,5, 7, 8, 9,10,11-Decahydro-dicyclohepta[b,e]-pyri-
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<tb>
<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C16 <SEP> H22 <SEP> N20 <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,4 <SEP> H <SEP> 8,6 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 9% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,5 <SEP> H <SEP> 8,7 <SEP> N <SEP> 10, <SEP> 7%.
<tb>
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des Hemihydrats erhalten wurde, Fp. 800.
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<tb> Berechnet <SEP> für <SEP> C <SEP> H <SEP> N2 <SEP> S. <SEP> HCl. <SEP> 1/2 <SEP> H20 <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 1 <SEP> H <SEP> 7,6 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 7% <SEP> ; <SEP>
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,2 <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 3%.
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PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Pyridinderivaten der allgemeinen Formel
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Alkyl, Aralkyl oder Aryl steht, wobei die Aralkyl- undArylreste durchAlkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethyl substituiert sein können, und, wenn Ri und R2 miteinander eine Alkylenkette bilden, der er-
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wobei die Aralkyl- und Arylgruppen jeweils durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Nitro oder Trifluormethylsubstituiert sein können, und m 1, 2 oder 3 ist, und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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