AT316744B - Verfahren zur Herstellung neuer Acyloxyalkylester von 6-(α-Aminophenylacetamido)-penicillansäure, 7-(α-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure und 7-(α-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure - Google Patents

Description

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   Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acyloxyalkylestem von Penicillinund Cephalosporinderivaten, welche bei oraler Verabreichung schnell vom Darm aufgenommen werden können und nach Spaltung der Esterbindung im Organismus antibakterielle Aktivität entfalten. Die erfindungsgemäss herzustellenden Verbindungen sind Acyloxyalkylester von   6     ( < x-Aminophenylacetamido)-penicillansäure,   7   (c     (a-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäureund7- (a-Aminophenylacetamido)-cephalosporan-   säure, wie sie durch die allgemeine Formel wiedergegeben sind :

   
 EMI1.1 
 worin A einen 
 EMI1.2 
 oder einen 
 EMI1.3 
 - Rest, worin Rl und    R   einen nicht substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Phenylrest oder einen substituierten Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Phenylrest mit einer Phenyl- oder Phenoxygruppe oder einem 
 EMI1.4 
 
Rwiedergegeben sind, worin Reine Phenyl- oder Thienylgruppe darstellt und A die oben genannte Bedeutung zukommt, mit einem Phosphorhalogenid zu einer Iminohalogenverbindung, worauf man die erhaltene Iminohalogenverbindung mit einem niedrigen Alkohol zu einer Iminoätherverbindung und diese mit Phenylglycylchloridhydrochlorid zu einer Additionsverbindung umsetzt und anschliessend diese mit Wasser oder Alkohol behandelt. 



   Obwohl   6- (a-Aminophenylacetamido) -penicillansäure   (im nachfolgenden einfach   als "Ampicillin" be-   zeichnet) als halbsynthetisches Penicillin zur oralen Verabreichung bekannt ist, ist das Ausmass der Aufnahme bei oraler Verabreichung nicht annähernd zufriedenstellend und es entstand daher allgemein das Bedürfnis, die bei der oralen Verabreichung   aufgenommene Menge an Ampicillinanzuheben. Da Ampicillinderivate   beachtlich   erhöhteAbsorptionsmengen   bei oraler Verabreichung zeigen, wurde der Acyloxymethylester von Ampicillin, insbesondere der Pivaloyloxymethylester von Ampicillin (allgemein genannt "Pivampicillin") entwickelt   (belgischePatentschriftNr. 721525 und Jour. Med. Chem.,   13   [1970]   S. 607 bis 612). 



   Für dieselben Erfordernisse wurde der Acyloxymethylester von   7- (a-Aminophenylacetamido)-cephalospo-     rans äure (die Säure   wird   im nachfolgenden einfach "Cephaloglycin" genannt) und 7-(&alpha;-Aminophenylacetamido)-   desacetoxycephalosporansäure (die Säure wird im nachfolgenden einfach "Cephalexin" genannt) als schnell absorbierbares Derivat der Säuren entwickelt (deutsche OffenlegungsschriftenNr. 1904 585 und Nr. 1 951012). 



   Es wird angenommen, dass jeder dieser Acyloxymethylester im Darm absorbiert und enzymatisch zu Formaldehyd und der Säure hydrolysiert wird und die antibakterielle Aktivität als Ampicillin (Cephaloglycin oder Cephalexin) entwickelt. Das Problem des Anhebens der Absorption von Ampicillin (Cephaloglycin oder 

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Cephalexin) bei oraler Verabreichung wurde fruher durch Entwicklung der Acyloxymethylester der obengenann- ten Verbindungen gelöst. Diese Acyloxymethylester fanden jedoch in der Praxis als Medikamente keine An- wendung, da nachteiligerweise eine Hepatotoxizität bei der toxikologischen Untersuchung der Verbindungen ge- funden wurde (Antimicrobial Agents and   Chemotherapy [1970] S. 442   bis 454, insbesondere S. 453). 



  Man hat bisher angenommen, dass Formaldehyd im Vergleich zu andern Aldehyden höheren Molekular- 
 EMI2.1 
 bis 678). Unter Bedachtnahme auf diese bekannten Tatsachen wurde im Rahmen der Erfindung die Überlegung angestellt, dass die oben genannte Hepatotoxizität desAcyloxymethylesters auf der Freisetzung von Formaldehyd von dem Ester im Körper durch Hydrolyse beruht und es wurde vorgeschlagen, Acyloxyalkylester (ausser den
Acyloxymethylestem, so dass im nachfolgenden die   Bezeichnung"Acyloxyalkylester",   die Acyloxymethylester ausschliesst), von Ampicillin, Cephaloglycin und Cephalexin   als schnell absorbierbare Derivate herzustellen,   die Formaldehyd im Körper nicht freisetzen. 



  Obwohl, wie oben gezeigt wurde,   Pivaloyloxymethylester   als Acyloxymethylester von Ampicillin bekannt ist, wurden Acyloxyalkylester, wie sie gemäss der Erfindung dargestellt wurden, in der technischen Literatur noch nicht beschrieben und ebenso sind demnach auch Verfahren zur Herstellung dieser Ester in keiner Weise bekannt- geworden. Im Gegenteil wurden die Herstellungsverfahren dieser Ester vorerst als äusserst schwierig eingeschätzt. 



   Das beruht darauf, dass die Ausgangsmaterialien der erfindungsgemäss herzustellenden Verbindungen, wie bei- spielsweiseAcyloxyalkylester von Benzylpenicillin in "Journal of Chemical Society",   [1965]   S. 2127 bis 2130, insbesondere S.   2128   bis 2129, wenn man vonAcyloxymethylester dieser Verbindungen absieht, im allgemeinen als äusserst schwierig umzukristallisieren bezeichnet wurden (und in der Folge wurde angezweifelt, dass man sie rein erhalten könnte) und daher wurden keine praktischen Beschreibungen über die Herstellungsverfahren dieser
Ester gegeben,
Aus der oben angeführten technischen Situation heraus wurde versucht, die Reaktion des Kaliumsalzes von natürlichem Penicillin, d. h.

   Benzylpenicillin und einem 1-Acyloxyalkylhalogenid durchzuführen und mit Er- folg entgegen der vorhin erwähnten Erwartung den Acyloxyalkylester von Benzylpenicillin in einer zufrieden- stellend hochgereinigten Form zu erhalten. Darüber hinaus konnten die Acyloxyalkylester von natürlichem Ce- phalosporin, wie beispielsweise N-geschütztes Cephalosporin C auf ähnliche Weise gewonnen werden. Gemäss der Erfindung werden nun Acyloxyalkylester von Ampicillin oder Cephaloglycin durch Behandlung dieser Ver- bindungen in Analogie zu den bekannten Methoden hergestellt. 



   Diese neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden als Feststoffe in unerwartet hohem Rein- heitsgrad erhalten und im nachstehenden sollen die Ergebnisse von Tierversuchen beschrieben werden, welche zeigen, dass die Absorption dieser Verbindungen bei oraler Verabreichung gut ist und ihre Esterbindungen im
Blut enzymatisch gespalten   werden. so daf ! man das die antibakterielleAktivitat entwickelndeAmpicillin. Cephalo-   glycin und Cephalexin vorliegen hat. 



   Es ist auch ein Vorteil der Erfindung, dass die neuen Verbindungen gegenüber   ss-Lactamase   bestän- dig sind. 



   Dass man Penicillin- und Cephalosporinderivate von geringer schädlicher Eigenschaft und guter oraler Ab- sorption herstellen kann, wurde durch die Erfindung erreicht. 



   1. Wie oben angeführt ist, können der Acyloxyalkylester von Ampicillin oder Cephaloglycin als neue er- findungsgemäss hergestellte Verbindungen durch Umsetzung des Alkalimetallsalzes von natürlichem Penicillin, wie beispielsweise Benzylpenicillin oder Phenoxypenicillin oder des Alkalimetallsalzes von natürlichem N-ge- schützen Cephalosporin, wie beispielsweise Cephalosporin C und dem Acyloxyalkylhalogenid, wie es durch die allgemeine Formel 
 EMI2.2 
   wiedergegebenist,worinR undR eineunsubstituierteAlkyI-,   Cycloalkyl-, Alkenyl-oder Phenyl-oder eine substituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl- oder Phenylgruppe mit einem Phenyl-,   Phenoxy- oder Halogenrest   und X einHalogenatom bedeuten, erhalten werden, worauf man nach dem in der deutschen Offenlegungsschrift Nr.

   2 029195 beschriebenen Verfahren unter Verwendung der so erhaltenen Acyloxyalkylesterverbindung als Ausgangsmaterial fortfährt. 



   Dabei wird   derAcyloxyalky lester von naturlichem   Penicillin oder   N-geschutztemCephalosporin   C in Reaktion mit einem Phosphorhalogenid in einem inerten Lösungsmittel in Anwesenheit eines tertiären Amins ge- 
 EMI2.3 
 

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 dgl. Als tertiäresPyridin, N, N- Dimethylanilin oder Triäthylamin verwendet, jedoch zieht man ein aromatisches Amin, wie beispielsweiseN, N-Dimethylanilin im besonderen vor. Beispiele für das Phosphorhalogenid sind Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid u. dgl., jedoch wird vorzugsweise Phosphorpentachlorid verwendet. 



   Wenn z. B. Phosphorpentachlorid eingesetzt wird, wird die Reaktion unter Kühlen, vorzugsweise bei einer Temperatur von 0   bis -300C durchgeführt.   Die Menge des bei dieser Reaktion verwendeten tertiären Amins ist vorzugsweise 3 bis 5 Mol pro Mol Phosphorhalogenid, wie beispielsweise Phosphorpentachlorid. In andern Fällen wird vorzugsweise Phosphorhalogenid in molarer Menge in leichtem Überschuss zum Ausgangsmaterial verwendet. 



   Die so erhaltene Iminohalogenverbindung wird mit einem niederen Alkohol, ohne sie aus dem flüssigen 
 EMI3.1 
 tische Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Äthanol,   Propanol u. dgl.   verwendet. Der niedere Alkohol wird dabei vorzugsweise in überschüssiger molarer Menge zu dem Rohmaterial verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise bei derselben Temperatur wie die bei der Herstellung der Iminohalogenverbindung durchgeführt. 



   Die so erhaltene Iminoätherverbindung wird dann mit Phenylglycin oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt. Als reaktive Derivate von PhenyIglycin kommen vorzugsweise   Phenylglycylchloridhydrochlorid   in Frage, jedoch auch   andere Halogenide, Säureanhydride, gemischte Säureanhydride u. dgl. können bei   dieser Reaktion verwendet werden. Wenn Phenylglycylchloridhydrochlorid eingesetzt wird, fügt man das Hydrochlorid zu einer Lösung der Iminoätherverbindung in äquimolarer Menge bis zu   der Iminoätherverbindung überschüssiger   Menge hinzu und führt die Reaktion unter Kühlen bei weitgehend selber Temperatur wie in der vorangehenden Stufe durch. Für einen glatten Verlauf der Reaktion setzt man vorzugsweise ein tertiäres Amin, wie beispielsweise Pyridin und N, N-Dimethylanilin dem Reaktionssystem zu. 



   Das bei der oben angeführten Reaktion erhaltene Produkt wird schliesslich mit Wasser oder Alkohol behan-   delt. Diese Behandlung kann gleichzeitig mit der Isolierung des erwünschten Produktes durchgeführt werden.   Der Acyloxyalkylester von Ampicillin oder Cephaloglycin, wie sie durch die Formeln (II) und   (in)   
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 worin Rl und   R2   die oben genannte Bedeutung zukommt, wiedergegeben sind, kann durch Extraktion auf übliche Weise getrennt werden. 



   2. Der Acyloxyalkylester von Cephalexin, das ebenfalls neue Verbindungen gemäss der Erfindung dar- 
 EMI3.3 
    wiebeispielsweisePhosphorsaure, Schwefelsâure, Phenyl-di-was-esters von 7-Acylaminodesacetoxycephalosporansäure alsAusgangsmaterial dasselbe Verfahren, ; wie   im Beispiel (1) angeführt ist, angewendet,   d. h.   die Reaktionen mit Phosphorhalogenid, niederem Alkohol, Phenylglycylchloridhydrochlorid und Wasser oder Alkohol folgen aufeinander, um das gewünschte Produkt, wie durch die folgende allgemeine Formel dargestellt wird, 

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 EMI4.1 
 worin Rl und R2 die oben genannte Bedeutung zukommt, zu erhalten. 



   Ein Beispiel für die Herstellung der Verbindungen gemäss der Erfindung einschliesslich der Vorstufen wird durch folgendes Reaktionsschema verdeutlicht : 

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 EMI5.1 
 

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 EMI6.1 
 

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 EMI7.1 
 

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Beispiele für   die Gruppen Rl   und R2 der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind geradkettige Alkytgruppen, wie beispielsweise Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Hexyl-, Heptylgruppen u.   dgl.,   eine verzweigtkettige Alkylgruppe, wie beispielsweise Isopropyl-, Isobutyl-, tert, -Butyl-, 2-Äthylbutylgruppe u. dgl., eine cycli- 
 EMI8.1 
 
Cyclohexylgruppeweise Vinyl-, Allylgruppe u. dgl. 



   Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind Ester von   6-(&alpha;-Aminophenylacetamido)-penicillan-   säure (allgemein Ampicillin genannt),   7-(&alpha;-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure   (allgemein Cephaloglycin genannt) und   7-(&alpha;-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure (allgemein Cephalexin ge-   nannt). Typische Beispiele dieser Ester sind folgende : 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Nr.
<tb> 



  1-Acetoxyäthylester <SEP> 1b <SEP> 
<tb> 1-Pivaloyloxyäthylester <SEP> 3b
<tb> 1-Pivaloyloxypropylester
<tb> l-Acetoxy-2-propenylester <SEP> 4b
<tb> 1-Benzylcarbonyloxybutylester
<tb> 1-Cyclohexylcarbonyloxyathylester <SEP> 8b
<tb> 1-Phenoxyacetoxyäthylester <SEP> 10b
<tb> 1-Acetoxy-3-phenylpropylester <SEP> 11b
<tb> 1-Acetoxy-2, <SEP> 2, <SEP> 2-trichlorathylester <SEP> 12b
<tb> &alpha;-Benzoyloxybenzylester <SEP> 5b
<tb> 1-Acetoxypropylester <SEP> 3b
<tb> 1-(2-Äthylbutyryloxy)-propylester <SEP> 21
<tb> 1-Isobutyryloxy-2-methylpropylester <SEP> 33
<tb> 1-Cyclohexyl-l-isobutyloxymethylester <SEP> 29
<tb> &alpha;

  -(3-Phenylpropionyl)-benzylester
<tb> 1- <SEP> Benzoyloxy-3-phenylpropylester <SEP> 40 <SEP> 
<tb> a- <SEP> Pivaloyloxybenzylester <SEP> 37 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> Propionyloxy <SEP> äthylester <SEP> 13
<tb> 1-Heptanoyloxyäthylester
<tb> 1-Cyclopentancarbonyloxy-2-phenoxy-
<tb> äthylester
<tb> l-Octanoyloxyäthylester <SEP> 14
<tb> 1- <SEP> (2-Äthylbutyryl)-oxyäthylester <SEP> 15
<tb> 1- <SEP> (2-Phenylacetoxy)-athylester <SEP> 16
<tb> 1-Isobutyryloxypropylester <SEP> 19
<tb> 1- <SEP> (2-Phenoxyacetoxy)-2-methylpropylester <SEP> 30
<tb> 1-Acetoxyheptylester <SEP> 35 <SEP> 
<tb> 1-tert.-Butyryloxy-3-phenylpropylester <SEP> 39 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (2-Phenylacetoxy)

  -3-phenylpropylester <SEP> 41
<tb> 1-Propionyloxy-2-phenyläthylester <SEP> 47
<tb> 1-Propionyloxypropylester <SEP> 48
<tb> 1-Butyryloxy-1-cyclopentylmethylester <SEP> 50
<tb> 1-Butyryloxy-2-athylbutylester <SEP> 53 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> Heptanoyloxybutylester <SEP> 52 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> Butyryloxy-2, <SEP> 2-dimethylpropylester <SEP> 58
<tb> 1-Isobutyryloxy-2,2-dimethylpropylester <SEP> 60
<tb> 1- <SEP> (3-PhenylpropionylOxy)-propylester
<tb> l-Propionyloxy-2, <SEP> 2, <SEP> 2-trichlorithylester <SEP> 64 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (2-Phenoxyacetoxy) <SEP> - <SEP> butylester <SEP> 65 <SEP> 
<tb> 1-Cyclopentancar <SEP> bonyloxybutylester <SEP> 50 <SEP> 
<tb> a-Butyryloxybenzylester <SEP> 66
<tb> 1-Benzoyloxypropylester <SEP> 67
<tb> 1-Benzoyloxy-2-phenylathylester <SEP> 69
<tb> 
 

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Diese Esterverbindungen können auch als Salze von Mineralsäuren,

   wie beispielsweise Salzsäure, erhalten werden. 



   Zur Illustration der ausgezeichneten Eigenschaften der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen wird die   orale Absorbierbarkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen verglichen mit der von Ampicillin und Pivaloyloxymethylester von Ampicillin, d. h. die Konzentrationen der Proben im Blut wurden nach oraler Ver -   abreichung gemessen.

   Der experimentelle Vorgang und die Ergebnisse werden im nachstehenden gezeigt :
Versuch :   &alpha;-Aminobenzylpenixillintrihydrat, &alpha;-Aminobenzylpenicillinpivaloyloxymethylester-   (allgemein Pivampi- cillin genannt) -hydrochloridmonohydrat und die Hydrochloride der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen, wie sie in der folgenden Tabelle gezeigt sind, wurden Ratten (männlich, jede Gruppe bestehend aus 5 Ratten) in einer Menge von 20 mg/kg als   a-Aminobenzylpenicillin   verabreicht und nach 5 h wurde Blut abgenommen und die Konzentration von   a-Aminobenzylpenicillin   im Blutplasma in jedem Fall gemessen. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle gezeigt. 
 EMI9.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Verabreichtes <SEP> Material <SEP> (A) <SEP> Beispiel <SEP> Nr.
<tb> 



  Ampicillintrihydrat <SEP> 1, <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 
<tb> Ampicillinpivaloyloxymethylesterhydrochloridmonohydrat <SEP> 3, <SEP> 80
<tb> Ampicillin-1-pivaloyloxyäthylesterhydrochlorid <SEP> 5,02 <SEP> 2b
<tb> Ampicillia-1-acetoxypropylesterhydrochlorid <SEP> 6,38 <SEP> 3b
<tb> Ampicillin-1- <SEP> benzoyloxy <SEP> äthylester- <SEP> 
<tb> hydrochlorid <SEP> 4,18 <SEP> 9b
<tb> Am <SEP> picillin <SEP> -1- <SEP> propionyloxypropyl- <SEP> 
<tb> esterhydrochlorid <SEP> 4, <SEP> 00 <SEP> 17
<tb> Ampicillin-1-propionyloxybutylesterhydrochlorid <SEP> 5, <SEP> 36 <SEP> 23
<tb> Ampicillin-1-pivaloyloxybutylesterhydrochlorid <SEP> 7,91 <SEP> 27
<tb> Ampicillin <SEP> -1-cycloh <SEP> xylcarbonyloxybutylesterhydrochlorid <SEP> 4,24 <SEP> 29
<tb> Ampicillin-l-isobutyryloxy-2-methylpropylesterhydrochlorid <SEP> 4,13 <SEP> 33
<tb> Ampicillin-a-acetoxybenzylesterhydrochlorid <SEP> 5, <SEP> 18.

   <SEP> 36 <SEP> 
<tb> Ampicillin-a <SEP> -butyryloxybenzylester- <SEP> 
<tb> hydrochlorid <SEP> 5,00 <SEP> 7b
<tb> Ampicillin-1- <SEP> (2-äthyloxy)-äthylesterhydrochlorid <SEP> 4, <SEP> 21
<tb> Ampicillin-l-isobutyryloxybutylester <SEP> 8,29 <SEP> 25
<tb> 
 
 EMI9.2 
 

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 EMI10.1 
 erhaltenen Hemmungszonen gemessen. 



   Das Verhältnis von antibakterieller Wirkung   (8)   wurde durch die in "Jour. Penicillin", 1, [1947] S. 100, gezeigte Methode gemessen und der Wert von 100 x 6 zeigt den Hydrolysenprozentsatz. 
 EMI10.2 
 



   In obiger Formel bedeuten SH und SL die Längen der Hemmungszonen, wenn Lösungen mit je 10 und 2,5   g/ml Cephalexin   verwendet wurden, UH und UL die Längen der Hemmungszonen, wenn Lösungen mit je 10 und 2,5   jug/ml   Cephalexinacyloxyalkylester verwendet wurden, welcher die erfindungsgemäss herzustellende Verbindung darstellt ; und A ist das Konzentrationsverhältnis von Cephalexin zu Cephalexinacyloxyalkylester und beträgt 10/2, 5 = 4. 



   Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt. 
 EMI10.3 
 
<tb> 
<tb> 



  Hydrolyse <SEP> Beispiel
<tb> Verabreichtes <SEP> Material <SEP> in <SEP> % <SEP> Nr.
<tb> 



  Cephalexinpivaloyloxymethyl- <SEP> (100 <SEP> X <SEP> 8) <SEP> 
<tb> esterhydrochlorid <SEP> (Kontrollversuch) <SEP> 81,6
<tb> Cephalexinacetoxyäthylesterhydrochlorid <SEP> 74, <SEP> 5 <SEP> 42
<tb> Cephalexin-l-propionyloxyäthylesterhydrochlorid <SEP> 82,6 <SEP> 46
<tb> Cephalexin-1-propionyloxy-2, <SEP> 2,2trichloräthylesterhydrochlorid <SEP> 81, <SEP> 00
<tb> Cephalexin-1-acetoxypropylesterhydrochlorid <SEP> 75,7 <SEP> 43
<tb> Cephalexin-1- <SEP> (2-phenylacetoxy)propylesterhydrochlorid <SEP> 92,7 <SEP> 47
<tb> Cephalexin-1-butyryloxybutylesterhydrochlorid <SEP> 80,5 <SEP> 54
<tb> Cephalexin-1-valeryloxybutylesterhydrochlorid <SEP> 90, <SEP> 1 <SEP> 57
<tb> Cephalexin-1-pivaloyloxybutylesterhydrochlorid <SEP> 88,2 <SEP> 58
<tb> Cephalexin-l-cyclohexylearbonyloxybutylesterhydrochlorid <SEP> 89, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> Cephalexin-1-benzoyloxybutylesterhydrochlorid <SEP> 81,

  0 <SEP> 66
<tb> Cephalexin-l-propionyloxy-2-methylpropylesterhydrochlorid <SEP> 79,5 <SEP> 61
<tb> Cephalexin-l-propionyloxyheptylesterhydrochlorid <SEP> 79, <SEP> 9
<tb> Cephalexin-l-acetoxy-3-phenylpropylesterhydrochlorid <SEP> 84, <SEP> 1 <SEP> 62
<tb> 
 

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 Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI11.1 
 
<tb> 
<tb> Hydrolyse <SEP> Beispiel
<tb> Verabreichtes <SEP> Material <SEP> in <SEP> % <SEP> Nr.
<tb> 



  Cephalexin-1-propionyloxy-3-phenyl <SEP> 
<tb> propylesterhydrochlorid <SEP> 86,2 <SEP> 63
<tb> Cephalexin-&alpha;- <SEP> (2-phenylacetoxy) <SEP> - <SEP> benzyl- <SEP> 
<tb> esterhydrochlorid <SEP> 84, <SEP> 9 <SEP> 69
<tb> 
   Beispiel 1 : a) In 100 ml Aceton wurden 11,2 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin suspendiert und nach Zugabe von 1,5 g Kaliumdicarbonat und 10 g 1-Acetoxyäthylbromid zu der Suspension, die Mischung 2 h   
 EMI11.2 
    Reaktionsmischungkonzentriert.   Der erhaltene Rückstand wurde mit 30 ml Petroläther gewaschen, in 80 ml Äthylacetat gelöst und die erhaltene Lösung filtriert.

   Die hergestellte Äthylacetatlösung wurde mit 50 ml einer   5% igen wasserigen   Na- triumbicarbonatlösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie un- 
 EMI11.3 
 b) 4, 2 g Benzylpenicillin-1-acetoxyäthylester wurden in 75 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von
4,12 g N, N-Dimethylanilin zu der Lösung die erhaltene Mischung   auf -25oC gekühlt.   Dann fügte man 2,3 g
Phosphorpentachlorid zu der Lösung hinzu und die Mischung wurde 2,5 h bei einer Temperatur   von-25 50C   gerührt. Anschliessend wurden 75 ml Methanol tropfenweise der Lösung bei derselben Temperatur zugesetzt und die Mischung wurde weitere 2,5 h gerührt, um eine Iminoätherlösung zu erhalten.

   Zu der so hergestellten Lö- sung fügte man 6,86 ml N, N-Dimethylanilin hinzu und anschliessend 2, 5 g   D-     (-)- < x-Phenylglycylchloridhydro-   chlorid langsam über einen Zeitraum von 1 h unter Rühren bei einer Temperatur von-25 50C. Nach Rühren der Reaktionsmischung für 2 h bei derselben Temperatur wurden 50 ml einer. kalten gesättigten, wässerigen Natriumchloridlösung der Reaktionsmischung hinzugefügt und die Mischung 1/2 h bei einer Temperatur von - 5 bis   00C   gerührt. Anschliessend wurde die gebildeteDichlormethanschichtgewonnen, mit30ml einer 0, 5 n-
Salzsäure und dann mit 30 ml einer wässerigen, gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, überwasser- freiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert, um einen öligen Rückstand zu erhalten.

   Nach Zugabe von 50 ml kaltem Wasser und 20 ml Äthylacetat zu dem
Rückstand und anschliessendem Rühren wurde die gebildete wässerige Schicht   gewonnen. Nach Waschender wäs-   serigen Schicht mit 20 ml Äthylacetat wurden 30 ml Äthylacetat und anschliessend 10 g Natriumchlorid hinzu- gefügt und dann gerührt. Die gebildete Äthylacetatschicht wurde gewonnen und die wässerige Schicht weiter extrahiert mit 20 ml Äthylacetat. Die gewonnene Äthylacetatschicht wurde mit dem nach zuletzt genannter
Stufe erhaltenen Äthylacetatextrakt kombiniert, die Mischung mit 20 ml einer kalten und gesättigten   wässe-   rigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck bei einer niedrigen Temperatur konzentriert.

   Der Rückstand wurde mit 50 ml Äther vermischt und die gebildeten Kristalle wurden gewonnen. Die Kristalle wurden mit einer geringen Menge Äther gewaschen und getrocknet, um 3,5 g eines weissen Pulvers von   Ampicillin-1-acetoxyâthylesterhydtochlorid mit einem Schmeiz-   punkt von 103 bis 1050C (Zersetzung) in einer Ausbeute von   74%   zu erhalten. 
 EMI11.4 
 
<tb> 
<tb> 



  Elementaranalysen <SEP> als <SEP> C <SEP> 20 <SEP> O6SCl:
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (solo) <SEP> S <SEP> (%) <SEP> ci <SEP> (%) <SEP> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 50,90 <SEP> 5,55 <SEP> 8,90 <SEP> 6,79 <SEP> 7,51
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> SO, <SEP> 14 <SEP> 5,98 <SEP> 8,35 <SEP> 6,37 <SEP> 7,72.
<tb> 
 



   Beispiel   2 :   a)   ll,     2 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin wurden in 120 ml Aceton suspendiert und   nach Zugabe von 5, 1 g 1-Pivaloyloxyäthylchlorid und 3 ml einer 25%igen wässerigen Natrium jodidlösung zu   der Suspension die Mischung 5 h am Rückfluss gehalten.   Nach Kühlen wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 1 a) weiter verarbeitet, um 8,5 g farblose, pulvrige Kristalle von Benzylpenicillin-1-pivaloyloxyäthyl ester mit einer Ausbeute von   63%   zu erhalten. b) 4,6 g   Benzylpenicillin-1-pivaloyloxyäthylester wurden   in 75 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 4, 12 ml N, N-Dimethylanilin zu der   Losungdie Mischungauf-25 Cgekuhlt.

   AnschlieBendwurdender   Mischung 2, 3 g Phosphorpentachlorid zugesetzt und die erhaltene Mischung 2,5 h bei einer Temperatur von   - 25 t 5 C gerührt. Anschliessend   wurden 45 ml Methanol tropfenweise der Lösung bei derselben Temperate zugefügt und die Mischung weitere 2,5 h gerührt, um eine Iminoätherlösung zu erhalten. Nach Zugabe von 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
6,86 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurden 2,5 g   D-(-)-&alpha;-Phenylglycylchloridhydrochlorid   langsam über einen Zeitraum von 1 h unter Rühren   bei-25 50C   zugesetzt.

   Die Mischung wurde anschliessend 2h bei derselben Temperatur gerührt und wie im Beispiel 1 b) weiterverarbeitet, um 3, 4 g eines weissen Pulvers von
Ampicillin-1-pivaloyloxyäthylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 111 bis   114 C     (Zersetzung) inei-   5 ner Ausbeute von   669/o   zu erhalten. 
 EMI12.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Elementaranalysen <SEP> als <SEP> C <SEP> HNgO <SEP> SCl <SEP> : <SEP> 
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> S <SEP> (%) <SEP> Cl <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 74 <SEP> 6,27 <SEP> 8,17 <SEP> 6,24 <SEP> 6, <SEP> 90
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 53, <SEP> 21 <SEP> 6,86 <SEP> 7,98 <SEP> 5,94 <SEP> 7,03.
<tb> 
 ) Beispiel 3: a) In 80 ml Aceton wurden 7,4 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin suspendiert und nach
Zugabe von 4,3 g 1-Acetoxypropylbromid und 1 ml einer 25%igen wässerigen Natriumjodidlösung zu derSus - pension die Mischung 5 h am Rückfluss gehalten. Nach Kühlen wurden der Reaktionsmischung 80 ml Eiswasser zugesetzt und ein so gebildetes öliges Material wurde zweimal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden kombiniert.

   Die so erhaltene Ätherlösung wurde mit 50 ml einer 5%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 50ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter ver- mindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Der Rückstand wurde mit Petroläther gewaschen und unlösliches öliges Material wurde durch Dekantieren gewonnen und unter vermindertem Druck getrocknet, um
7 g des viskosen   Benzylpenicillin-1-acetoxypropylesters   mit einer Ausbeute von 81% zu erhalten. b) 4,34 g Benzylpenicillin-1-acetoxypropylester wurden in 44 ml Dichloräthan gelöst und nach Zugabe von   I 4, 12   ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung die Mischung   auf -250C gekühlt.   Dann wurde die erhaltene Mi- schung nach Zugabe von 2,3 g Phosphorpentachlorid 1,5 h bei -25 ¯ 5 C gerührt.

   Nach tropfenweiser Zugabe von   40ml Methanol   bei derselben Temperatur wurde die Mischung weitere 2,5 h gerührt, um eine Iminoäther- lösung zu erhalten. Nach Zugabe von 6,86 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurden 2,5 g D- (-)- a-Phe- nylglycylchloridhydrochlorid langsam über einen Zeitraum von 1 h unter Rühren   bei - 25 : ! : 50C zugesetzt. An-   schliessend wurde die Mischung 2 h bei derselben Temperatur gerührt und 16 h bei einer Temperatur von-20   bis-25 C   stehen gelassen. Zu der Mischung des Reaktionsproduktes wurden 50 ml einer kalten, gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung beigefügt und die Mischung heftig 10 min bei 0 bis   50C   gerührt. Diegebilde- te wässerige Schicht wurde anschliessend von der gebildeten Dichloräthanschicht getrennt.

   Die sogewonnene Di- chloräthanlösung wurde mit 30   Tril   einer 0,   5n-Salzsäure,   gesättigt mit Natriumchlorid und dann mit 30 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert, um ein öliges Produkt zu erhalten. 



   Dieses ölige Produkt wurde in einer Mischung von 50 ml kaltem Wasser und 50 ml Äthylacetat gelöst und die gebildete wässerige Schicht gewonnen und anschliessend zweimal mit je 20 ml Äthylacetat, gesättigtmit
Natriumchlorid, gewaschen und das so gebildete ölige Material zweimal mit je 30 ml Äthylacetat extrahiert. 



   Die   Äthylacetatextrakte   wurden kombiniert und die Mischung dreimal mit je 20   ml   einer gesättigten wässeri- gen Natriumchloridlösung gewaschen,   ilber   wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Nach Zugabe von 50 ml Äther zu dem Rückstand und Rühren der
Mischung fiel ein Niederschlag aus, der abfiltriert, mit einer geringen Menge Äther gewaschen und getrocknet wurde, um 3,2 g eines weissen Pulvers von Ampicillin-1-acetoxypropylesterhydrochlorid mit einem Schmelz- punkt von 95 bis 1000C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 66% zu erhalten. 
 EMI12.2 
 
<tb> 
<tb> 



  Elementaranalysen <SEP> als <SEP> C., <SEP> H., <SEP> N. <SEP> O. <SEP> SCl:
<tb> C <SEP> ('10) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> ('10) <SEP> s <SEP> ('10) <SEP> Cl <SEP> (%) <SEP> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 51,90 <SEP> 5,81 <SEP> 8,65 <SEP> 6,60 <SEP> 7,30
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 51,03 <SEP> 6,22 <SEP> 8,31 <SEP> 6,05 <SEP> 7, <SEP> 53.
<tb> 
 



   Beispiel 4 : a) 7, 4 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin wurden in 40ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 3,2 g   1-Acetoxy-2-propenylchlorid   zu der Suspension die Mischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Eiswasser dispergiert und anschliessend zweimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden kombiniert. Die Mischung wurde mit 50 ml einer 5%igen wässerigen Na-Bicarbonatlösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert.

   Nachdem der Rückstand unter vermindertem Druck getrocknet wurde, erhielt man 6,5 g öligen   Benzylpenicillin-1-acetoxy-   2-propenylester in einer Ausbeute von 76%. b) In 43 ml Dichloräthan wurden 4,32 g   Benzylpenicillin-1-acetoxy-2-propenylester   gelöst und nach Zugabe von 4,12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung die Mischung auf -25 C gekühlt. anschliessend wurde die Mischung nach Zugabe von 2,3 g Phosphorpentachlorid 1,5 h   bei-25 1 50C gerührt.   



   Dann wurden 40 ml Methanol tropfenweise bei derselben Temperatur wie oben der Lösung zugesetzt und 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 die Mischung 2,5 h gerührt, um eine Iminoätherlösung zu erhalten. 



   Die Lösung wurde mit 6,   N-Dimethylanilin vermischt und anschliessend wurden 2,5 g D-(-)-&alpha;-  
Phenylglycylchloridhydrochlorid langsam über einen Zeitraum von 1 h zugesetzt. Dann wurde die Mischung nach zweistündigem Rühren bei derselben Temperatur 16 h bei einer Temperatur   von -20 bis -250C   stehen gei lassen. Nach Weiterverarbeiten der Mischung wie in Beispiel 3 b) erhielt man 3,5 g eines weissen Pulvers von
1-Ampicillinacetoxy-2-propenylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 115 bis 1180C (Zersetzung) in einer Ausbeute von   72le.   
 EMI13.1 
 
<tb> 
<tb> 



  Elementaranalysen <SEP> als <SEP> C21H26N3O6SCl:
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> S <SEP> (%) <SEP> Cl <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 52,12 <SEP> 5, <SEP> 41 <SEP> 8,68 <SEP> 6,63 <SEP> 7, <SEP> 33
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 51,49 <SEP> 5,90 <SEP> 8,27 <SEP> 6,23 <SEP> 7, <SEP> 60.
<tb> 
 



   Beispiel 5 : a) 11, 2 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin wurden in 60 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe   von 3,0 g Kaliumbicarbonat und 9 g &alpha;-Benzoyloxybenzylbromid zu der Suspension die   Mischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eiswasser dispergiert und 
 EMI13.2 
 mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden kombiniert und die Mischung wur-serfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. 



  Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 12,8 g eines viskosen   Benzylpenicillin-ot-benzoyloxybenzylesters   in einer Ausbeute von 78,   21o   zu erhalten. 



    Infrarotabsorptionsspektren :    
 EMI13.3 
 
1740 cm-1 (Ester), 1660 cm-1 (Amid). b) 5,5 g Benzylpenicillin-a-benzoyloxybenzylester wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 4,12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurde die Mischung   auf -250C gekühlt.   



   Dann wurde die Mischung nach Zugabe von 2,3 g Phosphorpentachlorid 1,5 h   bei-25 50C gerührt.   Darauf wurden 40 ml Methanol der Mischung bei derselben Temperatur zugetropft und die Mischung weiter 2 h gerührt, um eine Iminoätherlösung zu erhalten. 



   Zu der so hergestellten Lösung wurden 6, 86 ml N, N-Dimethylanilin hinzugefügt und 2,   5 g D (-)-ct-Phenyl-   glycylchloridhydrochlorid langsam über einen Zeitraum von 1   h unterRtihren bei-25 5 C   der Mischung zugesetzt. 



   Darauf wurde die Mischung 2 h bei derselben Temperatur gerührt und mit   50   ml einer kalten gesättigten Natriumchloridlösung versetzt und anschliessend 1/2 h bei einer Temperatur von-5 bis   00C   die Reaktionsmischung gerührt. Die   gebildete Dichlormethanschicht   wurde dann gewonnen, mit 30 ml einer mit Natriumchlorid gesättigten 0, 5n-wässerigen Salzsäurelösung und dann mit 30 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat konzentriert, um einen   öligenR4ckstand   zu erhalten. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 100 ml kaltem Wasser, 30 ml Äthylacetat und 20 ml Petrolbenzin unter Rühren gelöst und die gebildete wässerige Schicht abgetrennt.

   Die wässerige Schicht wurde mit einer Mischung von 20 ml Äthylacetat und 10 ml Petrolbenzin gewaschen und anschliessend mit einer geringen Menge Aktivkohle versetzt, worauf die wässerige Lösung filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit 30 ml Äthylacetat überschichtet und die Mischung mit Natriumchlorid unter Rühren gesättigt. 



   Die gebildete   Äthylacetatschicht   wurde gewonnen und die so getrennte wässerige Schicht zweimal mit je 20 ml Äthylacetat   extrahiert. Die Äthylacetatextrakte   und die gewonnene   Äthylacetatschicht   wurden kombiniert. Die Mischung wurde mit 30 ml einer kalten und gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert.

   Dem Rückstand wurde   Petroläther   zugesetzt und die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und anschliessend getrocknet, um 4,5 g eines weissen Pulvers von Ampicillin-   &alpha;-benzoyloxybenzylesterhydrochlorid   mit einem Schmelzpunkt von 145 bis 1460C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 74,   8%   zu erhalten. 



    Infrarotabsorptionsspektren :    
 EMI13.4 
 

 <Desc/Clms Page number 14> 

 
 EMI14.1 
 
 EMI14.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> ('lu) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> Cl <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 60, <SEP> 45 <SEP> 5,07 <SEP> 7,05 <SEP> 5,95
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 60,16 <SEP> 5,60 <SEP> 6,89 <SEP> 6,20.
<tb> 
 



     Beispiel 6 :   a) 11,2 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin wurden in 60 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 3, 0 g Kaliumbicarbonat und 8, 2 g 1-(Phenylacetoxy)-butylbromid zu der Suspension wurde die Mischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung wie in Beispiel 5 a) weiterverarbeitet, um 10,3 g viskosen Benzylpenicillin-1-(phenylacetoxy)-butylester in einer Ausbeutevon 65, 3% zu erhalten. 



    Infrarotabsorptionsspektren :    
 EMI14.3 
 Zugabe von 4,12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurde die Mischung   auf-250C gekühlt.   Die Mischung wurde nach Zugabe von 2, 3 g Phosphorpentachlorid 1,5 h bie -25 ¯ 5 C gerührt. Dann wurden 40 ml Methanol bei derselben Temperatur der Mischung zugetropft und diese weitere 2 h gerührt, um eine Iminoätherlösung zu erhalten. 



   Nach   Zugabe von 6, 86 ml N,N-Dimethylanilin zu der Lösung wurden 2,5 g D(-)-&alpha;-Phenylglycylchlorid-   hydrochlorid der Mischung über einen Zeitraum von 1 h unter Rühren   bei-25 1 50C   langsam zugesetzt. Darauf wurde die Mischung weitere 2 h bei derselben Temperatur gerührt und die Reaktionsmischung wie in Beispiel 5 b) weiterverarbeitet, um 3,95 g eines weissen Pulvers von Ampicillin -1-(phenylacetoxy)-butylester mit einem Schmelzpunkt von 135 bis   138 C   (Zersetzung) in einer Ausbeute von 67, Wo zu erhalten. 



   Infrarotabsorptionsspektren : 
 EMI14.4 
 Elementaranalysen als   C   H.,N.O.SCl: 
 EMI14.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (solo) <SEP> N <SEP> (0/0) <SEP> Cl <SEP> (%) <SEP> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 58,38 <SEP> 5,95 <SEP> 7,29 <SEP> 6,15
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 58,07 <SEP> 6, <SEP> 46 <SEP> 7,11 <SEP> 6, <SEP> 33.
<tb> 
 



   Beispiel 7 : a) 11, 2 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin wurden in 60 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 3,0 g Kaliumbicarbonat und 7,8 g   &alpha;-(Butyryloxy)-benzylbromid   zu der Suspension wurde die Mischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. 



   DieMischung wurde wie in Beispiel 9 weiterverarbeitet, um 11,7 g des öligen   Benzylpenicillin-&alpha;-(butyryl-   oxy)-benzylesters in einer Ausbeute von   76, 21o   zu erhalten. 



   Infrarotabsorptionsspektren :    #NH 3300 cm-1 1790-1760 cm-1 breites Band (ss-Lactam, Ester) #C = O 1740 cm-1 (Ester), 1660 cm-1 (Amid).   b) 5,1 g   Benzylpenicillin-a- (butyryloxy)-benzylester   wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 4,12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Suspension die Mischung   auf -25OC gekühlt.   



   Nach Zugabe von 2,3 g Phosphorpentachlorid wurde die Mischung 1,5 h   bei-25 50C gerührt.   Anschlie-   ssend   wurden 40 ml Methanol der Mischung bei derselben Temperatur zugetropft und die erhaltene Mischung für weitere 2 h gerührt, um eine Iminoätherlösung zu erhalten. 
 EMI14.6 
 die erhaltene Mischung 2 h bei derselben Temperatur gerührt und die Reaktionsmischung wie in Beispiel 5 b) weiterverarbeitet, um   3,     eines weissen Pulvers von Ampicillin-&alpha;-(butyryloxy)-benzylesterhydrochlorid   mit einem Schmelzpunkt von 128 bis 1300C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 67,7% zu erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 15> 

 
 EMI15.1 
 
 EMI15.2 
 
<tb> 
<tb> :C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (solo) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> Cl <SEP> (solo)
<tb> berechnet <SEP> :

   <SEP> 57,70 <SEP> 5,74 <SEP> 7,48 <SEP> 6,31
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 57,51 <SEP> 5,97 <SEP> 7,35 <SEP> 6, <SEP> 20.
<tb> 
 
 EMI15.3 
 
 EMI15.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H(%) <SEP> N(%) <SEP> Cl(%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 55,60 <SEP> 6,35 <SEP> 7,78 <SEP> 6,56
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 55,17 <SEP> 6, <SEP> 82 <SEP> 7,50 <SEP> 6,25.
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 



   Beispiel 9 : a) 11,2 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin wurden in 60 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 3 g Kaliumbicarbonat und 6,9 g   1-Benzoyloxyäthylbromid   zu der Lösung wurde die Mischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. 



   Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde in 100 ml Eiswasser dispergiert und dann dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt und die Mischung mit 50 ml einer   5% igen   wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen, mit Aktivkohle gemischt und anschliessend filtriert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck beiniedriger Temperatur konzentriert. Der Rückstand wurde mit einer geringen Menge n-Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 10 g viskosen   Benzylpenicillin-l-benzoyloxyäthylester   in einer Ausbeute von 68,   9%   zu erhalten. 



    Infrarotabsorptionsspektren :    
 EMI16.1 
 b) In 50 ml Dichlormethan wurden 4,8 g   Benzylpenicillin-1-benzoyloxyäthylester   gelöst und nach Zugabe von 4,12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurde die Mischung   auf -250e gekUhlt.   Nach Zugabe von 2,3 g Phosphorpentachlorid wurde die Mischung 1,5 h   bei-25 50C gerührt. Anschliessend   wurden 50 ml Methanol der Mischung bei derselben Temperatur zugetropft und diese weitere 2 h gerührt, um eine Iminoätherlösung zu erhalten. 



   Dann wurden 6,86 ml N, N-Dimethylanilin und anschliessend 2,5 g   D(-)-&alpha;-Phenylglycylchloridhydrochlo-   
 EMI16.2 
 
1-50Cüber wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert, um einen öligen Rückstand zu erhalten. Nach Zugabe von 50 ml n-Hexan zu dem Rückstand wurden die unlöslichen Bestandteile in 50ml kaltem Wasser und 30 ml Äthylacetat unter Rühren gelöst, worauf die gebildete wässerige Schicht abgetrennt, mit 20 ml Äther gewaschen und nach Zugabe einer geringen Menge Aktivkohle die Mischung filtriert wurde. Das Filtrat wurde mit 30 ml Äthylacetat überschichtet und mit Natriumchlorid bis zur Sättigung unter Rühren versetzt. Die gebildete Äthylacetatschicht wurde gewonnen und die so abgetrennte wässerige Schicht weiter zweimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert.

   Die Äthylacetatextrakte wurden mit der gewonnenen Äthylacetatschicht kombiniert und die Mischung mit 30 ml einer kalten gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurde mit n-Hexan vermischt und die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und getrock- 
 EMI16.3 
 
 EMI16.4 
 
<tb> 
<tb> 3, <SEP> 65 <SEP> gC <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (0/0) <SEP> Cl <SEP> (elm)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 56, <SEP> 23 <SEP> 5,28 <SEP> 7,87 <SEP> 6,64
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56,08 <SEP> 5, <SEP> 70 <SEP> 7,57 <SEP> 6,60.
<tb> 
 



   Beispiel 10 : a) 11,   2 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin wurden in 60 ml Dimethylformamid sus-   pendiert und nach Zugabe von 3,0 g Kaliumbicarbonat und 8,0 g   l- (Phenoxyacetoxy)-athylbromid   zu der Suspension wurde die Mischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch Weiterverarbeiten der so erhaltenen Mischung wie in Beispiel 5 a) erhielt man 10,6 g öligen Benzylpenicillin-1-(phenoxyacetoxy)-äthylester in einer Ausbeute von 68,   zo   

 <Desc/Clms Page number 17> 

 
 EMI17.1 
 :b) In 50 ml Dichlormethan wurden 5, 13 g   Benzylpenicillin-l- (phenoxyacetoxy)-athylester gelëst   undnach   Zugabe von 4, 12 ml N, N-Dimethylanilin die Mischung auf -250C gekühlt. 



  Dann wurde die Mischung nach Zugabe von 2, 3 g Phosphorpentachlorid 1,5 h bie -25 ¯ 5 C gerührt, worauf  
40 ml Methanol bei derselben Temperatur zugetropft wurden und die erhaltene Mischung weitere 2 h gerührt wurde, um eine Iminoätherlösung zu erhalten. 



  Danach versetzte man die Lösung mit 6,86 ml N, N-Dimethylanilin und dann mit 2,5 g   D (-) -a-Phenyl-   glycylchloridhydrochlorid langsam über einen Zeitraum von 1 h unter Rühren bei-25 50C. Die Reaktions- mischung wurde dann nach Rühren für 2 h bei derselben Temperatur wie in Beispiel 18 weiterverarbeitet, um
3,5 g eines weissen Pulvers von Ampicillin-1-(phenoxyacetoxy)-äthylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 116 bis   1190C   (Zersetzung) in einer Ausbeute von 61, 7% zu erhalten. 



    Infrarotabsorptionsspektren :    
 EMI17.2 
 
 EMI17.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (lo) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> Cl(%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 55,36 <SEP> 5,36 <SEP> 7,45 <SEP> 6,29
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 55,04 <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> 7,29 <SEP> 6,40.
<tb> 
 
 EMI17.4 
 pendiert und nach Zugabe von 3 g Kaliumbicarbonat und 11 g 1-Acetoxy-3-phenylpropylbromid zu der Suspension wurde die Mischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. 



   Die Reaktionsmischung wurde in 150 ml Eiswasser dispergiert und dann wie in Beispiel 5 a) weiterverarbeitet, um 16 g eines öligen Benzylpenicillin-1-acetoxy-3-phenylpropylesters in einer Ausbeute von 88,   4'zu   erhalten. 



    Infrarotabsorptionsspektren :    
 EMI17.5 
 b) 5, 62 g Benzylpenicillin-1-acetoxy-3-phenylpropylester wurden in 50 ml Dichlormethan gelöst und nach Zugabe von 4,12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung die Mischung   auf-250C gekühlt.   



   Nach weiterer Zugabe von 2,3 g Phosphorpentachlorid wurde die Mischung 1,5 h   bei-25 50C gerührt.   



  Dann wurden 40 ml Methanol bei derselben Temperatur zugesetzt und die Mischung für weitere 2 h gerührt, um eine Iminoätherlösung zu erhalten. 



   Anschliessend wurden 6,86 ml N, N-Dimethylanilin der Lösung und weiter 2,5 g   D (-)- < x-Phenylglycylchlo-   ridhydrochlorid langsam über einen Zeitraum von 1 h unter Rühren   bei-25 1 50C hinzugefügt.   



   Nach Rühren der Reaktionsmischung für 2 h bei derselben Temperatur wurde diese mit 50 ml einer kalten 
 EMI17.6 
 einer Temperaturlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert, um einen öligen Rückstand zu erhalten. Nach Zugabe von 50 ml Äther zu dem Rückstand un anschliessendem Rühren verfestigte sich das System. Das verfestigte Material wurde in 50 ml Eiswasser gelöst und zweimal mit je 30 ml Äther gewaschen. Die so gebildete wässerige Schicht wurde mit 30 ml Äthylacetat überschichtet und mit Natriumchlorid versetzt und anschliessend bis zur Sättigung gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde dann gewonnen und die abgetrennte wässerige Schicht zweimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert.

   Die Äthylacetatextrakte wurden mit der gewonnenen Äthylacetatschicht kombiniert und die Mischung mit 30 ml einer kalten gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. Der Rück- 

 <Desc/Clms Page number 18> 

 stand wurde in einer geringen Menge Äthylacetat gelöst und dann mit Äther versetzt, um das Produkt auszufäl- len.

   Die Kristalle wurden abfiltriert, mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und getrocknet, um
3, 3 g eines weissen Pulvers von Ampicillin-1-acetoxy-3-phenylpropylesterhydrochlorid mit einem Schmelz- punkt von 118 bis   1220C   (Zersetzung) in einer Ausbeute von 53,   3%   zu erhalten. i Infrarotabsorptionsspektren :   + 3400 cm-1, 3200 cm'    
 EMI18.1 
 + 270ElementaranalysenalsC27H32N3O6SCl : 
 EMI18.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (0/0) <SEP> Cl <SEP> (%) <SEP> 
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 67 <SEP> 5, <SEP> 74 <SEP> 7, <SEP> 48 <SEP> 6,31
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 57,28 <SEP> 6,12 <SEP> 7,18 <SEP> 6, <SEP> 55.
<tb> 
 



   Beispiel 12 : a) 11, 2 g Kaliumsalz von Benzylpenicillin wurden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 0,7 g Kaliumbicarbonat zu der Suspension wurden 6,9 g   1-Acetoxy-2,   2,   2-trichloräthyl-   bromid über einen Zeitraum von 25 min unter Rühren zugetropft. Nach weiterem Rühren derReaktionsmischung für 2 h bei Raumtemperatur wurde diese in 50 ml Eiswasser dispergiert und anschliessend dreimal mit je 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden kombiniert und die Mischung mit 50 ml einer 5%igen wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit 50 ml Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert.

   Der Rückstand wurde mit 75 ml Äther unter Rühren vermischt und die unlöslichen Bestandteile wurden abdekantiert. Die   Ätherlösung   wurde mit 100 ml Petrol äther unter Rühren versetzt und das so gebildete ölige Material abdekan- tiert und unter vermindertem Druck getrocknet, um 8 g pulvrigen Benzylpenicillin-1-acetoxy-2, 2,2-tri- chloräthylester in einer Ausbeute von 62,   2%   zu erhalten. 



    Infrarotabsorptionsspektren :    
 EMI18.3 
 b) In 50 ml Dichlormethan wurden 5,24 g Benzylpenicillin-1-acetoxy-2, 2,   2-trichloräthylester gelöst   und nach Zugabe von 4,12 ml N, N-Dimethylanilin zu der Lösung wurde die Mischung   auf -250C gekühlt.   Nach Zugabe von 2, 3 g Phosphorpentachlorid wurde die Mischung 1, 5 h bei-25 50C gerührt und anschliessend tropfenweise mit 40 ml Methanol bei derselben Temperatur versetzt und die erhaltene Mischung für weitere2 h gerührt, um eine   Iminoätherlösung   zu erhalten. 



   Die oben hergestellte Lösung wurde dann mit 6,86 ml N, N-Dimethylanilin und weiters mit 2,   5g D (-)-     K-Phenylglycylchloridhydrochlorid   langsam über einen Zeitraum von 1 h unter Rühren   bei-25 50C   versetzt. 



   Anschliessend wurde die Reaktionsmischung nach Rühren für 2 h bei derselben Temperatur mit 50 ml einer kalten gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung vermischt und dann 1/2 h bei einer Temperatur von-5 bis   00C   gerührt, worauf die gebildete Dichloräthanschicht mit 30 ml einer 0, 5n-wässerigen Salzsäurelösung und dann mit 30 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert wurde, um einen öligen Rückstand zu erhalten. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat gelöst und die Lösung mit n-Hexan versetzt, worauf sich ein öliges Produkt bildete, das abdekantiert, unter vermindertem Druck getrocknet und mit 50 ml Wasser und einer geringen Menge Aktivkohle vermischt wurde.

   Die Mischung wurde 30 min bei   Raumtempera-   tur gerührt und filtriert. Das Filtrat wurde mit 30 ml Äthylacetat überschichtet und unter Rühren bis zur   Sätti-   gung mit Natriumchlorid versetzt. Die gebildete   Äthylacetatschicht   wurde dann abgetrennt und die wässerige Schicht zweimal mit je 20 ml Äthylacetat extrahiert. Die   Äthylacetatschicht   und die Extrakte wurden kombiniert und die Mischung mit 30 ml einer kalten gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert. 



  Der hergestellte Rückstand wurde in einer Mischung von 10 ml Benzol und 3 ml Äthylacetat gelöst und nach Abfiltrieren der unlöslichen Bestandteile wurde Petroläther dem Filtrat zugesetzt, worauf sich ein weisser Niederschlag   bildete. DerNiederschlag   wurde abfiltriert, mit einer geringen Menge Petroläther gewaschen und getrocknet, um 3,06 g eines weissen Pulvers von Ampicillin-1-acetoxy-2,2,2-trichloräthylester mit einem Schmelzpunkt von 148 bis 149 C (Zersetzung) in einer Ausbeute von   53, 40/0   zu erhalten. 

 <Desc/Clms Page number 19> 

 
 EMI19.1 
 
 EMI19.2 
 

 <Desc/Clms Page number 20> 

 Tabelle 
 EMI20.1 
 
<tb> 
<tb> Elementaranalysen
<tb> Beispiel <SEP> Schmelz- <SEP> gefunden <SEP> berechnet <SEP> 
<tb> Nr.

   <SEP> Ru, <SEP> ruz <SEP> punkt <SEP> (OC) <SEP> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (lu) <SEP> Cl <SEP> (%) <SEP> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> Cl <SEP> C%) <SEP> 
<tb> 13-CH2CHg"CHg <SEP> 107-110 <SEP> 51, <SEP> 48 <SEP> 6,24 <SEP> 8,37 <SEP> 7, <SEP> 05 <SEP> 51, <SEP> 90 <SEP> 5,81 <SEP> 8, <SEP> 65 <SEP> 7, <SEP> 30
<tb> 14 <SEP> -(CH2)6CH3 <SEP> -CH3 <SEP> 55,89 <SEP> 7,14 <SEP> 7,28 <SEP> 6, <SEP> 41 <SEP> 56, <SEP> 15 <SEP> 6,89 <SEP> 7, <SEP> 56 <SEP> 6,37
<tb> 15 <SEP> -CH(C2H5)2 <SEP> -CH3 <SEP> 88 <SEP> - <SEP> 107 <SEP> 54, <SEP> 24 <SEP> 6,80 <SEP> 7, <SEP> 56 <SEP> 6,83 <SEP> 54, <SEP> 59 <SEP> 6,49 <SEP> 7,96 <SEP> 6,71
<tb> 16 <SEP> -CH2-# <SEP> -CH3 <SEP> 150 <SEP> - <SEP> 152 <SEP> 56, <SEP> 90 <SEP> 5,86 <SEP> 7,26 <SEP> 6,64 <SEP> 56,98 <SEP> 5,52 <SEP> 7,67 <SEP> 6,

  47
<tb> #
<tb> 17 <SEP> -CH2CH3 <SEP> -CH2CH3 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 104 <SEP> 52, <SEP> 63 <SEP> 6,49 <SEP> 8,22 <SEP> 7,18 <SEP> 52, <SEP> 85 <SEP> 6,05 <SEP> 8,40 <SEP> 7,09
<tb> 18 <SEP> -(CH2)2CH3 <SEP> -CH2CH3 <SEP> 113 <SEP> - <SEP> 120 <SEP> 53, <SEP> 40 <SEP> 6,45 <SEP> 7,97 <SEP> 6,80 <SEP> 53,74 <SEP> 6,27 <SEP> 8,17 <SEP> 6, <SEP> 90
<tb> 19 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> -CH2CH3 <SEP> 130 <SEP> - <SEP> 136 <SEP> 53,31 <SEP> 6,56 <SEP> 8, <SEP> 05 <SEP> 6,96 <SEP> 53,74 <SEP> 6,27 <SEP> 8, <SEP> 17 <SEP> 6,90
<tb> 20 <SEP> (CH3)3 <SEP> -CH2CH3 <SEP> 125 <SEP> - <SEP> 128 <SEP> 54,14 <SEP> 6,77 <SEP> 7,52 <SEP> 6,88 <SEP> 54, <SEP> 59 <SEP> 6,49 <SEP> 7,96 <SEP> 6,71
<tb> 21-CH <SEP> (CH2CH) <SEP> 2-CH <SEP> CH <SEP> 105-108 <SEP> 55,05 <SEP> 6,87 <SEP> 7,57 <SEP> 6,60 <SEP> 55, <SEP> 39 <SEP> 6,69 <SEP> 7,75 <SEP> 6,54
<tb> 22 <SEP> -CH3 <SEP> -(CH2)

  2CH3 <SEP> 95 <SEP> - <SEP> 99 <SEP> 52,34 <SEP> 6,48 <SEP> 8,21 <SEP> 7, <SEP> 18 <SEP> 52,85 <SEP> 6,05 <SEP> 8,40 <SEP> 7,09
<tb> 23 <SEP> -CH2CH3 <SEP> - <SEP> (CH2)2CH3 <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 126 <SEP> 53,30 <SEP> 6,56 <SEP> 8,02 <SEP> 7,14 <SEP> 53,74 <SEP> 6,27 <SEP> 8,17 <SEP> 6,90
<tb> 24 <SEP> -(CH2)2CH3 <SEP> -(CH2)2CH3 <SEP> 122 <SEP> - <SEP> 123 <SEP> 54,13 <SEP> 6,83 <SEP> 7,64 <SEP> 6, <SEP> 60 <SEP> 54, <SEP> 59 <SEP> 6, <SEP> 49 <SEP> 7,96 <SEP> 6, <SEP> 71 <SEP> 
<tb> 25 <SEP> -CH(CH3)2 <SEP> -(CH2)2CH3 <SEP> 106 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> 54, <SEP> 19 <SEP> 6, <SEP> 66 <SEP> 7,53 <SEP> 6,54 <SEP> 54, <SEP> 59 <SEP> 6,49 <SEP> 7, <SEP> 96 <SEP> 6, <SEP> 71
<tb> 26 <SEP> - <SEP> (CH2)6CH3 <SEP> -(CH2)2CH3 <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> 57,12 <SEP> 7,58 <SEP> 6,98 <SEP> 6,24 <SEP> 57,57 <SEP> 7,25 <SEP> 7,19 <SEP> 5,

  07
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 21> 

 
 EMI21.1 
 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 
11 e Tabelle (Fortsetzung) 
 EMI22.1 
 
<tb> 
<tb> Elementaranalysen
<tb> Beispiel <SEP> Schmelz- <SEP> gefunden <SEP> berechnet <SEP> 
<tb> Nr. <SEP> R2 <SEP> R1 <SEP> punkt <SEP> ( C) <SEP> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> Cl <SEP> (%) <SEP> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> Cl <SEP> (%) <SEP> 
<tb> 38 <SEP> -CH2-# <SEP> -# <SEP> 128 <SEP> - <SEP> 130 <SEP> 60,73 <SEP> 5, <SEP> 68 <SEP> 6,79 <SEP> 5, <SEP> 72 <SEP> 61,03 <SEP> 5,29 <SEP> 6,89 <SEP> 5,81
<tb> 2 <SEP> # <SEP> -#
<tb> 39 <SEP> -C <SEP> (CH3)3 <SEP> -CH2CH2-# <SEP> 59, <SEP> 25 <SEP> 6, <SEP> 87 <SEP> 6, <SEP> 38 <SEP> 5,95 <SEP> 59, <SEP> 64 <SEP> 6, <SEP> 34 <SEP> 6, <SEP> 95 <SEP> 5,

   <SEP> 81 <SEP> 
<tb> 3'3 <SEP> 1 <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> #
<tb> 40 <SEP> # <SEP> -CH2CH2-# <SEP> 136 <SEP> - <SEP> 140 <SEP> 61,22 <SEP> 5, <SEP> 90 <SEP> 6,46 <SEP> 5,83 <SEP> 61,58 <SEP> 5,49 <SEP> 6, <SEP> 73 <SEP> 5,68
<tb> 41 <SEP> -CH2-# <SEP> -CH2CH2-# <SEP> 105 <SEP> - <SEP> 110 <SEP> 61,87 <SEP> 5,89 <SEP> 6,24 <SEP> 5,39 <SEP> 62,11 <SEP> 5,69 <SEP> 6,58 <SEP> 5,56
<tb> 2 <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 
Beispiel 42 : In wasserfreiem Dichlormethan wurden 1,   57 g 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalo-   sporansäure-1-acetoxyäthylester gelöst und nach Zugabe von 1, 5 g Dimethylanilin und anschliessend 865 mg 
 EMI23.1 
 -20Ci den 12 ml Methanol bei einer Temperatur niedriger   ales -20C   hinzugetropft und die Mischung anschliessend
1,5 h bei einer Temperatur   von -200e geruhrt.

   Dann   wurden 2,5 g Dimethylanilin und 930 mg   D (-) -a-phenyl-   glycylchloridhydrochlorid dem Produkt zugesetzt und die Mischung über Nacht   bei-20 C   stehen gelassen. Die
Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung vermischt und nach gutem
Schütteln der Mischung die gebildete organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat   ge-   ) trocknet und dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde im Wasser gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und mit Natriumchlorid gesättigt und anschliessend gebildete ölige Be- standteile mit Dichlormethan extrahiert.

   Der Dichlormethanextrakt wurde mit einer gesättigten wässerigen Na- triumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter ver- mindertem Druck abdestilliert. Nach Zugabe von Äther zu dem Rückstand und Stehenlassen der Mischung erhielt man 1,63 g weisses Pulver von   7-(&alpha;-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-1-acetoxyäthyl-   esterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143 C. 
 EMI23.2 
 
 EMI23.3 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (0/0) <SEP> S <SEP> (ale) <SEP> Cl <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 51,11 <SEP> 5,15 <SEP> 8,94 <SEP> 6,82 <SEP> 7,54
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 50,96 <SEP> 5,52 <SEP> 8,98 <SEP> 6,54 <SEP> 7,82.
<tb> 
 



   Die   Infrarotabsorptions- und   NMR-Spektren des Produktes stimmen vollständig mit der Struktur überein. 



   Herstellung des Ausgangsstoffes : a) In 100 ml Aceton wurden 11,2 g des Kaliumsalzes von Benzylpenicillin suspendiert und nach Zugabe von 1,5 g Kaliumbicarbonat und 10 g   1-Acetoxyäthylbromid   zu der Lösung wurde die Mischung unter Erwärmen 
 EMI23.4 
 siumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.

   Das Konzentrat wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und das adsorbierte Produkt mit einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (Volumsverhältnis 3 : 1) entwickelt und das Eluat unter vermindertem Druck konzentriert, um 7, 5 g farbloser, pulvriger Kristalle von Benzylpenicillin-1-acetoxyäthylester in einer Ausbeute von   6rP/o   zu erhalten. b) In 42 ml Chloroform wurden   8,     4gBenzylpenicillin-l-acetoxyathylester gelëst undeine2, 76gPer-   benzoesäure enthaltende Chloroformlösung langsam der Lösung unter Rühren und Eiskühlen zugesetzt.

   Darauf wurde die Mischung 10 min bei Raumtemperatur gerührt und je zweimal mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel der Mischung abdestilliert, worauf 2 g amorphen Benzylpenicillinsulfoxyd-1-acetoxyäthylester erhielt. 



   Die Infrarotabsorptionsspektren und NMR-Spektren des Produktes stimmen vollständig mit der Struktur überein. 



   Elementaranalysen als   C 20H 24N2 0 7S   
 EMI23.5 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 55,05 <SEP> 5,54 <SEP> 6,42
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 55,19 <SEP> 5,66 <SEP> 6,31.
<tb> 
 c) In 40 ml wasserfreiem Dioxan wurden 7,0 g   Benzylpenicillinsulfoxyd-l-acetoxySthy lester gelostund   nach Zugabe von 195 mg primäres Phenylphosphatmonohydrat und   91 lil Pyridin zu   der Lösung wurde die Mischung am Rückfluss gehalten. Das Halten am Rückfluss wurde so durchgeführt, dass das abdestillierte Dioxan durch ein Molekularsieb entwässert und der Reaktionsmischung wieder zugeführt wurde. Nach Halten am Rückfluss während 7 h wurde das Lösungsmittel aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst.

   Die Lösung wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen. Das Produkt wurde mittels einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (Volumsverhältnis 10 : 1) entwickelt und nach Abdestillieren des Lösungsmittels aus dem aus der Säule stammenden Eluat unter vermindertem Druck erhielt man 5,2 g eines hellgelben Pulvers von 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure-1-acetoxyäthylester. 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
 EMI24.1 
 
 EMI24.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 57,40 <SEP> 5, <SEP> 30 <SEP> 6,69
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 59 <SEP> 5,39 <SEP> 6, <SEP> 44.
<tb> 
 



    Bei s pie 1 43 : In 12 ml   wasserfreiem Dichlormethan wurden 714 mg   7 - Phenylacetamidodesacetoxyce -     phalosporansäure-1-acetoxypropylester   gelöst und nach Zugabe von 660 mg Dimethylanilin und anschliessend
390 mg wasserfreiem Phosphorpentachlorid unter Kühlen bei einer Temperatur niedriger   als -200C   zu der Lö- sung wurde die Mischung 3 h bei einer Temperatur   von -5 bis -100C gerührt.   Die so erhaltene orangegelbe
Reaktionsmischung wurde tropfenweise mit 8,0 ml Methanol bei einer Temperatur niedriger als -200C versetzt und anschliessend weitere 1, 5 h bei einer Temperatur von -20 bis -15 C gerührt.

   Anschliessend wurden 1, 1 g
Dimethylanilin und 408 mg   D (-)-a-Phenylglycylchloridhydrochlorid   der Mischung unter Rühren bei einer Tem- peratur von niedriger als -200C zugesetzt und die Mischung über Nacht bei -200C stehen gelassen. Die so er- haltene Reaktionsmischung wurde mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung vermischt und nach ausreichendem Schütteln der Mischung wurde diese wie in Beispiel 42 weiterverarbeitet, um 375 mg weisses kristallines Pulver von   7-(&alpha;-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-1-acetoxypropylesterhy-   drochlorid mit einem Schmelzpunkt von 138 bis   1400C   zu erhalten. 
 EMI24.3 
 
 EMI24.4 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (0/0) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> S <SEP> (%) <SEP> Cl <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> :

   <SEP> 52,12 <SEP> 5, <SEP> 41 <SEP> 8,68 <SEP> 6,63 <SEP> 7,33
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 52, <SEP> 05 <SEP> 5,50 <SEP> 8, <SEP> 49 <SEP> 6,35 <SEP> 7, <SEP> 62.
<tb> 
 Die   Infrarotabsorptions-und NMR-Spektren   des Produktes stimmen vollständig mit der Struktur überein. 



  Herstellung des Ausgangsstoffes : 
 EMI24.5 
 Mischung wurde dann 10 min bei Raumtemperatur gerührt und zweimal mit je einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann das Lösungsmittel abdestilliert, worauf man 8,5 g amorphen   Benzylpenicillinsulfoxyd-1-acetoxypropylester   erhielt. Die Infrarotund NMR-Spektren dieses Produktes stimmen gut mit der Struktur überein. Weiters lassen die NMR-Spektren auf die Anwesenheit des Stereoisomeren schliessen, das auf Grund des Unterschiedes in der sterischen Struktur der restlichen Estergruppe entstanden ist. 



   Elementaranalysen als C H   1     OS   
 EMI24.6 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (0/0) <SEP> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 55,99 <SEP> 5,82 <SEP> 6,22
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 56,11 <SEP> 5,88 <SEP> 6,15.
<tb> 
 b)   4,     4 g Benzylpenicillinsulfoxyd-1-acetoxypropylester wurden in 25 ml wasserfreiem Dioxan gelöst und   nach Zugabe von 122 mg Phenyldihydrogenphosphatmonohydrat und 57  l Pyridin zu der Lösung wurde die Mischung unter Erwärmen 7 h am Rückfluss gehalten. Anschliessend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Benzol gelöst.

   Die Lösung wurde dann   einerSilicagel-Saulen-   chromatographie unterworfen und das Produkt mittels einer Mischung von Benzol und Äthylacetat   (Volumsver-   hältnis 10 : 1) entwickelt. Nach Abdestillieren der Hauptfraktion des Eluats unter vermindertem Druck wurden 3, 4 g eines hellgelben Pulvers von 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure-1-acetoxypropylester erhalten. 
 EMI24.7 
 (5H, Singlett, aromatischer Wasserstoff).
Elementaranalysen als C   21   N2O6S: 
 EMI24.8 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (0/0)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 58, <SEP> 32 <SEP> 5, <SEP> 59 <SEP> 6, <SEP> 48 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> :

   <SEP> 58,42 <SEP> 5, <SEP> 51 <SEP> 6, <SEP> 38.
<tb> 
   Das Produkt konnte weiters mitHilfe derSi11cagel-Säulenchromatographie in zwei stereoisomere Krlstall-    

 <Desc/Clms Page number 25> 

 
 EMI25.1 
    p =1-pivaloyloxyäthylester   gelöst und nach Zugabe von   2,   4 ml N, N-Dimethylanilin und   anschliessend 1, 33   g Phos- phorpentachlorid unter Rühren und Kühlen   auf-30 C   zu der Lösung wurde die Mischung 2 h und 50min beieiner
Temperatur   von -15'bis -100C gerührt.

   Der gründlichen   so hergestellten Reaktionsmischung wurden 18,5 ml ab- solutes Methanol bei einer Temperatur niedriger   als -200C   zugetropft und darauf die Mischung weiter 1 h und ) 45 min   bei -200C gerührt.   Die Mischung wurde dann mit 4 ml N, N-Dimethylanilin und 1, 43 g   D (-)-a-Phenyl-   glycylchloridhydrochlorid unter Rühren bei einer Temperatur niedriger als -200C versetzt und anschliessend über
Nacht bei einer Temperatur niedriger als -200C stehen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit einer ge- sättigen Natriumchloridlösung vermischt und nach Schütteln die gebildete wässerige Schicht von der Dichlor- methanschicht getrennt.

   Die wässerige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert und der Extrakt mit der oben erhaltenen Dichlormethanschicht kombiniert und die Mischung über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge- trocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Äther ver- mischt, worauf sich ein weisser Niederschlag bildete, welcher abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde in
Wasser gelöst und die wässerige Lösung gut mit Äthylacetat gewaschen, mit Natriumchlorid gesättigt und an- schliessend einige Male mit Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden kombiniert und die Mischung mit 
 EMI25.2 
 mittel unter vermindertem Druck abdestilliert.

   Nach Zugabe von Äther zu dem erhaltenen Rückstand wurden 1,95 g des weissen Pulvers von   7-(&alpha;-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalosporansäure-1-pivaloyloxyäthyl-   esterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 1470C   gewonnen. DieInfrarotabsorptions- undNMR-Spektren   des Produktes stimmen vollständig mit der Struktur überein. 



   Elementaranalysen als C 23 H30 N3   06     SCI :   
 EMI25.3 
 
<tb> 
<tb> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 8, <SEP> 21
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 8, <SEP> 02.
<tb> 
 Herstellung des Ausgangsstoffes : 
 EMI25.4 
 des Ausgangsstoffes für das Beispiel 42 weiterverarbeitet, um 8,5 g farblose pulvrige Kristalle von Benzylpenicillin-1-pivaloyloxyäthylester zu erhalten. 
 EMI25.5 
 schliessend wurde die Mischung 10 min gerührt, je zweimal mit einer Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert, um 4, 9 g amorphen   Benzylpenicillin-1-pivaloyloxyäthylester   zu erhalten.

   Die Infrarotabsorptionsspektren des Produktes stimmen vollständig mit der Struktur überein. 
 EMI25.6 
 
 EMI25.7 
 
<tb> 
<tb> N <SEP> OS <SEP> :C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (lo) <SEP> N <SEP> (%) <SEP> S <SEP> ('li)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 57, <SEP> 73 <SEP> 6, <SEP> 32 <SEP> 5, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 70 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 57,81 <SEP> 6,53 <SEP> 5,67 <SEP> 6, <SEP> 53.
<tb> 
 
 EMI25.8 
 unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in Benzol gelöst. Die Lösung wurde einer SilicagelSäulenchromatographie unterworfen und das adsorbierte Produkt mittels einer Mischung von Benzol und Äthylacetat (Volumsverhältnis   10 :   1) entwickelt.

   Nach Abdestillieren des Lösungsmittels von dem blassgelben Eluat unter vermindertem Druck erhielt man 3, 7 g des schwach gelben Pulvers von 7-Phenylacetamidodesacetoxy-   cephalosporansäure-1-pivaloyloxyäthylester.   Die Kernresonanzspektren des Produktes stimmen vollständig mit der Struktur überein. 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 
 EMI26.1 
 
 EMI26.2 
 
<tb> 
<tb> C <SEP> (%) <SEP> H <SEP> (%) <SEP> N <SEP> (0/0) <SEP> S <SEP> (ale)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 59,98 <SEP> 6, <SEP> 13 <SEP> 6, <SEP> 08 <SEP> 6,96
<tb> gefunden <SEP> :

   <SEP> 59, <SEP> 85 <SEP> 6, <SEP> 27 <SEP> 6, <SEP> 01 <SEP> 6, <SEP> 73. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI26.3 
 tachlorid unter Kühlen auf-20 C zu der Lösung wurde die Mischung 2 h und 30 min bei einer Temperatur von   - 15 bis -100e gerührt.   Dann wurden nach Kühlen der so erhaltenen hellbraunen Lösung   auf-30 C   13,5 ml ab- 
 EMI26.4 
 setzt und 1 h   bei -200e gerührt.   



   Die Reaktionsmischung wurde dann mit 15 ml einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung versetzt und anschliessend geschüttelt und die Dichloräthanschicht abgetrennt, worauf diese mit einer gesättigten wässerigen Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck konzentriert wurde. Der Rückstand wurde mit Äther vermischt, worauf sich ein weisser Niederschlag bildete, der abfiltriert wurde. Der Niederschlag wurde in ungefähr 40 ml Wasser gelöst und die Lösung je dreimal mit Äthylacetat und mit Natriumchlorid gesättigt. Entstandene ölige Bestandteile wurden mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert.

   Nach Zugabe von Äther zu dem Rückstand erhielt man 0, 95 g des weissen kristallinen Pulvers von   7- (a-Aminophenylacetamido) -   cephalosporansäure-1-acetoxypropylesterhydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 85 bis 90 C. Die Infrarotund NMR-Spektren des Produktes stimmen vollständig mit der Struktur überein. 



    Elementa. ranalysen als C 23H 28N 30 8scl :    
 EMI26.5 
 
<tb> 
<tb> N <SEP> (elm)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 75
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 7, <SEP> 62. <SEP> 
<tb> 
 



   Herstellung des Ausgangsstoffes :
In 15 ml Dimethylformamid wurden 3,0 g Natrium-7- (2-thienylacetamido)-cephalosporanat und 0, 45 g Kaliumbicarbonat suspendiert und nach Zugabe von 2,0 g 1-Acetoxypropylbromid zu der Suspension wurde die Mischung 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck bei niedriger Temperatur konzentriert und der erhaltene Rückstand mit Wasser vermischt. Gebildete   öli-   ge Bestandteile wurden mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer wässerigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert.

   Der Rückstand wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und das adsorbierte Produkt mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (Volumsverhältnis   3 :   1) entwickelt. Das Lösungsmittel wurde von dem Eluat unter vermindertem Druck abdestilliert, um 1, 8 g gelbliches kristallines Pulver von   7-(2-Thienylacetamido)-cephalosporansäure-1-acetoxypropylester   zu erhalten. 



   Die Infrarotabsorptionsspektren des Produktes stimmen vollständig mit der Struktur überein. 



   Elementaranalysen als   C 21 H24 N2 08 S 2 :   
 EMI26.6 
 
<tb> 
<tb> N <SEP> (lo)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 64 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 5, <SEP> 59. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI26.7 
 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 



   Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und konzentriert. Nach Zugabe von absolutem Äther zu dem erhaltenen Rückstand wurden 3,7 g des weissen Pulvers von   7- (a-Aminophenylacetami-   
 EMI27.1 
 
 EMI27.2 
 
<tb> 
<tb> N <SEP> (%)
<tb> berechnet <SEP> : <SEP> 8,68
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 8, <SEP> 65. <SEP> 
<tb> 
 



   Im nachstehenden wurden die Verbindungen der folgenden Formel nach analoger Verfahrensweise wie in ) den Beispielen 44 und 45 hergestellt. 
 EMI27.3 
 



   Herstellung des Ausgangsstoffes : a) 10 g Benzylpenicillin-1-propionyloxyäthylester wurden in 50 ml Chloroform gelöst und nach langsamer Zugabe einer Chloroformlösung von 3, 2 g Perbenzoesäure zu der Lösung unter Rühren und Kühlen wurde die 
 EMI27.4 
 



  Nach Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhielt man   ZO,   1 g amorphen Benzylpenicillinsulfoxyd-1-propionyloxyäthylester. b) 9,0 g Benzylpenicillinsulfoxyd-1-propionyloxyäthylester wurden in 50 ml absolutem Dioxan gelöst und nach Zugabe von 244 mg Phenyldihydrogenphosphatmonohydrat und 114 pl Pyridin zu der Lösung wurde die Mischung 7 h auf   105 C   erwärmt. Das Lösungsmittel wurde dann von der hellbraunen Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert und der erhaltene Rückstand in Benzol gelöst.

   Die Lösung wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und einer Silicagel-Säulenchromatographie 
 EMI27.5 
 Das Lösungsmittel wurde dann von dem schwach gelben Eluat unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf man 6,8 g des hellgelben Pulvers von 7-Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäure-1-propionyloxyäthylester erhielt. 
 EMI27.6 
 Elementaranalysen als C 21 H24N 20 6S : 
 EMI27.7 
 
<tb> 
<tb> N <SEP> (glu)
<tb> berechnet: <SEP> 6,48 <SEP> 
<tb> gefunden <SEP> : <SEP> 6, <SEP> 42. <SEP> 
<tb> 
 
 EMI27.8 
 : 6 : 1, 12 (3H.Wasserstoff). 



   Die durch die folgendeFormel wiedergegebenen Ausgangsstoffe wurden auf ähnliche Weise wie in den oben 
 EMI27.9 
 
 EMI27.10 
 

 <Desc/Clms Page number 28> 

   hergestelltTabelle   
 EMI28.1 
 

 <Desc/Clms Page number 29> 

 
 EMI29.1 
 

 <Desc/Clms Page number 30> 

    (c=l,Tabelle   (Fortsetzung) 
 EMI30.1 
 

 <Desc/Clms Page number 31> 

 Tabelle 
 EMI31.1 
 

 <Desc/Clms Page number 32> 

   ElementaranalysenTabelle (Fortsetzung)    
 EMI32.1 
 

 <Desc/Clms Page number 33> 

 
 EMI33.1 

Claims (1)

1. EMI34.1 Elementaranalysenransäure der allgemeinen Formel EMI34.2 i worin A einen EMI34.3 oder einen EMI34.4 EMI34.5 EMI34.6 Rest, R. undR, eineAlkyl-, Cycloalkyl-. Alkenyl-oderPhenylgruppe, diegegebenenfallsdurcheinenPhe- worin undR die oben genannten Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man den 6-Phenylacetamidopenicillansäureacyloxyalkylester der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 35> EMI35.1 umsetzt.

   3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer 7-(&alpha;-Aminophenylacetamido)-desacetoxycephalo- sporansäureacyloxyalkylester der allgemeinen Formel EMI35.2 worin undR und oben genannten Bedeutungen besitzen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man den 7 - Phenylacetamidodesacetoxycephalosporansäureacy loxyalkylester der allgemeinen Formel EMI35.3 umsetzt.

   4. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung neuer 7-(&alpha;-Aminophenylacetamido)-cephalosporansäure- acyloxyalkylester der allgemeinen Formel EMI35.4 worin Rl und die oben genannten Bedeutungen besitzen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , dass man den 7- (2-Thienylacetamîdo)-cephalosporansSureacyloxyalkylester der allgemeinen Formel EMI35.5 umsetzt.