AT329556B - Verfahren zur herstellung einer neuen stabilen polymorphen kristallinen form von 1-hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)pyran-9-on - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer neuen stabilen polymorphen kristallinen form von 1-hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)pyran-9-on

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AT329556B
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindungbetrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen stabilen polymorphen kristallinen Form von   1-Hydroxy-3-     (l', 1'-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d]pyran-   9-on, die lange Zeit nach oraler Verabreichung des Heilmittels zur Ausbildung beachtlicher Blutspiegel bei Säugetieren befähigt ist. 



    1-Hydroxy-3-alkyl-6, 6-dimethyl-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d]pyran-9-on, deren Äther    und Ester sind in der USA-Patentschrift Nr. 3, 507, 885 als Zwischenprodukte zur Herstellung von   A 8 - oder     A-Tetrahydrocannabinolen (A -oder A -THC) beschrieben. Ausser   der Verwendung als Zwischenprodukte ist für diese Verbindungen keine andere Anwendungsart angegeben. 



     AZTEC   und andere strukturell verwandte Dibenzopyrane, die man entweder aus natürlichen Quellen oder nach verschiedenen Syntheseverfahren erhalten kann, sind als in wässerigen Medien äusserst unlöslich bekannt. Es bestand daher immer das Problem der Bestimmung der pharmakologischen Wirkungen dieser Verbindungsart nach oraler Verabreichung, da man überhaupt nicht wissen konnte, welche Menge dieser äusserst unlöslichen Substanzen nach oraler Verabreichung tatsächlich absorbiert wurde. Diese Schwierigkeit der Ermittlung des Ausmasses der Absorption dieser Verbindungen wird noch weiter kompliziert durch die Tatsache, dass die Verbindungen in festem Zustand in mehreren polymorphen Formen vorliegen können. 



   Erfindungsgemäss wird nun ein Verfahren zur Herstellung einer neuen stabilen polymorphen Form von   1-Hydroxy-3- (l', l'-dimethylheptyl)-6, 6-dimethyl-6, 6a, 7, 8, 10, 10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d]pyran-9-on    geschaffen, die über folgende physikalische Eigenschaften verfügt :

   Sie zeigt unter einem Polarisationsmikroskop Doppelbrechung, weist bei der Differentialthermoanalyse bei 156 und 1620C Endothermen auf und verfügt im pulverförmigen Zustand über folgendes   Röntgenbeugungsspektrum, wennmanbei   einer mit einem 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 
<tb> 
<tb> 2896 <SEP>   <SEP> arbeitet <SEP> :Beugung"d"relative <SEP> Intensität <SEP> der <SEP> Linien <SEP> im <SEP> Beugungsin <SEP>   <SEP> +) <SEP> bild <SEP> in <SEP> bezug <SEP> auf <SEP> den <SEP> Hintergrund <SEP> : <SEP> 
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   +) entsprechend American Society of Testing and Materials.   



   Die neue polymorphe kristalline Form von 1-Hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,   8, 10, 10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d]   pyran-9-on wird hergestellt, indem man eine äthanolische Lösung der Verbindung herstellt und dann das Lösungsmittel durch Verdampfen bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 300C abzieht. Hiezu verwendet man vorzugsweise einen Rotationsverdampfer.   DieVerdampfungs -   temperatur lässt sich mühelos durch Einsatz eines grossvolumigen Wasserbades auf dem gewünschten Wert halten. 



   Zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung vermischt man einen   Teil 1-Hydroxy-3- (l', l1-di-   methylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on in einer wie oben angegeben hergestellten verhältnismässig absorbierbaren polymorphen Form gründlich mit neuen Teilen Maisstärke, worauf man das erhaltene Gemisch in Teleskopgelatinekapseln gibt und an zwei Hunden be-   züglich seiner Absorptionsfähigkeit   untersucht. Die Verbindung wird in Kapselform oral verabreicht. Es lassen sich die auch bei andern oral absorbierbaren Formen oder bei parenteraler Injektion beobachteten Nebeneffekte   auch hier feststellen, wie Kopfnicken, Schwanken des Körpers und Ataxie.

   Die Stärkepräparation   in Kapselform wird zwei Wochen später erneut, und dann wieder nach 10 Wochen untersucht, wobei man identische Ergebnisse erhält, was zeigt, dass die erfindungsgemäss herstellbare polymorphe Form in Gegenwart von Stärke stabil ist. Andere polymorphe Formen von 1-Hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo[b,d]pyran-9-on sind zwar in Lösung oder kurz nach dem Vermischen mit Stärke wirksam, sie kristallisieren sich jedoch langsam um oder bilden einen Komplex mit Stärke, wodurch ihre Bioverfügbarkeit nachteilig beeinflusst wird. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Die Erfindung wird an Hand des folgenden Beispiels näher erläutert. 



   Beispiel : Eine Lösung von 1 g 1-Hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10ahexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on in 25 ml Äthanol wird in einen Rotationsverdampfer gegeben. Der Verdampferkolben befindet sich in einem auf 20 bis   300C   gehaltenen Wasserbad. Sodann dampft man die Lösung zur Trockne ein, wodurch man das Dibenzopyranon in der polymorphen Form mit den oben angegebenen Eigenschaften erhält.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung einer neuen stabilen polymorphen kristallinen Form von 1-Hydroxy-3- (l', l'- EMI2.1 EMI2.2 EMI2.3 men unter einer Differentialthermoanalyse bei 156 und 1620C und folgendem Röntgenbeugungsspektrum des Pulvers bei Anwendung einer mit einem Vanadiumfilter gefilterten Chromstrahlung mit einer Wellenlänge von 2, 2896 Ä : EMI2.4 <tb> <tb> Beugung <SEP> "d" <SEP> relative <SEP> Intensität <SEP> der <SEP> Linien <SEP> im <SEP> Beugungsin <SEP> A <SEP> : <SEP> bild <SEP> in <SEP> bezug <SEP> auf <SEP> den <SEP> Hintergrund <SEP> :
    <SEP> <tb> (I/Io) <tb> 14, <SEP> 5 <SEP> 100 <tb> 10, <SEP> 5 <SEP> 30 <tb> 8, <SEP> 4 <SEP> 60 <tb> 7, <SEP> 2 <SEP> 40 <tb> 6, <SEP> 50 <SEP> 20 <tb> 5, <SEP> 90 <SEP> 30 <SEP> <tb> 4, <SEP> 85 <SEP> 60 <tb> 4, <SEP> 10 <SEP> 5 <tb> 3, <SEP> 90 <SEP> 40 <tb> 3,35 <SEP> 30 <tb> dadurch gekennzeichnet, dass man aus einer äthanolischen Lösung von 1-Hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9H-dibenzo [b, d] pyran-9-on bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 300C das Lösungsmittel abdampft.
AT856774A 1974-10-24 1974-10-24 Verfahren zur herstellung einer neuen stabilen polymorphen kristallinen form von 1-hydroxy-3-(1',1'-dimethylheptyl)-6,6-dimethyl-6,6a,7,8,10,10a-hexahydro-9h-dibenzo(b,d)pyran-9-on AT329556B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0015635A1 (de) * 1979-03-09 1980-09-17 Eli Lilly And Company Nabilongranulate und Verfahren zu deren Herstellung

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0015635A1 (de) * 1979-03-09 1980-09-17 Eli Lilly And Company Nabilongranulate und Verfahren zu deren Herstellung

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